本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は本明細書で定義する］で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、及びそれらの製造方法、それらの製造に用いる中間体、それらを含有する組成物並びにこのような誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害するので、ＨＩＶ、一般にＨＩＶに関連するレトロウイルス感染症、又はＡＩＤＳの治療に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用に関する。
より具体的には、本発明は、例えば、ＨＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルス感染症（及びその結果の後天的免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）のような、ＨＩＶの治療におけるピペラジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
標的細胞中へのＨＩＶ−１の侵入は、細胞表面ＣＤ４と付加的な宿主細胞補因子を必要とする。免疫不全ウイルスが、標的細胞中への効果的な侵入のために、例えばＣＣＲ５又はＣＸＣＲ−４のようなケモカイン・レセプター並びにプライマリー・レセプターＣＤ４を必要とすることは、認識されている。ＨＩＶ−１のプライマリー・マクロファージ−トロフィック株のエンベロープ糖タンパク質によって仲介される侵入のための主要な補因子は、ＣＣＲ５、即ち、β−ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１βのためのレセプターである(Deng et al., 1996, Nature, 38, 661-666)。ＨＩＶは、標的細胞上のＣＤ４分子に、そのエンベロープ・タンパク質の領域、ｇｐ１２０を介して結合する。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位は、標的細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用して、構造変化を受け、この構造変化がそれを例えばＣＣＲ５又はＣＸＣＲ−４のような、さらなる細胞表面レセプターに結合させることが考えられる。このことが該ウイルス・エンベロープを細胞表面に密接させて、該ウイルス・エンベロープ上のｇｐ４１と宿主細胞表面上の融合ドメインとの相互作用、その後の細胞膜との融合、そして最後には、細胞中へのウイルス・コアの侵入を可能にする。したがって、ｇｐ１２０とＣＤ４との結合を阻害し、それ故、標的細胞中へのＨＩＶ−１の侵入を防止する化合物は、ＨＩＶ−１のようなＨＩＶ感染症及び遺伝的に関連したレトロウイルス感染症（及び結果としての後天的免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）の治療に有用である筈である。
【０００３】
本発明の第１態様によると、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】

【０００５】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する、上記式において
Ｒ^１は、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルは、場合によっては、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３又はＣＮから選択される、１若しくは２個の原子又は基によって置換される；
Ｒ^２とＲ^３は、独立的に、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５は、フェニル；ナフチル；又はＣ連結した６員〜１０員の単環状若しくは二環状の芳香族若しくは部分的飽和複素環であり、前記複素環は１〜４個の窒素ヘテロ原子、１若しくは２個の窒素と１個の酸素ヘテロ原子、又は１若しくは２個の窒素と１個の硫黄ヘテロ原子を含有する；この場合、前記フェニル、ナフチル又は複素環は、場合によっては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^６Ｒ^７、ハロ、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＣＮ、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＣＯ_２Ｒ^８、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＣＯＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＲ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＯＲ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^８ＣＯＲ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^８ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９又はＣ_０−Ｃ_２アルキレンＲ^１０、又はＲ^５が複素環である場合のオキソから選択される、１〜３個の原子又は基によって置換される；
Ｒ^６とＲ^７は、独立的に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル若しくはＲ^１０であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合によっては置換される、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はチオモルホリン環を形成する；該置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はＣ_０−Ｃ_６アルキレンＮＨ_２から選択される、１若しくは２個の基である；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ^１０は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノオキサリニルであり、これらの各々は、場合によっては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ又はハロから選択される、１〜３個の原子又は基によって置換される。
【０００６】
基又は基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖基と分枝鎖基を包含する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【０００７】
他の実施態様では、Ｒ^１はフェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルは、場合によっては、ハロから選択される、１若しくは２個の原子又は基によって置換される。
【０００８】
さらに他の実施態様では、Ｒ^１はフェニル、フルオロフェニル又はピリジルである。
さらに他の実施態様では、Ｒ^１はフェニルである。
さらに他の実施態様では、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。
【０００９】
さらに他の実施態様では、Ｒ^２はメチルである。
さらに他の実施態様では、Ｒ^３はＨである。
さらに他の実施態様では、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。
【００１０】
さらに他の実施態様では、Ｒ^４はメチルである。
さらに他の実施態様では、Ｒ^５は、場合によっては置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾピペリジニル、又はベンゾオキサゾリルであり、該置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７又はＲ^１０から選択される、１〜３個の原子又は基である。
【００１１】
さらに他の実施態様では、Ｒ^５は、場合によっては置換される、フェニル又はピリジルであり、該置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ_２Ｒ^８、又はＣＯＮＲ^６Ｒ^７から選択される、１〜３個の基である。
【００１２】
さらに他の実施態様では、Ｒ^６はＨ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。
さらに他の実施態様では、Ｒ^７はＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。
【００１３】
さらに他の実施態様では、Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。
さらに他の実施態様では、Ｒ^１０はイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらの各々は、場合によっては、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ又はハロから選択される、１〜３個の原子又は基によって置換される。
【００１４】
さらに他の実施態様では、式（Ｉａ）：
【００１５】
【化２】

【００１６】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、式（Ｉ）化合物に関して上記で定義したとおりである］で示される化合物、その製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体を、その具体的に記載された実施態様の全ての組み合わせを包含して、提供する。
【００１７】
さらに他の実施態様では、式（Ｉｂ）：
【００１８】
【化３】

【００１９】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、式（Ｉ）化合物に関して上記で定義したとおりである］で示される化合物、その製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体を、その具体的に記載された実施態様の全ての組み合わせを包含して、提供する。
【００２０】
本発明が、式（Ｉ）化合物の定義と一致して、上述された本発明の具体的な実施態様のすべての組み合わせを網羅することを理解すべきである。
本発明の化合物は、式（Ｉ）化合物と、それらの製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（この場合、誘導体とは、錯体、多形体、プロドラッグ及び同位体標識化合物並びにそれらの塩、溶媒和物及び塩溶媒和物を包含する）、及びそれらの異性体を包含する。他の実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）化合物と、それらの製薬的に受容される塩及び溶媒和物、特に式（Ｉ）化合物である。本発明の上記化合物がそれらの多形体及び異性体を包含することを理解すべきである。
【００２１】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、式（Ｉ）化合物の酸付加塩及び塩基塩を包含する。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート(besylate)、炭酸水素塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシラート(edisylate)、エシラート(esylate)、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコセプタート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート(mesylate)、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシラート(2-napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート(orotate)、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート(pamoate)、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート(tosylate)、及びトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【００２２】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が包含される。適当な塩の再検討のためには、"Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use"by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
【００２３】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、次の３方法の１つ以上によって、製造することができる：
（ｉ）式（Ｉ）化合物の所望の酸又は塩基との反応による；
（ｉｉ）所望の酸若しくは塩基を用いた、式（Ｉ）化合物の適当な前駆物質から酸若しくは塩基に不安定な保護基の除去による、又は適当な環状前駆物質、例えばラクトン若しくはラクタムの開環による；
（ｉｉｉ）適当な酸若しくは塩基との反応によって、又は適当なイオン交換カラムを用いた、式（Ｉ）化合物の１つの塩から別の塩への転化による。
【００２４】
３反応の全ては典型的に溶液中で行なわれる。溶液から沈殿した塩を濾過によって回収することができる、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化度は、完全なイオン化から殆ど非イオン化まで変化しうる。
【００２５】
本発明の化合物は、非溶媒和形と溶媒和形の両方で存在することができる。「溶媒和物」なる用語は、本発明の化合物と、１つ以上の製薬的に受容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子状錯体を表すために、本明細書で用いられる。「水和物」なる用語は、該溶媒が水である場合に、用いられる。
【００２６】
錯体は、クラスレート、即ち、上記溶媒和物とは対照的に、薬物とホストとが化学量論量又は非化学量論量で存在する、薬物−ホスト包接化合物を包含する。化学量論量又は非化学量論量で存在する、２種類以上の有機成分及び／又は無機成分を含有する製薬的薬物の錯体も包含される。生じた錯体はイオン化することも、部分的イオン化することも、イオン化しないことも可能である。このような錯体の再検討のためには、J Pharm Sci, 64 (8),1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照のこと。
【００２７】
本発明の化合物は、２つ以上の形態で結晶化する能力、多形現象として知られる特徴を有することができ、このような多形体(“polymorphs”)の全ては、本発明の範囲内に包含される。多形現象は、一般に、温度若しくは圧力の変化又は両方の変化に対する反応として起こる可能性があり、結晶化プロセスの変動に起因することも可能である。多形体は種々な物理的特徴によって区別されることができ、通常は、化合物のＸ線回折図形、溶解挙動及び融点が、多形体を区別するために用いられる。
【００２８】
それ自体では薬理学的活性を殆ど又は全く有することができない、式（Ｉ）化合物のある一定の誘導体が、体内又は体上に投与されたときに、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）化合物に転化することが可能である。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)and'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. EB Roche, American Pharmaceutical Association)に見い出すことができる。
【００２９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）化合物中に存在する適当な官能基(functionalities)を、例えば"Design of Prodrugs" H Bundgaard著(Elsevier, 1985)に記載されているような、プロモエティー(promoieties)として当業者に知られている、ある一定の部分と置換することによって製造することができる。
【００３０】
本発明によるプロドラッグの幾つかの例は、（ｉ）式（Ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合には、そのエステル、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルによる水素の置換；（ｉｉ）式（Ｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合には、そのエーテル、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルによる水素の置換；（ｉｉｉ）式（Ｉ）化合物が第１級若しくは第２級アミン官能基（−ＮＨ_２若しくは−ＮＨＲ、この場合Ｒ≠Ｈ）を含有する場合には、そのアミド、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルカノイルによる一方若しくは両方の水素の置換；を包含する。
【００３１】
前述の例による置換基の他の例及び本発明による他の種類のプロドラッグの例は、上記参考文献に見い出すことができる。
さらに、ある一定の式（Ｉ）化合物は、それ自体で、他の式（Ｉ）化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【００３２】
式（Ｉ）化合物の代謝産物、即ち、薬物の投与後にin vivoで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物の幾つかの例は、（ｉ）式（Ｉ）化合物がメチル基を含有する場合には、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ_３→−ＣＨ_２ＯＨ）；（ｉｉ）式（Ｉ）化合物がアルコキシ基を含有する場合には、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；（ｉｉｉ）式（Ｉ）化合物が第３級アミノ基を含有する場合には、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ^１Ｒ^２→−ＮＨＲ^１又は−ＮＨＲ^２）；（ｉｖ）式（Ｉ）化合物が第２級アミノ基を含有する場合には、その第１級アミノ誘導体（−ＮＨＲ^１→−ＮＨ_２）；（ｖ）式（Ｉ）化合物がフェニル部分を含有する場合には、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；及び（ｖｉ）式（Ｉ）化合物がアミド基を含有する場合には、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ_２→−ＣＯＯＨ）；を包含する。
【００３３】
Ｒ^４の定義を考慮すると、式（Ｉ）化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含有するので、２種類以上の光学異性体として存在する。式（Ｉ）化合物がアルケニル若しくはアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、該化合物が、例えばケト若しくはオキシム基、又は芳香族部分を含有する場合には、互変異性(“tautomerism”)が起こりうる。その結果、単一化合物が２種類以上の異性を示す可能性がある。
【００３４】
２種類以上の異性を示す化合物及びその１つ以上の混合物を含めて、式（Ｉ）化合物の全ての光学異性体、幾何異性体及び互変異性形は、本発明の範囲内に包含される。対イオンが、例えばＤ−乳酸塩若しくはＬ−リシンのような光学活性であるか、又は例えばＤＬ−酒石酸塩若しくはＤＬ−アルギニンのようなラセミ形である、酸付加塩若しくは塩基塩も包含される。
【００３５】
シス／トランス異性体は、例えば、クロマトグラフィーや分別結晶のような、当業者に周知の慣用的方法によって分離することができる。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用的方法は、適当な、光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、ラセメート（若しくは、塩若しくは誘導体のラセメート）の分割を包含する。
【００３６】
或いは、ラセメート（又はラセミ前駆物質）を適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、又は式（Ｉ）化合物が酸部分若しくは塩基部分を含有する場合には、例えば酒石酸若しくは１−フェニルエチルアミンのような、酸若しくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方若しくは両方を、熟練者に周知の手段によって、対応する純粋なエナンチオマー（単数又は複数）に転化することができる。
【００３７】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆物質）は、０〜５０％のイソプロパノール、典型的には２〜２０％と、０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素（典型的には、ヘプタン若しくはヘキサン）から成る移動相による不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー富化形(enantiomerically-enriched form)で得ることができる。溶出液を濃縮すると、該富化混合物が得られる。集塊状立体異性体(stereoisomeric conglomerates)は、当業者に知られた慣用的方法で分離することができる−例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds" E L Eliel著(Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【００３８】
本発明は、さらに、同じ原子番号を有するが、天然に通常見い出される原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されている、製薬的に受容される同位体標識式（Ｉ）化合物の全てを包含する。
【００３９】
本発明の化合物に含めるために適した同位体の例は、水素の同位体、例えば^２Ｈと^３Ｈ、炭素の同位体、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃ、塩素の同位体、例えば^３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば^１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば^１２３Ｉと^１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば^１３Ｎと^１５Ｎ、酸素の同位体、例えば^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏ、リンの同位体、例えば^３２Ｐ、並びに硫黄の同位体、例えば^３５Ｓを包含する。
【００４０】
ある一定の同位体標識式（Ｉ）化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた式（Ｉ）化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち、^３Ｈと、炭素−１４、即ち、^１４Ｃは、それらの組み入れの容易さと容易な検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
【００４１】
例えばデューテリウム、即ち、^２Ｈのような、より重い同位体による置換は、大きい代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加又は必要投与量の減少に起因する、ある一定の治療利益を与えることができるので、状況によっては好ましいと考えられる。
【００４２】
例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎのような、陽電子放射同位体による置換は、基質レセプター占有を試験するための陽電子放射形トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に使用可能である。
【００４３】
同位体標識式（Ｉ）化合物は、一般に、当業者に知られた慣用的方法によって又は以下の実施例及び製造例に記載したプロセスと同様なプロセスによって、前に用いられた非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて製造することができる。
【００４４】
本発明による、製薬的に受容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体によって置換されることができる、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯであることができる溶媒和物を包含する。
【００４５】
好ましい式（Ｉ）化合物は、実施例１〜９４の化合物と；それらの製薬的に受容される塩、溶媒和物及び誘導体を包含する。特に好ましい式（Ｉ）化合物は、下記化合物：
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−（２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−キノリン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オン；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−イソキノリン−１−カルボン酸メチルアミド；
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（８−クロロ−２−メチルアミノ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［１−（２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−イソキノリン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オン；
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド；及びこれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体を包含する。
【００４６】
以下の一般的プロセス及びスキームにおいて、Ｒ^１〜Ｒ^９は、他に指定しない限り、前記で定義したとおりであり；Ｘはハロ又はヒドロキシであり；Ｙは、例えばクロロ、ブロモ、トシラート、メシラート又はヒドロキシのような、脱離基であり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＷＳＣＤＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；ＨＢＴＵは、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩であり；ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩であり；ＰｙＢｒＯＰは、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩であり；Hunigs塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンであり；そして、Mukaiyama試薬は、２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨージドである。
【００４７】
式（Ｉ）化合物は、同様な構造の化合物を製造するために知られた、任意の方法によって、製造することができる。
式（Ｉ）化合物と、それへの中間体は、以下のスキームによって製造することができる。
【００４８】
式（Ｉ）化合物又はそれへの中間体の製造スキームに記載された方法の或るものが、可能な置換基の一部には適用できないことは、当業者によって理解されるであろう。
さらに、スキームに記載された変換を記載された順序とは異なる順序で行なって、又は変換の１つ以上を調節して、所望の式（Ｉ）化合物を得ることが必要であるか又は望ましいと考えられることは、当業者によって理解されるであろう。
【００４９】
さらになお、以下のスキームに例示するように、式（Ｉ）化合物の合成におけるいずれかの段階において、好ましくない副反応を防ぐために分子中の１つ以上の感受性基を保護することが必要であるか又は望ましいと考えられることは、当業者によって理解されるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか又は望ましいと考えられる。式（Ｉ）化合物の製造に用いられる保護基は、慣用的方法で用いることができる。例えば、本明細書に援用される'Protective Groups in Organic Synthesis' Theodora W Green とPeter G M Wuts著 第３版, (John Wiley and Sons, 1999), 特に chapter 7, 494-653 頁("Protection for the Amino Group")に記載されている保護基を参照のこと、この文献はこのような基の除去方法も記載している。
【００５０】
式（Ｉ）化合物及びそれへの中間体の製造においては、アミノ保護基、ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル及びアセチルが特に有用である。
スキーム１
【００５１】
【化４】

【００５２】
特にスキーム１に関連して、スキーム１に示した変換は次のように行なうことができる：
（ａ）〜（ｅ）酸−アミン・カップリング反応
典型的に、式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で示される酸塩化物若しくは酸臭化物と、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）又は（ＩＸ）で示される適当なピペラジンを、場合によっては、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような、過剰な酸受容体と共に、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）又はエーテル（例えば、ＴＨＦ）のような溶媒中で、室温において１〜２４時間反応させる。適切な(relevant)ピペラジンを１．１当量の適切な酸塩化物と、ジクロロメタン中で室温において１時間反応させることによって、該反応は好都合に行なわれることができる。
【００５３】
他の実施態様では、例えばＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ及びＨＯＢｔ／ＨＯＡｔのような、適当な試薬によって活性化される、式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で示される酸と、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）又は（ＩＸ）で示される適当なピペラジンと、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような、過剰な酸受容体とを、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）又はエーテル（例えば、ＴＨＦ）又はＤＭＦのような溶媒中で、室温において４〜４８時間反応させる。この反応は、適切なピペラジンと、１．４当量のＷＳＣＤＩと、１．４当量のＨＯＢｔと、２．２当量のトリエチルアミンと、１．１当量の適切なカルボン酸とを、ジクロロメタン中で室温において１８時間反応させることによって、好都合に行なうことができる。
【００５４】
さらに他の実施態様では、式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）で示される酸と、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）又は（ＩＸ）で示される適当なピペラジンと、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ又はMukaiyama試薬のいずれかと、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような、過剰な酸受容体とを、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）又はエーテル（例えば、ＴＨＦ）のような溶媒中で、室温において４〜２４時間反応させることができる。この反応は、適切なピペラジンと、１．０当量の適切なカルボン酸と、１．５当量のＨＢＴＵとを、ジクロロメタン又はＤＭＦのいずれか中で室温において１４時間反応させることによって、好都合に行なうことができる。
【００５５】
（ｆ）求核置換反応
（ｉ）Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、メシラート、トシラートの場合：
典型的に、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で示される化合物を、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はアルカリ金属炭酸塩のような酸受容体と、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、ＴＨＦ）又はアセトンのような溶媒中で、室温から還流までの温度において１〜２４時間反応させる。この反応は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で示される化合物を、１．０当量の炭酸セシウムと、アセトン中において還流下で１４時間反応させることによって、好都合に行なうことができる。
【００５６】
（ｉｉ）Ｙ＝ＯＨの場合：
典型的に、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で示される化合物と、トリフェニルホスフィン又はトリ−ｏ−トリルホスフィンと、ジエチル・アゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートのいずれかとを、例えばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）又はエーテル（例えば、ＴＨＦ）のような溶媒中で、室温から還流までの温度において１〜２４時間反応させる。この反応は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で示される化合物を、１．２当量のトリフェニルホスフィン及び１．１当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートと、ＴＨＦ中で室温において１４時間反応させることによって、好都合に行なうことができる。
【００５７】
反応工程（ａ）と（ｄ）における式（ＶＩ）化合物は、以下のスキーム１ａによって製造することができる。
スキーム１ａ
【００５８】
【化５】

【００５９】
［式中、Ｒは、例えばＣ_１−Ｃ_６アルキルのような、低級アルキルである］
（ｇ）求核置換反応
上記工程（ｆ）に関して記載した条件に従って、求核置換反応を行なうことができる。
【００６０】
（ｈ）エステル加水分解
典型的に、式（ＸＩ）化合物と、アルカリ金属水酸化物の水溶液又は塩酸水溶液と、任意の共溶媒、例えばエタノール又はジオキサンとを６０〜１００℃の温度で１〜１８時間加熱する。この反応は、６０℃に加熱された、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジオキサン中で式（ＸＩ）化合物を２時間加熱することによって、好都合に行なうことができる。
【００６１】
ある一定の上記中間体は新規な化合物であり、本明細書における全ての新規な中間体が本発明のさらなる態様を形成することを理解すべきである。式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）で示される化合物は、重要な中間体であり、本発明の特定の態様を表す。
【００６２】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）で示される化合物は、既知化合物である、又は慣用的化学で製造することができるのいずれかである。
他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）化合物の下記製造方法を提供する。
【００６３】
第１プロセス（Ａ）によると、式（Ｉ）化合物は、式（Ｖ）：
【００６４】
【化６】

【００６５】
で示される酸を、式（ＩＶ）：
【００６６】
【化７】

【００６７】
で示されるピペラジンと、慣用的な酸−アミン・カップリング条件下でカップリングさせることによって製造することができる。
便利には、酸−アミン・カップリングは、スキーム１、工程（ａ）〜（ｅ）に関連して上述した条件下で行なわれる。
【００６８】
第２プロセス（Ｂ）によると、式（Ｉ）化合物は、式（ＶＩ）：
【００６９】
【化８】

【００７０】
で示される酸を、式（ＶＩＩ）：
【００７１】
【化９】

【００７２】
で示されるピペラジンと、慣用的な酸−アミン・カップリング条件下でカップリングさせることによって製造することができる。
便利には、酸−アミン・カップリングは、スキーム１、工程（ａ）〜（ｅ）に関連して上述した条件下で行なわれる。
【００７３】
第３プロセス（Ｃ）によると、式（Ｉ）化合物は、慣用的条件下での式（ＩＩＩ）で示されるアルコールＲ^５ＯＨによる、式（ＩＩ）：
【００７４】
【化１０】

【００７５】
で示される化合物の求核置換反応によって製造することができる。便利には、求核置換反応は、スキーム１、工程（ｆ）に関連して上述した条件下で行なわれる。
第４プロセス（Ｄ）によると、式（Ｉ）化合物は、他の式（Ｉ）化合物から、慣用的条件下での官能基相互交換によって製造することができる。例えば、エステル基を含有する式（Ｉ）化合物は、第１級又は第２級アミド基を含有する、対応する式（Ｉ）化合物に、前者をそれぞれアンモニア又は第１級アミンと反応させることによって、転化させることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互反応を阻害するので、ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関連するレトロウイルス感染症、及びＡＩＤＳの治療に有用である。
したがって、他の態様では、本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７７】
他の態様では、本発明は、ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関連するレトロウイルス感染症、又はＡＩＤＳの治療に用いるための式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００７８】
他の態様では、本発明は、ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関連するレトロウイルス感染症、又はＡＩＤＳの治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の使用を提供する。
【００７９】
他の態様では、本発明は、ＨＩＶ、遺伝的にＨＩＶに関連するレトロウイルス感染症、又はＡＩＤＳに罹患した哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体で治療することを含む方法を提供する。
【００８０】
本発明の化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発による乾燥のような方法によって、例えば、固体のプラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又は無線周波数をこのために用いることができる。
【００８１】
本発明の化合物は、単独で、又は１種類以上の他の本発明化合物と組み合わせて、又は１種類以上の他の薬物（若しくはその任意の組み合わせ）と組み合わせて投与することができる。一般に、本発明の化合物は、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤と一緒に製剤として投与される。「賦形剤」なる用語は、本明細書では、本発明の化合物（単数又は複数）以外のいずれもの成分を表すために用いられる。賦形剤の選択は、例えば特定の投与形式、溶解性と安定性に対する賦形剤の効果、及び投与形の性質のような要因に大規模に依存する。
【００８２】
本発明の化合物のデリバリーに適した薬剤組成物と、それらの製造方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。このような組成物と、それらの製造方法は、例えば、'Remington's Pharmaceutical Sciences',19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見い出すことができる。
【００８３】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように、嚥下を含むことができる、又は化合物が口腔から直接血流に入るように、頬側若しくは舌下投与を用いることができる。
【００８４】
経口投与に適した製剤は、例えば錠剤；粒子、液体若しくは粉末を含有するカプセル剤；トローチ剤（液体充填を包含する）；チュー；多粒子とナノ粒子；ゲル；固溶体；リポソーム；フィルム（粘膜接着剤を包含する）；胚珠(ovules)；スプレー；及び液体製剤を包含する。
【００８５】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル中の充填剤として用いることができ、典型的に、キャリヤー、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適当な油と、１種類以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェ(sachet)からの固体の再構成によって製造することもできる。
【００８６】
本発明の化合物は、例えばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 Liang 及び Chen著 (2001)に記載されているような、迅速溶解性、迅速崩壊性投与形に用いることもできる。
【００８７】
錠剤投与形に関しては、投与量に依存して、薬物は投与形の１〜８０重量％を構成する、より典型的には、投与形の５〜６０重量％を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、 カルボキシメチルセルロース・カルシウム、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化澱粉及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般に、崩壊剤は、投与形の１〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％を占める。
【００８８】
結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を与えるために用いられる。適当な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤はさらに、希釈剤、例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、澱粉及び第２リン酸カルシウム二水和物を包含する。
【００８９】
錠剤は、また場合によっては、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤と、例えば二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤(glidant)を含むことができる。存在する場合に、界面活性剤は、錠剤の０．２〜０．５重量％を占めることができ、流動促進剤は、錠剤の０．２〜１重量％を占めることができる。
【００９０】
錠剤はまた、一般に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％を占める。
【００９１】
他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、フレーバー剤、保存剤及び矯味剤(taste-masking agent)を包含する。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０〜約９０重量％の結合剤、約０〜約８５重量％の希釈剤、約２〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【００９２】
錠剤ブレンドを直接又はローラーによって圧縮成形して、錠剤を形成することができる。或いは、錠剤形成の前に、錠剤ブレンド又はブレンドの一部を湿式造粒、乾式造粒若しくは溶融造粒する、又は融解凝固させる(melt congealed)、又は押出成形する。最終の製剤は１つ以上の層を含むことができ、被覆することも、被覆しないことも可能である；最終製剤をカプセル化することさえ可能である。
【００９３】
錠剤の製剤化は、"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman と L. Lachman著 Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に考察されている。
【００９４】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は調節放出するように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、目標放出及びプログラム化放出を包含する。
【００９５】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許No.6,106,864に記載されている。例えば、高エネルギー分散系と浸透圧性粒子及び被覆粒子のような、他の適当な放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001)に見い出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
【００９６】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、又は内臓中へ直接、投与することもできる。適当な非経口投与手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下投与手段を包含する。非経口投与に適したデバイスは、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器及び注入手法を包含する。
【００９７】
典型的に、例えば塩、炭水化物のような賦形剤と、緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨに）を含有することができる水溶液であるが、用途によっては、非経口製剤は、無菌非水溶液として又は、例えば発熱性物質を含まない無菌水のような、適当なビヒクルと共に用いる乾燥形として、より適切に製剤化することができる。
【００９８】
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬法を用いて容易に達成することができる。
非経口溶液の製造に用いる、本発明の化合物の溶解性は、例えば溶解促進剤の組み込みのような、適当な製剤化技術を用いて高めることができる。
【００９９】
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、目標放出及びプログラム化放出を包含する。したがって、本発明の化合物は、該化合物を調節放出する移植デポー(implanted depot)として投与するための、固体、半固体又はチキソトロープ液体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬物被覆ステント(drug-coated stents)及びＰＧＬＡミクロスフェアを包含する。
【０１００】
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所投与する、即ち、皮膚投与する又は経皮投与することも可能である。この目的のための局所製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスチング粉末(dusting powders)、ドレッシング(dressings)、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェファー、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンドエージ及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的なキャリヤーは、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を組み込むことも可能である――例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 Finnin と Morgan 著(October 1999)を参照のこと。
【０１０１】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び極微針若しくは無針（例えば、Powderject^TM, Bioject^TM, 等）注射によるデリバリーを包含する。
【０１０２】
局所投与用の製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、目標放出及びプログラム化放出を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドとして、又は、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質を混合した、混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器から、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細ミストを生じるために電気流体力学を用いるアトマイザー）若しくはネブライザーから、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような、適当な噴射剤を用いて若しくは用いずに、エアロゾル・スプレーとして、鼻腔内に又は吸入によっても投与することができる。鼻腔内に用いるために、該粉末は、生体接着剤(bioadhesive agent)、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、化合物、噴射剤（単数又は複数）を分散、懸濁若しくは持続放出させるための溶媒としての、例えばエタノール（場合によっては、エタノール水溶液）若しくは適当な代替剤、及び任意の界面活性剤、例えばソルビタン・トリオレエート、オレイン酸若しくはオリゴ乳酸を含む、化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１０５】
乾燥粉末又は懸濁液製剤に用いる前に、薬物生成物を、吸入によるデリバリーに適したサイズ（典型的に、５ミクロン未満）に微粉砕する。このことは、任意の適当な粉砕方法、例えばスパイラル・ジェット・ミリング、流動床ジェット・ミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション又は噴霧乾燥によって達成することができる。
【０１０６】
カプセル（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣから製造）、ブリスター及び、吸入器又は吹き入れ器に用いるためのカートリッジは、本発明の化合物、適当な粉末基剤（例えば、ラクトース若しくは澱粉）及び性能調節剤(performance modifier)（例えば、Ｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウム）の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは無水であるか又は一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが包含される。
【０１０７】
微細ミストを生じるために電気流体力学を用いるアトマイザーに使用するための適当な溶液製剤は、作動当り本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、作動量は１μｌから１００μｌまで変化することができる。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。
【０１０８】
例えばメントール(menthol)とレボメントール(levomenthol)のような、適当なフレーバー剤、又は例えばサッカリン若しくはサッカリン・ナトリウムのような甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を予定したような、本発明の製剤に加えることができる。
【０１０９】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を用いて、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、目標及びプログラム化放出を包含する。
【０１１０】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合には、定量(metered amount)をデリバリーするバルブを用いて、投与量単位を決定する。本発明による単位は、典型的に、本発明の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含有する定量又は「パフ(puff)」を投与するようにアレンジされる。総一日量は典型的には１μｇ〜２００ｍｇの範囲内であり、これは単回量として又は、より通常は、一日を通しての分割量として投与することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、直腸から又は膣から、例えば座薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座薬基剤であるが、種々な代替物を適当なものとして用いることができる。
【０１１２】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、目標及びプログラム化放出を包含する。
【０１１３】
本発明の化合物は、眼又は耳に直接、典型的に、ｐＨ調節した等張性滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で投与することもできる。眼又は耳投与に適した、他の製剤は、軟膏、生分解可能な（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び生分解不能な（例えば、シリコーン）インプラント、ウェファー、レンズ、及び粒状若しくは嚢状系、例えば、ニオソーム(niosomes)又はリポソームを包含する。例えば、架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムのようなポリマーを、例えば塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共に組み入れることができる。このような製剤をイオントフォレシスによってデリバリーすることもできる。
【０１１４】
眼／耳投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、目標及びプログラム化放出を包含する。
【０１１５】
本発明の化合物は、上記投与形式のいずれかでの使用に関して、それらの溶解性、溶解速度、味遮蔽、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改良するために、例えば、シクロデキストリン及びその適切な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、溶解性マクロ分子実体と組み合わせることができる。
【０１１６】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大抵の投与形及び投与ルートのために一般的に有用であると見い出されている。包接錯体と非包接錯体の両方が使用可能である。薬物との直接錯化の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、即ち、キャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に見い出すことができる。
【０１１７】
例えば、特定の疾患又は状態を治療するために、本発明の化合物を別の治療剤と組み合わせて投与することが望ましいと考えられる限りで、２種類以上の薬剤組成物（少なくともその一方は、本発明の化合物を含有する）を、該組成物の共投与に適したキットの形態で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。
【０１１８】
したがって、本発明のキットは、２種類以上の別々の薬剤組成物（少なくともその１つは、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を含有する）と、例えば容器、分割ボトル又は分割ホイルパケットのような、前記組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの例は、錠剤の包装のために用いられる熟知のブリスターパック、カプセル等である。
【０１１９】
本発明のキットは、例えば経口と非経口のような、異なる投与形を投与するため、又は別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、又は別々の組成物を相互に対して滴定するため(for titrating the separate compositions against one another)に特に適している。コンプライアンスを助けるために、該キットは通常、投与の指示を含み、いわゆるメモリーエイドを備えることができる。
【０１２０】
約６５〜７０ｋｇの体重を有するヒト患者に投与のために、本発明の化合物の総一日量は、当然、投与形式、患者の年齢、状態及び体重に依存して、典型的に、１ｍｇ〜１００００ｍｇの範囲内、例えば１０〜１０００ｍｇ、例えば２５〜５００ｍｇであり、いずれにせよ、医師の最終的判断に任せられる。総一日量は、単回投与で又は分割投与で投与することができる。
【０１２１】
したがって、本発明の他の実施態様は、式（Ｉ）化合物、その製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体を、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【０１２２】
式（Ｉ）化合物類とそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物及び誘導体は、先行技術の化合物に比べて、それらがより選択的であり、より迅速に作用開始し、より強力であり、より良好に吸収され、より安定であり、より代謝耐性であり、低い「食物効果(food effect)」を有し、改良された安全性プロフィルを有する、又は他のより望ましい性質（例えば、溶解性又は吸湿性に関する）を有するという利点を有する。
【０１２３】
式（Ｉ）化合物類とそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物及び誘導体は、単独でも又は併用療法の一部としても投与することができる。したがって、１種類以上の付加的な治療剤の共投与及び、本発明の化合物に加えて、１種類以上の付加的な治療剤を含有する組成物を含む実施態様も、本発明の範囲内に包含される。しばしば、併用療法と呼ばれる、このような多重薬物投与計画は、ヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶによる感染症の治療及び予防に用いることができる。このような併用療法の使用は、治療を必要とする患者又はこのような患者になる危険状態にある患者におけるヒト免疫不全ウイルス、ＨＩＶ及び関連病原性レトロウイルスの感染及び増殖の治療と予防に関して、特に適切である。このようなレトロウイルス病原体が、前記患者に投与されている、いずれの単独療法にも耐性の菌株に比較的短時間内に発展する可能性は、文献で周知である。ＨＩＶの望ましい治療法は、抗ＨＩＶ薬による強力な併用療法(Highly Active Anti-Retroviral Therapy)又はＨＡＡＲＴと呼ばれる併用薬物治療法である。ＨＡＡＲＴは、３種類以上のＨＩＶ薬を組み合わせる。したがって、本発明の治療方法と薬剤組成物は、単独療法の形態で本発明の化合物を用いることができるが、前記方法と組成物は、例えばさらに本明細書で詳述する治療剤のような付加的な治療剤の１種類以上と組み合わせて、１種類以上の本発明の化合物を共投与する併用療法の形態で、用いることもできる。
【０１２４】
本発明の他の実施態様では、本発明の併用治療は、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を下記：非限定的に、インジナビル、リトナビル、サクイナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＡＧ１８５９及びＴＭＣ１１４を包含するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；非限定的に、ネビラピン、デラビルジン、カプラビリン、エファビレンズ、ＧＷ−８２４８、ＧＷ−５６３４及びＴＭＣ１２５を包含する非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）；非限定的に、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデホビル、ジピボキシル、テノフォビル、エムトリシタビン及びアロブジンを包含するヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；非限定的に、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、メチル・１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、メチル・３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、エチル・１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、Ｓｃｈ−Ｄ、ＯＮＯ−４１２８、ＧＷ−８７３１４０、ＡＭＤ−８８７及びＣＭＰＤ−１６７を包含するＣＣＲ５アンタゴニスト；非限定的に、ＢＭＳ８０６及びＢＭＳ−４８８０４３を包含する、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する他の作用剤；非限定的に、エンフビリチド、Ｔ１２４９、ＰＲＯ５４２及びＰＲＯ１４０を包含する、標的細胞中へのＨＩＶの侵入を阻害する他の作用剤；非限定的に、Ｌ−８７０，８１０を包含するインテグラーゼ阻害剤；並びにＲＮアーゼＨ阻害剤；から選択される、１種類以上の付加的治療剤とによる治療を包含する。
【０１２５】
例えばヒドロキシ尿素のような増殖阻害剤；例えば顆粒球マクロファージ・コロニー刺激成長因子（例えば、サルグラモスチン）及び種々な形のインターフェロン又はインターフェロン誘導体のような免疫調節剤；例えばＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えば、ＡＭＤ−０７０）のような、他のケモカイン・レセプター・アゴニスト／アンタゴニスト；タキキニン・レセプター調節剤（例えば、ＮＫ１アンタゴニスト）及び種々な形のインターフェロン又はインターフェロン誘導体；例えば、ｔａｔ（転写トランス作用因子）若しくはｎｅｆ（負の制御因子）の阻害剤のような、ウイルス転写又はＲＮＡ複製を実質的に阻害する、中断させる又は低下させる作用剤；例えばＴａｔ若しくはＮｅｆのような逆転写酵素以外の、ウイルスによって発現される１つ以上のタンパク質の翻訳を実質的に阻害する、中断させる又は低下させる作用剤（非限定的に、タンパク質発現のダウンレギュレーション又は１つ以上のタンパク質のアンタゴニズムを包含する）；ＣＣＲ５レセプター発現に影響を及ぼす、特にＣＣＲ５レセプター発現をダウンレギュレートする作用剤；例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ及びこれらの誘導体のような、ＣＣＲ５レセプター内在化を誘導するケモカイン；並びに、ウイルス感染を抑制する、又は異なるメカニズムによってＨＩＶ感染した個体の状態若しくは予後を改善する、他の作用剤；から成る群から独立的に選択される、１種類以上の付加的な治療剤と一緒にした、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の組み合わせも、本発明の範囲内に包含される。
【０１２６】
ＣＣＲ５レセプター発現に影響を及ぼす（特に、ＣＣＲ５レセプター発現をダウンレギュレートする）作用剤は、例えば、カルシノイリン阻害剤（例えば、タクロリムスとサイクロスポリンＡ）のような免疫抑制剤；ステロイド；例えば、Ｊａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ(ＪＡＫ)阻害剤（例えば、ＪＡＫ−３阻害剤、これは３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル）及びその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を包含する）のような、サイトカイン産生又はシグナリングを妨害する作用剤；サイトカイン抗体（例えば、バシリキシマブ及びダクリズマブを包含する、インターロイキン−２（ＩＬ−２）レセプターを阻害する抗体）；並びに、例えばラパマイシンのような、細胞活性化又は細胞周期を妨害する作用剤を包含する。
【０１２７】
本発明の化合物の代謝速度を遅らせて、それによって患者内での暴露を延長させる（このような方法で暴露を延長させることは、ブースティングとして知られる）付加的な治療剤の１種類以上と一緒にした、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の組み合わせも、本発明の範囲内に包含される。このことは、本発明の化合物の効力を高める又はブースティングされない投与量と同じ効力に達するために必要な投与量を減少させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行なわれる酸化プロセスと、ＵＤＰグルクロノシル・トランスフェラーゼ及び硫酸化酵素によるコンジュゲーションを包含する。したがって、本発明の化合物への患者の暴露を延長させるために用いることができる作用剤には、サイトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種類のアイソフォームの阻害剤として作用することができる作用剤が含まれる。有利に阻害されうる、ＣＹＰ４５０のアイソフォームは、非限定的に、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を包含する。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために用いられうる、適当な作用剤は、非限定的に、リトナビル、サクイナビル又はケトコナゾールを包含する。
【０１２８】
本明細書で上述した併用薬物治療が、同じ又は異なる作用機序を有する、２種類以上の化合物を含むことができることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、説明のためのみに、組み合わせは、本発明の化合物と；１種類以上のＮＮＲＴＩｓ；１種類以上のＮＲＴＩｓとＰＩ；１種類以上のＮＲＴＩｓとＣＣＲ５アンタゴニスト；ＰＩ；ＰＩとＮＮＲＴＩ等を含むことができる。
【０１２９】
本発明の化合物の他に治療剤の使用を必要としうる、治療効果の必要条件の他に、例えば、基底的又は根本的疾患若しくは状態から直接生じる或いは基底的又は根本的疾患に間接的に付随する疾患若しくは状態の治療におけるように、本発明の化合物と別の治療剤との組み合わせの使用を強要する又は強く勧める、他の理論的根拠が存在する可能性がある。例えば、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）、肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、日和見感染症（細菌感染症と真菌感染症を包含する）、新生物、及び治療される患者の免疫障害が起きた状態(immune-compromised state)の結果として生じる他の状態を治療することが必要でありうるか、又は少なくとも望ましいことがありうる。例えば、免疫刺激を与えるために又は初期の根元的なＨＩＶ感染に付随する痛み及び炎症を治療するために、本発明の化合物と共に、他の治療剤を用いることができる。
【０１３０】
したがって、式（Ｉ）化合物類と、それらの製薬的に受容される塩、溶媒和物及び誘導体と組み合わせて用いるための治療剤はさらに、肝炎の治療のためのインターフェロン、ペギレイテッド・インターフェロン(pegylated interferon)（例えば、ペグインターフェロン(peginterferon)α−２ａとペグインターフェロンα−２ｂ）、ラミブジン、リバビリン及びエムトリシタビン；例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール及びボリコナゾールのような抗真菌薬；例えば、アジスロマイシンとクラリスロマイシンのような抗菌薬；ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療のためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びパクリタキセル；並びにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の治療のためのシドホビル、ホミビルセン、フォスカルネット、ガンシクロビル及びバルサイトをも包含する。
【０１３１】
本発明によって用いるための他の組み合わせは、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体と、例えばＢＸ−４７１のようなＣＣＲ１アンタゴニスト；例えばサルメテロールのようなベータ・アドレノセプター・アゴニスト(beta adrenoceptor agonist)；例えばプロピオン酸フルチカゾンのようなコルチコステロイド・アゴニスト；例えばモンテルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；例えば臭化チオトロピウムのようなムスカリン受容体拮抗剤；例えばシロミラスト又はロフルミラストのようなＰＤＥ４阻害剤；例えばセレコキシブ、バルデコキシブ又はロフェコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤；例えばガバペンチン又はプレガバリンのようなα−２−δリガンド；例えばＲＥＢＩＦのようなβ−インターフェロン；例えばＴＮＦ−α阻害剤（例えば、アダリムマブ）のようなＴＮＦレセプター調節剤、例えばスタチン（例えば、アトルバスタチン）のようなＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；或いは例えばサイクロスポリンのような免疫抑制剤、又は例えばタクロリムスのようなマクロライドとの組み合わせを包含する。
【０１３２】
上記組み合わせにおいて、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体と、他の治療剤（単数又は複数）とを、投与形の点では、別々に又は相互に一緒に、投与することができ；それらの投与時間の点では、同時に又は連続的に投与することができる。このように、１つの成分作用剤の投与は、他の成分作用剤（単数又は複数）の投与の前、該投与と同時に、又は該投与の後であることができる。
【０１３３】
したがって、他の態様では、本発明は、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体と、１種類以上の付加的治療剤を含む薬剤組成物を提供する。
本明細書中の治療に関する言及の全てが、治癒的、緩和的及び予防的治療を包含することを理解すべきである。
【０１３４】
本発明を下記実施例と製造例によって例示するが、該実施例と製造例においては下記のさらなる略号を用いる可能性がある：
０．８８アンモニア＝濃水酸化アンモニウム溶液、０．８８ＳＧ
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分間
ＬＲＭＳ＝低分解能質量スペクトル
ＡＰＣｌ＋＝大気圧化学イオン化
ＥＳＩ＋＝エレクトロスプレー・イオン化
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
【０１３５】
実施例１
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０１３６】
【化１１】

【０１３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸ナトリウム塩（製造例２）（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン(J.Med. Chem. (2000), 43 (23), 4499)（０．９４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２．６２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．９３ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）との溶液を窒素雰囲気下、室温において１４時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出して、標題化合物を白色固体（０．９１ｇ）として得た。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ: 8.90 (1H, m), 8.60(1H, m), 7.70(1H, m), 7.55 (1H, m), 7.20-7.40 (6H, m), 6.85 (1H, m), 5.15 (1H, m), 4.80-2.80 (7H, m), 1.70 (3H, d), 0.90 (3H, brs) ppm.
LRMS(APCI+) : m/z [M+H]⁺ 404.
【０１３８】
実施例２
３−［２−（（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０１３９】
【化１２】

【０１４０】
アセトン（１０ｍｌ）中の１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ブロモ−プロパン−１−オン（製造例３）（０．４１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、３−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル(Tet. Lett. (2000), 41 (11), 1741)（０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）との溶液に、炭酸セシウム（０．３９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、混合物を還流下で１４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させて、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（０．５ｇ）として得た。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ: 7.50-7.30 (6H, m), 7.15(1H, m), 6.95 (1H, m), 4.95 (1 H, m), 4.80-2.80 (7H, m), 3.90 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.65 (3H, d), 1.20 (3H, brs)ppm.
LRMS(APCI+) : m/z [M+H]⁺ 425.
【０１４１】
実施例３〜１２は、実施例１に関して上述した方法によって、式（ＶＩ）で示される対応酸と、式（ＶＩＩ）で示されるピペラジンを用いて製造した。ＬＲＭＳはＡＰＣＩ＋によってであり、引用したデータは［Ｍ＋Ｈ］^＋に関してである。
【０１４２】
【化１３】

【０１４３】
【化１４】

【０１４４】
実施例１３〜４５は、実施例２に関して上述した方法によって、式（ＩＩ）で示される対応化合物と、Ｒ^５ＯＨを用いて製造した。特に指定しない限り、ＬＲＭＳはＡＰＣI＋によってであり、引用したデータは［Ｍ＋Ｈ］^＋に関してである。
【０１４５】
【化１５】

【０１４６】
【化１６】

【０１４７】
【化１７】

【０１４８】
【化１８】

【０１４９】
【化１９】

【０１５０】
【化２０】

【０１５１】
実施例４６
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−メトキシ−４−（２Ｈ−［１．２．４］トリアゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン
【０１５２】
【化２１】

【０１５３】
氷酢酸（４ｍｌ）中のヒドラジン一水和物（２５μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、製造例１０の化合物（１２５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を９０℃において３時間加熱した。この反応混合物を次に、減圧下で蒸発させ、残留する無色油状物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、無色フォームを得た。該フォームを減圧下で乾燥させて、標題化合物を９４％収率で得た（１１０ｍｇ）。LRMS(ES⁺) m/z [M+H]⁺450
【０１５４】
実施例４７
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン
【０１５５】
【化２２】

【０１５６】
アセトン（８ｍｌ）中の製造例１７の化合物（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と、製造例２５の化合物（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１７２．７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）とを還流下で３．５時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却して、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（８ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水相をさらなるジクロロメタン（３０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、明褐色油状物を得た。この油状物をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラムを用いてクロマトグラフィーして、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）で溶出して、無色油状物を得た。この油状物をジクロロメタンと共に共沸蒸留して、標題化合物を無色フォームとして８９％収率で得た（２１０ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺447
【０１５７】
実施例４８
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メチル−３−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル−フェノキシ）−プロパン−１−オン
【０１５８】
【化２３】

【０１５９】
製造例２９の化合物（２８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）との混合物中で９０℃において３．５時間加熱した。該混合物を次に冷却させ、減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得た。該油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、１０％炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、無色フォームを得た。該フォームをIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製して、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）で溶出して、無色油状物を得た。この油状物をジクロロメタンと共に共沸蒸留して、標題化合物を無色フォームとして４４％収率で得た（１１８ｍｇ）。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^-433
【０１６０】
実施例４９
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［３−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン
【０１６１】
【化２４】

【０１６２】
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の製造例２３の化合物（１３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン［（１１４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ），J.Med.Chem. 43(23), 4499;2000］と、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１６７．５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７８μｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温において４８時間撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、１０％クエン酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製し、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９６：４）で溶出して、無色フォームを得た。該フォームをジクロロメタンと共に共沸蒸留して、減圧下で乾燥させて、標題化合物を８５％収率で得た（１９８ｍｇ）。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^- 417
【０１６３】
実施例５０
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−メチル−３−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オン
【０１６４】
【化２５】

【０１６５】
実施例４９に関して上述した方法によって、製造例２４の化合物と（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン(J.Med.Chem.43(23),4499;2000)を用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^- 431
【０１６６】
実施例５１
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシ−フェノキシ］−プロパン−１−オン
【０１６７】
【化２６】

【０１６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の製造例３３の化合物（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、製造例２５の化合物（５３．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５１．３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、８０℃において１８時間加熱した。反応混合物を冷却させ、次に、減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（８ｍｌ）とに分配した。水相を分離し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）で溶出して、標題化合物をベージュ色フォームとして７４％収率で得た（５２ｍｇ）。
LRMS(ES^＋): m/z [M＋H]^＋ 449
【０１６９】
実施例５２〜５３
下記一般構造で示される次の化合物は、実施例５１に関して上述した方法によって、製造例２５の化合物と適当なフェノールを用いて製造した。
【０１７０】
【化２７】

【０１７１】
実施例５４〜５７
以下に示す一般構造で示される下記化合物は、実施例５１に関して上述した方法によって、製造例２５の化合物と適当なフェノールを用いて製造した。
【０１７２】
【化２８】

【０１７３】
実施例５４：製造例６７に記載するように製造したフェノール。
実施例５５：製造例６８に記載するように製造したフェノール。
実施例５６：６−メトキシ−２−ナフトールは商業的に入手可能である。
実施例５７：５−ヒドロキシ−１−ナフタレン・スルホンアミドは商業的に入手可能である。
【０１７４】
実施例５８
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１−オン
【０１７５】
【化２９】

【０１７６】
メタノール（４ｍｌ）中の実施例５４の化合物（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中のオキソン（２１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、この混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）とに分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して、標題化合物を白色固体として７６％収率で得た（８０ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 461
【０１７７】
実施例５９
Ｎ−｛４−［２−（２Ｒ）−（４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０１７８】
【化３０】

【０１７９】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例３０の化合物（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０３ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を室温において１８時間撹拌させた。次に、この混合物をさらなるジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈して、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：メタノール（９８：２）で溶出して、標題化合物を白色固体として４９％収率で得た（８８ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺476
【０１８０】
実施例６０
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（２−クロロ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−イル
【０１８１】
【化３１】

【０１８２】
オキシ塩化リン（５ｍｌ）中の製造例４６の化合物（１．８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。水相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで再抽出した。次に、一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（２０：８０〜０：１００）で溶出して、標題化合物を淡黄色固体として３１％収率で得た（５８０ｍｇ）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ: 1.00-1.40 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 3H), 2.80-4.80 (m, 7H), 5.20 (m,1H), 6.90 (m,1H), 7.20-7.45 (m, 6H), 7.55-7.70 (m, 2H), 8.55 (d,1H) LRMS(APCI⁺): m/z[M+H]⁺438
【０１８３】
実施例６１〜６２
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の実施例６０の化合物（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）と、フッ化テトラブチルアンモニウム（１８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（９６μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）と、適当なアミン（０．６９ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃において２４時間加熱した。次に、この反応混合物を直接、Phenomenex Luna C18 系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出して、下記一般式で示される目的生成物を得た：
【０１８４】
【化３２】

【０１８５】
実施例６３
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（１−クロロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０１８６】
【化３３】

【０１８７】
実施例６０に関して上述した方法によって、製造例６３の化合物とオキシ塩化リンを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI+): m/z [M+H]⁺438
【０１８８】
製造例６４〜６５
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の実施例６３の化合物（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、フッ化テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１４０μｌ，１ｍｍｏｌ）と、適当なアミン（１ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃において２４時間加熱した。次に、この反応混合物を直接、Phenomenex Luna C18 系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出して、下記一般式で示される目的生成物を得た：
【０１８９】
【化３４】

【０１９０】
実施例６６
（２Ｓ）−２−（２−アミノ−キノリン−５−イルオキシ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン
【０１９１】
【化３５】

【０１９２】
エタノール（１ｍｌ）中の製造例４９の化合物（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）と蟻酸アンモニウム（１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を７０℃において２時間加熱した。追加の蟻酸アンモニウム（１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）_２（触媒）を加えて、この反応混合物を還流下でさらに１８時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、Arbocel（登録商標）に通して濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で完全に洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、残渣を、Phenomenex Luna C18 系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出して、標題化合物を７７％収率で得た（９．７ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 419
【０１９３】
実施例６７
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（８−クロロ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０１９４】
【化３６】

【０１９５】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の製造例４２の化合物（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（１１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）との混合物を４０℃において４８時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）中で溶解し、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣を、Phenomenex Luna C18 系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出して、標題化合物を固体として３２％収率で得た（９．７ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 438
【０１９６】
実施例６８〜６９
下記一般構造で示される次の化合物は、実施例６７に関して上述した方法によって、適当な出発物質とＮ−クロロスクシンイミドを用いて製造した。
【０１９７】
【化３７】

【０１９８】
実施例６８と６９は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９６：４）で溶出した。
【０１９９】
実施例７０と７１
製造例６０の化合物と、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボレート）とから、実施例６７と同様な製造方法を用いて、該化合物を製造した。該化合物を、Phenomenex Luna C18(2) カラム１５０ｘ１５ｍｍ（１０ミクロン粒度、１００Å孔度）を用いるＨＰＬＣによって、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）［溶媒Ａ］とアセトニトリル［溶媒Ｂ］との２溶媒溶離剤を用いて精製した。溶媒勾配を以下の表に示すように２０ｍｌ／分の流量でランする。
【０２００】
【化３８】

【０２０１】
実施例７２
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（８−メチル−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２０２】
【化３９】

【０２０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の製造例４４の化合物（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（７４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃において１８時間加熱した。ｔｌｃ分析は、反応が不完全であることを示したので、追加量のメチルボロン酸（７４ｍｇ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２９ｍｇ）を加えて、この混合物を１００℃においてさらに２４時間撹拌させた。次に、この反応混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（３ｘ２０ｍｌ）で完全に洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をPhenomenex Luna C18系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出した。次に、適当な画分をジエチルエーテルと共に共沸蒸留して、標題化合物を黄色固体として１９％収率で得た（３３ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 418
【０２０４】
実施例７３
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［８−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オン
【０２０５】
【化４０】

【０２０６】
メタノール（２ｍｌ）中の製造例４５の化合物（４３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ｍ塩酸（２ｍｌ）を加えて、得られた溶液を室温において１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を水中に溶解して、ジクロロメタンで２回洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出して、標題化合物を黄色固体として６８％収率で得た（２３ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 470
【０２０７】
実施例７4
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−（２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−キノリン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オン
【０２０８】
【化４１】

【０２０９】
２−プロパノール（０．５ｍｌ）中の実施例６０の化合物（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、３−アミノピラゾール（２９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４８μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）との混合物を、Reactivial^TM内で９０℃において加熱した。１８時間後に、フッ化セシウム（３３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃においてさらに４８時間加熱した。この反応混合物を次に濾過し、真空中で濃縮して、油状残渣を得た。この残渣をPhenomenex Luna C18系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出して、標題化合物を黄色固体（３ｍｇ）として得た。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 485
【０２１０】
実施例７５
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２１１】
【化４２】

【０２１２】
実施例６０の化合物（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と酢酸（３ｍｌ）を水中に溶解して、この溶液を還流下で２４時間加熱した。この反応混合物を次に水で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して、標題化合物を淡黄色固体として４０％収率で得た（７６ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 418
【０２１３】
実施例７６
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−８−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２１４】
【化４３】

【０２１５】
実施例６７に関して上述した方法によって、実施例７５の化合物とＮ−クロロスクシンイミドを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 454
【０２１６】
実施例７７
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（２−メトキシ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２１７】
【化４４】

【０２１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の実施例６０の化合物（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・メトキシド（メタノール中０．５Ｍ，０．７ｍｌ）との混合物を、Reactivial^TM内で７０℃において６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、ブライン（５ｍｌ）と水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）中に溶解して、Phenomenex Luna C18系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出した。次に、適当な画分をジエチルエーテルと共に共沸蒸留して、標題化合物を黄色固体として４０％収率で得た（７ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 434
【０２１９】
実施例７８
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−イソキノリン−１−カルボン酸メチルエステル
【化４５】

【０２２０】
製造例６５の化合物（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５１μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解して、密封容器に移した。この容器を１００℃に加熱し、該混合物を１００ｐｓｉの一酸化炭素ガス下で４２時間撹拌した。次に、該反応混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、メタノールによって完全に洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）で溶出して、標題化合物を白色フォームとして４３％収率で得た（３６ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 462
【０２２１】
実施例７９
５−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボン酸メチルアミド
【０２２２】
【化４６】

【０２２３】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の製造例４８の化合物（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と、メチルアミン（エタノール中３３％，３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６２μｌ，０．５ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。該反応混合物に、追加のメチルアミン（３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６２μｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌をさらに１８時間続けた。該反応混合物を次にジクロロメタンで希釈し、水（２ｘ５ｍｌ）とブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色残渣を得た。該残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）で溶出して、標題化合物を白色固体として１３％収率で得た（３ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 461
【０２２４】
実施例８０
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−イソキノリン−１−カルボン酸メチルアミド
【０２２５】
【化４７】

【０２２６】
実施例７９に関して上述した方法によって、実施例７８の化合物とメチルアミンを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 461
【０２２７】
実施例８１
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０２２８】
【化４８】

【０２２９】
製造例５９の化合物（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とメチルアミン（エタノール中３３％，４ｍｌ）を、Reactivial^TM内で９０℃において１８時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）で溶出して、標題化合物を淡オレンジ色フォームとして定量的収率で得た（１００ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 494
【０２３０】
実施例８２
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（８−クロロ−２−メチルアミノ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２３１】
【化４９】

【０２３２】
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の製造例５２の化合物（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と、塩酸メチルアミン（８６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（３９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、電子レンジ(microwave)内で１７０℃において８分間加熱した。次に、該反応混合物を濾過し、濾液を、Phenomenex Luna C18系を用いるＨＰＬＣによって精製し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出した。次に、適当な画分をジエチルエーテルと共に共沸蒸留して、標題化合物を褐色固体として１９％収率で得た（１０．８ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 467
【０２３３】
実施例８３
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（１−メチルアミノ−イソキノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２３４】
【化５０】

【０２３５】
実施例８２に関して上述した方法によって、実施例６３の化合物とメチルアミンを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 433
【０２３６】
実施例８４
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（８−クロロ−２−ジメチルアミノ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２３７】
【化５１】

【０２３８】
ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中の製造例５２の化合物（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）との混合物を、Reactivial^TM内で１７０℃において１８時間加熱した。この反応混合物を次に濾過し、濾液をPhenomenex Luna C18系を用いるＨＰＬＣによって精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５）で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 481
【０２３９】
実施例８５
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［１−（２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−イソキノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２４０】
【化５２】

【０２４１】
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の実施例６３の化合物（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、フッ化テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１ｍｍｏｌ）と、３−アミノピラゾール（８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃において２４時間加熱した。この反応混合物を次に、Phenomenex Luna C18系を用いるＨＰＬＣによって直接精製して、水／アセトニトリル／蟻酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出して、標題化合物を３９％収率で得た（１９ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 485
【０２４２】
実施例８６
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２４３】
【化５３】

【０２４４】
メタノール中の製造例７７の化合物（４５ｍｇ，８６μｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｍ塩酸を加えて、この溶液を２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化した。次に、この混合物を相分離カラムに通して、濾液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９６：４：１）によって溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を淡ピンク色フォームとして５９％収率で得た（２０ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 421
【０２４５】
実施例８７
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２４６】
【化５４】

【０２４７】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例５１の化合物（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、ピコリン酸（４９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．９３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、この反応混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）と水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）によって溶出して、標題化合物を白色固体として４９％収率で得た（９９ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 405
【０２４８】
実施例８８
（２Ｓ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０２４９】
【化５５】

【０２５０】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例５１の化合物（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、２−フルオロベンゾイル・クロリドと、トリエチルアミンとの混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）によって溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を白色固体として７３％収率で得た（１５３ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 422
【０２５１】
実施例８９
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２５２】
【化５６】

【０２５３】
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン(J.Med.Chem.(2000), 43(23) 4499)（２２ｇ，０．１１ｍｏｌ）と、（２Ｓ）−２−（２−メトキシ−４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−プロピオン酸（２５ｇ，０．１ｍｏｌ）（製造例５）との溶液に、１−Ｎ−ヒドロキシベンザトリアゾール一水和物（２０ｇ，０．１３ｍｏｌ）と、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ（１７ｇ，０．０９ｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後に、追加分の１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ（１７ｇ，０．０９ｍｏｌ）を加え、続いて、追加のジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後に、さらなる部分の１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ（１７ｇ，０．０９ｍｏｌ）を加え、続いて、新たな部分のジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物をさらに１６時間撹拌した。この時間後に、ＬＣＭＳ分析は、プロピオン酸の全てが消耗されたことを示した。該反応混合物を蒸発させて、粘稠な油状物を得て、これを水（２００ｍｌ）で処理し、続いて、混合物がｐＨ３になるまで、濃塩酸水溶液を徐々に加えた。生じた乳白色沈殿を濾別し、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。該固体をエタノール：水（容量で１：１，１２０ｍｌ）から２回再結晶して、標題化合物を白色固体（３２ｇ）として得た。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ: 7.50-7.30 (6H, m), 7.27(1H, m), 6.9 (1H, m) 6.08 (1H, brs), 5.1(11H, brm), 4.90-2.0 (7H, m), 3.90 (3H, brs), 3.00 (3H, brs), 2.40 (3H, s), 1.70 (3H,brd), 1.40-0.9 (3H, m) ppm.
LRMS(ESI+): m/z [M+H]⁺ 440
[α]_D-26.9°(1 mg/ml MeOH中,25℃,波長 589nM)
【０２５４】
実施例９０
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２５５】
【化５７】

【０２５６】
０℃におけるジクロロメタン（３ｍｌ）の（２Ｒ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（製造例７６）（０．０８３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０８３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）(Tetrahedron Letters, 38, 1297(1997))との撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・アゾジカルボキシレート（０．１４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）とポリマー担持トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、反応混合物を室温に温度上昇させ、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチル・アゾジカルボキシレート（０．１４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）とポリマー担持トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温における１８時間後に、この反応混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で完全に洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、次に、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ペンタン（８０：２０）、次に酢酸エチル、最後に酢酸エチル：メタノール（９５：５）で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（０．１ｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 442
【０２５７】
実施例９１
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【０２５８】
【化５８】

【０２５９】
エタノール中メチルアミンの３３％ｗ／ｗ溶液（３ｍｌ）中の５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９０）（０．２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Reacti-vial^TM内で５０℃
において１８時間加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_３（９８：２：０．５〜９５：５：０．５）で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（０．１８ｇ）。
¹H NMR (400MHz, CD₃0D):δ: 8.05 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.50-7.40 (5H, m), 5.40 (1H, m), 4.60-3.00 (8H, m), 3.95 (3H, brs), 2.90 (3H, s), 1.60-1.00 (6H, m) ppm.
実測値: C, 61.65 ; H, 6.47 ; N, 12.41.C₂₃H₂₈N₄O₅.0.1 mol CH₂Cl₂ 計算値: C, 61.80 ; H, 6.33 ; N, 12.48%
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 441
[α]_Ｄ-15.5°(1 mg/ml MeOH中,25℃, 波長 589nM)
【０２６０】
実施例９２
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０２６１】
【化５９】

【０２６２】
濃アンモニア水溶液（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中の５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９０）（０．２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Reacti-vial^TM内で５０℃
において１８時間加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_３（９８：２：０．５〜９５：５：０．５）で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（０．１６ｇ）。
¹H NMR (400MHz, CD₃0D):δ: 8.05 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.50-7.40 (5H, m), 5.40 (1H, m), 4.60-3.00 (9H, m), 3.95 (3H, brs), 1.60-1.00 (6H, m) ppm.
実測値: C, 59.67 ; H, 6.11 ; N, 12.49.C₂₂H₂₆N₄O₅.0.25 mol CH₂Cl₂ 計算値: C, 59.78 ; H, 5.97 ; N, 12.54%
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 427
【０２６３】
実施例９３
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
【０２６４】
【化６０】

【０２６５】
エチルアミン（１ｍｌ）中の５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９０）（０．１５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、Reacti-vial^TM内で５０℃において１８時間加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ）。
¹H NMR(400MHz, CD₃0D):δ: 8.05 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.50-7.40 (5H, m), 5.40 (1H, m), 4.60-3.00 (8H, m), 4.00 (3H, brs), 3.45 (2H, q), 1.60-1.00 (6H, m), 1.20 (3H, t) ppm.
実測値: C, 60.89 ; H, 6.72 ; N, 11.93. C₂₄H_3oN₄0₅. 0.25 molCH₂Cl₂ 計算値: C, 61.22 ; H, 6.46 ; N, 11.78%
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 455
【０２６６】
実施例９4
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０２６７】
【化６１】

【０２６８】
シクロプロピルアミン（１ｍｌ）中の５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９０）（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、Reacti-vial^TM内で５０℃において１８時間加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９ｇ）。
¹H NMR(400MHz, CD₃0D):δ: 8.05 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.50-7.40 (5H, m), 5.40 (1H, m), 4.60-3.00 (8H, m), 3.95 (3H, brs), 2.85 (1H, m), 1.60-1.00 (6H, m), 0.8 (2H, m), 0.6 (2H, m) ppm.
実測値: C, 63.02 ; H, 6.63 ; N, 11.83. C₂₅H₃₀N₄0₅.0.13 mol CH₂Cl₂ 計算値: C, 63.20 ; H, 6.39 ; N, 11.73%
LRMS(APCl⁺): m/z [M+H]⁺ 467
【０２６９】
製造例１
（２Ｓ）−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０２７０】
【化６２】

【０２７１】
−５℃におけるＴＨＦ（２５ｍｌ）中のジ−イソプロピル・アゾジカルボキシレート（１．４７ｍｌ，７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にトリフェニルホスフィン（２．１７ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５−ヒドロキシキノリン（１．０ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）とメチル（Ｒ）−ラクテート（０．６６ｍｌ，６．９０ｍｍｏｌ）を加えて、該溶液を室温において１４時間撹拌させた。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、飽和炭酸カリウム溶液（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（４：１）からペンタン：酢酸エチル（３：２）に変化する勾配系で溶出した。標題化合物を白色固体（１．３０ｇ）として得た。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 232
【０２７２】
製造例２
（２Ｓ）−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸ナトリウム塩
【０２７３】
【化６３】

【０２７４】
ジオキサン（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（製造例１）（１．３０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．６２ｍｌ）との溶液を、６０℃において２時間加熱した。この時間後に、ｔｌｃ分析は、出発物質が残留することを示したので、追加の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍｌ）を加えて、６０℃における加熱を１時間続けた。次に、該反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
LRMS(ESI+): m/z [M+H]⁺ 218
【０２７５】
製造例３
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ブロモ−プロパン−１−オン
【０２７６】
【化６４】

【０２７７】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン(J.Med. Chem. (2000), 43 (23), 4499)（４．０６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモプロピオン酸（３．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（８．１８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．７４ｍｌ，１９．６ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物を室温において４８時間撹拌して、次に、水（５０ｍｌ）と、１０％ｗ／ｖクエン酸水溶液（５０ｍｌ）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）からジクロロメタン：メタノール（９５：５）まで変化する勾配系で溶出した。生成物を次にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、酢酸エチル：ジクロロメタン（３０：７０）から酢酸エチル：ジクロロメタン（４５：５５）まで変化する勾配系で溶出して、標題化合物を白色固体（３．８０ｇ）として得た。
LRMS(ESI+): m/z [M+H]⁺340
【０２７８】
製造例４
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０２７９】
【化６５】

【０２８０】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のバニリン酸（８４ｇ，０．５ｍｏｌ）の機械的に撹拌した懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（９７ｇ，０．６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ガス放出が観察され、約５分間後に、混合物は均質になった。さらに３０分間撹拌した後に、乳白色の沈殿が形成され、撹拌をさらに３時間、窒素下で維持した。この時間後に、ＬＣＭＳ分析は、バニリン酸が消耗されたことを示したので、ＴＨＦ（１０００ｍｌ，２ｍｏｌ）中の２Ｍメチルアミンの溶液を１回で加え、混合物をさらに１６時間撹拌して、黄褐色沈殿を生じさせた。この沈殿を濾過し、ＴＨＦ（２ｘ２５０ｍｌ）で、続いてエーテル（３００ｍｌ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、標題化合物のＮ−メチルアンモニウム塩（８７ｇ，８２％）を得た。
LRMS(ESI+): m/z [M+H]⁺ 182
該アンモニウム塩の一部（１．０６ｇ，５ｍｍｏｌ）を窒素流下、酢酸エチル中で２時間還流させた。該反応を蒸発させて、油状固体を得て、これを酢酸エチルと共に磨砕して、標題化合物を黄褐色固体（７５０ｍｇ）として得た。
LRMS(ESI+): m/z [M+H]⁺ 182
【０２８１】
製造例５
（２Ｓ）−２−（２−メトキシ−４−メチルカルバモイル−フェノキシ）−プロピオン酸
【０２８２】
【化６６】

【０２８３】
−５℃における乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（４２ｇ，０．１６ｍｏｌ）と、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（製造例４）（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）と、メチル（Ｒ）−ラクテート（１２ｇ，０．１２ｍｏｌ）との撹拌した混合物に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジ−イソプロピル・アゾジカルボキシレート（３２ｍｌ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって少量ずつ加えた。該溶液を室温に温度上昇させて、２時間撹拌した。この時間後に、ｔｌｃ分析は、出発フェノールが消耗されたことを実証した。未加工反応混合物を減圧下で蒸発させて、粘稠な油状物を得た。メタノール（１５０ｍｌ）中のこの油状物の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（５．４ｇ，０．１３ｍｏｌ）を加えて、混合物を４８時間撹拌した。この時間後に、ＬＣＭＳ分析は、中間体のメチルエステルが消耗されたことを実証した。未加工反応混合物を蒸発させて、エーテル（５００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配した。該水相を分離し、エーテル（２ｘ３００ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ３００ｍｌ）とで洗浄した。次に、該水相を濃塩酸水溶液を用いてｐＨ２に酸性化したところ、白色沈殿の形成が生じた。この沈殿を濾別し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、エタノール：水（容量で１：１，８０ｍｌ／２０ｇ）から再結晶して、標題化合物を白色固体（２１ｇ，７５％）として得た。
LRMS(ESI+): m/z [M+H]⁺ 254
【０２８４】
製造例６
３−メトキシ−４−［（１Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エトキシ］−安息香酸メチルエステル
【０２８５】
【化６７】

【０２８６】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のメチル・バニレート（３．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、メチル（Ｒ）−ラクテート（２．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（５．２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（４ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）とヘキサン（５０ｍｌ）との混合物中で撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：酢酸エチル（８５：１５〜７５：２５）で溶出して、標題化合物を７１％収率で得た（３．８ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 269
【０２８７】
製造例７
４−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【０２８８】
【化６８】

【０２８９】
メタノール（１５０ｍｌ）中の製造例６の化合物（３２ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を滴加して、該混合物を室温において１８時間撹拌した。該反応混合物を次に減圧下で蒸発させて、残渣を水中に溶解して、ジエチルエーテルで洗浄した。この水性混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ４に酸性化して、次に、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られたフォームを減圧下で乾燥させて、標題化合物を９１％収率で得た（２３ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 255
【０２９０】
製造例８
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【０２９１】
【化６９】

【０２９２】
ジクロロメタン（１６ｍｌ）中の製造例７の化合物（１．８ｇ，７ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン［（１．６ｇ，７．７ｍｍｏｌ），J.Med.Chem.43(23), 4499;2000］と、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．７５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）との溶液に、Huenig塩基（１．８ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌してから、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に入れ、１０％炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍｌ）とブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：酢酸エチル（２５：７５〜５：９５）で溶出して、標題化合物を９５％収率で得た（２．９５ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 441
【０２９３】
製造例９
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−ベンズアミド
【０２９４】
【化７０】

【０２９５】
製造例８の化合物（０．４６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍｌ）中の２Ｍアンモニアとを密封容器内で１２０℃において１８時間加熱した。次に、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９２：８）で溶出して、標題化合物を無色フォームとして５５％収率で得た（２４３ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 426
【０２９６】
製造例１０
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−３−メトキシ−ベンズアミド
【０２９７】
【化７１】

【０２９８】
製造例９の化合物（２４０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（１０ｍｌ）を還流下で７時間加熱した。該反応混合物を次に減圧下で蒸発させて、淡オレンジ色固体を得た。この固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７：３）で溶出して、無色油状物を得た。この油状物を次にジクロロメタンと共に共沸蒸留して、生じたフォームを４０℃において３時間乾燥させて、標題化合物を９４％収率で得た（２５５ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+Na]⁺ 503
【０２９９】
実施例１１〜１３
下記一般式で示される、次の化合物は、製造例１０に関して上述した方法によって、適当なケトンとジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを用いて製造した。
【０３００】
【化７２】

【０３０１】
製造例１１は、Tetrahedron 25(18), 4249; 1969に記載されているように製造される１−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−エタノンを用いる。
【０３０２】
製造例１４
３−（３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３０３】
【化７３】

【０３０４】
酢酸（１５ｍｌ）中のメチルヒドラジン（５４７μｌ，１０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例１１の化合物（２．０５ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、混合物を９０℃において２．５時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に溶解して、１０％炭酸ナトリウム溶液と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、オレンジ色油状物を得た。この油状物を最初にシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：酢酸エチル（９９：１〜９７：３）で溶出した。これに続いて、Isolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラムを用いて、さらに精製して、ジクロロメタン：酢酸エチル（９９：１〜９７：３）で溶出して、標題化合物を黄色油状物として３１％収率で得た（５６８ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 203
【０３０５】
製造例１５〜１６
下記一般式で示される次の化合物を、製造例１４に関して上述した方法によって、適当なエナミンとヒドラジン一水和物を用いて製造した。
【０３０６】
【化７４】

【０３０７】
製造例１７
２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノール
【０３０８】
【化７５】

【０３０９】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の製造例１４の化合物（５５０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ，８．１６ｍｌ，８．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温に温度上昇させて、２時間撹拌した。この反応混合物を次に、氷上に細心に注入して、１０％炭酸ナトリウム溶液で中和した。この混合物をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出して、一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラムを用いてクロマトグラフィーして、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９７：３）で溶出して、褐色油状物を得た。この油状物をジクロロメタンと共に共沸蒸留して、標題化合物を褐色フォームとして６１％収率で得た（３１０ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 189
【０３１０】
製造例１８〜２０
下記一般式で示される次の化合物を、製造例１７に関して上述した方法によって、適当なメトキシベンゼン誘導体と三臭化ホウ素を用いて製造した。
【０３１１】
【化７６】

【０３１２】
製造例１８：標題化合物は、３−メトキシ−２−メチルベンズアミドの脱アルキルによって製造する(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 2389-2396;1984)。
【０３１３】
製造例２１
（２Ｓ）−２−［３−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【０３１４】
【化７７】

【０３１５】
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の製造例２０の化合物（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、メチル（Ｒ）−ラクテート（１５６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と、トリフェニル・ホスフィン（３９３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（２９５μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。該反応混合物を室温において１８時間撹拌し、次に、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製して、ジエチルエーテル：ジクロロメタン（８０：２０〜９５：５）で溶出して、標題化合物を粘稠な黄色油状物として５４％収率で得た（２００ｍｇ）。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^- 245
【０３１６】
製造例２２
（２Ｓ）−２−［２−メチル−３−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【０３１７】
【化７８】

【０３１８】
製造例２１に関して上述した方法によって、製造例１９の化合物とメチル（Ｒ）−ラクテートを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^- 259
【０３１９】
製造例２３
（２Ｓ）−２−［３−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
【０３２０】
【化７９】

【０３２１】
メタノール（６ｍｌ）中の製造例２１の化合物（１９０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８０．９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、この混合物を６０℃において８時間撹拌した。該反応混合物を次に減圧下で蒸発させて、残渣を水中に溶解して、ジエチルエーテルで洗浄した。水性混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ４に酸性化してから、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られたフォームを減圧下で乾燥させて、標題化合物を７５％収率で得た（１３５ｍｇ）。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^- 231
【０３２２】
製造例２４
（２Ｓ）−２−［２−メチル−３−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
【０３２３】
【化８０】

【０３２４】
製造例２２に関して上述した方法によって、製造例２２の化合物と水酸化リチウムを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^- 245
【０３２５】
製造例２５
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ブロモ−プロパン−１−オン
【０３２６】
【化８１】

【０３２７】
−１５℃に冷却した、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモプロピオン酸（１．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０分間撹拌してから、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中の（２Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン［（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ），J.Med.Chem.43(23), 4499; 2000］を滴加した。該反応混合物を−１５℃において９０分間撹拌し、次に、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、さらに１０分間撹拌した。次に、この混合物をCeliteに通して濾過し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：酢酸エチル（４０：６０〜２０：８０）で溶出して、標題化合物を７６％収率で得た（２．５ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 340
【０３２８】
製造例２６
３−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−ベンズアミド
【０３２９】
【化８２】

【０３３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造例１８の化合物（１８０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と、製造例２５の化合物（４０３．９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３８７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を８０℃において１８時間加熱した。冷却した反応混合物を次に、減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９６：４）で溶出して、無色フォームを得た。該フォームをジクロロメタンと共に共沸蒸留し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を９８％収率で得た（４７５ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 410
【０３３１】
製造例２７
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−プロパン−１−オン
【０３３２】
【化８３】

【０３３３】
製造例２６に関して上述した方法によって、製造例２５の化合物と２−メトキシ−５−ニトロフェノールを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 428
【０３３４】
製造例２８
３−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチルピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソエトキシ｝−Ｎ−（ジメチルアミノ）メチレン］−２−メチルベンズアミド
【０３３５】
【化８４】

【０３３６】
製造例１０に関して上述した方法によって、製造例２６の化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 465
【０３３７】
製造例２９
３−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシアミノメチレン−２−メチル−ベンズアミド
【０３３８】
【化８５】

【０３３９】
酢酸（６ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７３．６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ，１．０６ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、製造例２８の化合物（４１０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を室温において３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（６ｍｌ）とに分配して、１０％炭酸ナトリウムで中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製して、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９６：４）で溶出して、標題化合物を無色フォームとして７８％収率で得た（３１０ｍｇ）。
LRMS(ES^-): m/z [M-H]^- 451
【０３４０】
製造例３０
２−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン
【０３４１】
【化８６】

【０３４２】
エタノール（３０ｍｌ）中の製造例２７の化合物（６００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）と蟻酸アンモニウム（４４３ｍｇ，７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を７０℃において２時間加熱した。この反応混合物を次に冷却して、Arbocel（登録商標）に通して濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で完全に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して、標題化合物を淡ピンク色固体として８０％収率で得た（４４３ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 398
【０３４３】
製造例３１
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン
【０３４４】
【化８７】

【０３４５】
−５℃に冷却したジエチルエーテル（６０ｍｌ）中のヘキサメチルジシラザン（１１．６４ｍｌ，５５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチル・リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，３５．９ｍｌ，５７．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃の定常温度において３０分間撹拌した。３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゾニトリル（５．５ｇ，２２．９９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、この混合物を室温において４時間撹拌した。次に、この反応混合物を氷冷２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）上に注入し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。水相を６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に塩基性化して、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体として６８％収率で得た（３．９９ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 257
【０３４６】
製造例３２
２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０３４７】
【化８８】

【０３４８】
クロロホルム（１０ｍｌ）中のクロロアセトアルデヒド（３３６ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（４０ｍｌ）中の製造例３１の化合物（１ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を室温において１８時間撹拌した。生じた白色沈殿を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン中１０％メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で再抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製して、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９６：４）で溶出して、褐色フォームを得た。該フォームをIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上でさらに精製して、ジクロロメタン：メタノール（９９．５：０．５〜９８：２）で溶出して、ベージュ色フォームを得た。該フォームを次に、ジクロロメタンと共に共沸蒸留して、４０℃において乾燥させて、標題化合物を１６％収率で得た（１８０ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 281
【０３４９】
製造例３３
４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシ−フェノール
【０３５０】
【化８９】

【０３５１】
メタノール（１０ｍｌ）中の製造例３２の化合物（１７０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）と蟻酸アンモニウム（１９１ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を次に、冷却し、Arbocel（登録商標）に通して濾過し、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（５０：５０，２５０ｍｌ）で完全に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製して、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９６：４）で溶出して、標題化合物を白色固体として９１％収率で得た（１０５ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 191
【０３５２】
製造例３４
２−メトキシ−４−（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−フェノール
【０３５３】
【化９０】

【０３５４】
製造例３３に関して上述した方法によって、製造例１６の化合物を用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 191
【０３５５】
製造例３５
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン
【０３５６】
【化９１】

【０３５７】
アセトン（６０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メトキシフェノール（５ｇ，２４．６３ｍｍｏｌ）と、臭化ベンジル（４．２１ｇ，２４．６３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（８ｇ，２４．６３ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を次に、減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）とに分配した。水相を分離し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと共に共沸蒸留して、標題化合物を白色固体として１００％収率で得た（７．１９ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+Na]⁺ 317
【０３５８】
製造例３６
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３５９】
【化９２】

【０３６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造例３５の化合物（１．５ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）と、ピラゾール（６９７ｍｇ，１０．２３ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（１９５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウムとの混合物を、１４０℃において１８時間加熱した。次に、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）とに分配した。水相を分離し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９６：４）で溶出して、標題化合物を白色固体として８２％収率で得た（１．１８ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 281
【０３６１】
製造例３７
２−メトキシ−４−ピラゾル−１−イル−フェノール
【０３６２】
【化９３】

【０３６３】
製造例３３に関して上述した方法によって、製造例３６の化合物を用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 191
【０３６４】
製造例３８
（２Ｓ）−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０３６５】
【化９４】

【０３６６】
−５℃におけるテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（１．４７ｍｌ，７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフェニルホスフィン（２．１７ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。５−ヒドロキシキノリン（１．０ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）とメチル−（Ｒ）−ラクテート（０．６６ｍｌ，６．９０ｍｍｏｌ）を加えて、該溶液を室温において１４時間撹拌させた。この反応混合物を次に酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、飽和炭酸カリウム溶液（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０〜６０：４０）で溶出して、標題化合物を白色固体として８１％収率で得た（１．３０ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 232
【０３６７】
製造例３９
（２Ｓ）−２−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０３６８】
【化９５】

【０３６９】
製造例３８に関して上述した方法によって、５−ヒドロキシイソキノリンとメチル−（Ｒ）−ラクテートを用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 232
【０３７０】
製造例４０
（２Ｓ）−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸ナトリウム塩
【０３７１】
【化９６】

【０３７２】
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の製造例３８の化合物（１．３０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．６２ｍｌ）との溶液を、６０℃において２時間加熱した。この時間後に、ｔｌｃ分析は、出発物質が残留することを実証したので、追加の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍｌ）を加えて、６０℃における加熱を１時間続けた。次に、この反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物を黄色固体として定量的収率で得た。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 218
【０３７３】
製造例４１
（２Ｓ）−２−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロピオン酸ナトリウム塩
【０３７４】
【化９７】

【０３７５】
製造例４０に関して上述した方法によって、製造例３９の化合物を用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 218
【０３７６】
製造例４２
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０３７７】
【化９８】

【０３７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の製造例４０の化合物（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン［（０．９４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）J.Med. Chem. 43 (23), 4499；2000］と、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２．６２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．９３ｍｌ，１３．８ｍｍｏｌ）との溶液を、室温において１４時間撹拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出して、標題化合物を白色固体として４９％収率で得た（０．９１ｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 404
【０３７９】
製造例４３
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０３８０】
【化９９】

【０３８１】
製造例４２に関して上述した方法によって、製造例４１の化合物と（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン（J.Med. Chem. 43 (23), 4499；2000）を用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 404
【０３８２】
製造例４４
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（８−ブロモ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０３８３】
【化１００】

【０３８４】
アセトニトリル（９０ｍｌ）中の製造例４２の化合物（４５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７９５ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温において２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ペンタン（３３：６７〜１００：０）で溶出して、標題化合物を白色固体として９８％収率で得た（５２６ｍｇ）。
LRMS(ES⁺): m/z [M+H]⁺ 482/484
【０３８５】
製造例４５
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−｛８−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾル−３−イル］−キノリン−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オン
【０３８６】
【化１０１】

【０３８７】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の製造例４４の化合物（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、水（０．５ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ，触媒）と、１−［［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］ピラゾリル−５−ボロン酸［（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），J.Med.Chem.,41 2019-2028;1998］と、炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を還流下で１８時間加熱した。該反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解して、水（５ｍｌ）とブライン（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、オレンジ色油状物を得た。該油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９６：４）で溶出して、標題化合物を黄色固体として得た。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 600
【０３８８】
製造例４６
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（１−オキシ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０３８９】
【化１０２】

【０３９０】
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の製造例４２の化合物（１．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１．５４ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を室温において３時間撹拌した。次に、該反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）と水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体として定量的収率で得た（１．８ｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 420
【０３９１】
製造例４７
５−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３９２】
【化１０３】

【０３９３】
製造例６６のクロロ化合物（１３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（８３μｌ，０．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）との混合物中に溶解して、密封容器に移した。該容器を１００℃に加熱し、該混合物を１００ｐｓｉの一酸化炭素ガス下で４２時間撹拌した。次に、該反応混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過して、メタノールで完全に洗浄して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ペンタン（７５：２５〜１００：０）で溶出して、標題化合物を４１％収率で得た（５０ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 462
【０３９４】
製造例４８
５−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−キノリン−２−カルボン酸
【０３９５】
【化１０４】

【０３９６】
ジオキサン（３ｍｌ）中の製造例４７の化合物（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１３０μｌ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を６０℃において３時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）中に溶解して、酢酸エチルで洗浄した。相を分離し、有機相を廃棄した。水相を氷酢酸で酸性化して、酢酸エチルで再抽出した。保留有機相（二次洗浄）を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として６７％収率で得た（２６ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 448
【０３９７】
製造例４９
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（２−ベンジルアミノ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０３９８】
【化１０５】

【０３９９】
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の実施例６０の化合物（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、フッ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（０．１３ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃において７２時間加熱した。次に、該反応混合物を、Phenomenex Luna C18系を用いるＨＰＬＣによって直接精製して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶出して、標題化合物を３４％収率で得た。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 509
【０４００】
製造例５０
（３Ｒ）−３−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０１】
【化１０６】

【０４０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の製造例４０の化合物（４００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を形成した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３５１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を加えて、該溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えて、該混合物を１８時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解して、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を４８％収率で得た（３３２ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 400
【０４０３】
製造例５１
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン塩酸塩
【０４０４】
【化１０７】

【０４０５】
製造例５０の化合物（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍｌ）中で２時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として定量的収率で得た（３４８ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 300
【０４０６】
製造例５２
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（２，８−ジクロロ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０４０７】
【化１０８】

【０４０８】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例６０の化合物（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−クロロスクシンイミド（６１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）との混合物を４０℃において４８時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解して、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出して、標題化合物を白色固体として７８％収率で得た（１６９ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 472
【０４０９】
製造例５３
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０４１０】
【化１０９】

【０４１１】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例５１の化合物（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、ピコリン酸（４９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．９３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）との混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、この反応混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）と水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）によって溶出して、標題化合物を白色固体として４９％収率で得た（９９ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 405
【０４１２】
製造例５４
（２Ｓ）−１−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０４１３】
【化１１０】

【０４１４】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例５１の化合物（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、２−フルオロベンゾイル・クロリドと、トリエチルアミンとの混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）によって溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を白色固体として７３％収率で得た（１５３ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 422
【０４１５】
製造例５５
４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェノール
【０４１６】
【化１１１】

【０４１７】
酢酸（５ｍｌ）中の２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（５００ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１６９ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）との溶液に、臭素（４４９ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を１時間撹拌した。該反応混合物を次に水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、無色油状物を得た。該油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（８５：１５）で溶出して、標題化合物を白色固体として２３％収率で得た。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 255/257
【０４１８】
製造例５６
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０４１９】
【化１１２】

【０４２０】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の製造例５５の化合物（５００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）と、メチル（Ｒ）−ラクテート（２０２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（６１４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）との氷冷溶液に、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（４１４μｌ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。該反応混合物を室温において１８時間撹拌し、次に、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１０％炭酸カリウム溶液（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して、標題化合物を無色油状物として７６％収率で得た（６３８ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 305/307
【０４２１】
製造例５７
（２Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
【０４２２】
【化１１３】

【０４２３】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の製造例５６の化合物（５７４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４．２ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）との混合物を５５℃において３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）中に溶解した。この水溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色固体として８０％収率で得た。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 327
【０４２４】
製造例５８
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェノオキシ）−プロパン−１−オン
【０４２５】
【化１１４】

【０４２６】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造例５７の化合物（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン［（９３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）J.Med. Chem.,43 (23), 4499; 2000］と、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）との溶液を、室温において１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で再抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）で溶出して、標題化合物を白色フォームとして９０％収率で得た（２１３ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 537/539
【０４２７】
製造例５９
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
【０４２８】
【化１１５】

【０４２９】
製造例５８の化合物（１９０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）とをメタノール（１０ｍｌ）中に溶解して、密封容器に移した。該容器を１００℃に加熱し、混合物を１００ｐｓｉの一酸化炭素ガス下で４２時間撹拌した。次に、該反応混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過し、メタノールで完全に洗浄して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）フラッシュ・シリカ・カラム上で精製して、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）で溶出して、標題化合物をオレンジ色固体として８５％収率で得た（１５５ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 495
【０４３０】
製造例６０〜６１
下記一般式で示される、次の化合物は、製造例２６に関して上述した方法によって、製造例２５の化合物と適当なヒドロキシキノリン又はヒドロキシイソキノリンを用いて製造した。
【０４３１】
【化１１６】

【０４３２】
【化１１７】

【０４３３】
下記一般式で示される、次の化合物は、製造例４６に関して上述した方法によって、製造例６０と製造例６１の化合物と、メタ−クロロ過安息香酸を用いて製造した。
【０４３４】
【化１１８】

【０４３５】
製造例６４
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（１−オキシ−イソキノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０４３６】
【化１１９】

【０４３７】
製造例４６に関して上述した方法によって、製造例４３の化合物を用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 420
【０４３８】
製造例６５
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（１−クロロ−イソキノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０４３９】
【化１２０】

【０４４０】
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の製造例６４の化合物（３０５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．２０ｍｌ，２．１８ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を１００℃において２時間加熱した。次に、この混合物を室温に冷却して、水（７５ｍｌ）上に注入した。生じた水性混合物を濃アンモニア溶液で塩基性化して、ジクロロメタン（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）で溶出して、標題化合物を白色フォームとして４０％収率で得た（１２７ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 438
【０４４１】
製造例６６
１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（２−クロロ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン
【０４４２】
【化１２１】

【０４４３】
製造例６５に関して上述した方法によって、製造例６２の化合物を用いて、標題化合物を製造した。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 438
【０４４４】
製造例６７
２−メトキシ−４−メチルスルファニル−フェノール
【０４４５】
【化１２２】

【０４４６】
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メトキシフェノール（２．００ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチル・リチウム（ペンタン中１．７Ｍ，１４．５ｍｌ，２４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。該混合物を１５分間撹拌して、次に、−４０℃に温度上昇させ、さらに３０分間撹拌した。ジメチルジスルフィド（１．０６ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えて、該混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、水を該反応に加えて、得られた混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化した。水相を分離し、酢酸エチルで再抽出した。次に、一緒にした有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、オレンジ色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、ペンタン：ジエチルエーテル（９５：５〜８０：２０）で溶出して、標題化合物を白色固体として４８％収率で得た（８００ｍｇ）。
¹H NMR(CDCl₃,400MHz) δ：2.40(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.50(brs, 1H), 6.80-6.90(m, 3H).
【０４４７】
製造例６８
６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０４４８】
【化１２３】

【０４４９】
２，４，６−コリジン（１０ｍｌ）中のヨウ化リチウム（０．３２ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）と６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．５ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃において１８時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）で溶出して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１９ｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 194
【０４５０】
製造例６９
酢酸３−アセトキシ−５−メチル−フェニルエステル
【０４５１】
【化１２４】

【０４５２】
ジクロロメタン（８６ｍｌ）中の３，５−ジヒドロキシトルエン（９．９３ｇ，０．０８ｍｏｌ）とトリエチルアミン（５６ｍｌ，０．４０ｍｏｌ）との氷冷溶液に、無水酢酸（２２．６ｍｌ，０．２４ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温に温度上昇させ、６０時間撹拌した。次に、水（１００ｍｌ）を加え、該混合物を３時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ８０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ペンタン（６６：３３）で溶出して、標題化合物を無色油状物として９４％収率で得た（１５．７ｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+NH₄]⁺ 226
【０４５３】
製造例７０
１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−エタノン
【０４５４】
【化１２５】

【０４５５】
９０℃に加温した、クロロベンゼン（５０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（１９．４４ｇ，１４５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロベンゼン（１０ｍｌ）中の製造例６９の化合物（１０．１２ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して、この混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を次に冷却して、氷と２Ｍ塩酸との混合物上に細心にピペットで加えた。生じた混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出して、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（８４：１６、８０：２０、７５：２５）で溶出して、標題化合物を黄色固体として６６％収率で得た（５．３１ｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 167
【０４５６】
製造例７１
３，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾル−４−オール
【０４５７】
【化１２６】

【０４５８】
エチレングリコール（１５ｍｌ）中のヒドラジン一水和物（２．４ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（７０ｍｌ）中の製造例７０の化合物（４．１５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して、この混合物を室温において１時間撹拌し、１５０℃において８０分間撹拌した。次に、冷却した反応混合物を水中に注入し、酢酸でｐＨ６に酸性化した。この水性混合物を酢酸エチル（４ｘ２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を５％亜硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）で溶出して、標題化合物を黄色固体として９５％収率で得た（３．８４ｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 163
【０４５９】
製造例７２
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール
【０４６０】
【化１２７】

【０４６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の製造例７１の化合物（５００ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５１１ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．０５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を０℃において１時間及び室温において１８時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５１１ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を８０℃において４８時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、ブライン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（１５：８５）で溶出して、標題化合物をオレンジ色油状物として２３％収率で得た。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 27
【０４６２】
製造例７３
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，６−ジメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６３】
【化１２８】

【０４６４】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例７２の化合物（５８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート（５０３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（５１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を１８時間撹拌した。次に、水を該反応混合物に加えて、この水性混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（９５：５）で溶出して、標題化合物を無色油状物として６６％収率で得た（５２７ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 377
【０４６５】
製造例７４
４−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６６】
【化１２９】

【０４６７】
テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の製造例７３の化合物（５２７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，２１ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、該溶液を０℃において３０分間及び室温において５分間撹拌した。次に、水を該混合物に加えて、この水性混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（７０：３０〜６０：４０）で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を白色固体として７６％収率で得た（２８０ｍｇ）。
LRMS(APCI^-): m/z [M-H]^- 261
【０４６８】
製造例７５
（２Ｒ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ベンジルオキシ−プロパン−１−オン
【０４６９】
【化１３０】

【０４７０】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−２−ベンジルオキシプロピオン酸（９７２ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８２５ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（８０８μｌ，７．３ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン［（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ），J.Med.Chem. 43(23), 4499; 2000］とを加えて、この混合物を１８時間撹拌した。追加の（Ｒ）−（＋）−２−ベンジルオキシプロピオン酸（４８６ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．６５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（８０８μｌ，７．３ｍｍｏｌ）とを加えて、この混合物を還流下で３時間加熱した。次に、水を該反応混合物に加えて、この水溶液をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を２Ｍ塩酸と、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と、ブラインで洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル（５０：５０）で溶出し、次に、酢酸エチル：メタノール（９０：１０）で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を白色フォームとして８１％収率で得た（１．４５ｇ）。
LRMS(APCI^-): m/z [M-H]^- 367
【０４７１】
製造例７６
（２Ｒ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン
【０４７２】
【化１３１】

【０４７３】
エタノール（３０ｍｌ）中の製造例７５の化合物（１．４５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）と蟻酸アンモニウム（１．３７ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を６０℃において２時間加熱した。この後に、分析は、反応が完成に達していないことを示したので、追加のＰｄ（ＯＨ）_２（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、蟻酸アンモニウム（１．３７ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、出発物質の全てが消耗されるまで、４５分間間隔で加えた。次に、該反応混合物を冷却し、Arbocel（登録商標）に通して濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で完全に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）によって溶出して、標題化合物を白色ガムとして９１％収率で得た（１ｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 277
【０４７４】
製造例７７
４−［（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−３，６−ジメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７５】
【化１３２】

【０４７６】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例７４の化合物（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例７６の化合物（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・アゾジカルボキシレート（２３３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）と、ポリマー担体付きトリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を０℃において３０分間及び室温において１８時間撹拌した。該反応混合物を次にフィルター管に通して濾過し、ジクロロメタンで完全に洗浄した。濾液を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（４０：６０〜２０：８０）で溶出して、標題化合物を白色フォームとして３４％収率で得た（４５ｍｇ）。
LRMS(APCI⁺): m/z [M+H]⁺ 521
【０４７７】
生物学的データ
式（Ｉ）化合物類と、それらの製薬的に受容される塩、溶媒和物及び誘導体がｇｐ１２０活性を調節する、特に、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する能力は、ＨＩＶ−１融合に対する化合物のＩＣ_５０を決定するためのｇｐ１６０誘導細胞−細胞融合アッセイを用いて、実証される。ｇｐ１６０誘導細胞−細胞融合アッセイは、ＨｅＬａ Ｐ４細胞株と、ＣＨＯ−Ｔａｔ１０細胞株を用いる。
【０４７８】
ＨｅＬａ Ｐ４細胞株は、ＣＣＲ５とＣＤ４を発現し、ＨＩＶ−１ ＬＴＲ−β−ガラクトシダーゼによってトランスフェクトされている。この細胞株に対する培地は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）と、２ｍＭ Ｌ−グルタミン・ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ；１００Ｕ／ｍｌペニシリン＋１０ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）と、１μｇ／ｍｌピューロマイシンを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（Ｌ−グルタミン含まず）である。
【０４７９】
ＣＨＯ細胞株は、ｐＴａｔピューロプラスミドによってトランスフェクトされているＣＨＯ ＪＲＲ１７．１細胞株由来のＴａｔ（転写トランス・アクチベーター）発現クローンである。この細胞株に対する培地は、最初にRoswell Park Memorial Institute RPMI1640で開発された哺乳動物細胞培養のためのリッチ培地(rich medium)(Ｌ−グルタミンを含まず)であり、これは１０％ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．５ｍｇ／ｍｌヒグロマイシンＢ及び１２μｇ／ｍｌピューロマイシンを含有する。ＣＨＯ ＪＲＲ１７．１細胞株は、ｇｐ１６０（ＪＲＦＬ）を発現し、ＣＣＲ５／ＣＤ４発現細胞株と融合するその能力のために選択されているクローンである。
【０４８０】
細胞融合時に、ＣＨＯ細胞中に存在するＴａｔは、ＨｅＬａ細胞中に存在するＨＩＶ−１ロング・ターミナル・リピート（ＬＴＲ）をトランス活性化して、β−ガラクトシダーゼ酵素の発現をもたらすことができる。次に、この発現は、Fluor Ace^TMβ−ガラクトシダーゼ・レポーター・アッセイ・キット（Bio-Rad cat no 170-3150）を用いて測定される。このキットは、基質として４−メチルウンベリフェリル−ガラクトピラノシド（ＭＵＧ）を用いて、β−ガラクトシダーゼの発現レベルを測定する定量蛍光アッセイである。β−ガラクトシダーゼは、蛍光基質を加水分解して、蛍光分子４−メチルウンベリフェロン（４ＭＵ）の放出を生じる。次に、４−メチルウンベリフェロンの蛍光を、３６０ｎｍの励起波長と４６０ｎｍの放出波長を用いる蛍光光度計で測定する。
【０４８１】
融合を阻害する化合物は、低下したシグナルを生じることになり、適当な溶媒中での可溶化及び培養培地での希釈後に、各化合物の用量−応答曲線を用いて、ＩＣ_５０値を算出することができる。
【０４８２】
本発明の全ての実施例は、１．５μＭ未満の上記方法によるＩＣ_５０値を有する。実施例１２、２９及び４４の化合物のＩＣ_５０値は、それぞれ、１５ｎＭ、１３４ｎＭ及び８２５ｎＭである。
【０４８３】
式（Ｉ）化合物がｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害しうることは、酵素結合免疫反応吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて、さらに実証される。Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）に抗ｇｐ１２０抗体（Ｄ７３２４）２μｇ／穴を塗布する。ｇｐ１２０（滴定によって希釈度を予め測定したもの）１００μｌを各穴に加え、室温において９０分間インキュベートする。サンプルを取り出し、穴を、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝化生理食塩水）＋0.01% TWEEN（登録商標）（ポリエチレングリコール・ソルビタン・モノラウレート）で洗浄する。化合物５０μｌ／穴を加え、続いて、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（Autogen Bioclear）にコンジュゲートした溶解性ＣＤ４ ５０μｌ（０．１μｇ）を加える。該プレートを室温において９０分間インキュベートしてから、該穴を再び洗浄する。基質ＯＰＤ（ｏ−フェニレンジアミン，Sigma）を０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で加えて、該プレートを暗所で室温において３分間インキュベートしてから、３Ｍ ＨＣｌを加えて、該反応を停止させる。ｇｐ１２０と溶解性ＣＤ４との相互作用を阻害する化合物は、４９２ｎｍにおける吸光度の低下をもたらすであろう。
【０４８４】
本発明の全ての実施例は、１５μＭ未満の、上記方法によるＩＣ_５０値を有する。実施例１、１１及び１２の化合物のＩＣ_５０値は、それぞれ、０．９２μＭ、１．０μＭ及び０．７５μＭである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、
上記式において
Ｒ^１は、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルは、場合によっては、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３又はＣＮから選択される、１若しくは２個の原子又は基によって置換される；
Ｒ^２とＲ^３は、独立的に、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５は、フェニル；ナフチル；又はＣ連結した６員〜１０員の単環状若しくは二環状の芳香族若しくは部分的飽和複素環であり、前記複素環は１〜４個の窒素ヘテロ原子、１若しくは２個の窒素と１個の酸素ヘテロ原子、又は１若しくは２個の窒素と１個の硫黄ヘテロ原子を含有する；この場合、前記フェニル、ナフチル又は複素環は、場合によっては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^６Ｒ^７、ハロ、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＣＮ、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＣＯ_２Ｒ^８、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＣＯＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＲ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＯＲ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＯ_２Ｒ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^８ＣＯＲ^９、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^８ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_０−Ｃ_２アルキレンＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９又はＣ_０−Ｃ_２アルキレンＲ^１０、又はＲ^５が複素環である場合のオキソから選択される、１〜３個の原子又は基によって置換される；
Ｒ^６とＲ^７は、独立的に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル若しくはＲ^１０であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合によっては置換される、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はチオモルホリン環を形成する；該置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はＣ_０−Ｃ_６アルキレンＮＨ_２から選択される、１若しくは２個の基である；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ^１０は、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノオキサリニルであり、これらの各々は、場合によっては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ又はハロから選択される、１〜３個の原子又は基によって置換される。
【請求項２】
Ｒ^１がフェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、場合によっては、ハロから選択される、１若しくは２個の原子又は基によって置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^１がフェニル、フルオロフェニル又はピリジルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^１がフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^２がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^３がＨである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ^４がメチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^５が、場合によっては置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、ベンズインダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾピペリジニル又はベンゾオキサゾリルであり；該置換基が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^８、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７又はＲ^１０から選択される、１〜３個の原子又は基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^５が、場合によっては置換される、フェニル又はピリジルであり、該置換基がＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ_２Ｒ^８又はＣＯＮＲ^６Ｒ^７から選択される、１〜３個の基である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ^６がＨ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ^７がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^８がＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^１０がイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらの各々が、場合によっては、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ又はハロから選択される、１〜３個の原子又は基によって置換される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）：
【化２】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１〜１５のいずれかで定義したとおりである］
で示される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）：
【化３】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１〜１５のいずれかで定義したとおりである］
で示される、請求項１６記載の化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
【請求項１８】
下記化合物：
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［２−（２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−キノリン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オン；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−イソキノリン−１−カルボン酸メチルアミド；
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（８−クロロ−２−メチルアミノ−キノリン−５−イルオキシ）−プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［１−（２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）−イソキノリン−５−イルオキシ］−プロパン−１−オン；
４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド；
５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド；及びこれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物又は誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を１種類以上の製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項２０】
１種類以上の付加的な治療剤を含む、請求項１９記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
薬剤として用いるための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
【請求項２２】
ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症、又はＡＩＤＳの治療に用いるための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
【請求項２３】
ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症、又はＡＩＤＳの治療用薬剤を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の使用。
【請求項２４】
ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症、又はＡＩＤＳに罹患した哺乳動物の治療方法であって、請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物。

【公表番号】特表２００７−５０２２６６（Ｐ２００７−５０２２６６Ａ）
【公表日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３０７１（Ｐ２００６−５２３０７１）
【出願日】平成１６年８月４日（２００４．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２５６２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１６３４４
【国際公開日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】