ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを標的とする治療剤およびその使用方法
本発明は、星状細胞、神経細胞、または毛細血管内皮細胞のＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを標的とする治療用組成物、およびそれを用いた方法に関する。より詳細には、ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルのアゴニストおよびアンタゴニストを企図している。本治療用組成物は、腫瘍脳関門が存在する癌、より具体的に転移性脳腫瘍を治療するために使用される。このような治療は、従来の抗癌療法と併用することが想定されている。あるいは、本組成物は、血流の中断、組織損傷、または組織圧の上昇が原因となって起きる細胞死を予防したり、虚血によって起きる脳浮腫を治療したりするために使用される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、神経細胞、神経膠細胞、または神経内皮細胞においてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを活性化するのに有効な化合物の一定量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記チャネルの活性化が、細胞の脱分極を引き起こすナトリウムイオン（Ｎａ＋）の流入をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｎａ＋の流入が、細胞内への水の流入を引き起こす浸透圧勾配を変化させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞内への水の流入が細胞毒性浮腫をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
細胞毒性浮腫が壊死性細胞死をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経膠細胞が、星状細胞、上衣細胞、乏突起膠細胞、および小膠細胞からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記過剰増殖性疾患が腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍が良性または悪性の腫瘍である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記腫瘍が神経腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記腫瘍が、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍に由来する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記腫瘍が神経膠腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経膠腫が、星状細胞腫、脳幹膠腫、上衣腫、視神経膠腫、および希突起膠腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１３】
前記腫瘍が、グリア芽腫、髄芽腫、脈絡叢乳頭腫、腫瘍転移、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン細胞腫、リンパ腫、先天性腫瘍、神経肉腫、神経線維腫症、神経芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍、および未分化神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
チャネルが以下の特徴を有する、請求項１に記載の方法：（ａ）３５ｐＳ型チャネルである；（ｂ）約１０−８から約１０−５Ｍの濃度範囲にある細胞質Ｃａ２＋によって促進される；（ｃ）細胞質ＡＴＰが約０．８μＭよりも低いときに開口する；そして、（ｄ）一価陽イオンのＫ＋、Ｃｓ＋、Ｌｉ＋、およびＮａ＋に対して透過性である。
【請求項１５】
前記活性化化合物が、ジアゾキシド、ピナシジル、およびクロマカリンからなる群から選択される１型スルホニル尿素受容体アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性化化合物が、３−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＮＮＣ５５−９２１６）；６，７−ジクロロ−３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ１５４）；７−クロロ−３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ７３）；６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＮＮＣ５５−０１１８）；６−クロロ−３−（１−メチルシクロプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＮＮ４１４）；３−（３−メチル−２−ブチルアミノ）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ４４）；３−（１’，２’，２’−トリメチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｅ）−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ６２）；および３−（１’，２’，２’−トリメチルプロピル）アミン−４Ｈ−ピリド（２，３−ｅ）−１，２，４−チアジアジン，１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ７９）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被験体に抗癌治療を施す工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗癌治療が、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを活性化するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体の脳内の腫瘍の周囲にある腫瘍脳関門の完全性を破壊する方法。
【請求項２０】
被験体に抗癌治療を施す工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
抗癌治療が、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記活性化化合物が、ジアゾキシド、ピナシジル、およびクロマカリンからなる群から選択される１型スルホニル尿素受容体アゴニストである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせの細胞死を誘導する方法であって、該細胞においてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを活性化するのに有効な化合物を該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記神経膠細胞が、星状細胞、上衣細胞、乏突起膠細胞、および小膠細胞からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記チャネルの活性化がＮａ＋の流入を生じ、それにより細胞毒性浮腫の原因となる細胞内への水の流入を引き起こす浸透圧勾配を変化させる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記細胞毒性浮腫が細胞死をもたらす、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
血栓溶解剤、抗凝血剤、抗血小板剤、スタチン、利尿剤、血管拡張剤または薬学的に受容可能なその塩、およびＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
前記チャネルが、１型スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ１）アンタゴニストによって阻害される、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、グリベンクラミド、トルブタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、エストロゲン、およびエストロゲン関連化合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、またはこれらの組み合わせである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記抗血小板剤がアスピリンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記抗凝血剤がワルファリンまたはクマディンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記血管拡張剤がニトログリセリンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記薬学的組成物が神経保護剤である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを発現する内皮細胞に由来する膜調製物を含む組成物であって、チャネルがＩ型スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ１）のアンタゴニストによって遮断される組成物。
【請求項３６】
チャネルが以下の特徴を有する、請求項３５に記載の組成物：（ａ）３５ｐＳ型チャネルである；（ｂ）約１０−８から約１０−５Ｍの濃度範囲にある細胞質Ｃａ２＋によって促進される；（ｃ）細胞質ＡＴＰが約０．８μＭよりも低いときに開口する；そして、（ｄ）一価陽イオンのＫ＋、Ｃｓ＋、Ｌｉ＋、およびＮａ＋に対して透過性である。
【請求項３７】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、グリベンクラミド、トルブタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、エストロゲン、およびエストロゲン関連化合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、血栓溶解剤を投与することができる治療濃度域を増加させる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
血栓溶解剤またはその薬学的に受容可能な塩の一定量を、ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害する化合物またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて被験体に投与する工程を包含する、被験体における急性脳虚血を治療する方法。
【請求項４０】
前記チャネルが、神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせに発現される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記チャネルが１型スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ１）のアンタゴニストによって遮断される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、グリベンクラミド、トルブタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、エストロゲン、およびエストロゲン関連化合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０００１μｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内にある、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約１００μｇ／ｋｇ／日までの範囲内にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約１００μｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストがボーラス注入液として投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが輸液として投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストがボーラス注入液として、輸液と組み合わせて投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０００１μｇ／ｋｇ／処置から約２０ｍｇ／ｋｇ／処置までの範囲内にある、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０１μｇ／ｋｇ／処置から約１００μｇ／ｋｇ／処置までの範囲内にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約１００μｇ／ｋｇ／処置から約２０ｍｇ／ｋｇ／処置までの範囲内にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、またはこれらの組み合わせである、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、細胞の中へのＮａ＋の流入を遮断して、それにより細胞の脱分極を防止する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、細胞の中へのＮａ＋の流入を遮断して、それにより細胞毒性浮腫を防止する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療によって出血性変化が低下する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害する化合物が、血栓溶解剤の投与のための治療濃度域を増加させる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療によって神経細胞および／または内皮細胞の細胞死が低下する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５８】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与することを含む、脳梗塞を患う被験体の死亡率を低下させる方法。
【請求項５９】
前記化合物が、脳梗塞の大きさを減少させる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、梗塞周辺組織に位置する浮腫を抑制する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体に血栓溶解剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記被験体に抗凝血剤または抗血小板剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗凝血剤または抗血小板剤がアスピリン、ワルファリン、またはクマディンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記被験体にスタチン、利尿剤、または血管拡張剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記被験体にマンニトールを投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物を消化的または非経口的に投与する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
消化的が、経口、口腔内、直腸、または舌下を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
非経口的が、静脈内、皮内、筋内、動脈内、くも膜下、皮下、腹腔内、または脳室内を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
非経口的が脳実質内への注入を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
化合物を局所的または粘膜に投与する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項７１】
局所的が経皮を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体の梗塞周辺領域における浮腫を抑制する方法。
【請求項７３】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体における脳膿瘍周囲にある神経膠症カプセルの完全性を維持する方法。
【請求項７４】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、脳梗塞を発症するリスクを有する被験体を治療する方法。
【請求項７５】
前記被験体が心臓状態の治療を受けている、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記心臓状態が心筋梗塞である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記治療が血栓溶解剤である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記被験体が、心房細動または凝固障害を患っている、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
抗凝血剤を、ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物と組み合わせて投与する工程をさらに包含する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗凝血剤が、ワルファリンまたはクマディンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記被験体が肺塞栓を発症するリスクを有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
前記被験体が、被験体の脳梗塞のリスクを高める治療を受けている、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記治療が外科手術である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記外科手術が血管手術または神経外科手術である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記治療が、脳／血管内治療、血管造影法、またはステント留置である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、脳浮腫を発症するリスクを有する被験体を治療する方法。
【請求項８７】
前記被験体が動静脈奇形または腫瘤占拠性病変を患っている、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記被験体が、脳損傷の危険が高い活動に関与している、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
被験体の脳における神経細胞浮腫および／または細胞毒性損傷を診断する方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
被験体の脳における標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストのレベルを測定する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが該被験体の脳内に存在することが、脳内に神経細胞浮腫および／または細胞毒性損傷があることを示す、方法。
【請求項９０】
被験体における脳腫瘍の境界を決定する方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
被験体の脳における標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを視覚化する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが被験体の脳内に存在することが、該脳腫瘍の境界を示す、方法。
【請求項９１】
前記脳腫瘍が転移性腫瘍である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
視覚化する工程が、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）による、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
被験体における脳梗塞後のペナンブラを決定する方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体の脳において視覚化する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが被験体の脳内に存在することが、該脳梗塞後のペナンブラを示す、方法。
【請求項９４】
被験体における脳梗塞神経疾患をモニタリングする方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体の脳において視覚化する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが該被験体の脳内に存在することが、該疾患の進行を示す、方法。
【請求項９５】
視覚化する工程が毎日行われる、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物、およびＩＶ溶液を含む、神経保護剤輸液キット。
【請求項９７】
前記化合物および溶液が同一の容器内に含まれる、請求項９６に記載のキット。
【請求項９８】
前記化合物および溶液が異なった容器内に含まれる、請求項９６に記載のキット。
【請求項９９】
前記化合物を含む容器が、溶液の容器内に含まれる、請求項９８に記載のキット。
【請求項１００】
神経保護剤ボーラス用キットをさらに含む、請求項９６に記載のキットであって、該ボーラス用キットが、神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物が予め入っている注射器を含む、キット。
【請求項１０１】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物、および血栓溶解剤、抗凝血剤、抗血小板剤、利尿剤、スタチン、または血管拡張剤を含む、神経保護剤キット。
【請求項１０２】
前記血栓溶解剤がｔＰＡである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０３】
前記抗凝血剤がワルファリンまたはクマディンである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０４】
前記抗血小板剤がアスピリンである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０５】
前記血管拡張剤がニトログリセリンである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０６】
前記利尿剤がマンニトールである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１】
被験体における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、神経細胞、神経膠細胞、または神経内皮細胞においてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを活性化するのに有効な化合物の一定量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記チャネルの活性化が、細胞の脱分極を引き起こすナトリウムイオン（Ｎａ＋）の流入をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｎａ＋の流入が、細胞内への水の流入を引き起こす浸透圧勾配を変化させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞内への水の流入が細胞毒性浮腫をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
細胞毒性浮腫が壊死性細胞死をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記神経膠細胞が、星状細胞、上衣細胞、乏突起膠細胞、および小膠細胞からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記過剰増殖性疾患が腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍が良性または悪性の腫瘍である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記腫瘍が神経腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記腫瘍が、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍に由来する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記腫瘍が神経膠腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経膠腫が、星状細胞腫、脳幹膠腫、上衣腫、視神経膠腫、および希突起膠腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１３】
前記腫瘍が、グリア芽腫、髄芽腫、脈絡叢乳頭腫、腫瘍転移、髄膜腫、下垂体腺腫、シュワン細胞腫、リンパ腫、先天性腫瘍、神経肉腫、神経線維腫症、神経芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍、および未分化神経外胚葉性腫瘍からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
チャネルが以下の特徴を有する、請求項１に記載の方法：（ａ）３５ｐＳ型チャネルである；（ｂ）約１０−８から約１０−５Ｍの濃度範囲にある細胞質Ｃａ２＋によって促進される；（ｃ）細胞質ＡＴＰが約０．８μＭよりも低いときに開口する；そして、（ｄ）一価陽イオンのＫ＋、Ｃｓ＋、Ｌｉ＋、およびＮａ＋に対して透過性である。
【請求項１５】
前記活性化化合物が、ジアゾキシド、ピナシジル、およびクロマカリンからなる群から選択される１型スルホニル尿素受容体アゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記活性化化合物が、３−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＮＮＣ５５−９２１６）；６，７−ジクロロ−３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ１５４）；７−クロロ−３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ７３）；６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＮＮＣ５５−０１１８）；６−クロロ−３−（１−メチルシクロプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＮＮ４１４）；３−（３−メチル−２−ブチルアミノ）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ４４）；３−（１’，２’，２’−トリメチルプロピル）アミノ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｅ）−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ６２）；および３−（１’，２’，２’−トリメチルプロピル）アミン−４Ｈ−ピリド（２，３−ｅ）−１，２，４−チアジアジン，１，１−ジオキシド（ＢＰＤＺ７９）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被験体に抗癌治療を施す工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗癌治療が、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを活性化するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体の脳内の腫瘍の周囲にある腫瘍脳関門の完全性を破壊する方法。
【請求項２０】
被験体に抗癌治療を施す工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
抗癌治療が、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記活性化化合物が、ジアゾキシド、ピナシジル、およびクロマカリンからなる群から選択される１型スルホニル尿素受容体アゴニストである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせの細胞死を誘導する方法であって、該細胞においてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを活性化するのに有効な化合物を該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記神経膠細胞が、星状細胞、上衣細胞、乏突起膠細胞、および小膠細胞からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記チャネルの活性化がＮａ＋の流入を生じ、それにより細胞毒性浮腫の原因となる細胞内への水の流入を引き起こす浸透圧勾配を変化させる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記細胞毒性浮腫が細胞死をもたらす、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
血栓溶解剤、抗凝血剤、抗血小板剤、スタチン、利尿剤、血管拡張剤または薬学的に受容可能なその塩、およびＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
前記チャネルが、１型スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ１）アンタゴニストによって阻害される、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、グリベンクラミド、トルブタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、エストロゲン、およびエストロゲン関連化合物からなる群から選択される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、またはこれらの組み合わせである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記抗血小板剤がアスピリンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記抗凝血剤がワルファリンまたはクマディンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記血管拡張剤がニトログリセリンである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記薬学的組成物が神経保護剤である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを発現する内皮細胞に由来する膜調製物を含む組成物であって、チャネルがＩ型スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ１）のアンタゴニストによって遮断される組成物。
【請求項３６】
チャネルが以下の特徴を有する、請求項３５に記載の組成物：（ａ）３５ｐＳ型チャネルである；（ｂ）約１０−８から約１０−５Ｍの濃度範囲にある細胞質Ｃａ２＋によって促進される；（ｃ）細胞質ＡＴＰが約０．８μＭよりも低いときに開口する；そして、（ｄ）一価陽イオンのＫ＋、Ｃｓ＋、Ｌｉ＋、およびＮａ＋に対して透過性である。
【請求項３７】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、グリベンクラミド、トルブタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、エストロゲン、およびエストロゲン関連化合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、血栓溶解剤を投与することができる治療濃度域を増加させる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
血栓溶解剤またはその薬学的に受容可能な塩の一定量を、ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害する化合物またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて被験体に投与する工程を包含する、被験体における急性脳虚血を治療する方法。
【請求項４０】
前記チャネルが、神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせに発現される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記チャネルが１型スルホニル尿素受容体（ＳＵＲ１）のアンタゴニストによって遮断される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、グリベンクラミド、トルブタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、エストロゲン、およびエストロゲン関連化合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０００１μｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内にある、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約１００μｇ／ｋｇ／日までの範囲内にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約１００μｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストがボーラス注入液として投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが輸液として投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストがボーラス注入液として、輸液と組み合わせて投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０００１μｇ／ｋｇ／処置から約２０ｍｇ／ｋｇ／処置までの範囲内にある、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約０．０１μｇ／ｋｇ／処置から約１００μｇ／ｋｇ／処置までの範囲内にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験体に投与されるＳＵＲ１アンタゴニストの量が、約１００μｇ／ｋｇ／処置から約２０ｍｇ／ｋｇ／処置までの範囲内にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、またはこれらの組み合わせである、請求項３９に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、細胞の中へのＮａ＋の流入を遮断して、それにより細胞の脱分極を防止する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＳＵＲ１アンタゴニストが、細胞の中へのＮａ＋の流入を遮断して、それにより細胞毒性浮腫を防止する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療によって出血性変化が低下する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害する化合物が、血栓溶解剤の投与のための治療濃度域を増加させる、請求項３９に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療によって神経細胞および／または内皮細胞の細胞死が低下する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５８】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与することを含む、脳梗塞を患う被験体の死亡率を低下させる方法。
【請求項５９】
前記化合物が、脳梗塞の大きさを減少させる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、梗塞周辺組織に位置する浮腫を抑制する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記被験体に血栓溶解剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記被験体に抗凝血剤または抗血小板剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗凝血剤または抗血小板剤がアスピリン、ワルファリン、またはクマディンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記被験体にスタチン、利尿剤、または血管拡張剤を投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記被験体にマンニトールを投与する工程をさらに包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物を消化的または非経口的に投与する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
消化的が、経口、口腔内、直腸、または舌下を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
非経口的が、静脈内、皮内、筋内、動脈内、くも膜下、皮下、腹腔内、または脳室内を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
非経口的が脳実質内への注入を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
化合物を局所的または粘膜に投与する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項７１】
局所的が経皮を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体の梗塞周辺領域における浮腫を抑制する方法。
【請求項７３】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、被験体における脳膿瘍周囲にある神経膠症カプセルの完全性を維持する方法。
【請求項７４】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、脳梗塞を発症するリスクを有する被験体を治療する方法。
【請求項７５】
前記被験体が心臓状態の治療を受けている、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記心臓状態が心筋梗塞である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記治療が血栓溶解剤である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記被験体が、心房細動または凝固障害を患っている、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
抗凝血剤を、ＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物と組み合わせて投与する工程をさらに包含する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗凝血剤が、ワルファリンまたはクマディンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記被験体が肺塞栓を発症するリスクを有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
前記被験体が、被験体の脳梗塞のリスクを高める治療を受けている、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記治療が外科手術である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記外科手術が血管手術または神経外科手術である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記治療が、脳／血管内治療、血管造影法、またはステント留置である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物を被験体に投与する工程を包含する、脳浮腫を発症するリスクを有する被験体を治療する方法。
【請求項８７】
前記被験体が動静脈奇形または腫瘤占拠性病変を患っている、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記被験体が、脳損傷の危険が高い活動に関与している、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
被験体の脳における神経細胞浮腫および／または細胞毒性損傷を診断する方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
被験体の脳における標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストのレベルを測定する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが該被験体の脳内に存在することが、脳内に神経細胞浮腫および／または細胞毒性損傷があることを示す、方法。
【請求項９０】
被験体における脳腫瘍の境界を決定する方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
被験体の脳における標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを視覚化する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが被験体の脳内に存在することが、該脳腫瘍の境界を示す、方法。
【請求項９１】
前記脳腫瘍が転移性腫瘍である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
視覚化する工程が、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）による、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
被験体における脳梗塞後のペナンブラを決定する方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体の脳において視覚化する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが被験体の脳内に存在することが、該脳梗塞後のペナンブラを示す、方法。
【請求項９４】
被験体における脳梗塞神経疾患をモニタリングする方法であって、
ＳＵＲ１のアンタゴニストを標識する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体に投与する工程、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストを被験体の脳において視覚化する工程
を包含し、
標識されたＳＵＲ１のアンタゴニストが該被験体の脳内に存在することが、該疾患の進行を示す、方法。
【請求項９５】
視覚化する工程が毎日行われる、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物、およびＩＶ溶液を含む、神経保護剤輸液キット。
【請求項９７】
前記化合物および溶液が同一の容器内に含まれる、請求項９６に記載のキット。
【請求項９８】
前記化合物および溶液が異なった容器内に含まれる、請求項９６に記載のキット。
【請求項９９】
前記化合物を含む容器が、溶液の容器内に含まれる、請求項９８に記載のキット。
【請求項１００】
神経保護剤ボーラス用キットをさらに含む、請求項９６に記載のキットであって、該ボーラス用キットが、神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物が予め入っている注射器を含む、キット。
【請求項１０１】
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおいてＮＣＣａ−ＡＴＰチャネルを阻害するのに有効な化合物、および血栓溶解剤、抗凝血剤、抗血小板剤、利尿剤、スタチン、または血管拡張剤を含む、神経保護剤キット。
【請求項１０２】
前記血栓溶解剤がｔＰＡである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０３】
前記抗凝血剤がワルファリンまたはクマディンである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０４】
前記抗血小板剤がアスピリンである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０５】
前記血管拡張剤がニトログリセリンである、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０６】
前記利尿剤がマンニトールである、請求項１０１に記載のキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【公表番号】特表２００８−５１３４４７（Ｐ２００８−５１３４４７Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３２３２１（Ｐ２００７−５３２３２１）
【出願日】平成１７年７月２５日（２００５．７．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６４５５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６２７８
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０７０８８０８２）ユニバーシティ オブ メリーランド， ボルチモア (4)
【出願人】（５０７０８６２４０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２５日（２００５．７．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２６４５５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６２７８
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０７０８８０８２）ユニバーシティ オブ メリーランド， ボルチモア (4)
【出願人】（５０７０８６２４０）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]