ＭＴＯＲ阻害剤としての２−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体
【課題】
以下の式
で表わされる化合物又は医薬的に受容可能なその塩の医薬用途の提供。
【解決手段】前記化合物を含有する医薬組成物を癌の治療のために化学療法と組み合わせて使用する。
以下の式
で表わされる化合物又は医薬的に受容可能なその塩の医薬用途の提供。
【解決手段】前記化合物を含有する医薬組成物を癌の治療のために化学療法と組み合わせて使用する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：
【化１】
、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、癌の治療のために化学療法と組み合わせて使用され、
そのような化学療法は以下の（ｉ）から（ｉｘ）：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、腫瘍内科学において使用されるような、他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５＊−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、並びにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］、及びＳｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９によって開示されているいずれもの成長因子又は成長因子受容体抗体）を含み；このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを通る細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂ１キナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）、並びにＣＤＫ−２及び／又はＣＤＫ−４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３-ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するｅｘ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｖｏのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ
から選択される１つ以上の抗腫瘍剤を要する化学療法である、医薬組成物。
【請求項２】
以下の化合物
【化２】
又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、及び５＊−レダクターゼの阻害剤から選択される細胞分裂停止剤と組み合わせて癌の治療のために使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
以下の化合物
【化３】
又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、フルベストラントと組み合わせて癌の治療に使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、及び５＊−レダクターゼの阻害剤から選択される細胞分裂停止剤と組み合わせて癌の治療に補助剤として使用される医薬の製造における、以下の化合物
【化４】
又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項５】
フルベストラントと組み合わせて癌の治療に補助剤として使用される医薬の製造における、以下の化合物
【化５】
又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１】
以下の化合物：
【化１】
、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、癌の治療のために化学療法と組み合わせて使用され、
そのような化学療法は以下の（ｉ）から（ｉｘ）：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、腫瘍内科学において使用されるような、他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５＊−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、並びにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］、及びＳｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９によって開示されているいずれもの成長因子又は成長因子受容体抗体）を含み；このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを通る細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂ１キナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）、並びにＣＤＫ−２及び／又はＣＤＫ−４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３-ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するｅｘ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｖｏのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ
から選択される１つ以上の抗腫瘍剤を要する化学療法である、医薬組成物。
【請求項２】
以下の化合物
【化２】
又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、及び５＊−レダクターゼの阻害剤から選択される細胞分裂停止剤と組み合わせて癌の治療のために使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
以下の化合物
【化３】
又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、フルベストラントと組み合わせて癌の治療に使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、及び５＊−レダクターゼの阻害剤から選択される細胞分裂停止剤と組み合わせて癌の治療に補助剤として使用される医薬の製造における、以下の化合物
【化４】
又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項５】
フルベストラントと組み合わせて癌の治療に補助剤として使用される医薬の製造における、以下の化合物
【化５】
又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【公開番号】特開２０１３−１０７９１５（Ｐ２０１３−１０７９１５Ａ）
【公開日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−５１７７２（Ｐ２０１３−５１７７２）
【出願日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【分割の表示】特願２００９−５２５１０５（Ｐ２００９−５２５１０５）の分割
【原出願日】平成１９年８月２１日（２００７．８．２１）
【出願人】（５０３１６０６２９）クドス ファーマシューティカルズ リミテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【分割の表示】特願２００９−５２５１０５（Ｐ２００９−５２５１０５）の分割
【原出願日】平成１９年８月２１日（２００７．８．２１）
【出願人】（５０３１６０６２９）クドス ファーマシューティカルズ リミテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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