式（Ｉ）で表される、イミダゾピリダジンまたはピラゾロピリミジン誘導体の縮合複素環が提供されるが、これらのものは、優れたＬｃｋ阻害活性を有していて、医薬品、特に免疫抑制剤として有用である。
【化７】


［式中、ＹおよびＺの一方がＣ原子、他方がＮ原子であり；−Ｘ−は−Ｎ（Ｒ¹）−などであり、−Ｒ¹は水素などを表し、−Ａ−は単結合などを表し、−Ｒ²はシクロアルキル、アリールなどであり、−Ｅ−は単結合などであり、−Ｒ³はアリール、芳香族複素環などであり、−Ｒ⁴、−Ｒ⁵および−Ｒ⁶は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれ水素などである。］

【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）で表される縮合複素環式化合物：
【化１】

［式中、
ＹおよびＺの一方がＣ原子、他方がＮ原子であり；
−Ｘ−が、単結合、−Ｎ（Ｒ¹）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−であり；
−Ｒ¹が、水素または低級アルキルであり；
−Ａ−が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、それらのそれぞれが、−ＯＨおよび−ＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよいが、ここで−Ａ−のメチレン単位は、場合によっては、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−に置換されていてもよく；
−Ｒ¹¹と−Ｒ¹²は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素または低級アルキルであり；
−Ｒ²が、水素、シクロアルキル、アリール、５員もしくは６員の非芳香族複素環または５員もしくは６員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれが置換されていてもよいか、あるいは別の方法として、−Ｒ¹と「−Ａ−Ｒ²」とが隣接する窒素原子と一体となって、５員、６員もしくは７員の環状アミノを形成してもよいが、それらは置換されていてもよく；
−Ｅ−が、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表すが、ここで−Ｅ−のメチレン単位が、場合によっては、−Ｏ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ₂−もしくは−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−によって置換されていてもよく；
−Ｒ³が、シクロアルキル、アリール、５員もしくは６員の非芳香族複素環または５員もしくは６員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれが、置換されていてもよいし、また、ベンゼンと縮合されていてもよく；そして
−Ｒ⁴、−Ｒ⁵および−Ｒ⁶は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキルまたはアリールであり；
ただし、
（ｉ）−Ａ−が単結合であり、−Ｘ−がＮＨであり、−Ｒ²が４−テトラヒドロピラニルであり、そして−Ｒ³が３−クロロフェニルである場合には、ＹがＣ原子で、ＺがＮ原子であり；
（ｉｉ）−Ｘ−がＮＨであり、−Ｒ²がシクロプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニルもしくは４−フルオロフェニルであり、そして−Ｒ³が３−アセチルフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、フェニル、２−フリルもしくは２−チエニルである場合には、−Ａ−が単結合である］
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって：
ＹおよびＺの一方がＣ原子、他方がＮ原子であり；
−Ｘ−が、−Ｎ（Ｒ¹）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
−Ｒ¹が、水素または低級アルキルであり；
−Ａ−が、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるが、それらのそれぞれが、−ＯＨおよび−ＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群より選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよいが、ここで−Ａ−のメチレン単位は、場合によっては、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−に置換されていてもよく；
−Ｒ¹¹と−Ｒ¹²は同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素または低級アルキルであり；
−Ｒ²が、水素、Ｃ_5〜10シクロアルキル、アリール、１個〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の非芳香族複素環、または１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲンを有する−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−（６員環状アミノ）、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｓ（Ｏ）₂−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、６員非芳香族複素環、および−Ｏ−（６員芳香族複素環）、からなる群より選択される１個〜３個の置換基により置換されていてもよいか、あるいは別の方法として、−Ｒ¹と「−Ａ−Ｒ²」とが隣接する窒素原子と一体となって、５員、６員もしくは７員の環状アミノを形成してもよいが、それらは置換されていてもよく；
−Ｅ−が、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであるが、ここで−Ｅ−のメチレン単位が、場合によっては、−ＮＨＳＯ₂−もしくは−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−によって置換されていてもよく；
−Ｒ³が、５員もしくは６員の非芳香族複素環、または１個〜２個の窒素原子を含み、ベンゼンと縮合していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環であるが、それらのそれぞれは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンを有する低級アルキル、ヒドロキシルを有する低級アルキル、−ＯＨ、シアノ、−Ｏ−低級アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルおよび−ＮＲ¹¹Ｒ¹²からなる群より選択される１個〜３個の置換基を用いて置換されていてもよく；そして
−Ｒ⁴、−Ｒ⁵および−Ｒ⁶は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキルまたはアリールである；
化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって：
ＹおよびＺの一方がＣ原子、他方がＮ原子であり；
−Ｘ−が、−Ｎ（Ｒ¹）−または−Ｏ−であり；
−Ｒ¹が水素であり；
−Ａ−が単結合または低級アルキレンであり；
−Ｒ²が、水素、シクロヘキシル、フェニル、アダマンチル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであるが；それらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルおよび、場合によってはハロゲンで置換されていてもよい、低級アルキルオキシからなる群より選択される、１個から２個の置換基を用いて置換されていてもよく；
−Ｅ−が単結合であり；
−Ｒ³が、ハロゲンを用いて置換されていてもよい、ピリジニルであり；
−Ｒ⁴、−Ｒ⁵および−Ｒ⁶は、同一であっても異なっていてもよいが、それぞれが水素、ハロゲン、メチル、またはフェニルである；
化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって：
（１）Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（２）３−（４−ピリジニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（３）Ｎ−フェニル−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（４）Ｎ，３−ジピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（５）Ｎ−ベンジル−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（６）Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（７）トランス−４−｛［３−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
（８）Ｎ−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（９）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［３−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝−２−アダマンタノール、
（１０）４−メチル−３−［（３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］フェノール、
（１１）トランス−４−［（８−メチル−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール、
（１２）トランス−４−｛［３−（２−ブロモピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
（１３）Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン−６−アミン、
（１４）Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−３−ピリジン−４−イルイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
（１５）Ｎ−［３−クロロ−２−フルオロベンジル］−３−ピリジン−４−イルイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン、
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１の化合物を含む、Ｌｃｋ阻害剤。
【請求項６】
請求項１の化合物を含む、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための医薬品組成物。
【請求項７】
薬学的に許容され、実質的に非毒性のキャリアまたは賦形剤と混合された請求項１の化合物を有効成分として含む、医薬品組成物。
【請求項８】
医薬品として使用するための、請求項１のいずれかの化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物を使用することを含む、Ｌｃｋを阻害するための方法。
【請求項１０】
Ｌｃｋを阻害するための医薬品を生産するための、請求項１の化合物の使用。
【請求項１１】
臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための方法であって、ヒトまたは動物に、請求項１の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するための医薬品を生産するための、請求項１の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項６または請求項７に記載の医薬品組成物、それに関わる書面、前記医薬品組成物が臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎を治療または予防するために使用することが可能であるかまたは使用するべきであることを述べている書面、を含む商業的パッケージ。

【公表番号】特表２００９−５０２７３４（Ｐ２００９−５０２７３４Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３３１１（Ｐ２００８−５０３３１１）
【出願日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３１５３４６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１３６７３
【国際公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】