ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
式Ｉのピリドピリミジンカルボキサミド化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤であり：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されているとおりである。化合物は、ＨＩＶによる感染の予防又は治療、及びＡＩＤＳの発症の予防、治療又は遅延に有用である。化合物は、化合物それ自体として、又は薬学的に許容される塩の形態で、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳに対して用いられる。化合物及びその塩を、場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて、医薬組成物の成分として用いることができる。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されているとおりである。化合物は、ＨＩＶによる感染の予防又は治療、及びＡＩＤＳの発症の予防、治療又は遅延に有用である。化合物は、化合物それ自体として、又は薬学的に許容される塩の形態で、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳに対して用いられる。化合物及びその塩を、場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて、医薬組成物の成分として用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のピリドピリミジンカルボキサミド化合物及びその薬学的に許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としての使用をに関する。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶによる感染を予防又は治療し、及びＡＩＤＳの予防若しくは治療又は発症を遅延するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウイルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られている菌株は、免疫系の進行性の破壊（後天性免疫不全症候；ＡＩＤＳ）、ならびに中枢及び末梢神経系の変性を含む複雑な疾患の病因である。このウイルスは、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通の特徴は、ウイルスコードインテグラーゼによる＋プロウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これはヒトＴリンパ様細胞及び単球様細胞におけるＨＩＶ複製にとって必要とされる工程である。組み込みには、ウイルスＤＮＡ配列との安定した核タンパク質複合体の組み立て、線状プロウイルスＤＮＡの３′末端からの２つのヌクレオチドの開裂、宿主標的部位における段違い切断でプロウイルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合という３工程において、インテグラーゼにより仲介されると考えられる。この過程の第４の工程は、得られたギャップの修復合成であり、細胞酵素により達成することができる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、一つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示す〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）〕。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を提供する〔Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）〕。これら３つの酵素の全てがＨＩＶの複製にとって必須であることが示されている。
【０００４】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する抗ウイルス化合物の中には、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツのような逆転写酵素阻害剤、ならびにインジナビル及びネルフィナビルのようなプロテアーゼ阻害剤を含む、ＡＩＤＳ及び同様の疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ及び細胞におけるＨＩＶ複製阻害は、ＨＩＶ感染細胞におけるインビトロでの組み換えインテグラーゼにより触媒される鎖移転反応を阻害することによって直接もたらされる。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００５】
以下の参考文献が背景技術として興味深い。
【０００６】
Ｔｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９０，２２：ｐｐ．５３２−５３４は、ジアセトキシフマル酸ジメチルと２−アミノピリジンとの酸触媒縮合を介した３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルの調製を開示する。３−ヒドロキシ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルも開示されている。
【０００７】
ＵＳ６９２１７５９（ＷＯ０２／３０９３０に対応）、ＵＳ６９１９３５１（ＷＯ０２／３０４２６に対応）及びＵＳ６８４１５５８（ＷＯ０２／５５０７９に対応）は、それぞれＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを開示する。
【０００８】
ＷＯ０２／０３６７３４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である特定のアザ−及びポリアザ−ナフタレニルケトンを開示する。
【０００９】
ＷＯ０２／０６２４６は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤として有用である、特定の２−アリールジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸を開示する。ＷＯ０３／０６２２１１は、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、特にＣ型肝炎ウイルスのポリメラーゼ阻害剤である、特定のピリミジノン誘導体を開示する。
【００１０】
ＵＳ２００４／０２２９９０９は、インテグラーゼ阻害活性を有する特定の化合物を開示する。
【００１１】
ＷＯ０３／３５０７６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示し、ＷＯ０３／３５０７７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示する。
【００１２】
ＷＯ０３／０６２２０４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である特定のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示する。
【００１３】
ＷＯ０４／００４６５７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定のヒドロキシピロール誘導体を開示する。
【００１４】
ＷＯ２０００４／０５８５７６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、特定のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン及び関連する化合物を開示する。
【００１５】
ＷＯ２００５／０１６９２７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、特定の窒素含有縮合環化合物を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、特定の３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボキサミド化合物に関する。これらの化合物は、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用な他の抗ウイルス剤、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンとの併用の有無にかかわらず、化合物若しくはその薬学的に許容される塩（適切な場合）として、又は医薬組成物の成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶの感染の治療、ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及び発症の遅延に有用である。より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
【化１】
【００１８】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）ＲＡ、
（２）ＲＥ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（９）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）ＯＣ（Ｏ）ＲＥ、
（１１）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２７）ＯＲＡ、
（２８）ＯＲＥ、
（２９）ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＡ，
（３０）ＳＲＥ、Ｓ（Ｏ）ＲＥ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＥ，
（３１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（３３）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲ、
（３４）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３５）Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＪ−ＨｅｔＲ、
（３６）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＲ、
（３７）Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＪ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（３８）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、又は
（３９）ハロゲンであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つ以下は、ＲＡ、ＲＥ又は、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル以外であり；
Ｒ５は、ＲＡ、ＲＥ又はＲＦであり；
Ｒ６は、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＨｅｔＳにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｊは、
（１）Ｏ、
（２）Ｓ、
（３）Ｓ（Ｏ）、
（４）Ｓ（Ｏ）２、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）、
（９）Ｎ（ＲＡ）、
（１０）Ｎ（ＲＦ）、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、
（１２）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１４）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１６）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２、又は
（１８）Ｎ（ＲＦ）Ｓ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＥは、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＦは、それぞれ独立して、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＡは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで
（ｉ）０〜６つの置換基が、それぞれ独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、又は
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、それぞれ独立してアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＡは、それぞれ独立してヘテロアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＲは、それぞれ独立して、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和若しくは単不飽和複素環であり、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋若しくは縮合複素環であり、該飽和又は単不飽和の複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又はＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦ、又はＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＢは、独立して、ＣｙｃＡと同じ定義を有し；
ＡｒｙＢは、独立して、ＡｒｙＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＢは、独立して、ＨｅｔＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＳは、独立して、ＨｅｔＲと同じ定義を有し；
アリールは、それぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である９若しくは１０員二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である１１〜１４員三環式縮合炭素環系であり；
ヘテロアリールは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳはそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく；
ＣｙｃＥは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜４つの置換基で場合により置換されており、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＥは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、該フェニル又はナフチルは、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＥは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル及びベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される９若しくは１０員縮合二環式複素環であり、芳香族複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＦは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＧは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
ＡｒｙＧは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル又はナフチルは、１〜５つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；
ＨｅｔＧは、それぞれ独立して、Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、１〜４つの置換基で場合により置換されており、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；そして
ＨｅｔＨは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物も含む。本発明は、更に、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症の遅延、ＡＩＤＳの予防、ＨＩＶによる感染の予防、及びＨＩＶによる感染の治療の方法を含む。
【００２０】
本発明の他の実施態様、態様及び特徴は、下記の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲において更に詳細に説明されるか又はそれらから明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、上記の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤）である。
【００２２】
本発明の実施態様には、式Ｉの化合物が初めに上記に定義されている（すなわち、発明の開示で定義されている）とおりであるものが含まれるが、初めの変数の定義の１つ以上が以下の（ｉ）から（ｘｉ）の変数の定義に代えられる場合を除く：
（ｉ−ａ）Ｒ１は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＲＡであるか、又はＲ３は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＲＡである；
（ｉ−ｂ）Ｒ１は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＲＡである；
（ｉ−ｃ）Ｒ３は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＲＡである；
（ｉ−ｄ）Ｒ１は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨであるか、又はＲ３は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＨである；
（ｉ−ｅ）Ｒ１は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨである；
（ｉ−ｆ）Ｒ３は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＨである；
（ｉ−ｇ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルがＮ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されていてもよい）、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＡｒｙＡ、
（８）ＨｅｔＲ、
（９）ＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（１０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（１７）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１８）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（２１）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２２）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、又は
（２３）ハロゲンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの他の３つは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである；
（ｉ−ｈ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の（ｉ−ｇ）で定義されたとおりであるが、Ｒ１の定義が、（１）〜（６）及び（８）〜（２２）の基のうちの１つから選択される場合を除く（すなわち、この実施態様において、Ｒ１は、（７）ＡｒｙＡ及び（２３）ハロゲンを除外する）か；或いは
（ｉ−ｉ）Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されているＣ１−４アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）ＨｅｔＲ、
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１９）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、又は
（２３）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである；
（ｉｉ−ａ）Ｒ５はＲＡであるか；
（ｉｉ−ｂ）Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルであるか；或いは
（ｉｉ−ｃ）Ｒ５はＨであり；
（ｉｉｉ−ａ）Ｒ６はＣＨ２−ＡｒｙＢであり；
（ｉｉｉ−ｂ）Ｒ６は、下記式：
【００２３】
【化２】
【００２４】
で示され；
星印＊は、Ｒ６の化合物の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）ＳＲＡ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＳＯ２ＲＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（１８）ＨｅｔＥであるか、
あるいは、Ｘ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そして
Ｘ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（６）ハロゲンである；
（ｉｉｉ−ｃ）Ｒ６は（ｉｉ−ｃ）に定義されたとおりであり、但しＲ６の定義におけるＸ１及びＸ２が、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４ハロアルキル、（４）ＯＨ、（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）ハロゲン、（７）ＣＮ、（８）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（９）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２又は（１１）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＸ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そしてＸ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４アルキルである場合を除く；
（ｉｉｉ−ｄ）Ｒ６は、下記式：
【００２５】
【化３】
【００２６】
で示され、
ここで星印＊は、Ｒ１の化合物の残りの部分への結合点を意味し、Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして、Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である；
（ｉｉｉ−ｅ）Ｒ６は、ＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢは、４−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルである；
（ｉｉｉ−ｆ）Ｒ６はＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢは４−フルオロフェニルである；又は、
（ｉｉｉ−ｇ）Ｒ６はＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢは３−クロロ−４−フルオロフェニルである；
（ｉｖ−ａ）ＡｒｙＡは、フェニル又はナフチルであり、フェニル又はナフチルは、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）ＮＯ２、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１３）Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、又は
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであるか；或いは
（ｉｖ−ｂ）ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは合計１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜３つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、下記式：
【００２７】
【化４】
【００２８】
で示され、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
（ｖ−ａ）ＨｅｔＡは、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）０〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子及び０〜２個のＳ原子から独立して選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳはそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく、該芳香族複素環又は二環式縮合環系は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＦ、
（７）ＣＮ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は
（１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであるか；或いは
（ｖ−ｂ）ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで芳香族複素環は、１〜２つの置換基で場合により置換されており、これらはそれぞれ独立してＣ１−４アルキルである；
（ｖｉ−ｂ）ＨｅｔＲは、４〜７員の飽和若しくは単不飽和の複素環又は６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋又は縮合二環式複素環であり、該複素環又は二環式複素環は、分子の残りの部分に直接結合している窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよく、該複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥである；
（ｖｉ−ｂ）ＨｅｔＲは、下記式：
【００２９】
【化５】
【００３０】
からなる群より選択される複素環又は二環式複素環であり、
ここで、星印＊は、複素環又は二環式複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し、複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で場合により置換されており、これらの置換基はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、オキソ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであるか；或いは
（ｖ−ｃ）ＨｅｔＲは、下記式：
【００３１】
【化６】
【００３２】
からなる群より選択される複素環であり、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
（ｖｉｉ）ＡｒｙＢはフェニルであり、該フェニル１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）ＳＲＡ、
（１１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＳＯ２ＲＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、又は
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥである；
（ｖｉｉｉ）ＡｒｙＥはフェニルであり、該フェニル１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである；
（ｉｘ）ＨｅｔＥは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、該芳香族複素環は、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである；
（ｘ−ａ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか；
（ｘ−ｂ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであるか；
（ｘ−ｃ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルであるか；或いは
（ｘ−ｄ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルである；
（ｘｉ−ａ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか；
（ｘｉ−ｂ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであるか；
（ｘｉ−ｃ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルであるか；或いは
（ｘｉ−ｄ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルである。
【００３３】
本明細書において特に興味深い化合物の実施態様は、化合物の部類として参照される。
【００３４】
本発明の第１の部類には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記の項目（ｉ−ｈ）で定義されたとおりであり、Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そして他の全ての変数が上記に最初に定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３５】
本発明の第２の部類には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記の項目（ｉ−ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ５がＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり、ＲＡが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、ＲＢが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、ＡｒｙＡが、項目（ｉｖ−ａ）で定義されたとおりであり、ＨｅｔＡが項目（ｖ−ａ）で定義されたとおりであり、ＨｅｔＲが、項目（ｖｉ−ａ）で定義されたとおりであり、ＡｒｙＢが項目（ｖｉｉ）で定義されたとおりであり、ＡｒｙＥが項目（ｖｉｉｉ）で定義されたとおりであり、そしてＨｅｔＥが項目（ｉｘ）で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３６】
本発明の第３の部類には、式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、
【００３７】
【化７】
【００３８】
式中、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（４）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、
（９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、
（１０）ＨｅｔＲ、
（１１）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１４）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１９）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２３）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（２４）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２５）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２６）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２７）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（３０）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３１）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３２）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、又は
（３３）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニル１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、そして、
ＨｅｔＲは、下記式：
【００３９】
【化８】
【００４０】
からなる群より選択される複素環であり、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である。
【００４１】
本発明の第４の部類には、Ｒ３が、（１）ハロゲン、（２）ＡｒｙＡ又は（３）ＨｅｔＡであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ６が、ＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そして他の全ての変数が、最初に上記に定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４２】
第４の部類の下位分類には、式ＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、
【００４３】
【化９】
【００４４】
式中、
Ｒ３は、
（１）臭素、
（２）ＡｒｙＡ、又は
（３）ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは、合計１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜３つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、下記式：
【００４５】
【化１０】
【００４６】
で示され、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、実施例１〜３５に記載された化合物からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。本発明の別の実施態様は、実施例１〜４及び６〜３３に記載された化合物からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。本発明の別の実施態様は、実施例５〜３５に記載された化合物からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、最初に定義された、又は前記の実施態様、部類若しくは下位分類のいずれかで定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態である。本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、適切には、式Ｉの化合物又はその塩を含有する生成物（例えば、化合物又は塩を得る反応混合物から単離された生成物）の少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は約９８重量％〜約１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、約１００重量％）が化合物又は塩から構成されることを意味する。化合物又は塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析のような分析の標準的な方法を使用して決定することができる。１００％純粋な化合物又は塩は、検出可能な不純物のないものであり、分析の標準的な方法の１つ以上によって決定される。１つ以上の不斉中心を有し、かつ立体異性体の混合物として生じることができる本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体のいずれかであることができる。
【００４９】
本発明の他の実施態様には以下が含まれる：
（ａ）式Ｉの化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（ｂ）式Ｉの化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことにより調製される生成物を含む医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群より選択される抗ＨＩＶ作用物質の有効量を更に含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群より選択される抗ＨＩＶ作用物質であって、式Ｉの化合物と抗ＨＩＶ作用物質が、それぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のために有効な組み合わせをもたらす量で用いられる、医薬組み合わせ剤。
（ｆ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組み合わせ剤。
（ｇ）式Ｉの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
（ｈ）式Ｉの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶによる感染を治療又は予防する方法。
（ｉ）式Ｉの化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法。
（ｊ）式Ｉの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させる方法。
（ｋ）化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法。
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶによる感染を治療又は予防する方法。
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させる方法。
【００５０】
本発明は、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又は（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延における（ｉ）使用のための、（ｉｉ）薬剤としての使用のための、又は（ｉｉｉ）薬剤の調製における使用のための本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節剤からなる群より選択される１つ以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて用いることができる。
【００５１】
本発明の追加的な実施態様には、上記の（ａ）〜（ｎ）に記載された医薬組成物、組み合わせ及び方法、ならびに前の段落に記載された使用が含まれ、そこで用いられる本発明の化合物は、上記に記載された化合物の実施態様、態様、部類、下位分類又は特徴のうちの１つの化合物である。これら全ての実施態様において、化合物を、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。
【００５２】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、インビボで化合物Ｉに変換される、式Ｉの化合物の誘導体又はその薬学的に許容される塩を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物それ自体と比較して向上した溶解性、吸収性及び／又は親油性を示すことができ、それによって生物学的利用能及び効能の増加をもたらす。プロドラッグのインビボ変換は、酵素触媒化学反応、代謝化学反応及び／又は自然化学反応（例えば、加溶媒分解）の結果であることができる。プロドラッグは、例えば、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）又はエーテル（−ＯＲ）のようなヒドロキシ基の誘導体であることができる。他の例には以下が含まれる。式Ｉの化合物がカルボン酸基を含有する場合、プロドラッグは、エステル又はアミドであることができ、式Ｉの化合物が第一級アミノ基を含有する場合、プロドラッグは、アミド、カルバメート、イミン又はマンニッヒ塩基であることができる。化合物Ｉにおける１つ以上の官能基を誘導体化して、そのプロドラッグを提供することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ．２００２，ｐｐ．４１０−４５８及びＢｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００３，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４６１−４５８に記載されており、それぞれの開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、ＷＯ２００５／０７０９０１の記載に従って選択及び調製することもでき、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、用語「ＨＩＶ抗ウイルス薬」とは、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延に用いることができる物質を意味し、その物質は、（ｉ）ＨＩＶ感染若しくはその拡散を予防若しくは抑制するように直接的若しくは間接的に作用するか、又は（ｉｉ）二次ウイルス感染若しくは拡散を予防若しくは抑制するように直接的若しくは間接的に作用し、ここで二次ウイルス感染は、ＨＩＶ感染に関連する及び／又はそれにより引き起こされる（例えば日和見ウイルス感染）。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」とは、特定された範囲の炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの異性体、また、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、ならびにメチルの全てを意味する。別の例としては、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、ならびにメチルを意味する。
【００５５】
用語「アルキレン」は、特定の範囲の炭素原子の数を有する、二価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基（あるいは「アルカンジイル」）を意味する。したがって、例えば「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６の直鎖又は分岐鎖アルキレンを意味する。本発明に関して特に興味深いアルキレンの部類は、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位分類には、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−が含まれる。特に興味深いアルキレンの別の部類は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択されるアルキレンである。
【００５６】
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを意味する。用語「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」は、それぞれスルホニルを意味する。用語「Ｓ（Ｏ）」は、スルフィニルを意味する。
【００５７】
結合の末端の符号「＊」は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分の、それが一部分である分子の残りの部分への結合点を意味する。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、特定の範囲の炭素原子の数を有する、アルカンの任意の環式の環を意味する。したがって、例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
【００５９】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する）。
【００６０】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）により置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味する。したがって、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）は、１つ以上のハロゲン置換基を有する、上記で定義されたＣ１からＣ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外は、同様の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。特に興味深いフルオロアルキルには、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。
【００６１】
適切なアリールには、フェニル、９−及び１０員二環式縮合炭素環系、ならびに１１〜１４員三環式縮合炭素環系が含まれ、該縮合炭素環系において、少なくとも１つの環は芳香族である。適切なアリールには、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル及びフルオレニルが含まれる。適切なヘテロアリールには、５及び６員芳香族複素環、ならびに少なくとも１つの環が芳香族である９及び１０員二環式縮合環系が含まれ、該芳香族複素環又は二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳは、それぞれＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適切な５及び６員芳香族複素環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。適切な二環式複素縮合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソリル：下記式：
【００６２】
【化１１】
【００６３】
）、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ〔ｌ，２−ａ〕ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、下記式：
【００６４】
【化１２】
【００６５】
）が含まれる。適切な飽和及び単不飽和複素環には、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和及び単不飽和複素環が含まれ、ここでＳは、それぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適切な４〜７員飽和複素環には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルが含まれる。適切な単不飽和複素環には、単結合が二重結合に置き換わっている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている）、前の行で提示された飽和複素環に対応するものが含まれる。適切な飽和及び単不飽和二環式複素環には、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員飽和及び単不飽和の架橋又は縮合二環式複素環が含まれ、ここでＳは、それぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適切な飽和二環式複素環には、下記式：
【００６６】
【化１３】
【００６７】
で示されるものが含まれ、適切な単不飽和二環式複素環には、単結合が二重結合により置き換わっている、前記の飽和二環式複素環に対応するものが含まれる。本発明での使用に適切な特定の環及び環系は、この段落に提示されているものに限定されないことが理解される。この段落に提示されている環及び環系は、単に代表例である。
【００６８】
特に明記のない限り、本明細書に引用される全ての範囲は包含的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載される複素環は、環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。本明細書に引用されている任意の範囲は、その範囲内の部分範囲を全て範囲内に含める。したがって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載される複素環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、及び４個のヘテロ原子を含有する複素環を含むことが意図される。別の例としては、「１〜５つの置換基」で場合により置換されていると記載されるアリールは、その態様として、１〜４つの置換基、１〜３つの置換基、１〜２つの置換基、２〜５つの置換基、２〜４つの置換基、２〜３つの置換基、３〜５つの置換基、３〜４つの置換基、４〜５つの置換基、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、４つの置換基、及び５つの置換基で置換されていてもよいアリールを含むことが意図される。
【００６９】
任意の変数（例えば、ＲＡ、ＲＢ又はＡｒｙＥ）が、任意の構成成分において、又は式Ｉにおいて、又は本発明の化合物を記述及び記載する任意の他の式において、１回以上生じる場合、それぞれの発生におけるその定義は、他のすべての発生での定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合においてのみ許容される。
【００７０】
用語「置換されている」（例えば、「１〜５つの置換基で場合により置換されている．．．」のような）には、単及び多重置換（同じ部位における多重置換を含む）が化学的に許容される程度での挙げられた置換基による一置換及び多置換が含まれる。明確な記述のない限り、挙げられた置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、安定した化合物をもたらす限り、環（例えば、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環又は飽和複素環）における任意の原子において許容される。環置換基は、安定した化合物をもたらす限り、分子の残りの部分に結合している環原子に結合することができる。
【００７１】
本明細書で定義される多様な炭素環及び複素環、ならびに環系は、安定した化合物をもたらす限り、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）において化合物の残りの部分に結合することができる。
【００７２】
「安定した」化合物は、調製及び単離することができ、かつこの構造及び特性が、本発明に記載されている目的（例えば、被験者への治療的又は予防的投与）のために化合物を使用することを可能にするのに十分な時間において実質的に不変のままに維持する又は維持させることができる化合物である。
【００７３】
置換基及び置換パターンの選択の結果、本発明の特定の化合物は、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体として生じることができる。これらの化合物の全ての異性体の形態は、単離されていても、混合物であっても、本発明の範囲内である。
【００７４】
当業者には認識されるように、本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在することができる。これらの化合物の全ての互変異性体の形態は、単離されていても、混合物であっても、本発明の範囲内である。
【００７５】
例えば、ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が芳香族複素環に許容され、ケト−エノール互変異性体が可能である場合、置換基は、事実、全体として又は部分的にケト型として存在できることが理解され、本明細書においてヒドロキシピロジニル置換基として例示されている。
【００７６】
【化１４】
【００７７】
芳香族複素環の炭素原子にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシしか存在しない化合物、ケト型の互変異性体（すなわち、オキソ置換基）しか存在しない化合物、及びケト型とエノール型が両方存在する化合物を含むことが理解される。
【００７８】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ＨＩＶによる感染の予防又は治療、ならびにＡＩＤＳのような結果としてもたらされる病理状態の予防、治療又は発症の遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発病の遅延、ＨＩＶによる感染の予防、又はＨＩＶによる感染の治療は、広範囲なＨＩＶ感染の状態：ＡＩＤＳ、症候性及び無症候性の両方を含むＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ならびにＨＩＶへの実際の又は潜在的な暴露を治療することが含まれるが、これらに限定はされない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針刺し、又は手術中の患者の血液への暴露のような方法によって、ＨＩＶに後暴露したことが疑われた後に、ＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの準備又は実施のために有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物のために優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。更に、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウイルス剤の結合部位を、例えば競合的阻害によって確立又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物を、これらの目的のために販売される市販製品とすることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものではない（例えば、服用者に対して毒性も、それ以外の有害性もない）塩を意味する。適切な塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。本発明の特定の化合物は酸性部分を有し、この場合は、適切なその薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び第四級アンモニウム塩のような適切な有機配位子により形成された塩が含まれうる。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の可溶性又は加水分解特性を変更することができる。
【００８１】
本発明の化合物を参照した用語「投与」及びその変形（例えば、「投与された」又は「投与する」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを治療又は予防の必要な個人に提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１つの以上の他の活性剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの予防又は治療に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」又はその変形は、それぞれ、化合物又はプロドラッグ及び他の薬剤を同時に又は異なる時間に提供することを含むことが理解される。組み合わせた作用物質が同時に投与される場合、これらを、単一の組成物で一緒に投与することができるか、又は別々に投与することができる。
【００８２】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物、ならびに特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【００８３】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性がなければならず、服用者に有害であってはならないことを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される、用語「被験者」（あるい「患者」）は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味し、治療、観察又は実験の対象である。
【００８５】
本明細書で使用される、用語「有効量」とは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を意味する。一つの実施態様において、有効量は、治療される疾患又は状態の症状を緩和する「治療有効量」である。別の実施態様において、有効量は、予防される疾患又は状態の症状を予防する「予防有効量」である。本明細書において、用語には、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに十分な、それによって追求される反応を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含まれる。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量への言及は、本化合物の遊離酸又は遊離塩基に対するものである。
【００８６】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防若しくは治療、又はＡＩＤＳの予防、治療、若しくは発症の遅延の目的において、塩の形態である、本発明の化合物を、活性薬剤と活性薬剤の作用部位との接触を生じるあらゆる方法によって投与することができる。これらを、個別の治療薬として、又は治療薬の組み合わせとして、医薬に関連して使用されるあらゆる利用可能な従来の方法により投与することができる。単独で投与することができるが、典型的には、選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。本発明の化合物は、例えば、化合物の有効量と、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、補助剤及び媒体と含有する医薬組成物の単位投与形態で、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、若しくは注入技術を含む）、吸入噴霧、又は直腸内に投与することができる。経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エキシキル剤など）は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の媒質のいずれかを用いることができる。経口投与に適切な固体製剤（例えば、粉末剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤）は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリンのような固体賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。非経口組成物は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を、場合により溶解補助剤のような他の成分を用いることができる。注射用液剤は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、担体は、食塩溶液、グルコース溶液又は食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに適切な方法及び前記組成物における使用に適切な成分の更なる記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０にある。
【００８７】
本発明の化合物は、単回用量又は分割用量で、１日あたり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重につき約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で経口投与することができる。一つの好ましい投与範囲は、単回用量又は分割用量で、１日あたり経口で体重につき約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい投与範囲は、単回用量又は分割用量で、１日あたり経口で体重につき約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与では、組成物は、約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの、治療される患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤又はカプセル剤の剤形で提供することができる。任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、治療を受ける被験者の年齢、体重、身体全体の健康状態、性別及び食事、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の状態の重篤度を含む多様な要因により左右される。
【００８８】
上記で示したように、本発明は又、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１つ以上の抗ＨＩＶ薬を伴う、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の使用を対象とする。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶインテグラーゼ又はＨＩＶ複製若しくは感染に必要とされる別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療又は予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延に直接的又は間接的に有効である任意の作用物質である。抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの発症、及び／又はそれによって生じる又はそれに関連する疾患若しくは状態を治療、予防又は遅延するのに有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物を、ＷＯ０１／３８３３２の表１又はＷＯ０２／３０９３０の表１に開示されているような、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１つ以上のＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンの有効量と組み合わせて、暴露前及び／又は暴露後のいずれの期間であっても、効果的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切なＨＩＶ抗ウイルス薬には、例えば、以下の表Ａに提示されているものが含まれる。
【００８９】
【表Ａ】
ＦＩ＝融合インヒビター；ＰＩ＝プロテアーゼインヒビター；ｎＲＴＩ＝ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ｎｎＲＴＩ＝非クレオシド逆転写酵素インヒビター。
表に提示されている薬剤の幾つかは、塩形態で使用され、例えば硫酸インジナビル、硫酸アタザンビル、メシル酸ネルフィンバビルである。
【００９０】
本発明の化合物とＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、前記の表Ａの物質、又は上記で参照したＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０の表のリストに限定されず、原則的に、ＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延に有効な量で用いられる。これらの作用物質を、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００４に記載の投与量を含む、当該技術で報告されている従来の投与範囲及びレジメンにおいて組み合わせて用いることができる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の投与範囲は、上記に記載されたものと同一である。本発明の化合物の薬学的に許容される塩及び／又は他の薬剤（例えば、硫酸インジナビル）を使用することもできることが理解される。
【００９１】
本明細書で用いられる略語には以下が含まれる：ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝質量分析；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＥ＝石油エーテル；ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【００９２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して、以下の反応スキーム及び実施例、又はその変法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体当業者に公知であって、詳細には言及されていない変法を使用することも可能である。更に、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すると、本発明の化合物を調製する他の方法も当業者には容易に理解される。特に指定のない限り、全ての変数は上記に定義されたとおりである。
【００９３】
スキームＡは、３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドＡ６の合成の２つの経路を記述する。経路１において、２−アミノピリジン−Ｎ−オキシドＡ１を、ジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて、付加物Ａ２を得て、それを、加熱しながら還化して、３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルＡ５−ａを得る。次に３−ヒドロキシ基を、適切な保護基ＰＧで保護して、メチルエステルＡ５−ｂを得て、それを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、トルエン又はＮＭＰ）中、高温（例えば、とりわけ溶媒の選択に応じて約４０℃〜約８０℃）で式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、所望の化合物Ａ６を得る。あるいは経路２において、３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルＡ３（ＷＯ２００４／０５８７５６Ａ１に記載のようにして調製できる）を、ＤＤＱと反応させ、次に塩基（例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）で処理して、不飽和中間体Ａ４を得る。ジヒドロ中間体Ａ４を、脱水素触媒（例えば、Ｐｄ担持炭）の存在下で加熱することにより更に脱水素して、Ａ５を得ることができ、それを単離することなくアミンＨＮ（Ｒ５）Ｒ６とカップリングさせて、Ａ６を得る。
【００９４】
適切なＯＨ保護基、ならびにそれらの導入及び除去方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ａｎｄ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載されている。エステルとアミンとをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当該技術においてよく知られている。適切な方法は、例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ．３７５−３７６及び引用参考文献、ならびにＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，１９８９，ｐｐ９８７−９８８に記載されている。式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンは、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，１９８９，ｐｐ３８５−４３８に記載されている方法、又はその通常の変形を使用して調製することができる。
【００９５】
【化１５】
【００９６】
スキームＢは、９位にアミノ−又はアミド官能基を有する本発明の化合物を調製する２つの経路を示す。経路１において、３−Ｎ−保護２，３−ジアミノピリジン−Ｎ−オキシドＢ１を、ジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて付加物を形成し、それを単離することなく加熱により変換して、９位に保護アミノ基を有するメチルカルボキシレートＢ２とする。（適切なアミン保護基、ならびにそれらの導入及び除去方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９，ａｎｄ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載されている。）メチルエステルＢ２を式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＢ３をもたらす。Ｂ３におけるアミノ基を脱保護した後、得られた第一級アミンＢ４を、還元的アルキル化により変換して第二級若しくは三級アミンにすることができるか、又は活性化エステル若しくはハロゲン化アシルを用いるアシル化によって変換して第二級アミドにすることができる。第三級アミドは、最初にＢ４を還元的モノアルキル化に付し、次に適切なカルボン酸誘導体を用いてアシル化に付すことによって得ることができる。
【００９７】
あるいは経路２において、Ｂ５′を、高度化中間体Ａ４′（ＷＯ２００４／０５８７５６Ａ１に記載の方法で調製できる）の脱水素化反応により得ることができる。経路１のＢ４に適用されたものと同じ変換をＢ５′に適用して、最終生成物Ｂ５を得る。
【００９８】
【化１６】
【００９９】
スキームＣは、ピリド〔１，２−α〕ピリミジンの９位でアルキル−、アルコキシ−、アミノメチル−又はアミドメチル置換基を含有する本発明の化合物の調製方法を示す。３−アルキル−又は３−アルコキシ置換２−アミノピリジン−Ｎ−オキシドＣ１を、ＤＭＡＤと反応させて付加物Ｃ２を得て、それを加熱により還化してＣ３を得る。次にメチルエステルＣ３を式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＣ４を得ることができる。Ｃ４がメチル、エチル又はベンジル基を９位に有する場合（注：Ｒ″は、スキームＣではメチルである）、Ｃ４を臭素化（例えば、ＮＢＳを用いる）することができ、得られた臭素をアミンと反応させてＣ５を得て、それは９位にアミノメチル基を有する。Ｃ５が第一級又は二級アミンである場合、アミンをアシル化して、アミドＣ６を得る。
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
スキームＤは、７位にブロモ、アリール又はヘテロアリール置換基を有する本発明の化合物の調製方法である。中間体Ａ５を、酢酸中のＮＢＳにより、次にトリエチルアミンにより連続的に処理して、７位において選択的に臭素化することができる。次に得られた臭素誘導体Ｄ１を式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＤ２を得ることができる。あるいは、Ｄ１の臭素を、スズキカップリングのようなパラジウム媒介カップリング反応を使用して置換して、メチルエステルＤ３を得ることができ、それを、式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＤ４を得ることができる。
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】
以下の実施例は、単に本発明及びその実施を説明するためのものである。実施例は、本発明の範囲及び精神の範囲を制限するものとして考慮されるべきではない。本明細書で使用される用語「当量」（＝ｅｑ）とは、モル当量を意味する。
【０１０４】
実施例１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】
工程１ａ：（２Ｚ）−２−〔（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ〕フマル酸ジメチル
クロロホルム中２−アミノピリジン−Ｎ−オキシドの撹拌した溶液に、０℃で、クロロホルム中のＤＭＡＤ（１当量）の溶液を滴加した。添加の後、冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。０．２当量のＤＭＡＤを更に加え、撹拌を１時間続けた。溶液をシリカゲルプラグで濾過した。ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：６）で溶出した後、生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した。合わせたＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ相を濃縮乾固した。標記化合物を、褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６７．４，１６２．７，１４４．３，１４２．５，１３７．９，１２６．９，１１８．６，１１３．９，９８．９．ＭＳ ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０７】
工程２ａ：３−〔（ピバロイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
工程１ａの（２Ｚ）−２−〔（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ〕フマル酸ジメチルを、無水ｏ−キシレンに懸濁し、懸濁液を、１５０〜１５４℃で撹拌加熱した。１５０〜１５４℃で１時間後、温度を１６５℃に上昇させた。２時間後、溶液を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をピリジンに溶解した。塩化ピバロイル（１当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと０．６Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、ジクロロメタンに再溶解した。溶液をシリカゲルプラグに適用した。プラグをＰＥ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、生成物をＥｔＯＡｃで溶出した。生成物の画分を活性炭で濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、高真空下に１時間放置した。標記合物を明褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．（１５９４−１５７）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７４．８，１６３．４，１５３．３，１４８．１，１４４．１，１３７．５，１２７．８，１２７．２，１２６．４，１１７．５，５２．８，２６．７．ＭＳ ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．融点（メタノールから再結晶した）：１４９．２℃。
【０１０８】
工程３ａ：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
３−〔（ピバロイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルをメタノールに溶解した。ｐ−フルオロベンジルアミン（２当量）を加え、反応を、６０℃で２時間撹拌加熱した。沈殿物が形成され、更なるメタノール及び１当量のトリエチルアミンを加えた。６０℃で更に２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機相を０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水相を分離し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。標記合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０９】
工程１ｂ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン中の３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルの溶液に、ジクロロ−ジシアノベンゾキノン（１．１当量）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌加熱した。ＴＥＡ（５当量）を加え、撹拌を４時間続けた。溶液を室温に冷却し、生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を綿毛状の白色物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，溶媒シグナルの下）．ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１０】
工程２ｂ：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル及びＰｄ（Ｃ）（１０％）を、窒素下、無水ｏ−キシレン中で還流しながら４８時間撹拌した。室温に冷却した後、触媒を濾取し、メタノールで洗浄した。合わせた有機溶液を高真空下で濃縮乾固した。黄色固体が残り、それをメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミンを加え（３当量）、混合物を６５℃で一晩撹拌加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。分析データは、工程３ａで得た生成物のものと同一であった。
【０１１１】
実施例２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル〔（メチルスルホニル）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】
工程１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
ｏ−キシレン中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロトリフルオロ酢酸塩及びジイソプロピルエチルアミン（４当量）の溶液に、Ｐｄ（Ｃ）（１０％）を加えた。懸濁液を１５６℃で７時間撹拌加熱した。懸濁液を室温に冷まし、触媒を濾取した。触媒をメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、濾液及び触媒洗浄液を合わせ、合わせた有機溶液を濃縮乾固した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１２．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｒ．３４３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１４】
工程２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル〔（メチルスルホニル）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドを、ジクロロメタンに溶解した。塩化メチルスルホニルアセチル（１．２当量）及びトリエチルアミン（２当量）を加え、溶液を室温で撹拌した。５時間後、更なる２当量の塩化メチルスルホニルアセチル及び２当量のトリエチルアミンを加えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール／０．１Ｍ ＮａＯＨに懸濁した。懸濁液を２分間超音波処理し、室温で３０分間撹拌した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１２．３３（ｓ，ｂｒ，０．３Ｈ），１２．２８（ｓ，ｂｒ，０．７Ｈ），９．１５（ｂｒ，０．３Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，０．７Ｈ），７．６８（ｍ，０．７Ｈ），７．５１（ｍ，０．３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．４２，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４４（ｓ，０．９Ｈ），３．２３（ｓ，２．１Ｈ），３．０６（ｓ，２．１Ｈ），２．９４（ｓ，０．９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１５】
実施例３
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリエチル）−エタンジアミド〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１１６】
【化２１】
【０１１７】
工程１：（２−アミノピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
テトラヒドロフラン／ピリジン（１０／１）中の２，３−ジアミノピリジンの溶液に、０℃で、ベンジルクロロホルメートを滴加した。懸濁液を室温で撹拌し、２時間後、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣に、Ｅｔ２Ｏ−ＭｅＯＨを加え、固体を濾過した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１８】
工程２：（２−アミノ−１−オキシドピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
アセトン中の（２−アミノピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルの溶液に、アセトン中のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を加え、懸濁液を室温で撹拌した。２時間後、懸濁液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を加え、沈殿物を濾過した。沈殿物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを加え、混合物を、溶解するまで撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、濾液のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１９】
工程３：９−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
クロロホルム（アルミナで濾過した）中の（２−アミノ−１−オキシドピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルの溶液に、ＤＭＡＤ及びｐ−トルエンスルホン酸を加えた。懸濁液を７０℃で１２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣にＭｅＯＨを加えた。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２０】
工程４：（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）カルバミン酸ベンジル
ＭｅＯＨ中の９−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルの懸濁液に、ｐ−フルオロベンジルアミンを加えた。懸濁液を８０℃で撹拌し、１６時間後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
工程５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（エチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
酢酸中の（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）カルバミン酸ベンジルの溶液に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３０％）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンに数回溶解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を１，２−ジクロロエタン−ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、アセトアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１２．１９（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２２】
工程６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリエチル）−エタンジアミド〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（エチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドの溶液に、Ｎ，Ｎ−（ジエチルアミノ）（オキソ）塩化アセチルを加えた。混合物を８０℃で加熱し、２時間後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２つの配座異性体の存在を３：２の比率で示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１２．４８（ｓ，ｂｒ，０．５Ｈ），１２．０８（ｓ，ｂｒ，０．４Ｈ），９．６３（ｓ，ｂｒ，０．４Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．５９（ｓ，ｂｒ，０．６Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４８（ｔ，ｂｒ，０．８Ｈ），７．４２（ｔ，ｂｒ，１．２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，０．６Ｈ），３．５−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，０．４Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２３】
実施例４
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１２４】
【化２２】
【０１２５】
工程１：３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン１−オキシド
アセトン中の３−（ベンジルオキシ）−２−アミンピリジンの溶液に、アセトン中のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を加え、懸濁液を室温で撹拌した。１時間後、懸濁液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を加え、沈殿物を濾過した。次に固体をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３を加え、有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２６】
工程２：９−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン１−オキシドのクロロホルム溶液に、ＤＭＡＤを加えた。溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキシレンに溶解した。キシレン溶液を１６０℃で撹拌加熱し、８時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をピリジンに溶解し、無水安息香酸を加え、溶液を室温で撹拌した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（１Ｎ）に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルで精製した。ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（６：４）で溶出した後、合わせた画分を濃縮乾固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２７】
工程２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
９−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルのメタノール溶液に、ｐ−フルオロベンジルアミンを加えた。溶液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１２．０６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２８】
実施例５
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
工程１：７−ブロモ−３−〔（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
３−〔（ピバロイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル（実施例１、工程２ａを参照すること）及びＮＢＳ（５当量）を、アセトニトリル及び酢酸の３：１混合物に溶解した。溶液を、時々振とうしながら、５℃で４日間放置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに懸濁した。沈殿物を濾過により除去し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（７当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、４．５：５．５）により単離した。生成物を明黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３１】
工程２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
７−ブロモ−３−〔（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル、（２−モルホリン−４−イルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（触媒を通して２．５当量）及び無水リン酸カリウムを、アルゴン下でフラスコに入れ、脱ガスｎ−ブタノールを加えた。懸濁液を９０℃で１０分間撹しながら加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミンを加えた（８当量）。混合物を６５℃で５時間撹拌した。粗生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．７２（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．５２（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．８２（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
実施例６〜３５
下記の表Ｂ−１〜Ｂ−３の化合物を、実施例１で用いられたものと同様の手順を使用して調製した。表は、それぞれの化合物の構造及び名称、ならびにＭＳにより決定した分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を提供する。化合物が塩として調製された場合、塩は、遊離塩基として、化合物の名称の後の括弧内に含める。化合物の調製に用いた合成スキームは、化合物の名称の後の括弧内に示す。
【０１３３】
【表Ｂ−１】
【０１３４】
【表Ｂ−２】
【０１３５】
【表Ｂ−３】
【０１３６】
実施例３６
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、実施例１の化合物５０ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、０サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例２〜３５の化合物のいずれか１つを含有するカプセル経口組成物を同様に調製することができる。
【０１３７】
実施例３７
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組み換えインテグラーゼにより触媒される鎖移転
インテグラーゼの鎖移転活性のアッセイを、組み換えインテグラーゼについてＷＯ０２／３０９３０に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて鎖移転活性の阻害を示す。例えば、実施例１〜３５の化合物を、インテグラーゼアッセイで試験して、約５マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することを見出した。
【０１３８】
組み立て済み複合体を使用するアッセイの実施についての更なる記載は、Ｗｏｌｆｅ， Ａ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６，７０：１４２４−１４３２，Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７，１５：１７−２４及びＨａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０００，２８７：６４６−６５０において見出される。
【０１３９】
実施例３８
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔリンパ様細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害についてのアッセイを、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ ＵＳＡ １９９４，９１：４０９６に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１〜５、７、１０〜１３、１６〜２０及び２４〜２８に記載の化合物は、このアッセイにおいて、１マイクロモル未満のＩＣ９５を有することが見出された。実施例６、８、９、１４、１５、２１〜２３及び２９〜３５の化合物も、１マイクロモルまでの拡散アッセイにおいて試験したが、特定のＩＣ９５値は得られなかった。すなわちこれらの化合物のＩＣ９５値は、１マイクロモルを越えている。
【０１４０】
実施例３９
細胞毒性
細胞毒性は、熟練の分析者が対照培養と比較して、それぞれの培養において次の形態学的変化：ｐＨバランス、細胞の異常、細胞分裂抑制、細胞変性又は結晶化（すなわち、化合物はウエル中で可溶性ではなく、結晶を形成しない）のいずれかを観察する拡散アッセイにおいて、それぞれのウエル中の細胞の顕微鏡検査によって決定した。所定の化合物に割り当てられる毒性値は、上記の変化の１つが観察される最低濃度の化合物である。拡散アッセイで試験された本発明の代表的な化合物（実施例３８を参照すること）を、１０マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を調べ、細胞毒性は示されなかった。特に、実施例１〜３５に記載された化合物は、１０マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さなかった。
【０１４１】
前記明細書は、本発明の原理を、説明の目的で提供されている実施例を用いて教示しているが、本発明の実施は、請求項の範囲内となる通常の変形、適応及び／又は変更の全てを包含する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のピリドピリミジンカルボキサミド化合物及びその薬学的に許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としての使用をに関する。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶによる感染を予防又は治療し、及びＡＩＤＳの予防若しくは治療又は発症を遅延するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウイルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られている菌株は、免疫系の進行性の破壊（後天性免疫不全症候；ＡＩＤＳ）、ならびに中枢及び末梢神経系の変性を含む複雑な疾患の病因である。このウイルスは、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通の特徴は、ウイルスコードインテグラーゼによる＋プロウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これはヒトＴリンパ様細胞及び単球様細胞におけるＨＩＶ複製にとって必要とされる工程である。組み込みには、ウイルスＤＮＡ配列との安定した核タンパク質複合体の組み立て、線状プロウイルスＤＮＡの３′末端からの２つのヌクレオチドの開裂、宿主標的部位における段違い切断でプロウイルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合という３工程において、インテグラーゼにより仲介されると考えられる。この過程の第４の工程は、得られたギャップの修復合成であり、細胞酵素により達成することができる。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、一つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示す〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）〕。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を提供する〔Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）〕。これら３つの酵素の全てがＨＩＶの複製にとって必須であることが示されている。
【０００４】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する抗ウイルス化合物の中には、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツのような逆転写酵素阻害剤、ならびにインジナビル及びネルフィナビルのようなプロテアーゼ阻害剤を含む、ＡＩＤＳ及び同様の疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ及び細胞におけるＨＩＶ複製阻害は、ＨＩＶ感染細胞におけるインビトロでの組み換えインテグラーゼにより触媒される鎖移転反応を阻害することによって直接もたらされる。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００５】
以下の参考文献が背景技術として興味深い。
【０００６】
Ｔｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ． ａｎｄ Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９０，２２：ｐｐ．５３２−５３４は、ジアセトキシフマル酸ジメチルと２−アミノピリジンとの酸触媒縮合を介した３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルの調製を開示する。３−ヒドロキシ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルも開示されている。
【０００７】
ＵＳ６９２１７５９（ＷＯ０２／３０９３０に対応）、ＵＳ６９１９３５１（ＷＯ０２／３０４２６に対応）及びＵＳ６８４１５５８（ＷＯ０２／５５０７９に対応）は、それぞれＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを開示する。
【０００８】
ＷＯ０２／０３６７３４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である特定のアザ−及びポリアザ−ナフタレニルケトンを開示する。
【０００９】
ＷＯ０２／０６２４６は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤として有用である、特定の２−アリールジヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸を開示する。ＷＯ０３／０６２２１１は、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、特にＣ型肝炎ウイルスのポリメラーゼ阻害剤である、特定のピリミジノン誘導体を開示する。
【００１０】
ＵＳ２００４／０２２９９０９は、インテグラーゼ阻害活性を有する特定の化合物を開示する。
【００１１】
ＷＯ０３／３５０７６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示し、ＷＯ０３／３５０７７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示する。
【００１２】
ＷＯ０３／０６２２０４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である特定のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示する。
【００１３】
ＷＯ０４／００４６５７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定のヒドロキシピロール誘導体を開示する。
【００１４】
ＷＯ２０００４／０５８５７６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、特定のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン及び関連する化合物を開示する。
【００１５】
ＷＯ２００５／０１６９２７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、特定の窒素含有縮合環化合物を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、特定の３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボキサミド化合物に関する。これらの化合物は、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用な他の抗ウイルス剤、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンとの併用の有無にかかわらず、化合物若しくはその薬学的に許容される塩（適切な場合）として、又は医薬組成物の成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶの感染の治療、ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及び発症の遅延に有用である。より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
【化１】
【００１８】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）ＲＡ、
（２）ＲＥ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（９）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）ＯＣ（Ｏ）ＲＥ、
（１１）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２７）ＯＲＡ、
（２８）ＯＲＥ、
（２９）ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＡ，
（３０）ＳＲＥ、Ｓ（Ｏ）ＲＥ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＥ，
（３１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（３３）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲ、
（３４）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３５）Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＪ−ＨｅｔＲ、
（３６）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＲ、
（３７）Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＪ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（３８）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、又は
（３９）ハロゲンであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つ以下は、ＲＡ、ＲＥ又は、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル以外であり；
Ｒ５は、ＲＡ、ＲＥ又はＲＦであり；
Ｒ６は、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＨｅｔＳにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｊは、
（１）Ｏ、
（２）Ｓ、
（３）Ｓ（Ｏ）、
（４）Ｓ（Ｏ）２、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）、
（９）Ｎ（ＲＡ）、
（１０）Ｎ（ＲＦ）、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、
（１２）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１４）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１６）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２、又は
（１８）Ｎ（ＲＦ）Ｓ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＥは、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＦは、それぞれ独立して、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＡは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで
（ｉ）０〜６つの置換基が、それぞれ独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、又は
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、それぞれ独立してアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＡは、それぞれ独立してヘテロアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＲは、それぞれ独立して、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和若しくは単不飽和複素環であり、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋若しくは縮合複素環であり、該飽和又は単不飽和の複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又はＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦ、又はＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＢは、独立して、ＣｙｃＡと同じ定義を有し；
ＡｒｙＢは、独立して、ＡｒｙＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＢは、独立して、ＨｅｔＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＳは、独立して、ＨｅｔＲと同じ定義を有し；
アリールは、それぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である９若しくは１０員二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である１１〜１４員三環式縮合炭素環系であり；
ヘテロアリールは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳはそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく；
ＣｙｃＥは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜４つの置換基で場合により置換されており、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＥは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、該フェニル又はナフチルは、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＥは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル及びベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される９若しくは１０員縮合二環式複素環であり、芳香族複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＦは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＧは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
ＡｒｙＧは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル又はナフチルは、１〜５つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；
ＨｅｔＧは、それぞれ独立して、Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、１〜４つの置換基で場合により置換されており、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；そして
ＨｅｔＨは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物も含む。本発明は、更に、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症の遅延、ＡＩＤＳの予防、ＨＩＶによる感染の予防、及びＨＩＶによる感染の治療の方法を含む。
【００２０】
本発明の他の実施態様、態様及び特徴は、下記の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲において更に詳細に説明されるか又はそれらから明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、上記の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤）である。
【００２２】
本発明の実施態様には、式Ｉの化合物が初めに上記に定義されている（すなわち、発明の開示で定義されている）とおりであるものが含まれるが、初めの変数の定義の１つ以上が以下の（ｉ）から（ｘｉ）の変数の定義に代えられる場合を除く：
（ｉ−ａ）Ｒ１は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＲＡであるか、又はＲ３は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＲＡである；
（ｉ−ｂ）Ｒ１は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＲＡである；
（ｉ−ｃ）Ｒ３は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＲＡである；
（ｉ−ｄ）Ｒ１は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨであるか、又はＲ３は最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＨである；
（ｉ−ｅ）Ｒ１は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨである；
（ｉ−ｆ）Ｒ３は、最初に上記に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれＨである；
（ｉ−ｇ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルがＮ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されていてもよい）、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＡｒｙＡ、
（８）ＨｅｔＲ、
（９）ＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（１０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（１７）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１８）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（２１）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２２）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、又は
（２３）ハロゲンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの他の３つは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである；
（ｉ−ｈ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の（ｉ−ｇ）で定義されたとおりであるが、Ｒ１の定義が、（１）〜（６）及び（８）〜（２２）の基のうちの１つから選択される場合を除く（すなわち、この実施態様において、Ｒ１は、（７）ＡｒｙＡ及び（２３）ハロゲンを除外する）か；或いは
（ｉ−ｉ）Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されているＣ１−４アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）ＨｅｔＲ、
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１９）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、又は
（２３）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである；
（ｉｉ−ａ）Ｒ５はＲＡであるか；
（ｉｉ−ｂ）Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−４−アルキルであるか；或いは
（ｉｉ−ｃ）Ｒ５はＨであり；
（ｉｉｉ−ａ）Ｒ６はＣＨ２−ＡｒｙＢであり；
（ｉｉｉ−ｂ）Ｒ６は、下記式：
【００２３】
【化２】
【００２４】
で示され；
星印＊は、Ｒ６の化合物の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）ＳＲＡ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＳＯ２ＲＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（１８）ＨｅｔＥであるか、
あるいは、Ｘ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そして
Ｘ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（６）ハロゲンである；
（ｉｉｉ−ｃ）Ｒ６は（ｉｉ−ｃ）に定義されたとおりであり、但しＲ６の定義におけるＸ１及びＸ２が、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４ハロアルキル、（４）ＯＨ、（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）ハロゲン、（７）ＣＮ、（８）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（９）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２又は（１１）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＸ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そしてＸ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４アルキルである場合を除く；
（ｉｉｉ−ｄ）Ｒ６は、下記式：
【００２５】
【化３】
【００２６】
で示され、
ここで星印＊は、Ｒ１の化合物の残りの部分への結合点を意味し、Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして、Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である；
（ｉｉｉ−ｅ）Ｒ６は、ＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢは、４−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルである；
（ｉｉｉ−ｆ）Ｒ６はＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢは４−フルオロフェニルである；又は、
（ｉｉｉ−ｇ）Ｒ６はＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢは３−クロロ−４−フルオロフェニルである；
（ｉｖ−ａ）ＡｒｙＡは、フェニル又はナフチルであり、フェニル又はナフチルは、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）ＮＯ２、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１３）Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、又は
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであるか；或いは
（ｉｖ−ｂ）ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは合計１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜３つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、下記式：
【００２７】
【化４】
【００２８】
で示され、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
（ｖ−ａ）ＨｅｔＡは、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）０〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子及び０〜２個のＳ原子から独立して選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳはそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく、該芳香族複素環又は二環式縮合環系は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＦ、
（７）ＣＮ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は
（１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであるか；或いは
（ｖ−ｂ）ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで芳香族複素環は、１〜２つの置換基で場合により置換されており、これらはそれぞれ独立してＣ１−４アルキルである；
（ｖｉ−ｂ）ＨｅｔＲは、４〜７員の飽和若しくは単不飽和の複素環又は６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋又は縮合二環式複素環であり、該複素環又は二環式複素環は、分子の残りの部分に直接結合している窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよく、該複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥである；
（ｖｉ−ｂ）ＨｅｔＲは、下記式：
【００２９】
【化５】
【００３０】
からなる群より選択される複素環又は二環式複素環であり、
ここで、星印＊は、複素環又は二環式複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し、複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で場合により置換されており、これらの置換基はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、オキソ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであるか；或いは
（ｖ−ｃ）ＨｅｔＲは、下記式：
【００３１】
【化６】
【００３２】
からなる群より選択される複素環であり、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
（ｖｉｉ）ＡｒｙＢはフェニルであり、該フェニル１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）ＳＲＡ、
（１１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＳＯ２ＲＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、又は
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥである；
（ｖｉｉｉ）ＡｒｙＥはフェニルであり、該フェニル１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである；
（ｉｘ）ＨｅｔＥは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、該芳香族複素環は、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである；
（ｘ−ａ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか；
（ｘ−ｂ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであるか；
（ｘ−ｃ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルであるか；或いは
（ｘ−ｄ）ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルである；
（ｘｉ−ａ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであるか；
（ｘｉ−ｂ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルであるか；
（ｘｉ−ｃ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル又はエチルであるか；或いは
（ｘｉ−ｄ）ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルである。
【００３３】
本明細書において特に興味深い化合物の実施態様は、化合物の部類として参照される。
【００３４】
本発明の第１の部類には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記の項目（ｉ−ｈ）で定義されたとおりであり、Ｒ５がＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そして他の全ての変数が上記に最初に定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３５】
本発明の第２の部類には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記の項目（ｉ−ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ５がＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり、ＲＡが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、ＲＢが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、ＡｒｙＡが、項目（ｉｖ−ａ）で定義されたとおりであり、ＨｅｔＡが項目（ｖ−ａ）で定義されたとおりであり、ＨｅｔＲが、項目（ｖｉ−ａ）で定義されたとおりであり、ＡｒｙＢが項目（ｖｉｉ）で定義されたとおりであり、ＡｒｙＥが項目（ｖｉｉｉ）で定義されたとおりであり、そしてＨｅｔＥが項目（ｉｘ）で定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３６】
本発明の第３の部類には、式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、
【００３７】
【化７】
【００３８】
式中、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（４）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、
（９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、
（１０）ＨｅｔＲ、
（１１）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１４）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１９）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２３）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（２４）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２５）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２６）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２７）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（３０）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３１）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３２）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、又は
（３３）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニル１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、そして、
ＨｅｔＲは、下記式：
【００３９】
【化８】
【００４０】
からなる群より選択される複素環であり、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である。
【００４１】
本発明の第４の部類には、Ｒ３が、（１）ハロゲン、（２）ＡｒｙＡ又は（３）ＨｅｔＡであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ６が、ＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そして他の全ての変数が、最初に上記に定義されたとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４２】
第４の部類の下位分類には、式ＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩が含まれ、
【００４３】
【化９】
【００４４】
式中、
Ｒ３は、
（１）臭素、
（２）ＡｒｙＡ、又は
（３）ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは、合計１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜３つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、下記式：
【００４５】
【化１０】
【００４６】
で示され、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、実施例１〜３５に記載された化合物からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。本発明の別の実施態様は、実施例１〜４及び６〜３３に記載された化合物からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。本発明の別の実施態様は、実施例５〜３５に記載された化合物からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、最初に定義された、又は前記の実施態様、部類若しくは下位分類のいずれかで定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態である。本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、適切には、式Ｉの化合物又はその塩を含有する生成物（例えば、化合物又は塩を得る反応混合物から単離された生成物）の少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は約９８重量％〜約１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、約１００重量％）が化合物又は塩から構成されることを意味する。化合物又は塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析のような分析の標準的な方法を使用して決定することができる。１００％純粋な化合物又は塩は、検出可能な不純物のないものであり、分析の標準的な方法の１つ以上によって決定される。１つ以上の不斉中心を有し、かつ立体異性体の混合物として生じることができる本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体のいずれかであることができる。
【００４９】
本発明の他の実施態様には以下が含まれる：
（ａ）式Ｉの化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（ｂ）式Ｉの化合物の有効量と薬学的に許容される担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことにより調製される生成物を含む医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群より選択される抗ＨＩＶ作用物質の有効量を更に含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤及び抗感染薬からなる群より選択される抗ＨＩＶ作用物質であって、式Ｉの化合物と抗ＨＩＶ作用物質が、それぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のために有効な組み合わせをもたらす量で用いられる、医薬組み合わせ剤。
（ｆ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組み合わせ剤。
（ｇ）式Ｉの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
（ｈ）式Ｉの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶによる感染を治療又は予防する方法。
（ｉ）式Ｉの化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法。
（ｊ）式Ｉの化合物の有効量を被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させる方法。
（ｋ）化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法。
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＨＩＶによる感染を治療又は予防する方法。
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組み合わせを被験者に投与することを含む、その必要性のある被験者においてＡＩＤＳを治療、予防又は発症を遅延させる方法。
【００５０】
本発明は、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又は（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延における（ｉ）使用のための、（ｉｉ）薬剤としての使用のための、又は（ｉｉｉ）薬剤の調製における使用のための本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節剤からなる群より選択される１つ以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて用いることができる。
【００５１】
本発明の追加的な実施態様には、上記の（ａ）〜（ｎ）に記載された医薬組成物、組み合わせ及び方法、ならびに前の段落に記載された使用が含まれ、そこで用いられる本発明の化合物は、上記に記載された化合物の実施態様、態様、部類、下位分類又は特徴のうちの１つの化合物である。これら全ての実施態様において、化合物を、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。
【００５２】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、インビボで化合物Ｉに変換される、式Ｉの化合物の誘導体又はその薬学的に許容される塩を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物それ自体と比較して向上した溶解性、吸収性及び／又は親油性を示すことができ、それによって生物学的利用能及び効能の増加をもたらす。プロドラッグのインビボ変換は、酵素触媒化学反応、代謝化学反応及び／又は自然化学反応（例えば、加溶媒分解）の結果であることができる。プロドラッグは、例えば、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）又はエーテル（−ＯＲ）のようなヒドロキシ基の誘導体であることができる。他の例には以下が含まれる。式Ｉの化合物がカルボン酸基を含有する場合、プロドラッグは、エステル又はアミドであることができ、式Ｉの化合物が第一級アミノ基を含有する場合、プロドラッグは、アミド、カルバメート、イミン又はマンニッヒ塩基であることができる。化合物Ｉにおける１つ以上の官能基を誘導体化して、そのプロドラッグを提供することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ．２００２，ｐｐ．４１０−４５８及びＢｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００３，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４６１−４５８に記載されており、それぞれの開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、ＷＯ２００５／０７０９０１の記載に従って選択及び調製することもでき、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、用語「ＨＩＶ抗ウイルス薬」とは、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延に用いることができる物質を意味し、その物質は、（ｉ）ＨＩＶ感染若しくはその拡散を予防若しくは抑制するように直接的若しくは間接的に作用するか、又は（ｉｉ）二次ウイルス感染若しくは拡散を予防若しくは抑制するように直接的若しくは間接的に作用し、ここで二次ウイルス感染は、ＨＩＶ感染に関連する及び／又はそれにより引き起こされる（例えば日和見ウイルス感染）。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」とは、特定された範囲の炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの異性体、また、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、ならびにメチルの全てを意味する。別の例としては、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、ならびにメチルを意味する。
【００５５】
用語「アルキレン」は、特定の範囲の炭素原子の数を有する、二価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基（あるいは「アルカンジイル」）を意味する。したがって、例えば「−Ｃ１−６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６の直鎖又は分岐鎖アルキレンを意味する。本発明に関して特に興味深いアルキレンの部類は、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位分類には、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−が含まれる。特に興味深いアルキレンの別の部類は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択されるアルキレンである。
【００５６】
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを意味する。用語「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」は、それぞれスルホニルを意味する。用語「Ｓ（Ｏ）」は、スルフィニルを意味する。
【００５７】
結合の末端の符号「＊」は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分の、それが一部分である分子の残りの部分への結合点を意味する。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、特定の範囲の炭素原子の数を有する、アルカンの任意の環式の環を意味する。したがって、例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
【００５９】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する）。
【００６０】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）により置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味する。したがって、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）は、１つ以上のハロゲン置換基を有する、上記で定義されたＣ１からＣ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外は、同様の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。特に興味深いフルオロアルキルには、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。
【００６１】
適切なアリールには、フェニル、９−及び１０員二環式縮合炭素環系、ならびに１１〜１４員三環式縮合炭素環系が含まれ、該縮合炭素環系において、少なくとも１つの環は芳香族である。適切なアリールには、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル及びフルオレニルが含まれる。適切なヘテロアリールには、５及び６員芳香族複素環、ならびに少なくとも１つの環が芳香族である９及び１０員二環式縮合環系が含まれ、該芳香族複素環又は二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳは、それぞれＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適切な５及び６員芳香族複素環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。適切な二環式複素縮合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソリル：下記式：
【００６２】
【化１１】
【００６３】
）、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ〔ｌ，２−ａ〕ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、下記式：
【００６４】
【化１２】
【００６５】
）が含まれる。適切な飽和及び単不飽和複素環には、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和及び単不飽和複素環が含まれ、ここでＳは、それぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適切な４〜７員飽和複素環には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルが含まれる。適切な単不飽和複素環には、単結合が二重結合に置き換わっている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている）、前の行で提示された飽和複素環に対応するものが含まれる。適切な飽和及び単不飽和二環式複素環には、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員飽和及び単不飽和の架橋又は縮合二環式複素環が含まれ、ここでＳは、それぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適切な飽和二環式複素環には、下記式：
【００６６】
【化１３】
【００６７】
で示されるものが含まれ、適切な単不飽和二環式複素環には、単結合が二重結合により置き換わっている、前記の飽和二環式複素環に対応するものが含まれる。本発明での使用に適切な特定の環及び環系は、この段落に提示されているものに限定されないことが理解される。この段落に提示されている環及び環系は、単に代表例である。
【００６８】
特に明記のない限り、本明細書に引用される全ての範囲は包含的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載される複素環は、環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。本明細書に引用されている任意の範囲は、その範囲内の部分範囲を全て範囲内に含める。したがって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載される複素環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、及び４個のヘテロ原子を含有する複素環を含むことが意図される。別の例としては、「１〜５つの置換基」で場合により置換されていると記載されるアリールは、その態様として、１〜４つの置換基、１〜３つの置換基、１〜２つの置換基、２〜５つの置換基、２〜４つの置換基、２〜３つの置換基、３〜５つの置換基、３〜４つの置換基、４〜５つの置換基、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、４つの置換基、及び５つの置換基で置換されていてもよいアリールを含むことが意図される。
【００６９】
任意の変数（例えば、ＲＡ、ＲＢ又はＡｒｙＥ）が、任意の構成成分において、又は式Ｉにおいて、又は本発明の化合物を記述及び記載する任意の他の式において、１回以上生じる場合、それぞれの発生におけるその定義は、他のすべての発生での定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合においてのみ許容される。
【００７０】
用語「置換されている」（例えば、「１〜５つの置換基で場合により置換されている．．．」のような）には、単及び多重置換（同じ部位における多重置換を含む）が化学的に許容される程度での挙げられた置換基による一置換及び多置換が含まれる。明確な記述のない限り、挙げられた置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、安定した化合物をもたらす限り、環（例えば、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環又は飽和複素環）における任意の原子において許容される。環置換基は、安定した化合物をもたらす限り、分子の残りの部分に結合している環原子に結合することができる。
【００７１】
本明細書で定義される多様な炭素環及び複素環、ならびに環系は、安定した化合物をもたらす限り、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）において化合物の残りの部分に結合することができる。
【００７２】
「安定した」化合物は、調製及び単離することができ、かつこの構造及び特性が、本発明に記載されている目的（例えば、被験者への治療的又は予防的投与）のために化合物を使用することを可能にするのに十分な時間において実質的に不変のままに維持する又は維持させることができる化合物である。
【００７３】
置換基及び置換パターンの選択の結果、本発明の特定の化合物は、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくは鏡像異性体として生じることができる。これらの化合物の全ての異性体の形態は、単離されていても、混合物であっても、本発明の範囲内である。
【００７４】
当業者には認識されるように、本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在することができる。これらの化合物の全ての互変異性体の形態は、単離されていても、混合物であっても、本発明の範囲内である。
【００７５】
例えば、ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が芳香族複素環に許容され、ケト−エノール互変異性体が可能である場合、置換基は、事実、全体として又は部分的にケト型として存在できることが理解され、本明細書においてヒドロキシピロジニル置換基として例示されている。
【００７６】
【化１４】
【００７７】
芳香族複素環の炭素原子にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシしか存在しない化合物、ケト型の互変異性体（すなわち、オキソ置換基）しか存在しない化合物、及びケト型とエノール型が両方存在する化合物を含むことが理解される。
【００７８】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ＨＩＶによる感染の予防又は治療、ならびにＡＩＤＳのような結果としてもたらされる病理状態の予防、治療又は発症の遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発病の遅延、ＨＩＶによる感染の予防、又はＨＩＶによる感染の治療は、広範囲なＨＩＶ感染の状態：ＡＩＤＳ、症候性及び無症候性の両方を含むＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ならびにＨＩＶへの実際の又は潜在的な暴露を治療することが含まれるが、これらに限定はされない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針刺し、又は手術中の患者の血液への暴露のような方法によって、ＨＩＶに後暴露したことが疑われた後に、ＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの準備又は実施のために有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物のために優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。更に、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウイルス剤の結合部位を、例えば競合的阻害によって確立又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物を、これらの目的のために販売される市販製品とすることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものではない（例えば、服用者に対して毒性も、それ以外の有害性もない）塩を意味する。適切な塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。本発明の特定の化合物は酸性部分を有し、この場合は、適切なその薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び第四級アンモニウム塩のような適切な有機配位子により形成された塩が含まれうる。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の可溶性又は加水分解特性を変更することができる。
【００８１】
本発明の化合物を参照した用語「投与」及びその変形（例えば、「投与された」又は「投与する」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを治療又は予防の必要な個人に提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１つの以上の他の活性剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの予防又は治療に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」又はその変形は、それぞれ、化合物又はプロドラッグ及び他の薬剤を同時に又は異なる時間に提供することを含むことが理解される。組み合わせた作用物質が同時に投与される場合、これらを、単一の組成物で一緒に投与することができるか、又は別々に投与することができる。
【００８２】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を含む生成物、ならびに特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【００８３】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性がなければならず、服用者に有害であってはならないことを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される、用語「被験者」（あるい「患者」）は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味し、治療、観察又は実験の対象である。
【００８５】
本明細書で使用される、用語「有効量」とは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を意味する。一つの実施態様において、有効量は、治療される疾患又は状態の症状を緩和する「治療有効量」である。別の実施態様において、有効量は、予防される疾患又は状態の症状を予防する「予防有効量」である。本明細書において、用語には、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに十分な、それによって追求される反応を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含まれる。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量への言及は、本化合物の遊離酸又は遊離塩基に対するものである。
【００８６】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防若しくは治療、又はＡＩＤＳの予防、治療、若しくは発症の遅延の目的において、塩の形態である、本発明の化合物を、活性薬剤と活性薬剤の作用部位との接触を生じるあらゆる方法によって投与することができる。これらを、個別の治療薬として、又は治療薬の組み合わせとして、医薬に関連して使用されるあらゆる利用可能な従来の方法により投与することができる。単独で投与することができるが、典型的には、選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。本発明の化合物は、例えば、化合物の有効量と、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、補助剤及び媒体と含有する医薬組成物の単位投与形態で、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、若しくは注入技術を含む）、吸入噴霧、又は直腸内に投与することができる。経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エキシキル剤など）は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の媒質のいずれかを用いることができる。経口投与に適切な固体製剤（例えば、粉末剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤）は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリンのような固体賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。非経口組成物は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を、場合により溶解補助剤のような他の成分を用いることができる。注射用液剤は、当該技術で既知の方法に従って調製することができ、担体は、食塩溶液、グルコース溶液又は食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製に使用するのに適切な方法及び前記組成物における使用に適切な成分の更なる記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０にある。
【００８７】
本発明の化合物は、単回用量又は分割用量で、１日あたり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重につき約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で経口投与することができる。一つの好ましい投与範囲は、単回用量又は分割用量で、１日あたり経口で体重につき約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい投与範囲は、単回用量又は分割用量で、１日あたり経口で体重につき約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与では、組成物は、約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの、治療される患者への投与量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤又はカプセル剤の剤形で提供することができる。任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、治療を受ける被験者の年齢、体重、身体全体の健康状態、性別及び食事、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の状態の重篤度を含む多様な要因により左右される。
【００８８】
上記で示したように、本発明は又、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１つ以上の抗ＨＩＶ薬を伴う、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の使用を対象とする。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶインテグラーゼ又はＨＩＶ複製若しくは感染に必要とされる別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療又は予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延に直接的又は間接的に有効である任意の作用物質である。抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの発症、及び／又はそれによって生じる又はそれに関連する疾患若しくは状態を治療、予防又は遅延するのに有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物を、ＷＯ０１／３８３３２の表１又はＷＯ０２／３０９３０の表１に開示されているような、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療に有用な１つ以上のＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンの有効量と組み合わせて、暴露前及び／又は暴露後のいずれの期間であっても、効果的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切なＨＩＶ抗ウイルス薬には、例えば、以下の表Ａに提示されているものが含まれる。
【００８９】
【表Ａ】
ＦＩ＝融合インヒビター；ＰＩ＝プロテアーゼインヒビター；ｎＲＴＩ＝ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ｎｎＲＴＩ＝非クレオシド逆転写酵素インヒビター。
表に提示されている薬剤の幾つかは、塩形態で使用され、例えば硫酸インジナビル、硫酸アタザンビル、メシル酸ネルフィンバビルである。
【００９０】
本発明の化合物とＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、前記の表Ａの物質、又は上記で参照したＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０の表のリストに限定されず、原則的に、ＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延に有効な量で用いられる。これらの作用物質を、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００４に記載の投与量を含む、当該技術で報告されている従来の投与範囲及びレジメンにおいて組み合わせて用いることができる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の投与範囲は、上記に記載されたものと同一である。本発明の化合物の薬学的に許容される塩及び／又は他の薬剤（例えば、硫酸インジナビル）を使用することもできることが理解される。
【００９１】
本明細書で用いられる略語には以下が含まれる：ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝質量分析；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＥ＝石油エーテル；ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【００９２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して、以下の反応スキーム及び実施例、又はその変法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体当業者に公知であって、詳細には言及されていない変法を使用することも可能である。更に、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すると、本発明の化合物を調製する他の方法も当業者には容易に理解される。特に指定のない限り、全ての変数は上記に定義されたとおりである。
【００９３】
スキームＡは、３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドＡ６の合成の２つの経路を記述する。経路１において、２−アミノピリジン−Ｎ−オキシドＡ１を、ジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて、付加物Ａ２を得て、それを、加熱しながら還化して、３−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルＡ５−ａを得る。次に３−ヒドロキシ基を、適切な保護基ＰＧで保護して、メチルエステルＡ５−ｂを得て、それを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、トルエン又はＮＭＰ）中、高温（例えば、とりわけ溶媒の選択に応じて約４０℃〜約８０℃）で式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、所望の化合物Ａ６を得る。あるいは経路２において、３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルＡ３（ＷＯ２００４／０５８７５６Ａ１に記載のようにして調製できる）を、ＤＤＱと反応させ、次に塩基（例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）で処理して、不飽和中間体Ａ４を得る。ジヒドロ中間体Ａ４を、脱水素触媒（例えば、Ｐｄ担持炭）の存在下で加熱することにより更に脱水素して、Ａ５を得ることができ、それを単離することなくアミンＨＮ（Ｒ５）Ｒ６とカップリングさせて、Ａ６を得る。
【００９４】
適切なＯＨ保護基、ならびにそれらの導入及び除去方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ａｎｄ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載されている。エステルとアミンとをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当該技術においてよく知られている。適切な方法は、例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ．３７５−３７６及び引用参考文献、ならびにＲｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，１９８９，ｐｐ９８７−９８８に記載されている。式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンは、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，１９８９，ｐｐ３８５−４３８に記載されている方法、又はその通常の変形を使用して調製することができる。
【００９５】
【化１５】
【００９６】
スキームＢは、９位にアミノ−又はアミド官能基を有する本発明の化合物を調製する２つの経路を示す。経路１において、３−Ｎ−保護２，３−ジアミノピリジン−Ｎ−オキシドＢ１を、ジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させて付加物を形成し、それを単離することなく加熱により変換して、９位に保護アミノ基を有するメチルカルボキシレートＢ２とする。（適切なアミン保護基、ならびにそれらの導入及び除去方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９，ａｎｄ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載されている。）メチルエステルＢ２を式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＢ３をもたらす。Ｂ３におけるアミノ基を脱保護した後、得られた第一級アミンＢ４を、還元的アルキル化により変換して第二級若しくは三級アミンにすることができるか、又は活性化エステル若しくはハロゲン化アシルを用いるアシル化によって変換して第二級アミドにすることができる。第三級アミドは、最初にＢ４を還元的モノアルキル化に付し、次に適切なカルボン酸誘導体を用いてアシル化に付すことによって得ることができる。
【００９７】
あるいは経路２において、Ｂ５′を、高度化中間体Ａ４′（ＷＯ２００４／０５８７５６Ａ１に記載の方法で調製できる）の脱水素化反応により得ることができる。経路１のＢ４に適用されたものと同じ変換をＢ５′に適用して、最終生成物Ｂ５を得る。
【００９８】
【化１６】
【００９９】
スキームＣは、ピリド〔１，２−α〕ピリミジンの９位でアルキル−、アルコキシ−、アミノメチル−又はアミドメチル置換基を含有する本発明の化合物の調製方法を示す。３−アルキル−又は３−アルコキシ置換２−アミノピリジン−Ｎ−オキシドＣ１を、ＤＭＡＤと反応させて付加物Ｃ２を得て、それを加熱により還化してＣ３を得る。次にメチルエステルＣ３を式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＣ４を得ることができる。Ｃ４がメチル、エチル又はベンジル基を９位に有する場合（注：Ｒ″は、スキームＣではメチルである）、Ｃ４を臭素化（例えば、ＮＢＳを用いる）することができ、得られた臭素をアミンと反応させてＣ５を得て、それは９位にアミノメチル基を有する。Ｃ５が第一級又は二級アミンである場合、アミンをアシル化して、アミドＣ６を得る。
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
スキームＤは、７位にブロモ、アリール又はヘテロアリール置換基を有する本発明の化合物の調製方法である。中間体Ａ５を、酢酸中のＮＢＳにより、次にトリエチルアミンにより連続的に処理して、７位において選択的に臭素化することができる。次に得られた臭素誘導体Ｄ１を式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＤ２を得ることができる。あるいは、Ｄ１の臭素を、スズキカップリングのようなパラジウム媒介カップリング反応を使用して置換して、メチルエステルＤ３を得ることができ、それを、式：ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６のアミンと反応させて、カルボキサミドＤ４を得ることができる。
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】
以下の実施例は、単に本発明及びその実施を説明するためのものである。実施例は、本発明の範囲及び精神の範囲を制限するものとして考慮されるべきではない。本明細書で使用される用語「当量」（＝ｅｑ）とは、モル当量を意味する。
【０１０４】
実施例１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１０５】
【化１９】
【０１０６】
工程１ａ：（２Ｚ）−２−〔（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ〕フマル酸ジメチル
クロロホルム中２−アミノピリジン−Ｎ−オキシドの撹拌した溶液に、０℃で、クロロホルム中のＤＭＡＤ（１当量）の溶液を滴加した。添加の後、冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。０．２当量のＤＭＡＤを更に加え、撹拌を１時間続けた。溶液をシリカゲルプラグで濾過した。ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：６）で溶出した後、生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した。合わせたＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ相を濃縮乾固した。標記化合物を、褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６７．４，１６２．７，１４４．３，１４２．５，１３７．９，１２６．９，１１８．６，１１３．９，９８．９．ＭＳ ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０７】
工程２ａ：３−〔（ピバロイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
工程１ａの（２Ｚ）−２−〔（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ〕フマル酸ジメチルを、無水ｏ−キシレンに懸濁し、懸濁液を、１５０〜１５４℃で撹拌加熱した。１５０〜１５４℃で１時間後、温度を１６５℃に上昇させた。２時間後、溶液を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をピリジンに溶解した。塩化ピバロイル（１当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと０．６Ｍ ＨＣｌ水溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、ジクロロメタンに再溶解した。溶液をシリカゲルプラグに適用した。プラグをＰＥ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、生成物をＥｔＯＡｃで溶出した。生成物の画分を活性炭で濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、高真空下に１時間放置した。標記合物を明褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．（１５９４−１５７）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７４．８，１６３．４，１５３．３，１４８．１，１４４．１，１３７．５，１２７．８，１２７．２，１２６．４，１１７．５，５２．８，２６．７．ＭＳ ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．融点（メタノールから再結晶した）：１４９．２℃。
【０１０８】
工程３ａ：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
３−〔（ピバロイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルをメタノールに溶解した。ｐ−フルオロベンジルアミン（２当量）を加え、反応を、６０℃で２時間撹拌加熱した。沈殿物が形成され、更なるメタノール及び１当量のトリエチルアミンを加えた。６０℃で更に２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機相を０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水相を分離し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。標記合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０９】
工程１ｂ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン中の３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルの溶液に、ジクロロ−ジシアノベンゾキノン（１．１当量）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌加熱した。ＴＥＡ（５当量）を加え、撹拌を４時間続けた。溶液を室温に冷却し、生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を綿毛状の白色物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，溶媒シグナルの下）．ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１０】
工程２ｂ：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル及びＰｄ（Ｃ）（１０％）を、窒素下、無水ｏ−キシレン中で還流しながら４８時間撹拌した。室温に冷却した後、触媒を濾取し、メタノールで洗浄した。合わせた有機溶液を高真空下で濃縮乾固した。黄色固体が残り、それをメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミンを加え（３当量）、混合物を６５℃で一晩撹拌加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。分析データは、工程３ａで得た生成物のものと同一であった。
【０１１１】
実施例２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル〔（メチルスルホニル）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】
工程１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
ｏ−キシレン中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドヒドロトリフルオロ酢酸塩及びジイソプロピルエチルアミン（４当量）の溶液に、Ｐｄ（Ｃ）（１０％）を加えた。懸濁液を１５６℃で７時間撹拌加熱した。懸濁液を室温に冷まし、触媒を濾取した。触媒をメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、濾液及び触媒洗浄液を合わせ、合わせた有機溶液を濃縮乾固した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１２．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｒ．３４３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１４】
工程２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル〔（メチルスルホニル）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（メチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドを、ジクロロメタンに溶解した。塩化メチルスルホニルアセチル（１．２当量）及びトリエチルアミン（２当量）を加え、溶液を室温で撹拌した。５時間後、更なる２当量の塩化メチルスルホニルアセチル及び２当量のトリエチルアミンを加えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール／０．１Ｍ ＮａＯＨに懸濁した。懸濁液を２分間超音波処理し、室温で３０分間撹拌した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１２．３３（ｓ，ｂｒ，０．３Ｈ），１２．２８（ｓ，ｂｒ，０．７Ｈ），９．１５（ｂｒ，０．３Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，０．７Ｈ），７．６８（ｍ，０．７Ｈ），７．５１（ｍ，０．３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．４２，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４４（ｓ，０．９Ｈ），３．２３（ｓ，２．１Ｈ），３．０６（ｓ，２．１Ｈ），２．９４（ｓ，０．９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１５】
実施例３
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリエチル）−エタンジアミド〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１１６】
【化２１】
【０１１７】
工程１：（２−アミノピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
テトラヒドロフラン／ピリジン（１０／１）中の２，３−ジアミノピリジンの溶液に、０℃で、ベンジルクロロホルメートを滴加した。懸濁液を室温で撹拌し、２時間後、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣に、Ｅｔ２Ｏ−ＭｅＯＨを加え、固体を濾過した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１８】
工程２：（２−アミノ−１−オキシドピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
アセトン中の（２−アミノピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルの溶液に、アセトン中のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を加え、懸濁液を室温で撹拌した。２時間後、懸濁液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を加え、沈殿物を濾過した。沈殿物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを加え、混合物を、溶解するまで撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、濾液のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。固体を真空下で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９．１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１９】
工程３：９−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
クロロホルム（アルミナで濾過した）中の（２−アミノ−１−オキシドピリジン−３−イル）カルバミン酸ベンジルの溶液に、ＤＭＡＤ及びｐ−トルエンスルホン酸を加えた。懸濁液を７０℃で１２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣にＭｅＯＨを加えた。固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：９．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２０】
工程４：（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）カルバミン酸ベンジル
ＭｅＯＨ中の９−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルの懸濁液に、ｐ−フルオロベンジルアミンを加えた。懸濁液を８０℃で撹拌し、１６時間後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
工程５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（エチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
酢酸中の（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）カルバミン酸ベンジルの溶液に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３０％）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンに数回溶解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を１，２−ジクロロエタン−ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、アセトアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１２．１９（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２２】
工程６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリエチル）−エタンジアミド〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（エチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミドの溶液に、Ｎ，Ｎ−（ジエチルアミノ）（オキソ）塩化アセチルを加えた。混合物を８０℃で加熱し、２時間後、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２つの配座異性体の存在を３：２の比率で示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ：１２．４８（ｓ，ｂｒ，０．５Ｈ），１２．０８（ｓ，ｂｒ，０．４Ｈ），９．６３（ｓ，ｂｒ，０．４Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，０．４Ｈ），８．５９（ｓ，ｂｒ，０．６Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４８（ｔ，ｂｒ，０．８Ｈ），７．４２（ｔ，ｂｒ，１．２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，０．６Ｈ），３．５−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，０．４Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２３】
実施例４
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１２４】
【化２２】
【０１２５】
工程１：３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン１−オキシド
アセトン中の３−（ベンジルオキシ）−２−アミンピリジンの溶液に、アセトン中のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を加え、懸濁液を室温で撹拌した。１時間後、懸濁液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を加え、沈殿物を濾過した。次に固体をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３を加え、有機相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２６】
工程２：９−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン１−オキシドのクロロホルム溶液に、ＤＭＡＤを加えた。溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をキシレンに溶解した。キシレン溶液を１６０℃で撹拌加熱し、８時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をピリジンに溶解し、無水安息香酸を加え、溶液を室温で撹拌した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（１Ｎ）に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルで精製した。ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（６：４）で溶出した後、合わせた画分を濃縮乾固した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２７】
工程２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
９−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチルのメタノール溶液に、ｐ−フルオロベンジルアミンを加えた。溶液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色の綿毛状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１２．０６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２８】
実施例５
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
工程１：７−ブロモ−３−〔（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル
３−〔（ピバロイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル（実施例１、工程２ａを参照すること）及びＮＢＳ（５当量）を、アセトニトリル及び酢酸の３：１混合物に溶解した。溶液を、時々振とうしながら、５℃で４日間放置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに懸濁した。沈殿物を濾過により除去し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（７当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、４．５：５．５）により単離した。生成物を明黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３１】
工程２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
７−ブロモ−３−〔（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボン酸メチル、（２−モルホリン−４−イルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（触媒を通して２．５当量）及び無水リン酸カリウムを、アルゴン下でフラスコに入れ、脱ガスｎ−ブタノールを加えた。懸濁液を９０℃で１０分間撹しながら加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミンを加えた（８当量）。混合物を６５℃で５時間撹拌した。粗生成物を、溶出剤として水（０．１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）（カラム：Ｃ１８）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥した後、生成物を鮮黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．７２（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．５２（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．８２（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
実施例６〜３５
下記の表Ｂ−１〜Ｂ−３の化合物を、実施例１で用いられたものと同様の手順を使用して調製した。表は、それぞれの化合物の構造及び名称、ならびにＭＳにより決定した分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を提供する。化合物が塩として調製された場合、塩は、遊離塩基として、化合物の名称の後の括弧内に含める。化合物の調製に用いた合成スキームは、化合物の名称の後の括弧内に示す。
【０１３３】
【表Ｂ−１】
【０１３４】
【表Ｂ−２】
【０１３５】
【表Ｂ−３】
【０１３６】
実施例３６
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、実施例１の化合物５０ｍｇを、十分に微粉化した乳糖と配合して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、０サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例２〜３５の化合物のいずれか１つを含有するカプセル経口組成物を同様に調製することができる。
【０１３７】
実施例３７
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組み換えインテグラーゼにより触媒される鎖移転
インテグラーゼの鎖移転活性のアッセイを、組み換えインテグラーゼについてＷＯ０２／３０９３０に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて鎖移転活性の阻害を示す。例えば、実施例１〜３５の化合物を、インテグラーゼアッセイで試験して、約５マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することを見出した。
【０１３８】
組み立て済み複合体を使用するアッセイの実施についての更なる記載は、Ｗｏｌｆｅ， Ａ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６，７０：１４２４−１４３２，Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７，１５：１７−２４及びＨａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０００，２８７：６４６−６５０において見出される。
【０１３９】
実施例３８
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔリンパ様細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害についてのアッセイを、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ ＵＳＡ １９９４，９１：４０９６に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１〜５、７、１０〜１３、１６〜２０及び２４〜２８に記載の化合物は、このアッセイにおいて、１マイクロモル未満のＩＣ９５を有することが見出された。実施例６、８、９、１４、１５、２１〜２３及び２９〜３５の化合物も、１マイクロモルまでの拡散アッセイにおいて試験したが、特定のＩＣ９５値は得られなかった。すなわちこれらの化合物のＩＣ９５値は、１マイクロモルを越えている。
【０１４０】
実施例３９
細胞毒性
細胞毒性は、熟練の分析者が対照培養と比較して、それぞれの培養において次の形態学的変化：ｐＨバランス、細胞の異常、細胞分裂抑制、細胞変性又は結晶化（すなわち、化合物はウエル中で可溶性ではなく、結晶を形成しない）のいずれかを観察する拡散アッセイにおいて、それぞれのウエル中の細胞の顕微鏡検査によって決定した。所定の化合物に割り当てられる毒性値は、上記の変化の１つが観察される最低濃度の化合物である。拡散アッセイで試験された本発明の代表的な化合物（実施例３８を参照すること）を、１０マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を調べ、細胞毒性は示されなかった。特に、実施例１〜３５に記載された化合物は、１０マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さなかった。
【０１４１】
前記明細書は、本発明の原理を、説明の目的で提供されている実施例を用いて教示しているが、本発明の実施は、請求項の範囲内となる通常の変形、適応及び／又は変更の全てを包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）ＲＡ、
（２）ＲＥ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（９）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）ＯＣ（Ｏ）ＲＥ、
（１１）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２７）ＯＲＡ、
（２８）ＯＲＥ、
（２９）ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＡ，
（３０）ＳＲＥ、Ｓ（Ｏ）ＲＥ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＥ，
（３１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（３３）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲ、
（３４）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３５）Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＪ−ＨｅｔＲ、
（３６）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＲ、
（３７）Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＪ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（３８）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、又は
（３９）ハロゲンであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つ以下は、ＲＡ、ＲＥ又は、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル以外であり；
Ｒ５は、ＲＡ、ＲＥ又はＲＦであり；
Ｒ６は、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＨｅｔＳにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｊは、
（１）Ｏ、
（２）Ｓ、
（３）Ｓ（Ｏ）、
（４）Ｓ（Ｏ）２、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）、
（９）Ｎ（ＲＡ）、
（１０）Ｎ（ＲＦ）、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、
（１２）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１４）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１６）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２、又は
（１８）Ｎ（ＲＦ）Ｓ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＥは、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＦは、それぞれ独立して、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＡは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、又は
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、それぞれ独立してアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＡは、それぞれ独立してヘテロアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＲは、それぞれ独立して、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和若しくは単不飽和複素環であるか、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋若しくは縮合複素環であり、該飽和又は単不飽和の複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又はＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦ、又はＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＢは、独立して、ＣｙｃＡと同じ定義を有し；
ＡｒｙＢは、独立して、ＡｒｙＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＢは、独立して、ＨｅｔＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＳは、独立して、ＨｅｔＲと同じ定義を有し；
アリールは、それぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である９若しくは１０員二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である１１〜１４員三環式縮合炭素環系であり；
ヘテロアリールは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、芳香族ではない環のＳはそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく；
ＣｙｃＥは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＥは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、該フェニル又はナフチルは、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＥは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル及びベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される９若しくは１０員縮合二環複素環であり、該芳香族複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＦは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＧは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
ＡｒｙＧは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、ここでフェニル又はナフチルは、１〜５つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；
ＨｅｔＧは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、該芳香族複素環は、１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；そして
ＨｅｔＨは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである〕で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＲＡであるか、又はＲ３が請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＲＡである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルが、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されていてもよい）、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＡｒｙＡ、
（８）ＨｅｔＲ、
（９）ＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（１０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（１７）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１８）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（２１）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２２）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、又は
（２３）ハロゲンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの他の３つが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がＲＡである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が下記式：
【化２】
で示され；
星印＊が、Ｒ６の化合物の残りの部分への結合点を意味し、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）ＳＲＡ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＳＯ２ＲＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（１８）ＨｅｔＥであるか、
あるいは、Ｘ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そして
Ｘ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（６）ハロゲンである
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
【請求項８】
Ｒ６の定義におけるＸ１及びＸ２が、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４ハロアルキル、（４）ＯＨ、（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）ハロゲン、（７）ＣＮ、（８）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（９）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２又は（１１）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＸ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そしてＸ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４アルキルである、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が下記式：
【化３】
で示され；
星印＊が、Ｒ１の化合物の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１が、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２が、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である
請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢが、４−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＡｒｙＢが４−フルオロフェニルである、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）アルキルが、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されていてもよいＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＨｅｔＲ、
（８）ＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（１６）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１７）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（２０）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、又は
（２１）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢである
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されているＣ１−４アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）ＨｅｔＲ、
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１９）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、又は
（２３）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり；
ＲＡが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ＲＢが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ＡｒｙＡが、フェニル又はナフチルであり、該フェニル又はナフチルが、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）ＮＯ２、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１３）Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、又は
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＨｅｔＡが、（ｉ）Ｎ（Ｎがそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）０〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子及び０〜２個のＳ原子から独立して選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方が１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｎがそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳがそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく、該芳香族複素環又は二環式縮合環系が、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）Ｃｌ、Ｂｒ又はＦ、
（７）ＣＮ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は
（１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＨｅｔＲが、４〜７員の飽和若しくは単不飽和の複素環又は６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋又は縮合二環式複素環であり、該複素環又は二環式複素環が、分子の残りの部分に直接結合している窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｓが酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、該複素環又は二環式複素環が、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基が、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＡｒｙＢが１〜５つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）ＳＲＡ、
（１１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＳＯ２ＲＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、又は
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＡｒｙＥがフェニルであり、該フェニルが１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらがそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＨｅｔＥが、Ｎ（Ｎがそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、該芳香族複素環が、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらがそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである
請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が、式ＩＩ：
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（４）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、
（９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、
（１０）ＨｅｔＲ、
（１１）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１４）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１９）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２３）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（２４）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２５）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２６）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２７）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（３０）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３１）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３２）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、又は
（３３）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、そして、
ＨｅｔＲは、下記式：
【化５】
からなる群より選択される複素環であり、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である〕で示される請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、
（１）ハロゲン、
（２）ＡｒｙＡ、又は
（３）ＨｅｔＥであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢである
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化６】
〔式中、
Ｒ３は、
（１）臭素、
（２）ＡｒｙＡ、又は
（３）ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは、合計１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜３つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、下記式：
【化７】
で示され、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である〕で示される請求項１５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記：
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル〔（メチルスルホニル）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリエチル）−エタンジアミド〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔アセチル（メチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔ベンゾイル（メチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔メチルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔ジメチルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド；
（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）カルバミン酸ベンジル；
９−〔ベンジルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（イソニコチノイル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛エチル〔モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（エチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）（エチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛エチル〔（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛エチル〔（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル〕アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛エチル〔オキソ（ピロリジン−１−イル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
４−〔〔エチル（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）アミノ〕（オキソ）アセチル〕−１−メチルピペラジン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛〔メトキシ（メチル）アミノ〕メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（ベンゾイルアミノ）メチル〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；及び
７−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、ならびに（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及び非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群より選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬であって、（ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬が、それぞれ、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のために有効な組み合わせをもたらす量で用いられる、医薬組み合わせ剤。
【請求項２０】
ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、ＨＩＶ感染を治療若しくは予防する、又はＡＩＤＳを治療、予防若しくは発症を遅延する方法であって、その必要性のある被験者に、請求項１〜１７のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
その必要性のある被験者における、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のための、請求項１〜１７のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
その必要性のある被験者における、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のための薬剤の調製における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）ＲＡ、
（２）ＲＥ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（９）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）ＯＣ（Ｏ）ＲＥ、
（１１）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＥ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＥ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（２７）ＯＲＡ、
（２８）ＯＲＥ、
（２９）ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＡ，
（３０）ＳＲＥ、Ｓ（Ｏ）ＲＥ若しくはＳ（Ｏ）２ＲＥ，
（３１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＥ、
（３３）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲ、
（３４）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３５）Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＪ−ＨｅｔＲ、
（３６）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−ＨｅｔＲ、
（３７）Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＪ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（３８）Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｃ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ若しくはＣ１−６アルキレン−Ｊ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、又は
（３９）ハロゲンであり、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つ以下は、ＲＡ、ＲＥ又は、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ若しくはＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル以外であり；
Ｒ５は、ＲＡ、ＲＥ又はＲＦであり；
Ｒ６は、ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＨｅｔＳにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｊは、
（１）Ｏ、
（２）Ｓ、
（３）Ｓ（Ｏ）、
（４）Ｓ（Ｏ）２、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＦ）、
（９）Ｎ（ＲＡ）、
（１０）Ｎ（ＲＦ）、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）、
（１２）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１４）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１６）Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２、又は
（１８）Ｎ（ＲＦ）Ｓ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＥは、それぞれ独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルであり；
ＲＦは、それぞれ独立して、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＡは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）ＡｒｙＥ、
（３）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（４）ＨｅｔＥ、
（５）ＨｅｔＦ、又は
（６）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、それぞれ独立してアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＡは、それぞれ独立してヘテロアリールであり、これは合計１〜６つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜６つの置換基は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ若しくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されているＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して
（１）ＣｙｃＥ、
（２）Ｏ−ＣｙｃＥ、
（３）ＡｒｙＥ、
（４）Ｏ−ＡｒｙＥ、
（５）ＨｅｔＥ、
（６）Ｏ−ＨｅｔＥ、
（７）ＨｅｔＦ、
（８）Ｏ−ＨｅｔＦ、又は
（９）ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＦ若しくはＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＲは、それぞれ独立して、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和若しくは単不飽和複素環であるか、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋若しくは縮合複素環であり、該飽和又は単不飽和の複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ又はＣ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦ、又はＣｙｃＥ、Ｏ−ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、Ｏ−ＨｅｔＥ、ＨｅｔＦ、Ｏ−ＨｅｔＦにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＢは、独立して、ＣｙｃＡと同じ定義を有し；
ＡｒｙＢは、独立して、ＡｒｙＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＢは、独立して、ＨｅｔＡと同じ定義を有し；
ＨｅｔＳは、独立して、ＨｅｔＲと同じ定義を有し；
アリールは、それぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である９若しくは１０員二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である１１〜１４員三環式縮合炭素環系であり；
ヘテロアリールは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方は１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族であり、芳香族ではない環のＳはそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく；
ＣｙｃＥは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＥは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、該フェニル又はナフチルは、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＥは、それぞれ独立して、（ｉ）Ｎ（Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル及びベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択される９若しくは１０員縮合二環複素環であり、該芳香族複素環又は二環式複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＦは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡであり、
（ｉｉ）０〜２つの置換基は、それぞれ独立して、ＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ、ＨｅｔＨ、又はＣｙｃＧ、ＡｒｙＧ、Ｏ−ＡｒｙＧ、ＨｅｔＧ若しくはＨｅｔＨにより置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＧは、それぞれ独立してＣ３−８シクロアルキルであり、これは１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
ＡｒｙＧは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチルであり、ここでフェニル又はナフチルは、１〜５つの置換基で置換されていてもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；
ＨｅｔＧは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、Ｎはそれぞれ酸化物の形態であってもよく、該芳香族複素環は、１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；そして
ＨｅｔＨは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｓはそれぞれ酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和又は単不飽和複素環であり、該飽和又は単不飽和複素環は、１〜４つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである〕で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＲＡであるか、又はＲ３が請求項１に定義されたとおりであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＲＡである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つが、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルが、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されていてもよい）、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＡｒｙＡ、
（８）ＨｅｔＲ、
（９）ＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（１０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（１７）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１８）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（２１）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（２２）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、又は
（２３）ハロゲンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの他の３つが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がＲＡである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が下記式：
【化２】
で示され；
星印＊が、Ｒ６の化合物の残りの部分への結合点を意味し、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）ＳＲＡ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＳＯ２ＲＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（１８）ＨｅｔＥであるか、
あるいは、Ｘ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そして
Ｘ３が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（６）ハロゲンである
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
【請求項８】
Ｒ６の定義におけるＸ１及びＸ２が、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｃ１−４ハロアルキル、（４）ＯＨ、（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（６）ハロゲン、（７）ＣＮ、（８）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（９）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、（１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２又は（１１）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＸ１及びＸ２が、フェニル環において隣接炭素にそれぞれ位置し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；そしてＸ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４アルキルである、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が下記式：
【化３】
で示され；
星印＊が、Ｒ１の化合物の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１が、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２が、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である
請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり、そしてＡｒｙＢが、４−フルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＡｒｙＢが４−フルオロフェニルである、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルにより置換されているＣ１−６アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）アルキルが、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されていてもよいＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）ＨｅｔＲ、
（８）ＨｅｔＲにより置換されているＣ１−６アルキル、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＲ、
（１６）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１７）Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡ、
（２０）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＡｒｙＡ、又は
（２１）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＨｅｔＡであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢである
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルにより置換されているＣ１−４アルキル、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）ＨｅｔＲ、
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＲ、
（１８）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１９）（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、又は
（２３）Ｏ−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢであり；
ＲＡが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ＲＢが、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
ＡｒｙＡが、フェニル又はナフチルであり、該フェニル又はナフチルが、合計１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）ＮＯ２、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１３）Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１５）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、又は
（１８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＨｅｔＡが、（ｉ）Ｎ（Ｎがそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員芳香族複素環であるか、又は（ｉｉ）０〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子及び０〜２個のＳ原子から独立して選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含有する９若しくは１０員二環式縮合環系であり、環のいずれか一方又は両方が１個以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｎがそれぞれ酸化物の形態であってもよく、芳香族ではない環のＳがそれぞれＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよく、該芳香族複素環又は二環式縮合環系が、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）Ｃｌ、Ｂｒ又はＦ、
（７）ＣＮ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、又は
（１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＨｅｔＲが、４〜７員の飽和若しくは単不飽和の複素環又は６〜１０員の飽和若しくは単不飽和の架橋又は縮合二環式複素環であり、該複素環又は二環式複素環が、分子の残りの部分に直接結合している窒素原子を含有し、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｓが酸化されてＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、該複素環又は二環式複素環が、合計１〜４つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜４つの置換基が、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＡｒｙＢが１〜５つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、
（ｉ）０〜５つの置換基が、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）ＳＲＡ、
（１１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＳＯ２ＲＡ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、又は
（１６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基が、ＡｒｙＥ、ＨｅｔＥ、ＣＨ２−ＡｒｙＥ又はＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＡｒｙＥがフェニルであり、該フェニルが１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらがそれぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
ＨｅｔＥが、Ｎ（Ｎがそれぞれ酸化物の形態であってもよい）、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり、該芳香族複素環が、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらがそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである
請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が、式ＩＩ：
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（４）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、
（８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、
（９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）２、
（１０）ＨｅｔＲ、
（１１）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（１２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１３）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１４）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（１５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１６）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１７）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１８）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＲ、
（１９）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２０）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＡ、
（２３）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＨｅｔＲ、
（２４）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２５）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２６）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２７）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、
（３０）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３１）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、
（３２）ＯＣＨ２−ＡｒｙＡ、又は
（３３）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは１〜３つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、そして、
ＨｅｔＲは、下記式：
【化５】
からなる群より選択される複素環であり、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である〕で示される請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、
（１）ハロゲン、
（２）ＡｒｙＡ、又は
（３）ＨｅｔＥであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６がＣＨ２−ＡｒｙＢである
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化６】
〔式中、
Ｒ３は、
（１）臭素、
（２）ＡｒｙＡ、又は
（３）ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡはフェニルであり、該フェニルは、合計１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０〜３つの置換基は、それぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）又はＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり、
（ｉｉ）０〜１つの置換基は、下記式：
【化７】
で示され、
ここで星印＊は、複素環の、分子の残りの部分への結合点を意味し；
ＨｅｔＡは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びオキサジアゾリルからなる群より選択される芳香族複素環であり、ここで該芳香族複素環は、１〜２つの置換基で置換されていてもよく、これらの置換基はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ又はメトキシであり、そして
Ｘ２は、Ｈ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ又はＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である〕で示される請求項１５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記：
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛メチル〔（メチルスルホニル）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−〔（Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリエチル）−エタンジアミド〕−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔アセチル（メチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔ベンゾイル（メチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔メチルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔ジメチルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド；
（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）カルバミン酸ベンジル；
９−〔ベンジルアミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（イソニコチノイル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ−プロピル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド；
Ｎ−（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛エチル〔モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル〕アミノ｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）（エチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）（エチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛エチル〔（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔エチル（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）アミノ〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛エチル〔（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル〕アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−｛エチル〔オキソ（ピロリジン−１−イル）アセチル〕アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
４−〔〔エチル（２−｛〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−９−イル）アミノ〕（オキソ）アセチル〕−１−メチルピペラジン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−｛〔メトキシ（メチル）アミノ〕メチル｝−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；
９−〔（ベンゾイルアミノ）メチル〕−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド；及び
７−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−α〕ピリミジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、ならびに（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及び非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群より選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬であって、（ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬が、それぞれ、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のために有効な組み合わせをもたらす量で用いられる、医薬組み合わせ剤。
【請求項２０】
ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、ＨＩＶ感染を治療若しくは予防する、又はＡＩＤＳを治療、予防若しくは発症を遅延する方法であって、その必要性のある被験者に、請求項１〜１７のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
その必要性のある被験者における、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のための、請求項１〜１７のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
その必要性のある被験者における、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症の遅延のための薬剤の調製における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【公表番号】特表２００９−５１０１４８（Ｐ２００９−５１０１４８Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３９１２（Ｐ２００８−５３３９１２）
【出願日】平成１８年９月２６日（２００６．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２１８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２６日（２００６．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２１８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
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