ＮＫ１タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ（ピペリジン−４，２’−ピロリジン）−１−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）メチルカルボキサミド
式（Ｉ）
（式中、
Ｒは水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は独立して水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９はＲと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む６員複素環を形成し；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す）
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩、その調製プロセス、それを含む組成物、およびＮＫ１の拮抗作用が有益である疾病および状態の処置におけるその使用。
（式中、
Ｒは水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は独立して水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９はＲと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む６員複素環を形成し；
Ｒ１０は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す）
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩、その調製プロセス、それを含む組成物、およびＮＫ１の拮抗作用が有益である疾病および状態の処置におけるその使用。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒは、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９はＲと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す］
で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
［式中、
Ｒは、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９は、Ｒと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す］
で表される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、独立して、メチルまたはフッ素を表し、かつｎが２を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、水素を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはメチルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素またはメチルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９が、Ｒと一緒になってモルホリン環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）
【化３】
で表される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉｂ）
【化４】
で表される、請求項２に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
【化５】
である、式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミドである、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩である、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物と、薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
治療法における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
ＮＫ１の拮抗作用が有益である状態の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
うつ病、不安症、睡眠障害、または催吐の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
ＮＫ１の拮抗作用が有益である状態を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【請求項１８】
治療的に有効な量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる、タキキニンにより仲介される状態の処置または予防の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒは、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９はＲと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す］
で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
［式中、
Ｒは、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、またはＲ２はＲ３と一緒になって、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０を表し；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−４アルキレン）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨを表すか、または
Ｒ９は、Ｒと一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員複素環を形成し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ（Ｏ）ＯＨを表し；
ｎは０、１、または２を表す］
で表される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が、独立して、メチルまたはフッ素を表し、かつｎが２を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、水素を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素またはメチルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素またはメチルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨを表すか、またはＲ９が、Ｒと一緒になってモルホリン環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）
【化３】
で表される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉｂ）
【化４】
で表される、請求項２に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド
【化５】
である、式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミドである、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−Ｎ８−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ８−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジカルボキサミド塩酸塩である、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物と、薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
治療法における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
ＮＫ１の拮抗作用が有益である状態の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
うつ病、不安症、睡眠障害、または催吐の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
ＮＫ１の拮抗作用が有益である状態を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【請求項１８】
治療的に有効な量の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる、タキキニンにより仲介される状態の処置または予防の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１８８６１（Ｐ２０１１−５１８８６１Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６７０３（Ｐ２０１１−５０６７０３）
【出願日】平成２１年４月２９日（２００９．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５１９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３３１３５
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５１０２８９３０８）グラクソ、ウェルカム、マニュファクチャリング、プロプライエタリー、リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＷＥＬＬＣＯＭＥ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＰＴＥ ＬＴＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２９日（２００９．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５１９０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３３１３５
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５１０２８９３０８）グラクソ、ウェルカム、マニュファクチャリング、プロプライエタリー、リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＷＥＬＬＣＯＭＥ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＰＴＥ ＬＴＤ
【Ｆターム（参考）】
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