Ｎ−置換２−シアノピロリジンの製造法
本発明はＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンの製造法であり、少なくとも
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化１】
〔式中、Ｘ１およびＸ３は互いに独立してハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
方法に関する。
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化１】
〔式中、Ｘ１およびＸ３は互いに独立してハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンの新規製造法および主にＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンを含む、該新規製造法により得ることができる組成物に関する。
【０００２】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、とりわけ、遊離形または酸付加塩形の；式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｒは下記で定義の通りである。〕
の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤であり、例えば、ＷＯ９８／１９９９８に記載されている。
【０００３】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、とりわけ上記式(Ｉ)のものの慣用の製造法は、ハロゲン(好ましくは塩素または臭素)置換(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレンと適当なアミンとの反応を含む。該置換(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレンは、ハロアセチルハライドとＬ−プロリンアミドとの反応、続く、トリフルオロ酢酸無水物での脱水により得ることができる。この方法は、とりわけＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンの工業的製造を考慮するとき、１−ハロアセチル−２−シアノピロリジン中間体およびその直接前駆体の両方が刺激物として分類されているため、明らかな欠点を有する。さらに、該方法は、数段階の水性後処理を必要とし、廃棄物問題と低収率をもたらす可能性がある。遊離１−ハロアセチル−２−シアノピロリジンを避けた固相化学に基づく別の合成法も最近報告されているが、著者らによると、この方法は規模拡大には適していない(N. Willand et al., Tetrahedron 58(2002)5741-5746)。故に、改善された方法の必要性が存在する。
【０００４】
驚くべきことに、１−ハロアセチル−２−シアノピロリジン中間体が、該刺激物の単離を必要としない方法で製造できることを、本発明により発見した。該化合物は、したがって、直接、さらに適当なアミンと反応させ得る。加えて、該新規方法は、すべての溶媒の再使用を可能にし、唯一の副産物は無機塩である。該新規方法は高い全体的収率により特徴付けられ、産業的製造に適している。
【０００５】
故に、本発明の目的は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンの製造法であり、少なくとも
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化２】
〔式中、Ｘ１およびＸ３は、互いに独立してハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法である。
【０００６】
Ｘ２が−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)であるとき、“アリール”なる用語は、環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル(これらの各々は、所望により置換されている(Ｃ１−４)アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、アシルのような１−４個の置換基で、所望により置換されていてよい)を意味する。好ましくはアリール基はフェニル、または置換フェニルである。
【０００７】
Ｘ２が−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)であるとき、“アルキル”なる用語は、所望によりハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される１−５個の置換基で置換されていてよい、直鎖または分枝鎖のいずれかを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルを含む。
【０００８】
上記の方法において、アミンは１級または２級アミンのいずれかである。医薬化合物の合成のための、有機化学に有用なこのようなアミンは、当業者に既知である。１個または２個の有機基で置換された適当なアミンは、例えばＷＯ０３／００２５９６におけるような公開されたＤＰＰ−IV阻害剤の構造に基づき、当業者が容易に選択できる。
【０００９】
特に、本発明の目的は、遊離形または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化３】
〔式中、Ｒは
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ − ここで
Ｒ１は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ − ここで
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望により、フェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ置換または独立してジ置換または独立してトリ置換されているフェニルであるか；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[３.１.１]二環式炭素環部分；所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセニル；または所望により置換されているアダマンチルであり；そして
ｎは１から３であるか；または
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２ − ここで
各Ｒ３は独立して、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ − ここで
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり、そして
ｐは２から４である；
ｆ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されているイソプロピルである；または
ｇ)Ｒ５ − ここで
Ｒ５は：インダニル；所望によりベンジルで置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；アダマンチル；置換アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたは、フェニル(所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されている)でモノ置換または独立して多置換されている(Ｃ１−８)アルキルである。〕
の化合物の製造法であり、
【００１０】
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化４】
〔式中、互いに独立して、Ｘ１およびＸ３はハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、好ましくは所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミン、好ましくは式(VI)
【化５】
〔式中、Ｒは、式(Ｉ)の化合物に関して定義の通りである。〕
の化合物と反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法である。
【００１１】
反応(ａ)は、簡便には不活性雰囲気下で、かつ、ジメチルホルムアミドおよびさらなる不活性、有機溶媒またはこのような溶媒の混合物、好ましくは酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルの存在下で行う。温度は、好ましくは約５°から約４５℃および最も好ましくは約１０°から約３５℃である。好ましくは２から２０％モル過剰の式(Ｖ)を使用する。好ましくは、塩基を添加しない。好ましいのは、Ｘ１とＸ２の両方がハロゲン、好ましくは塩素または臭素、特に好ましくはＸ１とＸ２が同じであり、そして最も好ましくは、Ｘ１およびＸ２が両方とも塩素である、式(Ｖ)の化合物である。
【００１２】
反応(ｂ)は、簡便には不活性雰囲気下で、かつ、不活性、有機溶媒、好ましくは酢酸イソプロピルとジメチルホルムアミドの混合物の存在下で行う。温度は、好ましくは約１５°から約４５℃および最も好ましくは約２０°から約３５℃である。適当な脱水剤は、(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物(ここで、アルキルまたはアルキレンは、好ましくは１から４個の炭素原子の直鎖状、炭素鎖、最も好ましくはメチルまたはメチレンであり、そしてハロゲンは、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、クロロである)である。脱水剤として最も好ましいのは、ビルスマイヤー試薬、すなわち(クロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウムである。好ましくは２から２０％モル過剰の脱水剤を使用する。続いて、すべての過剰なビルスマイヤー試薬を、少量の水の添加により分解し得る。
【００１３】
反応(ｃ)は、簡便には不活性雰囲気下で行い、そこで、(ｂ)の得られた反応産物を、式(VI)のアミン化合物の、不活性、有機溶媒、好ましくは２−ブタノン、アセトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中の溶液または懸濁液に添加する。温度は、好ましくは約５°から約６０℃および最も好ましくは約１０°から約３５℃である。好ましくは触媒量(例えば１から１０％、好ましくは約５％)のヨウ化カリウムを使用する。式(VI)のアミンは、５から３５％モル過剰、好ましくは１０から２５％モル過剰で使用する。簡便には、２から１０当量、好ましくは約５.５当量で使用する塩基は、アルカリ炭酸塩またはＮａＯＨ、好ましくはＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３および最も好ましくはＫ２ＣＯ３である。
【００１４】
回収(ｄ)は、簡便には反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、有機または無機塩基を含む溶媒から再結晶することを含む。好ましい態様において、溶媒は、Ｎ−塩基、例えば１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン、Ｎ(Ｃ４Ｈ９)３、Ｎ(Ｃ２Ｈ５)３、イソブチルモルホリンまたはテトラメチルピペリジンを含む。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物は、“遊離形”または酸付加塩の形で存在できる。塩形は、既知の方法で“遊離形”から回収でき、逆も可能である。酸付加塩は、例えば薬学的に許容される有機または無機酸のものである。好ましい酸付加塩は、塩酸塩であるが、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩および酢酸塩も使用できる。
【００１６】
“アルキル”および“アルコキシ”は、いずれも、直鎖または分枝鎖であり、後者の例は、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒは、好ましくは上記で定義のａ)またはｃ)である。
【００１７】
Ｒ１は、好ましくは所望により上記の通りに置換されているピリジニルまたはピリミジニルまたはピペラジニル部分である。Ｒ１ａは、好ましくは水素である。Ｒ２は、好ましくは所望により置換されているフェニルまたはアダマンチルである。Ｒ３は、好ましくは非置換フェニルである。Ｒ４は、好ましくは上記で定義のアルコキシである。Ｒ５は、好ましくは上記で定義の所望により置換されているアルキルであり、ｍは、好ましくは２である。ｎは、好ましくは１または２、とりわけ２である。ｐは、好ましくは２または３、とりわけ３である。
【００１８】
ピリジニルは、好ましくはピリジン−２−イルである；それは、好ましくは非置換または５位を、好ましくはモノ置換されている。ピリミジニルは、好ましくはピリミジン−２−イルである。それは、好ましくは非置換または、好ましくは４位をモノ置換されている。ピリジニルおよびピリミジニルの置換基として好ましいのは、ハロゲン、シアノおよびニトロ、とりわけシアノである。
【００１９】
フェニルは、置換されているとき、好ましくはモノ置換されている；それは、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素、またはメトキシで置換されている。それは、好ましくは２−、４−および／または５位、とりわけ４位で置換されている。
【００２０】
(Ｃ３−１２)シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。置換されているとき、それは、好ましくはヒドロキシメチルで置換されている。(Ｃ２−４)アルコキシは、好ましくは１個または２個の炭素原子のものであり、それはとりわけメトキシである。(Ｃ１−８)アルコキシは、好ましくは３個の炭素原子のものであり、それはとりわけイソプロポキシである。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、とりわけ塩素である。(Ｃ１−８)アルキルは、好ましくは１から６個、好ましくは１個から４個または３個から５個、とりわけ２個または３個の炭素原子のもの、またはメチルである。(Ｃ１−４)アルキルは、好ましくはメチルまたはエチル、とりわけメチルである。(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルは、好ましくはヒドロキシメチルである。
【００２１】
所望により上記の通りに置換されている[３.１.１]二環式炭素環部分は、好ましくは、所望により６位をでジ置換されている、ビシクロ[３.１.１]ヘプト−２−イルであるか、または、所望により、２位を１個のメチル基で、かつ６位を２個のメチル基でトリ置換されている、ビシクロ[３.１.１]ヘプト−３−イルである。所望により上記の通りに置換されている[２.２.１]二環式炭素環部分は、好ましくはビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルである。
【００２２】
ナフチルは、好ましくは１−ナフチルである。シクロヘキセンは、好ましくはシクロヘキシ−１−エン−ｌ−イルである。アダマンチルは、好ましくは非置換であるか、１個またはそれ以上、例えば２置換基で置換されている、１−または２−アダマンチルである。好ましい置換基は、アルキル、−ＯＲ１０または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、カルバミル、または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してアルキル、非置換または置換アリールであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４の１個は、さらに水素であるかまたはＲ１３およびＲ１４が一体となってＣ２−７アルキレンである。
【００２３】
所望により上記の通りに置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分は、好ましくはピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルである。それが置換されているとき、それは、好ましくはＮ−置換である。
【００２４】
非常に好ましいのは、
ＲがＲ２(ＣＨ２)ｎ−であり、そしてＲ２が置換アダマンチルであり；そして
ｎが０、１、２または３である；
遊離形または酸付加塩形の；式(Ｉ)の化合物である。
【００２５】
好ましいグループは、アダマンチル上の置換基が、架橋基の末端に結合している、式(Ｉ)の化合物である。
【００２６】
とりわけ好ましい化合物は、遊離形または酸付加塩形の、式
【化６】
または
【化７】
〔式中、Ｒ'はヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、またはＲ'''Ｒ''''Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、ここで、Ｒ'''およびＲ''''は、独立して、Ｃ１−７アルキルまたはフェニル(非置換またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている)であり、Ｒ'''はさらに水素であるか；またはＲ'''およびＲ''''は、一体となって、Ｃ３−６アルキレンであり；そしてＲ''は水素であるか；またはＲ'およびＲ''は、独立してＣ１−７アルキルである。〕
の化合物である。
【００２７】
非常に特に好ましいのは、Ｒ'がヒドロキシであり、そしてＲ''が水素である、遊離形または酸付加塩形の式(ＩＡ)の化合物である。この化合物はまたピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)またはＬＡＦ２３７としても既知である。
【００２８】
好ましい適当なアミンは、遊離形または酸付加塩形の式(VI)
【化８】
〔好ましいＲは、式(Ｉ)に関する定義と同じであり、とりわけＲはＲ２(ＣＨ２)ｎ−であり、そしてＲ２は、とりわけ上記で定義の置換アダマンチルであり；そして
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物である。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物は、光学活性異性体または立体異性体の形で存在し、慣用技術で分離および回収できるが、上記の方法は、式(Ｉ)の化合物を、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンの高い(少なくとも９５％)エナンチオマー純度で製造することができる。
【００３０】
故に、本発明のさらなる目的は、上記の方法により得ることができ、９５％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして５％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、とりわけ９８％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、好ましくは９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、および非常に好ましくは９９％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンの組成物である。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、９５％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして５％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、好ましくは９５％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして５％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、最も好ましくは９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、そして非常に好ましくは９９％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む組成物、例えば医薬組成物に及ぶ。好ましい例は、９９％から９９,５％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,５％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンであるか、または９９,２％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして０.８％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンの組成物、例えば医薬組成物である。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、上記の方法により得ることができる、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよび／またはＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンの組成物である。
【００３３】
好ましくは、本発明は、好ましくは上記の方法により得ることができる、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよび／またはＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含み、唯一の副産物が無機塩である、組成物である。
【００３４】
本発明はまた；
ｉ)
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個の上記の方法により得ることができるＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン
を含む、医薬組成物；
【００３５】
ii)
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個のＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン、および
ｃ)０.００００１％から５重量％の少なくとも１個の(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物、好ましくはクロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウム
を含む、医薬組成物
にも関する。
【００３６】
好ましくは、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンは、上記の方法により得ることができる。
【００３７】
好ましいＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンは、上記の方法において好ましい化合物として記載のものである。
【００３８】
実施例
実施例１)
ピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)の製造：
工程(ａ)
メカニカルスターラーを備えた１５００ml反応器に、２１２ｇ 酢酸イソプロピルおよび１９.８ｇ ジメチルホルムアミドを入れる。反応器を不活性雰囲気化する(inertized)。ＩＴ(内部温度)約１５℃で、１２５ｇ クロロアセチルクロライドを１５分以内に添加し、添加収量後、ＩＴを約１５℃に調節し、１１０ｇ Ｌ−プロリンアミドの３０４ｇ ジメチルホルムアミド溶液を１時間以内に添加する。添加漏斗を１８ｇ 酢酸イソプロピルで濯ぐ。反応混合物をＩＴ約３５℃で、１.５時間温める。
【００３９】
工程(ｂ)
約１５℃に冷却後、１４２ｇ ビルスマイヤー試薬を少しずつ添加する。反応混合物を１時間、ＩＴ約２５℃で攪拌する。最高ＩＴ２５℃で、４.４ｇ 水を添加する。
【００４０】
工程(ｃ)
メカニカルスターラーを備えた４.５ｌ反応器に、７３３ｇの炭酸カリウム、１９４ｇ ３−ヒドロキシアミノアダマンタン、８.０ｇ ヨウ化カリウムおよび８８０ｇ ２−ブタノンを入れる。懸濁液を約３５℃に温める。この温度で、工程ｂ)(粗(Ｓ)−１−クロロアセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル)の９３７ｇ 溶液を１.５時間以内に添加する。添加漏斗を２０ｇ ２−ブタノンで濯ぐ。さらに１時間攪拌後、懸濁液をＩＴ約７０℃で、３０分温める。温懸濁液を濾過し、フィルターケーキを３回温３３１ｇ ２−ブタノンで濯ぐ。濾液をＪＴ(ジャケット温度)約６０℃で減圧下(約２０mbar)濃縮する。
【００４１】
工程(ｄ)
ＪＴ約６０℃で、８.８ｇ １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンおよび４４ｇ イソプロパノールを添加し、３０分、ＩＴ約６０℃で攪拌する。得られた懸濁液をＩＴ約４０℃に冷却し、ＪＴ４０℃で、８１４ｇ ｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。懸濁液をＩＴ約２０℃に冷却し、その温度で少なくとも２時間攪拌し、次いで約−１０℃−０℃に冷却し、１時間攪拌し、濾過する。濾過“ケーキ”を２回１６８ｇの冷却した(約−１０℃)イソプロパノールとｔ−ブチルメチルエーテルの１：１(ｖ：ｖ)混合物で洗浄する。粗生成物(２４７ｇ)を減圧下、ＪＴ約５５℃で乾燥させる。
【００４２】
実施例２：
ピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)の精製：
メカニカルスターラーを備えた７５０ml反応器に、１９９ｇの粗１−[(３−ヒドロキシ−アダマンタ−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル)、８００ｇ ２−ブタノンを入れる。混合物を還流温度(ＪＴ９５℃)に加熱し、１５分攪拌する。混合物を温かい(ＪＴ７５℃)反応器に濾過して入れ、フィルターケーキを８０ｇ ２−ブタノンで洗浄する。ＩＴを７０℃に調節し、１.６ｇ ２−ブタノンに懸濁した０.１８ｇ(１−[(３−ヒドロキシ−アダマンタ−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル)を添加する。得られた懸濁液を３０分攪拌し、ＩＴ５０℃に２時間以内に、続いて３０℃に１時間以内に、最後に０℃に１時間以内に冷却し、さらに１時間攪拌する。この後、懸濁液を濾過し、粗生成物を２回６０.４ｇ ２−ブタノンおよび５５.５ｇ ｔ−ブチルメチルエーテルの冷却した(０℃)混合物で洗浄する。生成物を減圧下、ＪＴ約５５℃で乾燥させる。融点は１４８℃である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンの新規製造法および主にＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンを含む、該新規製造法により得ることができる組成物に関する。
【０００２】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、とりわけ、遊離形または酸付加塩形の；式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｒは下記で定義の通りである。〕
の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤であり、例えば、ＷＯ９８／１９９９８に記載されている。
【０００３】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、とりわけ上記式(Ｉ)のものの慣用の製造法は、ハロゲン(好ましくは塩素または臭素)置換(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレンと適当なアミンとの反応を含む。該置換(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレンは、ハロアセチルハライドとＬ−プロリンアミドとの反応、続く、トリフルオロ酢酸無水物での脱水により得ることができる。この方法は、とりわけＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンの工業的製造を考慮するとき、１−ハロアセチル−２−シアノピロリジン中間体およびその直接前駆体の両方が刺激物として分類されているため、明らかな欠点を有する。さらに、該方法は、数段階の水性後処理を必要とし、廃棄物問題と低収率をもたらす可能性がある。遊離１−ハロアセチル−２−シアノピロリジンを避けた固相化学に基づく別の合成法も最近報告されているが、著者らによると、この方法は規模拡大には適していない(N. Willand et al., Tetrahedron 58(2002)5741-5746)。故に、改善された方法の必要性が存在する。
【０００４】
驚くべきことに、１−ハロアセチル−２−シアノピロリジン中間体が、該刺激物の単離を必要としない方法で製造できることを、本発明により発見した。該化合物は、したがって、直接、さらに適当なアミンと反応させ得る。加えて、該新規方法は、すべての溶媒の再使用を可能にし、唯一の副産物は無機塩である。該新規方法は高い全体的収率により特徴付けられ、産業的製造に適している。
【０００５】
故に、本発明の目的は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンの製造法であり、少なくとも
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化２】
〔式中、Ｘ１およびＸ３は、互いに独立してハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法である。
【０００６】
Ｘ２が−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)であるとき、“アリール”なる用語は、環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル(これらの各々は、所望により置換されている(Ｃ１−４)アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、アシルのような１−４個の置換基で、所望により置換されていてよい)を意味する。好ましくはアリール基はフェニル、または置換フェニルである。
【０００７】
Ｘ２が−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)であるとき、“アルキル”なる用語は、所望によりハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される１−５個の置換基で置換されていてよい、直鎖または分枝鎖のいずれかを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルを含む。
【０００８】
上記の方法において、アミンは１級または２級アミンのいずれかである。医薬化合物の合成のための、有機化学に有用なこのようなアミンは、当業者に既知である。１個または２個の有機基で置換された適当なアミンは、例えばＷＯ０３／００２５９６におけるような公開されたＤＰＰ−IV阻害剤の構造に基づき、当業者が容易に選択できる。
【０００９】
特に、本発明の目的は、遊離形または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化３】
〔式中、Ｒは
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ − ここで
Ｒ１は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ − ここで
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望により、フェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ置換または独立してジ置換または独立してトリ置換されているフェニルであるか；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[３.１.１]二環式炭素環部分；所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセニル；または所望により置換されているアダマンチルであり；そして
ｎは１から３であるか；または
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２ − ここで
各Ｒ３は独立して、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ − ここで
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり、そして
ｐは２から４である；
ｆ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されているイソプロピルである；または
ｇ)Ｒ５ − ここで
Ｒ５は：インダニル；所望によりベンジルで置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；アダマンチル；置換アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたは、フェニル(所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されている)でモノ置換または独立して多置換されている(Ｃ１−８)アルキルである。〕
の化合物の製造法であり、
【００１０】
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化４】
〔式中、互いに独立して、Ｘ１およびＸ３はハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、好ましくは所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミン、好ましくは式(VI)
【化５】
〔式中、Ｒは、式(Ｉ)の化合物に関して定義の通りである。〕
の化合物と反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法である。
【００１１】
反応(ａ)は、簡便には不活性雰囲気下で、かつ、ジメチルホルムアミドおよびさらなる不活性、有機溶媒またはこのような溶媒の混合物、好ましくは酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルの存在下で行う。温度は、好ましくは約５°から約４５℃および最も好ましくは約１０°から約３５℃である。好ましくは２から２０％モル過剰の式(Ｖ)を使用する。好ましくは、塩基を添加しない。好ましいのは、Ｘ１とＸ２の両方がハロゲン、好ましくは塩素または臭素、特に好ましくはＸ１とＸ２が同じであり、そして最も好ましくは、Ｘ１およびＸ２が両方とも塩素である、式(Ｖ)の化合物である。
【００１２】
反応(ｂ)は、簡便には不活性雰囲気下で、かつ、不活性、有機溶媒、好ましくは酢酸イソプロピルとジメチルホルムアミドの混合物の存在下で行う。温度は、好ましくは約１５°から約４５℃および最も好ましくは約２０°から約３５℃である。適当な脱水剤は、(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物(ここで、アルキルまたはアルキレンは、好ましくは１から４個の炭素原子の直鎖状、炭素鎖、最も好ましくはメチルまたはメチレンであり、そしてハロゲンは、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、クロロである)である。脱水剤として最も好ましいのは、ビルスマイヤー試薬、すなわち(クロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウムである。好ましくは２から２０％モル過剰の脱水剤を使用する。続いて、すべての過剰なビルスマイヤー試薬を、少量の水の添加により分解し得る。
【００１３】
反応(ｃ)は、簡便には不活性雰囲気下で行い、そこで、(ｂ)の得られた反応産物を、式(VI)のアミン化合物の、不活性、有機溶媒、好ましくは２−ブタノン、アセトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中の溶液または懸濁液に添加する。温度は、好ましくは約５°から約６０℃および最も好ましくは約１０°から約３５℃である。好ましくは触媒量(例えば１から１０％、好ましくは約５％)のヨウ化カリウムを使用する。式(VI)のアミンは、５から３５％モル過剰、好ましくは１０から２５％モル過剰で使用する。簡便には、２から１０当量、好ましくは約５.５当量で使用する塩基は、アルカリ炭酸塩またはＮａＯＨ、好ましくはＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３および最も好ましくはＫ２ＣＯ３である。
【００１４】
回収(ｄ)は、簡便には反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、有機または無機塩基を含む溶媒から再結晶することを含む。好ましい態様において、溶媒は、Ｎ−塩基、例えば１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン、テトラメチルグアニジン、Ｎ(Ｃ４Ｈ９)３、Ｎ(Ｃ２Ｈ５)３、イソブチルモルホリンまたはテトラメチルピペリジンを含む。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物は、“遊離形”または酸付加塩の形で存在できる。塩形は、既知の方法で“遊離形”から回収でき、逆も可能である。酸付加塩は、例えば薬学的に許容される有機または無機酸のものである。好ましい酸付加塩は、塩酸塩であるが、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩および酢酸塩も使用できる。
【００１６】
“アルキル”および“アルコキシ”は、いずれも、直鎖または分枝鎖であり、後者の例は、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒは、好ましくは上記で定義のａ)またはｃ)である。
【００１７】
Ｒ１は、好ましくは所望により上記の通りに置換されているピリジニルまたはピリミジニルまたはピペラジニル部分である。Ｒ１ａは、好ましくは水素である。Ｒ２は、好ましくは所望により置換されているフェニルまたはアダマンチルである。Ｒ３は、好ましくは非置換フェニルである。Ｒ４は、好ましくは上記で定義のアルコキシである。Ｒ５は、好ましくは上記で定義の所望により置換されているアルキルであり、ｍは、好ましくは２である。ｎは、好ましくは１または２、とりわけ２である。ｐは、好ましくは２または３、とりわけ３である。
【００１８】
ピリジニルは、好ましくはピリジン−２−イルである；それは、好ましくは非置換または５位を、好ましくはモノ置換されている。ピリミジニルは、好ましくはピリミジン−２−イルである。それは、好ましくは非置換または、好ましくは４位をモノ置換されている。ピリジニルおよびピリミジニルの置換基として好ましいのは、ハロゲン、シアノおよびニトロ、とりわけシアノである。
【００１９】
フェニルは、置換されているとき、好ましくはモノ置換されている；それは、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素、またはメトキシで置換されている。それは、好ましくは２−、４−および／または５位、とりわけ４位で置換されている。
【００２０】
(Ｃ３−１２)シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。置換されているとき、それは、好ましくはヒドロキシメチルで置換されている。(Ｃ２−４)アルコキシは、好ましくは１個または２個の炭素原子のものであり、それはとりわけメトキシである。(Ｃ１−８)アルコキシは、好ましくは３個の炭素原子のものであり、それはとりわけイソプロポキシである。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、とりわけ塩素である。(Ｃ１−８)アルキルは、好ましくは１から６個、好ましくは１個から４個または３個から５個、とりわけ２個または３個の炭素原子のもの、またはメチルである。(Ｃ１−４)アルキルは、好ましくはメチルまたはエチル、とりわけメチルである。(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルは、好ましくはヒドロキシメチルである。
【００２１】
所望により上記の通りに置換されている[３.１.１]二環式炭素環部分は、好ましくは、所望により６位をでジ置換されている、ビシクロ[３.１.１]ヘプト−２−イルであるか、または、所望により、２位を１個のメチル基で、かつ６位を２個のメチル基でトリ置換されている、ビシクロ[３.１.１]ヘプト−３−イルである。所望により上記の通りに置換されている[２.２.１]二環式炭素環部分は、好ましくはビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルである。
【００２２】
ナフチルは、好ましくは１−ナフチルである。シクロヘキセンは、好ましくはシクロヘキシ−１−エン−ｌ−イルである。アダマンチルは、好ましくは非置換であるか、１個またはそれ以上、例えば２置換基で置換されている、１−または２−アダマンチルである。好ましい置換基は、アルキル、−ＯＲ１０または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、アルキル、Ｃ１−８アルカノイル、カルバミル、または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は独立してアルキル、非置換または置換アリールであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４の１個は、さらに水素であるかまたはＲ１３およびＲ１４が一体となってＣ２−７アルキレンである。
【００２３】
所望により上記の通りに置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分は、好ましくはピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルである。それが置換されているとき、それは、好ましくはＮ−置換である。
【００２４】
非常に好ましいのは、
ＲがＲ２(ＣＨ２)ｎ−であり、そしてＲ２が置換アダマンチルであり；そして
ｎが０、１、２または３である；
遊離形または酸付加塩形の；式(Ｉ)の化合物である。
【００２５】
好ましいグループは、アダマンチル上の置換基が、架橋基の末端に結合している、式(Ｉ)の化合物である。
【００２６】
とりわけ好ましい化合物は、遊離形または酸付加塩形の、式
【化６】
または
【化７】
〔式中、Ｒ'はヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、またはＲ'''Ｒ''''Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり、ここで、Ｒ'''およびＲ''''は、独立して、Ｃ１−７アルキルまたはフェニル(非置換またはＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている)であり、Ｒ'''はさらに水素であるか；またはＲ'''およびＲ''''は、一体となって、Ｃ３−６アルキレンであり；そしてＲ''は水素であるか；またはＲ'およびＲ''は、独立してＣ１−７アルキルである。〕
の化合物である。
【００２７】
非常に特に好ましいのは、Ｒ'がヒドロキシであり、そしてＲ''が水素である、遊離形または酸付加塩形の式(ＩＡ)の化合物である。この化合物はまたピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)またはＬＡＦ２３７としても既知である。
【００２８】
好ましい適当なアミンは、遊離形または酸付加塩形の式(VI)
【化８】
〔好ましいＲは、式(Ｉ)に関する定義と同じであり、とりわけＲはＲ２(ＣＨ２)ｎ−であり、そしてＲ２は、とりわけ上記で定義の置換アダマンチルであり；そして
ｎは０、１、２または３である。〕
の化合物である。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物は、光学活性異性体または立体異性体の形で存在し、慣用技術で分離および回収できるが、上記の方法は、式(Ｉ)の化合物を、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンの高い(少なくとも９５％)エナンチオマー純度で製造することができる。
【００３０】
故に、本発明のさらなる目的は、上記の方法により得ることができ、９５％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして５％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、とりわけ９８％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、好ましくは９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、および非常に好ましくは９９％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンの組成物である。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、９５％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして５％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、好ましくは９５％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして５％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、最も好ましくは９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、そして非常に好ましくは９９％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む組成物、例えば医薬組成物に及ぶ。好ましい例は、９９％から９９,５％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,５％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンであるか、または９９,２％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして０.８％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンの組成物、例えば医薬組成物である。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、上記の方法により得ることができる、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよび／またはＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンの組成物である。
【００３３】
好ましくは、本発明は、好ましくは上記の方法により得ることができる、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよび／またはＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含み、唯一の副産物が無機塩である、組成物である。
【００３４】
本発明はまた；
ｉ)
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個の上記の方法により得ることができるＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン
を含む、医薬組成物；
【００３５】
ii)
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個のＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン、および
ｃ)０.００００１％から５重量％の少なくとも１個の(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物、好ましくはクロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウム
を含む、医薬組成物
にも関する。
【００３６】
好ましくは、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンは、上記の方法により得ることができる。
【００３７】
好ましいＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンは、上記の方法において好ましい化合物として記載のものである。
【００３８】
実施例
実施例１)
ピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)の製造：
工程(ａ)
メカニカルスターラーを備えた１５００ml反応器に、２１２ｇ 酢酸イソプロピルおよび１９.８ｇ ジメチルホルムアミドを入れる。反応器を不活性雰囲気化する(inertized)。ＩＴ(内部温度)約１５℃で、１２５ｇ クロロアセチルクロライドを１５分以内に添加し、添加収量後、ＩＴを約１５℃に調節し、１１０ｇ Ｌ−プロリンアミドの３０４ｇ ジメチルホルムアミド溶液を１時間以内に添加する。添加漏斗を１８ｇ 酢酸イソプロピルで濯ぐ。反応混合物をＩＴ約３５℃で、１.５時間温める。
【００３９】
工程(ｂ)
約１５℃に冷却後、１４２ｇ ビルスマイヤー試薬を少しずつ添加する。反応混合物を１時間、ＩＴ約２５℃で攪拌する。最高ＩＴ２５℃で、４.４ｇ 水を添加する。
【００４０】
工程(ｃ)
メカニカルスターラーを備えた４.５ｌ反応器に、７３３ｇの炭酸カリウム、１９４ｇ ３−ヒドロキシアミノアダマンタン、８.０ｇ ヨウ化カリウムおよび８８０ｇ ２−ブタノンを入れる。懸濁液を約３５℃に温める。この温度で、工程ｂ)(粗(Ｓ)−１−クロロアセチル−ピロリジン−２−カルボニトリル)の９３７ｇ 溶液を１.５時間以内に添加する。添加漏斗を２０ｇ ２−ブタノンで濯ぐ。さらに１時間攪拌後、懸濁液をＩＴ約７０℃で、３０分温める。温懸濁液を濾過し、フィルターケーキを３回温３３１ｇ ２−ブタノンで濯ぐ。濾液をＪＴ(ジャケット温度)約６０℃で減圧下(約２０mbar)濃縮する。
【００４１】
工程(ｄ)
ＪＴ約６０℃で、８.８ｇ １,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンおよび４４ｇ イソプロパノールを添加し、３０分、ＩＴ約６０℃で攪拌する。得られた懸濁液をＩＴ約４０℃に冷却し、ＪＴ４０℃で、８１４ｇ ｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。懸濁液をＩＴ約２０℃に冷却し、その温度で少なくとも２時間攪拌し、次いで約−１０℃−０℃に冷却し、１時間攪拌し、濾過する。濾過“ケーキ”を２回１６８ｇの冷却した(約−１０℃)イソプロパノールとｔ−ブチルメチルエーテルの１：１(ｖ：ｖ)混合物で洗浄する。粗生成物(２４７ｇ)を減圧下、ＪＴ約５５℃で乾燥させる。
【００４２】
実施例２：
ピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)の精製：
メカニカルスターラーを備えた７５０ml反応器に、１９９ｇの粗１−[(３−ヒドロキシ−アダマンタ−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル)、８００ｇ ２−ブタノンを入れる。混合物を還流温度(ＪＴ９５℃)に加熱し、１５分攪拌する。混合物を温かい(ＪＴ７５℃)反応器に濾過して入れ、フィルターケーキを８０ｇ ２−ブタノンで洗浄する。ＩＴを７０℃に調節し、１.６ｇ ２−ブタノンに懸濁した０.１８ｇ(１−[(３−ヒドロキシ−アダマンタ−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル)を添加する。得られた懸濁液を３０分攪拌し、ＩＴ５０℃に２時間以内に、続いて３０℃に１時間以内に、最後に０℃に１時間以内に冷却し、さらに１時間攪拌する。この後、懸濁液を濾過し、粗生成物を２回６０.４ｇ ２−ブタノンおよび５５.５ｇ ｔ−ブチルメチルエーテルの冷却した(０℃)混合物で洗浄する。生成物を減圧下、ＪＴ約５５℃で乾燥させる。融点は１４８℃である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンを製造する方法であり、少なくとも
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化１】
〔式中、Ｘ１およびＸ３は、互いに独立してハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法。
【請求項２】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンが、遊離形または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化２】
〔式中、Ｒは
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ − ここで
Ｒ１は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ − ここで
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望により、フェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ置換または独立してジ置換または独立してトリ置換されているフェニルであるか；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[３.１.１]二環式炭素環部分；所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセニル；または所望により置換されているアダマンチルであり；そして
ｎは１から３であるか；または
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２ − ここで
各Ｒ３は独立して、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ − ここで
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり、そして
ｐは２から４である；
ｆ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されているイソプロピルである；または
ｇ)Ｒ５ − ここで
Ｒ５は：インダニル；所望によりベンジルで置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；アダマンチル；置換アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたは、フェニル(所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されている)でモノ置換または独立して多置換されている(Ｃ１−８)アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程(ｂ)の脱水剤が(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程(ｂ)の脱水剤が(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリドである、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
工程(ｃ)のアミンが、式(VI)
Ｈ２ＮＲ (VI)
〔式中、Ｒは、請求項２の式(Ｉ)に関して定義の通りである。〕
の化合物である、請求項２記載の方法。
【請求項６】
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化３】
〔式中、Ｘ１はハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリドと反応させ、続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに式(VI)
【化４】
〔式中、Ｒは、式(Ｉ)の化合物に関して定義の通りである。〕
と反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、請求項２記載の方法。
【請求項７】
式中、ＲがＲ２(ＣＨ２)ｎ−であり、そしてＲ２が置換アダマンチルであり；そしてｎが０、１、２または３である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１または２記載の方法により得ることができ、９５％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして、５％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、とりわけ９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む、組成物。
【請求項９】
９８％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、好ましくは９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、最も好ましくは９９％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１または２記載の方法により得ることができる、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む、組成物。
【請求項１１】
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個の請求項１または２記載の方法により得ることができるＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン
を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個のＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン、および
ｃ)０.００００１％から５重量％の少なくとも１個の(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物
を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンが、請求項１または２記載の方法により得ることができる、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンが、遊離形または酸付加塩形の式
【化５】
〔式中、Ｒ'はヒドロキシであり、そしてＲ''は水素である。〕
の化合物である、請求項８から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンを製造する方法であり、少なくとも
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化１】
〔式中、Ｘ１およびＸ３は、互いに独立してハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ３、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく脱水剤と反応させ、所望により続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに適当なアミンと反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、方法。
【請求項２】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンが、遊離形または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化２】
〔式中、Ｒは
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ − ここで
Ｒ１は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ − ここで
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望により、フェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ置換または独立してジ置換または独立してトリ置換されているフェニルであるか；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[３.１.１]二環式炭素環部分；所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセニル；または所望により置換されているアダマンチルであり；そして
ｎは１から３であるか；または
Ｒ２は、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２ − ここで
各Ｒ３は独立して、所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ − ここで
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり、そして
ｐは２から４である；
ｆ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されているイソプロピルである；または
ｇ)Ｒ５ − ここで
Ｒ５は：インダニル；所望によりベンジルで置換されているピロリジニルまたはピペリジニル部分；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノ置換または多置換されている[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；アダマンチル；置換アダマンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたは、フェニル(所望により(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲンでモノ置換または独立してジ置換されている)でモノ置換または独立して多置換されている(Ｃ１−８)アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程(ｂ)の脱水剤が(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程(ｂ)の脱水剤が(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリドである、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
工程(ｃ)のアミンが、式(VI)
Ｈ２ＮＲ (VI)
〔式中、Ｒは、請求項２の式(Ｉ)に関して定義の通りである。〕
の化合物である、請求項２記載の方法。
【請求項６】
(ａ)ジメチルホルムアミドの存在下で、式(Ｖ)
【化３】
〔式中、Ｘ１はハロゲンであり；Ｘ２はハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２Ｘ、−Ｏ−ＳＯ２−(Ｃ１−８)アルキルまたは−Ｏ−ＳＯ２−(アリール)である。〕
の化合物と、Ｌ−プロリンアミドを反応させ、続いて
(ｂ)得られた化合物を単離することなく(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロリドと反応させ、続いて
(ｃ)塩基の存在下、得られた化合物を単離せずに式(VI)
【化４】
〔式中、Ｒは、式(Ｉ)の化合物に関して定義の通りである。〕
と反応させ、そして
(ｄ)得られた遊離形または酸付加塩形の化合物を回収する
ことを含む、請求項２記載の方法。
【請求項７】
式中、ＲがＲ２(ＣＨ２)ｎ−であり、そしてＲ２が置換アダマンチルであり；そしてｎが０、１、２または３である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１または２記載の方法により得ることができ、９５％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして、５％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、とりわけ９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む、組成物。
【請求項９】
９８％から９９,９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、好ましくは９８％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして２％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、最も好ましくは９９％から９９,９９％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンであり、そして１％から０,０１％がＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンである、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１または２記載の方法により得ることができる、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンおよびＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｒ)−シアノピロリジンを含む、組成物。
【請求項１１】
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個の請求項１または２記載の方法により得ることができるＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン
を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ａ)１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、および
ｂ)少なくとも１個のＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジン、および
ｃ)０.００００１％から５重量％の少なくとも１個の(ハロアルキレン)ジアルキルアンモニウムハロゲン化物
を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンが、請求項１または２記載の方法により得ることができる、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２(Ｓ)−シアノピロリジンが、遊離形または酸付加塩形の式
【化５】
〔式中、Ｒ'はヒドロキシであり、そしてＲ''は水素である。〕
の化合物である、請求項８から１３のいずれかに記載の組成物。
【公表番号】特表２００６−５２３６４５（Ｐ２００６−５２３６４５Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５１３２（Ｐ２００６−５０５１３２）
【出願日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３９８０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９２１２７
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３９８０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９２１２７
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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