Ｐ２Ｘ７モジュレーターとしてのピロールおよびイソインドールカルボキサミド誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−を意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−はいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。該化合物またはその塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能をモジュレートし、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰ効果に拮抗することができる。また、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される障害、例えば疼痛、炎症または神経変性疾患の治療における、かかる化合物またはその塩もしくは医薬組成物の使用を提供する。
［式中：
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−を意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−はいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。該化合物またはその塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能をモジュレートし、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰ効果に拮抗することができる。また、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される障害、例えば疼痛、炎症または神経変性疾患の治療における、かかる化合物またはその塩もしくは医薬組成物の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る複素環アミド誘導体（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）；それらの調製方法；それらを含む医薬組成物；および治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系の細胞、例えば、マクロファージ、ミクログリア、マスト細胞およびリンパ球（ＴおよびＢ）において発現され（例えば、Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）を参照のこと）、かつ細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化されるリガンド依存性イオン−チャネル型である。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞傷害性細胞死、ＣＤ６２Ｌ脱落、細胞増殖の調節、ならびにインターロイキン１（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）（例えば、Ｈｉｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７５，ｐｐ９６５−９７２（２０００））のごとき前炎症性サイトカインの放出に関与している。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチノサイト、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤血球白血球細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロンおよび腎メサンギウム細胞にある。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢および抹消神経系にあるシナプス前終末により発現され、また、グリア細胞においてグルタミン酸の放出を調節することが示されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，ｐａｇｅ ９２（２０００））。
【０００３】
免疫系の主要な細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在化は、これらの細胞から重要な炎症性メディエーターを放出する該受容体の能力と相まって、疼痛および神経変性障害を含む多様な疾患の治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの潜在的役割を示唆している。前臨床インビボ研究は、Ｐ２Ｘ７受容体を炎症性および神経因性疼痛の両方に直接関係付けており（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３２７，ｐｐ８７−９０（２００２）、Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰら、Ｐａｉｎ，Ｖｏｌ．１１４，ｐｐ３８６−３９６（２００５））、一方で、Ｐ２Ｘ７受容体が皮質ニューロンのミクログリア細胞誘発性の死を介在するというインビトロでの証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら、、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．９３７．７．２００５ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ）。加えて、アルツハイマー病のマウスモデルにおいてβ−アミロイドプラーク周囲にＰ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションが観察された（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ１３３０９−１３３１７（２００３））。
【０００４】
Ｔ．ＫａｔｏおよびＭ．Ｓａｔｏ、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，１９７２，９２（１２），１５０７−１５１４は、Ｎ−ベンジル−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−３−ピロリン−２−カルボキサミドを化合物（ＶＩＩＩｄ）として開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る化合物（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはピリジニルメチル−（これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）；または非置換フェニルまたはベンジルを意味し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−を意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−はいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
Ｒ４は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよいベンゼン環を形成する：
ただし、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書にて用いられる場合、（基または基の一部として用いられる）「アルキル」なる用語は、特定数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。アルキルの例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
本明細書にて用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、特定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素結合が二重結合である、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｉ−ペンテニルを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書にて用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、特定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素結合が三重結合である、直鎖または分枝炭化水素鎖をいう。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ｉ−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ｉ−ヘキシニルおよびｎ−ヘキシニルを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
別記しない限り、「シクロアルキル」なる用語は、閉環式の３ないし６員の非芳香環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００１１】
本明細書にて用いられる場合、「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、Ｃ６−１０単環式または二環式炭化水素環をいう。かかる基の例はフェニルおよびナフチルを含む。
【００１２】
別記しない限り、本明細書中、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を表すために用いられる。
【００１３】
基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９）、例えば、具体例が本明細書に記載されている異なる基の具体例のすべての可能性ある組み合わせの特定の、好ましい、適当な、または他の具体例のすべての可能性ある組み合わせを包含し、開示することは理解されよう。
【００１４】
本発明のある特定の具体例において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピリジニルメチル−（これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）；または非置換フェニルまたはベンジルである。
【００１５】
特定の具体例において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである。さらに特定の具体例において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである。
好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００１６】
本発明の一の特定の具体例において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−である。
【００１７】
さらに特定の具体例において、Ｒ２は、水素またはメチルである。さらに特定の具体例において、Ｒ２は水素である。
本発明の一の特定の具体例において、Ｒ３は、水素またはメチルである。さらに特定の具体例において、Ｒ３はメチルである。
【００１８】
本発明の別の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成する。この場合、特定の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えばメチル）であり、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成する。この場合、さらに特定の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。
【００１９】
本発明の特定の具体例において、Ｒ２は、水素またはメチル（例えば、水素）およびＲ３は、水素またはメチル（例えば、メチル）であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。さらに特定の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。
【００２０】
本発明の特定の具体例において、Ｒ４は、水素またはメチルである。さらに特定の具体例において、Ｒ４は水素である。
本発明の一の特定の具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。さらに特定の具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、メチルまたはトリフルオロメチルである。より詳細な具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチル；例えば、水素、塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２１】
本発明の一の特定の具体例において：
Ｒ１が、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルであり（特に、Ｒ１は、メチルまたはエチルである）；
Ｒ２およびＲ３が、水素またはメチルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）で示されるまたはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチル（例えば、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素またはメチルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２３】
本発明のすべての具体例において、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子である。
【００２４】
本発明の特定の具体例において、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つまでがＣＦ３基である。
【００２５】
本発明の特定の態様において、下記に示す実施例Ｅ１〜Ｅ７から選択される化合物を提供する。
【００２６】
本発明の好ましい具体例において：
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化２】
（例えば、Ｅ４を参照）、または
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化３】
（例えば、Ｅ５を参照）、または
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化４】
（例えば、Ｅ７を参照）
を提供する。
【００２７】
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、様々な疼痛状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛および内臓痛）、炎症および神経変性、特に、アルツハイマー病の予防、治療または改善において有用であってもよい。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の管理において有用な治療剤であり得る。
【００２８】
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る本発明の化合物またはその塩（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能の競合的アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子であり得る。
【００２９】
幾つかの場合において、式（Ｉ）のある種の化合物はその酸付加塩を形成してもよい。医薬において用いるために式（Ｉ）で示される化合物は塩として用いられてもよいことは明らかだろう。かかる場合、該塩は医薬上許容される必要がある。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９により記載されたものを含む。本発明の化合物が塩基性である場合、医薬上許容される塩（酸付加塩の場合）、一の具体例において、無機酸および有機酸、例えば化合物と酸の混合物を含む医薬上許容される酸から調製される。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特定の具体例において、医薬上許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００３０】
医薬上許容される塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されたものが挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、結晶または非結晶形態にて調製されてもよく、結晶ならば、所望により溶媒和されてもよく、例えば、水和物であってもよい。本発明は化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）ならびに様々な量の溶媒（例えば、水）を含む化合物をその範囲内に含む。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）にて存在することができ、本発明はこれらの立体異性形態の各々およびラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は、一般的な方法により互いに分離されてもよく、あるいは、特定の異性体は立体特異的または不斉合成により得ることができる。本明細書の実施例において、最終生成物の組成は特徴付けられておらず、したがって、最終生成物の立体化学は示していない。しかしながら、生成物混合物の主な成分のキラリティーは、出発材料のキラリティーを反映していると考えられ、エナンチオマー過剰率は用いた合成方法に依存しており、また、類似の実施例（そのような実施例が存在する場合）について測定されたものと同様であろう。したがって、一のキラル形態にて示される化合物または塩は、適当な出発材料を用いて、別のキラル形態にて調製され得ると考えられる。あるいは、ラセミ出発材料が用いられる場合、ラセミ生成物が得られ、一般的な方法により単一のエナンチオマーが分離され得ると考えられよう。本発明はまた任意の互変異性形態およびその混合物にまで及ぶ。
【００３３】
本発明は同位体で標識された化合物または塩も含み、これは、１つまたは複数の原子が通常自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除き、式（Ｉ）およびその下位式で示されるものと同一である。本発明の化合物または塩に取り入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００３４】
前記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物またはその塩、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り入れられているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体はそれらの準備し易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロンエミッション断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（シングルフォトエミッションコンピュータ断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのごときより重い同位体で置き換えることにより、インビボ半減期の増大または必要用量の軽減などの、より高い代謝的安定性に起因するある種の治療上の利点を得ることができ、それ故に、このような置き換えは幾つかの場合において好ましくあってもよい。同位体で標識された本発明の式（Ｉ）およびその下位式で示される化合物またはその塩は、一の具体例において、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体で標識された試薬を用いて、以下のスキームおよび／または実施例において開示される手段を実施することにより、調製される。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、放射性同位体標識化合物または塩ではない式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特定の具体例において、化合物または塩は、同位体標識化合物または塩ではない。
【００３６】
化合物の調製
式（Ｉ）：
【化５】
［式中、可変基は、上記と同意義である］
で示される化合物またはその塩および溶媒和物は、本明細書に記載の方法論により調製することができ、これは、本発明のさらなる態様を構成する。
【００３７】
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（２）で示されるカルボン酸（またはその活性化誘導体）を、式（３）で示されるアミンとカップリングさせること（スキーム１を参照）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記と同意義であり、化合物（２）および（３）は、保護されていてもよい）；
（ｂ）式（４）で示される化合物を、適当な塩、例えば塩化リチウム、および適当な塩基、例えばトリエチルアミンで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当な温度、０℃〜室温で処理すること（スキーム２を参照）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記と同意義であり、化合物（４）は、保護されていてもよい）；
（ｃ）保護されている式（Ｉ）を脱保護すること（保護基およびその除去方法としては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄ．１９９９）に見ることができる）；
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること（慣用的な相互変換法の例としては、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる）；
を含む方法を提供する。
【００３８】
【化６】
【００３９】
式（２）で示される酸および式（３）で示されるアミンのカップリングは、典型的には、適当な溶媒、例えばＤＭＦおよび／またはジクロロメタン中、適当な温度、例えば０℃〜室温での、活性化剤、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはポリマー支持カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、および任意に、適当な塩基、第三級アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン）またはピリジンの使用を含む。別法として、（２）および（３）のカップリングは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび適当な第三級アルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンで、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、適当な温度、例えば室温で処理することにより行うことができる。別法として、式（２）で示される化合物は、活性化誘導体（例えば、酸クロライド、混合無水物、活性エステル（例えば、Ｏ−アシル−イソウレア））として用いられ、プロセス（ａ）の環境下で、典型的には、該活性化誘導体をアミンで処理することを含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９７０），ｐｐ ７３ ｆｆ）。
【００４０】
【化７】
【００４１】
式（２）および（４）で示される化合物の調製の代表的な方法を、下記スキーム３〜４に示す。
【化８】
【００４２】
工程（ｉ）は、典型的には、（５）を、アルコール、例えばエタノールおよび酸、例えば濃硫酸で、適当な溶媒、例えばトルエン中、適当な温度、例えば室温〜１２０℃で処理することを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、（６）を、ハロゲン、例えば臭素での処理、適当な溶媒、例えばクロロホルム中、適当な温度、例えば室温〜還流温度での、ランプ、例えば１２０Ｗタングステン電球で照射を含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当な温度、例えば室温での（７）のアミン（８）での処理を含む。
脱保護工程（ｉｖ）は、典型的には、カルボン酸エステルを、酸に変換する標準的な方法、例えば、適当な溶媒、例えばエタノールおよび水の混合物中、適当な温度、例えば０℃〜室温での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム）の使用を含む。
【００４３】
【化９】
【００４４】
反応は、典型的には、式（１１）で示されるジカルボニル化合物、式（１２）で示されるビス（アルキルオキシ）ホスホリル酢酸、式（１３）で示されるイソシアニドおよび式（１４）で示されるアミンの混合物を、適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な温度、例えば室温〜１６０℃で撹拌することを含む。化合物（１３）および（１４）は、所望により保護されていてもよい。これと類似の方法は、化学文献に記載されている（例えば、Ｈ．ＴｙｅおよびＭ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，８１３−８１５；Ｇ．Ｃ．Ｂ．Ｈａｒｒｉｍａｎ ＷＯ９９００３６２Ａ１）。
【００４５】
一般式（５）、（８）、（１１）、（１２）、（１３）および（１４）で示される化合物は、典型的には、市販されているか、または、当業者により、化学文献に記載の方法を用いて（または類似の方法を用いて）容易に調製することができる。
【００４６】
関連する場合、医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に調製してもよい。
【００４７】
臨床的適応
本発明の化合物または医薬上許容される塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体においてＡＴＰの効果を拮抗し得るので、該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に付随する疼痛、片頭痛に付随する疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に付随する疼痛、腰部および頸部疼痛、捻挫および筋挫傷に付随する疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、風邪に付随する疼痛、リウマチ熱に付随する疼痛、心筋虚血に付随する疼痛、術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む疼痛の治療において有用であってもよいと考えられる。
【００４８】
慢性関節痛状態は、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎を含む。
【００４９】
機能性腸障害に付随する疼痛は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群を含む。
【００５０】
神経因性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および身体外傷、切断術、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素または慢性炎症性状態に起因する疼痛を含む。加えて、神経因性疼痛状態は、通常は痛くない感覚、例えば、「しびれてピリピリする感覚」に付随する疼痛（錯感覚および感覚異常）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛み（動的、静的、熱的または冷的アロディニア）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷的、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に引き続き存在する痛み（痛覚過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【００５１】
本発明の化合物により潜在的に治療され得る他の状態は、熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、血管閉塞性疾患）、インポテンスまたは勃起機能不全；異常な骨代謝または再吸収により特徴付けられる骨疾患；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用、循環器疾患；神経変性疾患および神経変性、外傷後の神経変性、耳鳴、依存誘発性物質、例えば、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）およびニコチンへの依存；Ｉ型糖尿病の合併症、腎臓機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および急迫性尿失禁を含む。鬱およびアルコール依存症も本発明の化合物により潜在的に治療され得る。
【００５２】
炎症性状態は、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、胃炎バリアロフォルム（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流障害）；臓器移植、および炎症性要素を伴う他の状態、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群を含む。
【００５３】
免疫疾患は、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植を含む。
【００５４】
異常な骨代謝または再吸収により特徴付けられる骨疾患は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能高進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解、骨転移を伴うまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（特に、尿路結石）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎を含む。
【００５５】
循環器疾患は、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血症ショック）を含む。
【００５６】
神経変性疾患は、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、レヴィー小体に伴う認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変；外傷；感染および関連状態（ＨＩＶ感染、髄膜炎および帯状疱疹を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏に付随する認知症；ならびに加齢に付随する軽度認識障害、特に、加齢関連記憶障害を含む。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、神経保護のため、および卒中、心停止、肺バイパス術、外傷性脳損傷、脊髄損傷等のごとき外傷後の神経変性の治療において有用であってもよい。
【００５８】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、悪性細胞成長および／または転移、および筋原性白血病の治療において有用であってもよい。
【００５９】
Ｉ型糖尿病の合併症は、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスを含む。
【００６０】
腎臓機能障害は、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、および腎炎症候群を含む。
【００６１】
明確に別記されない限り、治療への言及は、確立した症状の治療および予防的治療の両方を含むことが理解されるべきである。
【００６２】
故に、本発明のさらなる一の態様によれば、治療において用いるため、および／またはヒトまたは獣医用医薬において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される症状、例えば、本明細書において開示されている症状または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、治療）において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる一の態様によれば、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される症状、例えば、本明細書において開示されている症状または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）を患っているヒトまたは動物（例えば、齧歯類、例えばラット）対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる一の態様によれば、疼痛、炎症または神経変性疾患を患っているヒトまたは動物（例えば、齧歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
本発明のよりさらなる一の態様によれば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる一の態様によれば、アルツハイマー病を患っている対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体の作用により介在される症状、例えば、本明細書において開示されている症状または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、例えば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７１】
本発明の一の態様において、例えば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、アルツハイマー病の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７２】
ヒトおよび他の哺乳類の治療のために式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、それらは医薬組成物に関する標準的な薬務に従って処方される。故に、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医用医薬における使用に適合された、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、通常、それらは標準的な薬務に従って医薬組成物に処方され得る。
【００７４】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および所望により医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００７５】
適当には周囲温度および大気圧にて混合により調製されてもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、それ自体は、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元用散剤、注射用もしくは注入用溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００７６】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、或いは、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、防腐剤、および所望により、慣用的な香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００７７】
非経口投与に関して、例えば、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して流体単位投与形態が調製される。一の特定の具体例において、用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物または塩はビヒクル中に懸濁または溶解される。溶液を調製する場合、化合物または塩は注射用に溶解され、ついで、フィルター滅菌され、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および密封され得る。一の具体例において、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のごときアジュバントがビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物は、例えば、バイアルに充填され減圧下で水を除去した後に、凍結され得る。非経口用懸濁液は、典型的には、化合物またはその塩を、典型的にはビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、かつ滅菌が濾過により容易に達成され得ないという点を除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物または塩は、例えば、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露させることにより滅菌され得る。特定の具体例において、化合物の一様分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００７８】
一の具体例において、組成物は、０．１％〜９９重量％、特に、１０〜６０重量％の活性物質（本発明の化合物または塩）を、例えば投与方法に応じて含有する。
【００７９】
上記した障害の治療において用いられる化合物または塩の投与量は、障害の重症度、患者の体重および／または他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的な指針として、０．０５〜１０００ｍｇ、例えば０．０５〜２００ｍｇ、例えば２０〜４０ｍｇの本発明の化合物または塩の単位用量（化合物として測定）が用いられる。一の具体例において、かかる単位用量は、１日１回で、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与される；別法として、かかる単位用量は、１日１回以上（例えば、２回）で、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与される。かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、他の治療剤、例えば上記障害の治療に有用である、またはあり得る医薬と組み合わせて用いてもよい。
【００８１】
かかる他の薬剤の適当な例としては、ＷＯ２００７／００８１５５およびＷＯ２００７／００８１５７に記載されているような呼吸器障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療用の、β２−アゴニスト（β２アドレナリン受容体アゴニストとしても知られている；例えば、フォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えば、ブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステルとして）、モメタゾン（例えば、フロ酸エステルとして）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステルとして）、シクレソニド、アリアムシノロン（例えば、アセトニドとして）、フルニソリド、ロフレポニドおよびブチキソコルト（例えば、プロピオン酸エステルとして）が挙げられる。
【００８２】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００６／０８３２１４に記載されている心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療用の、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシムバスタチン）が挙げられる。
【００８３】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００５／０２５５７１に記載されている炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療用の、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトララク、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマリコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブおよびパレコキシブ）が挙げられる。
【００８４】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／１０５７９８に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療用の、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害剤（例えば、エタネルセプトまたは抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブおよびアダリムマブ）が挙げられる。
【００８５】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／１０５７９７に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療用の、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）が挙げられる。
【００８６】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／１０５７９６に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療用の、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）が挙げられる。
【００８７】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／０７３７０４に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療用の、プロＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。
【００８８】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００６／００３５１７に記載のＩＬ−１介在疾患（例えば、関節リウマチ）の治療用の：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン、例えばアトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンバスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤、例えばデキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プロドニゾンおよびヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；
ｅ）抗−ＩＬ−６−受容体抗体；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗−ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤；
ｉ）抗−マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ ＡＪＳ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）
が挙げられる。
【００８９】
化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物は、いずれの有利な経路で、連続して、または同時に投与することができる。
【００９０】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、さらなる治療剤との組み合わせを提供する。
【００９１】
上記に言及した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で提供されてもよく、かくして、上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は、本発明のさらなる態様に含まれる。かかる組み合わせの個々の成分は、別個に連続して、または同時に投与されてもよく、組み合わせ医薬処方であってもよい。
【００９２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、同じ病態に対する第二の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なり得る。
【００９３】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものであって、限定するものではない。
【実施例】
【００９４】
実施例
実施例１：１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ｅ１）
【化１０】
ジエチル （２−｛シクロプロピル［１−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−２−オキソプロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）ホスフォネート（０．０４３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、以下に記載のように調製した）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に、０℃で、塩化リチウム（０．０１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をすべての塩化リチウムが溶解するまで撹拌し、ついで、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、得られた残渣を、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣに付して、１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．０１２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９／３４１、保持時間＝２．４３分
【００９５】
上記で用いたジエチル （２−｛シクロプロピル［１−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−２−オキソプロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）ホスフォネートは以下のように調製することができる：
メチルグリオキサル（０．１５３ｍｌ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、シクロプロピルアミン（０．０６９ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加えた。２２℃で５分間撹拌した後、混合物を［ビス（エチルオキシ）ホスホリル］酢酸（０．１６１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および（２，４−ジクロロフェニル）メチルイソシアニド（０．１８８ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、混合物を２２℃で１８時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣに付して、ジエチル （２−｛シクロプロピル［１−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−２−オキソプロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）ホスフォネート（０．０４３ｇ）を褐色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３／４９５、保持時間＝３．１４分
【００９６】
実施例２：Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（Ｅ２）
【化１１】
２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（０．０６１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、以下に記載のように調製した）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（０．０５４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、ついで、一晩静置した。混合物を水（５０ｍｌ）および少量の飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを合し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ついで、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、ガムを得た。このガムを、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（０．０５６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間＝２．７６分
【００９７】
上記で用いた２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸は以下のように調製することができる：
（ｉ）ホモフタル酸［（２−カルボキシフェニル）酢酸］（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、エタノール（２３ｍｌ）、トルエン（１２ｍｌ）および濃硫酸（０．５ｍｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、６時間加熱還流して反応の間に生じた水を除去し、ついで、一晩加熱還流した。混合物を２０℃に冷却し、トルエン（約５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、さらにトルエン（約５０ｍｌ）で抽出し、ついで、合したトルエン洗浄液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた黄色油を、ヘキサン中酢酸エチル０〜２５％勾配（１０カラム容量）、ついで、ヘキサン中酢酸エチル２５−５０％勾配（２カラム容量）で溶出する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４を用いる）により精製して、２−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（５．９ｇ）を淡黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７、保持時間＝２．９３分
【００９８】
（ｉｉ）２−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（４．１５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍｌ）中溶液を、臭素（１．３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、１２０Ｗのタングステン電球を照射しながら還流温度で５時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、蒸発させ、ヘキサン中酢酸エチル０−１０％勾配（１０カラム容量）で溶出する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４を用いる）により精製して、２−［１−ブロモ−２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（２．７７ｇ）を淡黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．２４分
【００９９】
（ｉｉｉ）２−［１−ブロモ−２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（２．１１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、２Ｍのエチルアミンのテトラヒドロフラン（８ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）中溶液で処理し、２０℃で４８時間処理した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、ついで、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中に溶解した。水相を分離し、さらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、ついで、合した有機フラクションを、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。油を、ヘキサン中酢酸エチル１０−５０％勾配で溶出する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４を用いる）により精製して、２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸エチル（１．４ｇ）を無色油として得、これを静置して固体化し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４、保持時間＝２．３３分
【０１００】
（ｉｖ）２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸エチル（０．２８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）で処理し、２０℃で１．５時間撹拌した。出発物質がこの段階で依然として存在していたので、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液のアリコート（０．８ｍｌ）を加え、さらに４時間撹拌を続けた。混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、水性残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、２Ｍの塩化水素水溶液を用いてｐＨ２に調整し、ジクロロメタン（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、疎水性フリットを通して濾過し、蒸発させて、２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸を白色固体として得（０．２５５ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６、保持時間＝１．４８分
【０１０１】
実施例３〜７
上記で用いた［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、実施例２に記載の方法と類似の方法で、下記化合物（表１）を調製した。表１で用いたすべてのアミンは、市販されているか、あるいは、特記しない限り、先行化学文献に記載されたルートでおいて調製することができる。加えて、実施例５〜７の場合において、前記したプロシージャの工程（ｉｉｉ）において用いたエチルアミンの代わりにメチルアミンを用いた。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣ
上記実施例において記載された場合、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣによる精製は、下記の装置および条件を用いて行った：
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ＳＰ２
カラム
用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、これは、直径１９ｍｍ×１００ｍｍ（スモールスケール）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（ラージスケール）である。固定相粒度は、５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
メイクアップ溶媒＝メタノール：水８０：２０
針洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的の化合物の分析保持時間に応じて５つの方法がある。これらのランタイムは１３．５−分であり、１０−分勾配、ついで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる。
ラージ／スモールスケール１．０−１．５＝５−３０％Ｂ
ラージ／スモールスケール１．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
ラージ／スモールスケール２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
ラージ／スモールスケール２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
ラージ／スモールスケール３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分、ついで、７．５分フラッシュおよび再平衡）
流速
上記した全ての方法の流速は、２０ｍｌ／分（スモールスケール）または４０ｍｌ／分（ラージスケール）であった。
【０１０４】
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
上記実施例の液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）による分析は、以下の装置および条件を用いて行った：
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＧｒａｄｉｅｎｔＰｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤＤｅｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０ ＳＰ２
カラム
用いたカラムはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、これの直径は４．６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒度は３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
用いた一般法のランタイムは５分である。
【表２】
上記方法の流速は、３ｍｌ／分である。
一般法の注入容量は５μｌである。
カラム温度は３０℃である。
ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍである。
【０１０５】
薬理データ
本発明の化合物は、以下の研究に従って、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物活性について試験されてもよい：
【０１０６】
エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１４０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ １０、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ５、ＫＣｌ ５．６、Ｄ−グルコース １０、ＣａＣｌ２ ０．５（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて研究を行った。ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した９６ウェルプレートにて１８〜２４時間成長させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を３５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、その後、５０μｌのアンタゴニストを加えた。ついで、細胞を室温で（１９〜２１℃）３０分間インキュベートし、その後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭの最終アッセイ濃度）を加えた。ＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体についての研究では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分間続け、５ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、リアクティブブラック（ｒｅａｃｔｉｖｅｂｌａｃｋ）５（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を含む１．３Ｍのスクロースを２５μｌ加えることにより終了した。エチジウムの細胞内蓄積は、キャンベラパッカード（ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄ）のフルオロカウント（Ｆｌｕｏｒｏｃｏｕｎｔ）（パンボーン（Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ），ＵＫ）を用いて、プレート下からの蛍光（５３０ｎｍの励起波長および６２０ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０１０７】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１３７ ＮａＣｌ；２０ ＨＥＰＥＳ；５．３７ ＫＣｌ；４．１７ ＮａＨＣＯ３；１ ＣａＣｌ２；０．５ ＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて、ヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った。
【０１０８】
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した３８４ウェルプレートにて４２〜４８時間成長させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を８０μｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、２μＭのフルオ（Ｆｌｕｏ）４（テフラブズ（Ｔｅｆｌａｂｓ））を３７℃で１時間ロードし、再度３回洗浄し、３０μｌのバッファーと共に残し、その後、１０μｌの４倍濃縮したアンタゴニストを加えた。ついで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、その後、６０μＭの最終アッセイ濃度のベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を加えた（オンライン式，ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置による（モレキュラーデバイス））。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択した。インキュベーションおよび読み取りを９０秒間続け、細胞内カルシウム増大を、ＦＬＩＰＲ ＣＣＤカメラを用いてプレート下からの蛍光（４８８ｎｍの励起波長および５１６ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＢｚＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０１０９】
実施例１〜７の化合物を、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイおよび／またはエチジウム蓄積アッセイにて、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性について試験し、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイでは４．７を超えるｐＩＣ５０値を、および／またはエチジウム蓄積アッセイでは５．５を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例１、２、４、５、６および７の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにおいて、約６．２以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例４、５および７の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにおいて、約６．９以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る複素環アミド誘導体（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）；それらの調製方法；それらを含む医薬組成物；および治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系の細胞、例えば、マクロファージ、ミクログリア、マスト細胞およびリンパ球（ＴおよびＢ）において発現され（例えば、Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）を参照のこと）、かつ細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化されるリガンド依存性イオン−チャネル型である。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞傷害性細胞死、ＣＤ６２Ｌ脱落、細胞増殖の調節、ならびにインターロイキン１（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）（例えば、Ｈｉｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７５，ｐｐ９６５−９７２（２０００））のごとき前炎症性サイトカインの放出に関与している。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチノサイト、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤血球白血球細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロンおよび腎メサンギウム細胞にある。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢および抹消神経系にあるシナプス前終末により発現され、また、グリア細胞においてグルタミン酸の放出を調節することが示されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，ｐａｇｅ ９２（２０００））。
【０００３】
免疫系の主要な細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在化は、これらの細胞から重要な炎症性メディエーターを放出する該受容体の能力と相まって、疼痛および神経変性障害を含む多様な疾患の治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの潜在的役割を示唆している。前臨床インビボ研究は、Ｐ２Ｘ７受容体を炎症性および神経因性疼痛の両方に直接関係付けており（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３２７，ｐｐ８７−９０（２００２）、Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰら、Ｐａｉｎ，Ｖｏｌ．１１４，ｐｐ３８６−３９６（２００５））、一方で、Ｐ２Ｘ７受容体が皮質ニューロンのミクログリア細胞誘発性の死を介在するというインビトロでの証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら、、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．９３７．７．２００５ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ）。加えて、アルツハイマー病のマウスモデルにおいてβ−アミロイドプラーク周囲にＰ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションが観察された（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ１３３０９−１３３１７（２００３））。
【０００４】
Ｔ．ＫａｔｏおよびＭ．Ｓａｔｏ、Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，１９７２，９２（１２），１５０７−１５１４は、Ｎ−ベンジル−１−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−３−ピロリン−２−カルボキサミドを化合物（ＶＩＩＩｄ）として開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る化合物（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはピリジニルメチル−（これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）；または非置換フェニルまたはベンジルを意味し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−を意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−はいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
Ｒ４は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよいベンゼン環を形成する：
ただし、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書にて用いられる場合、（基または基の一部として用いられる）「アルキル」なる用語は、特定数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。アルキルの例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
本明細書にて用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、特定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素結合が二重結合である、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｉ−ペンテニルを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
本明細書にて用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、特定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素結合が三重結合である、直鎖または分枝炭化水素鎖をいう。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ｉ−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ｉ−ヘキシニルおよびｎ−ヘキシニルを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
別記しない限り、「シクロアルキル」なる用語は、閉環式の３ないし６員の非芳香環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００１１】
本明細書にて用いられる場合、「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、Ｃ６−１０単環式または二環式炭化水素環をいう。かかる基の例はフェニルおよびナフチルを含む。
【００１２】
別記しない限り、本明細書中、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を表すために用いられる。
【００１３】
基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９）、例えば、具体例が本明細書に記載されている異なる基の具体例のすべての可能性ある組み合わせの特定の、好ましい、適当な、または他の具体例のすべての可能性ある組み合わせを包含し、開示することは理解されよう。
【００１４】
本発明のある特定の具体例において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピリジニルメチル−（これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）；または非置換フェニルまたはベンジルである。
【００１５】
特定の具体例において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである。さらに特定の具体例において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである。
好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００１６】
本発明の一の特定の具体例において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−である。
【００１７】
さらに特定の具体例において、Ｒ２は、水素またはメチルである。さらに特定の具体例において、Ｒ２は水素である。
本発明の一の特定の具体例において、Ｒ３は、水素またはメチルである。さらに特定の具体例において、Ｒ３はメチルである。
【００１８】
本発明の別の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成する。この場合、特定の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル、例えばメチル）であり、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個（例えば、１または２個）の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成する。この場合、さらに特定の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。
【００１９】
本発明の特定の具体例において、Ｒ２は、水素またはメチル（例えば、水素）およびＲ３は、水素またはメチル（例えば、メチル）であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。さらに特定の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。
【００２０】
本発明の特定の具体例において、Ｒ４は、水素またはメチルである。さらに特定の具体例において、Ｒ４は水素である。
本発明の一の特定の具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。さらに特定の具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、メチルまたはトリフルオロメチルである。より詳細な具体例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチル；例えば、水素、塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２１】
本発明の一の特定の具体例において：
Ｒ１が、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルであり（特に、Ｒ１は、メチルまたはエチルである）；
Ｒ２およびＲ３が、水素またはメチルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである、
式（Ｉ）で示されるまたはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチル（例えば、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素またはメチルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２３】
本発明のすべての具体例において、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子である。
【００２４】
本発明の特定の具体例において、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つまでがＣＦ３基である。
【００２５】
本発明の特定の態様において、下記に示す実施例Ｅ１〜Ｅ７から選択される化合物を提供する。
【００２６】
本発明の好ましい具体例において：
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化２】
（例えば、Ｅ４を参照）、または
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化３】
（例えば、Ｅ５を参照）、または
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化４】
（例えば、Ｅ７を参照）
を提供する。
【００２７】
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、様々な疼痛状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛および内臓痛）、炎症および神経変性、特に、アルツハイマー病の予防、治療または改善において有用であってもよい。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の管理において有用な治療剤であり得る。
【００２８】
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る本発明の化合物またはその塩（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能の競合的アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子であり得る。
【００２９】
幾つかの場合において、式（Ｉ）のある種の化合物はその酸付加塩を形成してもよい。医薬において用いるために式（Ｉ）で示される化合物は塩として用いられてもよいことは明らかだろう。かかる場合、該塩は医薬上許容される必要がある。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９により記載されたものを含む。本発明の化合物が塩基性である場合、医薬上許容される塩（酸付加塩の場合）、一の具体例において、無機酸および有機酸、例えば化合物と酸の混合物を含む医薬上許容される酸から調製される。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特定の具体例において、医薬上許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００３０】
医薬上許容される塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されたものが挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、結晶または非結晶形態にて調製されてもよく、結晶ならば、所望により溶媒和されてもよく、例えば、水和物であってもよい。本発明は化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）ならびに様々な量の溶媒（例えば、水）を含む化合物をその範囲内に含む。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）にて存在することができ、本発明はこれらの立体異性形態の各々およびラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は、一般的な方法により互いに分離されてもよく、あるいは、特定の異性体は立体特異的または不斉合成により得ることができる。本明細書の実施例において、最終生成物の組成は特徴付けられておらず、したがって、最終生成物の立体化学は示していない。しかしながら、生成物混合物の主な成分のキラリティーは、出発材料のキラリティーを反映していると考えられ、エナンチオマー過剰率は用いた合成方法に依存しており、また、類似の実施例（そのような実施例が存在する場合）について測定されたものと同様であろう。したがって、一のキラル形態にて示される化合物または塩は、適当な出発材料を用いて、別のキラル形態にて調製され得ると考えられる。あるいは、ラセミ出発材料が用いられる場合、ラセミ生成物が得られ、一般的な方法により単一のエナンチオマーが分離され得ると考えられよう。本発明はまた任意の互変異性形態およびその混合物にまで及ぶ。
【００３３】
本発明は同位体で標識された化合物または塩も含み、これは、１つまたは複数の原子が通常自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除き、式（Ｉ）およびその下位式で示されるものと同一である。本発明の化合物または塩に取り入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００３４】
前記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物またはその塩、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り入れられているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体はそれらの準備し易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロンエミッション断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（シングルフォトエミッションコンピュータ断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのごときより重い同位体で置き換えることにより、インビボ半減期の増大または必要用量の軽減などの、より高い代謝的安定性に起因するある種の治療上の利点を得ることができ、それ故に、このような置き換えは幾つかの場合において好ましくあってもよい。同位体で標識された本発明の式（Ｉ）およびその下位式で示される化合物またはその塩は、一の具体例において、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体で標識された試薬を用いて、以下のスキームおよび／または実施例において開示される手段を実施することにより、調製される。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、放射性同位体標識化合物または塩ではない式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特定の具体例において、化合物または塩は、同位体標識化合物または塩ではない。
【００３６】
化合物の調製
式（Ｉ）：
【化５】
［式中、可変基は、上記と同意義である］
で示される化合物またはその塩および溶媒和物は、本明細書に記載の方法論により調製することができ、これは、本発明のさらなる態様を構成する。
【００３７】
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（２）で示されるカルボン酸（またはその活性化誘導体）を、式（３）で示されるアミンとカップリングさせること（スキーム１を参照）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記と同意義であり、化合物（２）および（３）は、保護されていてもよい）；
（ｂ）式（４）で示される化合物を、適当な塩、例えば塩化リチウム、および適当な塩基、例えばトリエチルアミンで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当な温度、０℃〜室温で処理すること（スキーム２を参照）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記と同意義であり、化合物（４）は、保護されていてもよい）；
（ｃ）保護されている式（Ｉ）を脱保護すること（保護基およびその除去方法としては、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄ．１９９９）に見ることができる）；
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること（慣用的な相互変換法の例としては、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる）；
を含む方法を提供する。
【００３８】
【化６】
【００３９】
式（２）で示される酸および式（３）で示されるアミンのカップリングは、典型的には、適当な溶媒、例えばＤＭＦおよび／またはジクロロメタン中、適当な温度、例えば０℃〜室温での、活性化剤、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはポリマー支持カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、および任意に、適当な塩基、第三級アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン）またはピリジンの使用を含む。別法として、（２）および（３）のカップリングは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび適当な第三級アルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンで、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、適当な温度、例えば室温で処理することにより行うことができる。別法として、式（２）で示される化合物は、活性化誘導体（例えば、酸クロライド、混合無水物、活性エステル（例えば、Ｏ−アシル−イソウレア））として用いられ、プロセス（ａ）の環境下で、典型的には、該活性化誘導体をアミンで処理することを含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ． Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９７０），ｐｐ ７３ ｆｆ）。
【００４０】
【化７】
【００４１】
式（２）および（４）で示される化合物の調製の代表的な方法を、下記スキーム３〜４に示す。
【化８】
【００４２】
工程（ｉ）は、典型的には、（５）を、アルコール、例えばエタノールおよび酸、例えば濃硫酸で、適当な溶媒、例えばトルエン中、適当な温度、例えば室温〜１２０℃で処理することを含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、（６）を、ハロゲン、例えば臭素での処理、適当な溶媒、例えばクロロホルム中、適当な温度、例えば室温〜還流温度での、ランプ、例えば１２０Ｗタングステン電球で照射を含む。
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当な温度、例えば室温での（７）のアミン（８）での処理を含む。
脱保護工程（ｉｖ）は、典型的には、カルボン酸エステルを、酸に変換する標準的な方法、例えば、適当な溶媒、例えばエタノールおよび水の混合物中、適当な温度、例えば０℃〜室温での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム）の使用を含む。
【００４３】
【化９】
【００４４】
反応は、典型的には、式（１１）で示されるジカルボニル化合物、式（１２）で示されるビス（アルキルオキシ）ホスホリル酢酸、式（１３）で示されるイソシアニドおよび式（１４）で示されるアミンの混合物を、適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な温度、例えば室温〜１６０℃で撹拌することを含む。化合物（１３）および（１４）は、所望により保護されていてもよい。これと類似の方法は、化学文献に記載されている（例えば、Ｈ．ＴｙｅおよびＭ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，８１３−８１５；Ｇ．Ｃ．Ｂ．Ｈａｒｒｉｍａｎ ＷＯ９９００３６２Ａ１）。
【００４５】
一般式（５）、（８）、（１１）、（１２）、（１３）および（１４）で示される化合物は、典型的には、市販されているか、または、当業者により、化学文献に記載の方法を用いて（または類似の方法を用いて）容易に調製することができる。
【００４６】
関連する場合、医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により、慣用的に調製してもよい。
【００４７】
臨床的適応
本発明の化合物または医薬上許容される塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体においてＡＴＰの効果を拮抗し得るので、該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に付随する疼痛、片頭痛に付随する疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に付随する疼痛、腰部および頸部疼痛、捻挫および筋挫傷に付随する疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、風邪に付随する疼痛、リウマチ熱に付随する疼痛、心筋虚血に付随する疼痛、術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む疼痛の治療において有用であってもよいと考えられる。
【００４８】
慢性関節痛状態は、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎を含む。
【００４９】
機能性腸障害に付随する疼痛は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群を含む。
【００５０】
神経因性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および身体外傷、切断術、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素または慢性炎症性状態に起因する疼痛を含む。加えて、神経因性疼痛状態は、通常は痛くない感覚、例えば、「しびれてピリピリする感覚」に付随する疼痛（錯感覚および感覚異常）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛み（動的、静的、熱的または冷的アロディニア）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷的、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に引き続き存在する痛み（痛覚過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【００５１】
本発明の化合物により潜在的に治療され得る他の状態は、熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、血管閉塞性疾患）、インポテンスまたは勃起機能不全；異常な骨代謝または再吸収により特徴付けられる骨疾患；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用、循環器疾患；神経変性疾患および神経変性、外傷後の神経変性、耳鳴、依存誘発性物質、例えば、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）およびニコチンへの依存；Ｉ型糖尿病の合併症、腎臓機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および急迫性尿失禁を含む。鬱およびアルコール依存症も本発明の化合物により潜在的に治療され得る。
【００５２】
炎症性状態は、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、胃炎バリアロフォルム（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流障害）；臓器移植、および炎症性要素を伴う他の状態、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群を含む。
【００５３】
免疫疾患は、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植を含む。
【００５４】
異常な骨代謝または再吸収により特徴付けられる骨疾患は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能高進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解、骨転移を伴うまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（特に、尿路結石）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎を含む。
【００５５】
循環器疾患は、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血症ショック）を含む。
【００５６】
神経変性疾患は、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、レヴィー小体に伴う認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変；外傷；感染および関連状態（ＨＩＶ感染、髄膜炎および帯状疱疹を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏に付随する認知症；ならびに加齢に付随する軽度認識障害、特に、加齢関連記憶障害を含む。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、神経保護のため、および卒中、心停止、肺バイパス術、外傷性脳損傷、脊髄損傷等のごとき外傷後の神経変性の治療において有用であってもよい。
【００５８】
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、悪性細胞成長および／または転移、および筋原性白血病の治療において有用であってもよい。
【００５９】
Ｉ型糖尿病の合併症は、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスを含む。
【００６０】
腎臓機能障害は、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、および腎炎症候群を含む。
【００６１】
明確に別記されない限り、治療への言及は、確立した症状の治療および予防的治療の両方を含むことが理解されるべきである。
【００６２】
故に、本発明のさらなる一の態様によれば、治療において用いるため、および／またはヒトまたは獣医用医薬において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される症状、例えば、本明細書において開示されている症状または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、治療）において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる一の態様によれば、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される症状、例えば、本明細書において開示されている症状または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）を患っているヒトまたは動物（例えば、齧歯類、例えばラット）対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる一の態様によれば、疼痛、炎症または神経変性疾患を患っているヒトまたは動物（例えば、齧歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
本発明のよりさらなる一の態様によれば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる一の態様によれば、アルツハイマー病を患っている対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、該対象へ式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体の作用により介在される症状、例えば、本明細書において開示されている症状または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、さらに具体的には、疼痛、例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、例えば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７１】
本発明の一の態様において、例えば、哺乳動物、例えばヒトまたは齧歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける、アルツハイマー病の治療または予防（例えば、治療）用医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００７２】
ヒトおよび他の哺乳類の治療のために式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、それらは医薬組成物に関する標準的な薬務に従って処方される。故に、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医用医薬における使用に適合された、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、通常、それらは標準的な薬務に従って医薬組成物に処方され得る。
【００７４】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および所望により医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００７５】
適当には周囲温度および大気圧にて混合により調製されてもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、それ自体は、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元用散剤、注射用もしくは注入用溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００７６】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、或いは、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、防腐剤、および所望により、慣用的な香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００７７】
非経口投与に関して、例えば、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して流体単位投与形態が調製される。一の特定の具体例において、用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物または塩はビヒクル中に懸濁または溶解される。溶液を調製する場合、化合物または塩は注射用に溶解され、ついで、フィルター滅菌され、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および密封され得る。一の具体例において、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のごときアジュバントがビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物は、例えば、バイアルに充填され減圧下で水を除去した後に、凍結され得る。非経口用懸濁液は、典型的には、化合物またはその塩を、典型的にはビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、かつ滅菌が濾過により容易に達成され得ないという点を除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物または塩は、例えば、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露させることにより滅菌され得る。特定の具体例において、化合物の一様分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００７８】
一の具体例において、組成物は、０．１％〜９９重量％、特に、１０〜６０重量％の活性物質（本発明の化合物または塩）を、例えば投与方法に応じて含有する。
【００７９】
上記した障害の治療において用いられる化合物または塩の投与量は、障害の重症度、患者の体重および／または他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的な指針として、０．０５〜１０００ｍｇ、例えば０．０５〜２００ｍｇ、例えば２０〜４０ｍｇの本発明の化合物または塩の単位用量（化合物として測定）が用いられる。一の具体例において、かかる単位用量は、１日１回で、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与される；別法として、かかる単位用量は、１日１回以上（例えば、２回）で、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与される。かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、他の治療剤、例えば上記障害の治療に有用である、またはあり得る医薬と組み合わせて用いてもよい。
【００８１】
かかる他の薬剤の適当な例としては、ＷＯ２００７／００８１５５およびＷＯ２００７／００８１５７に記載されているような呼吸器障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療用の、β２−アゴニスト（β２アドレナリン受容体アゴニストとしても知られている；例えば、フォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えば、ブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステルとして）、モメタゾン（例えば、フロ酸エステルとして）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステルとして）、シクレソニド、アリアムシノロン（例えば、アセトニドとして）、フルニソリド、ロフレポニドおよびブチキソコルト（例えば、プロピオン酸エステルとして）が挙げられる。
【００８２】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００６／０８３２１４に記載されている心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療用の、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリールコエンザイムＡ（ＨＭＧＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシムバスタチン）が挙げられる。
【００８３】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００５／０２５５７１に記載されている炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療用の、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトララク、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマリコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブおよびパレコキシブ）が挙げられる。
【００８４】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／１０５７９８に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療用の、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害剤（例えば、エタネルセプトまたは抗ＴＮＦα抗体、例えばインフリキシマブおよびアダリムマブ）が挙げられる。
【００８５】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／１０５７９７に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療用の、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）が挙げられる。
【００８６】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／１０５７９６に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療用の、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）が挙げられる。
【００８７】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００４／０７３７０４に記載の炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療用の、プロＴＮＦα転換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。
【００８８】
さらなる治療剤としては、ＷＯ２００６／００３５１７に記載のＩＬ−１介在疾患（例えば、関節リウマチ）の治療用の：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン、例えばアトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンバスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤、例えばデキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プロドニゾンおよびヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；
ｅ）抗−ＩＬ−６−受容体抗体；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗−ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤；
ｉ）抗−マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗−ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ ＡＪＳ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）
が挙げられる。
【００８９】
化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、化合物は、いずれの有利な経路で、連続して、または同時に投与することができる。
【００９０】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、さらなる治療剤との組み合わせを提供する。
【００９１】
上記に言及した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で提供されてもよく、かくして、上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は、本発明のさらなる態様に含まれる。かかる組み合わせの個々の成分は、別個に連続して、または同時に投与されてもよく、組み合わせ医薬処方であってもよい。
【００９２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、同じ病態に対する第二の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なり得る。
【００９３】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものであって、限定するものではない。
【実施例】
【００９４】
実施例
実施例１：１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ｅ１）
【化１０】
ジエチル （２−｛シクロプロピル［１−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−２−オキソプロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）ホスフォネート（０．０４３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、以下に記載のように調製した）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に、０℃で、塩化リチウム（０．０１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をすべての塩化リチウムが溶解するまで撹拌し、ついで、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、得られた残渣を、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣに付して、１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．０１２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９／３４１、保持時間＝２．４３分
【００９５】
上記で用いたジエチル （２−｛シクロプロピル［１−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−２−オキソプロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）ホスフォネートは以下のように調製することができる：
メチルグリオキサル（０．１５３ｍｌ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、シクロプロピルアミン（０．０６９ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加えた。２２℃で５分間撹拌した後、混合物を［ビス（エチルオキシ）ホスホリル］酢酸（０．１６１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）および（２，４−ジクロロフェニル）メチルイソシアニド（０．１８８ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、混合物を２２℃で１８時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣに付して、ジエチル （２−｛シクロプロピル［１−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−カルボニル）−２−オキソプロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）ホスフォネート（０．０４３ｇ）を褐色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３／４９５、保持時間＝３．１４分
【００９６】
実施例２：Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（Ｅ２）
【化１１】
２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸（０．０６１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、以下に記載のように調製した）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（０．０５４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、ついで、一晩静置した。混合物を水（５０ｍｌ）および少量の飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを合し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ついで、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、ガムを得た。このガムを、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド（０．０５６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間＝２．７６分
【００９７】
上記で用いた２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸は以下のように調製することができる：
（ｉ）ホモフタル酸［（２−カルボキシフェニル）酢酸］（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、エタノール（２３ｍｌ）、トルエン（１２ｍｌ）および濃硫酸（０．５ｍｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、６時間加熱還流して反応の間に生じた水を除去し、ついで、一晩加熱還流した。混合物を２０℃に冷却し、トルエン（約５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約５０ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、さらにトルエン（約５０ｍｌ）で抽出し、ついで、合したトルエン洗浄液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた黄色油を、ヘキサン中酢酸エチル０〜２５％勾配（１０カラム容量）、ついで、ヘキサン中酢酸エチル２５−５０％勾配（２カラム容量）で溶出する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４を用いる）により精製して、２−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（５．９ｇ）を淡黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７、保持時間＝２．９３分
【００９８】
（ｉｉ）２−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（４．１５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍｌ）中溶液を、臭素（１．３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、１２０Ｗのタングステン電球を照射しながら還流温度で５時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、蒸発させ、ヘキサン中酢酸エチル０−１０％勾配（１０カラム容量）で溶出する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４を用いる）により精製して、２−［１−ブロモ−２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（２．７７ｇ）を淡黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．２４分
【００９９】
（ｉｉｉ）２−［１−ブロモ−２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］安息香酸エチル（２．１１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、２Ｍのエチルアミンのテトラヒドロフラン（８ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）中溶液で処理し、２０℃で４８時間処理した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、ついで、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中に溶解した。水相を分離し、さらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、ついで、合した有機フラクションを、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た。油を、ヘキサン中酢酸エチル１０−５０％勾配で溶出する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４を用いる）により精製して、２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸エチル（１．４ｇ）を無色油として得、これを静置して固体化し、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４、保持時間＝２．３３分
【０１００】
（ｉｖ）２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸エチル（０．２８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）中溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）で処理し、２０℃で１．５時間撹拌した。出発物質がこの段階で依然として存在していたので、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液のアリコート（０．８ｍｌ）を加え、さらに４時間撹拌を続けた。混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、水性残渣を水（４０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、ついで、２Ｍの塩化水素水溶液を用いてｐＨ２に調整し、ジクロロメタン（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、疎水性フリットを通して濾過し、蒸発させて、２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸を白色固体として得（０．２５５ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６、保持時間＝１．４８分
【０１０１】
実施例３〜７
上記で用いた［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、実施例２に記載の方法と類似の方法で、下記化合物（表１）を調製した。表１で用いたすべてのアミンは、市販されているか、あるいは、特記しない限り、先行化学文献に記載されたルートでおいて調製することができる。加えて、実施例５〜７の場合において、前記したプロシージャの工程（ｉｉｉ）において用いたエチルアミンの代わりにメチルアミンを用いた。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣ
上記実施例において記載された場合、マス−ディレクテッド自動ＨＰＬＣによる精製は、下記の装置および条件を用いて行った：
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ＳＰ２
カラム
用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、これは、直径１９ｍｍ×１００ｍｍ（スモールスケール）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（ラージスケール）である。固定相粒度は、５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
メイクアップ溶媒＝メタノール：水８０：２０
針洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的の化合物の分析保持時間に応じて５つの方法がある。これらのランタイムは１３．５−分であり、１０−分勾配、ついで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程からなる。
ラージ／スモールスケール１．０−１．５＝５−３０％Ｂ
ラージ／スモールスケール１．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
ラージ／スモールスケール２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
ラージ／スモールスケール２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
ラージ／スモールスケール３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分、ついで、７．５分フラッシュおよび再平衡）
流速
上記した全ての方法の流速は、２０ｍｌ／分（スモールスケール）または４０ｍｌ／分（ラージスケール）であった。
【０１０４】
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
上記実施例の液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）による分析は、以下の装置および条件を用いて行った：
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＧｒａｄｉｅｎｔＰｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤＤｅｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０ ＳＰ２
カラム
用いたカラムはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、これの直径は４．６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒度は３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
用いた一般法のランタイムは５分である。
【表２】
上記方法の流速は、３ｍｌ／分である。
一般法の注入容量は５μｌである。
カラム温度は３０℃である。
ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍである。
【０１０５】
薬理データ
本発明の化合物は、以下の研究に従って、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物活性について試験されてもよい：
【０１０６】
エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１４０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ １０、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ５、ＫＣｌ ５．６、Ｄ−グルコース １０、ＣａＣｌ２ ０．５（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて研究を行った。ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した９６ウェルプレートにて１８〜２４時間成長させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を３５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、その後、５０μｌのアンタゴニストを加えた。ついで、細胞を室温で（１９〜２１℃）３０分間インキュベートし、その後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭの最終アッセイ濃度）を加えた。ＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体についての研究では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分間続け、５ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、リアクティブブラック（ｒｅａｃｔｉｖｅｂｌａｃｋ）５（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を含む１．３Ｍのスクロースを２５μｌ加えることにより終了した。エチジウムの細胞内蓄積は、キャンベラパッカード（ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄ）のフルオロカウント（Ｆｌｕｏｒｏｃｏｕｎｔ）（パンボーン（Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ），ＵＫ）を用いて、プレート下からの蛍光（５３０ｎｍの励起波長および６２０ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０１０７】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１３７ ＮａＣｌ；２０ ＨＥＰＥＳ；５．３７ ＫＣｌ；４．１７ ＮａＨＣＯ３；１ ＣａＣｌ２；０．５ ＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて、ヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った。
【０１０８】
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した３８４ウェルプレートにて４２〜４８時間成長させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を８０μｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、２μＭのフルオ（Ｆｌｕｏ）４（テフラブズ（Ｔｅｆｌａｂｓ））を３７℃で１時間ロードし、再度３回洗浄し、３０μｌのバッファーと共に残し、その後、１０μｌの４倍濃縮したアンタゴニストを加えた。ついで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、その後、６０μＭの最終アッセイ濃度のベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を加えた（オンライン式，ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置による（モレキュラーデバイス））。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択した。インキュベーションおよび読み取りを９０秒間続け、細胞内カルシウム増大を、ＦＬＩＰＲ ＣＣＤカメラを用いてプレート下からの蛍光（４８８ｎｍの励起波長および５１６ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＢｚＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０１０９】
実施例１〜７の化合物を、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイおよび／またはエチジウム蓄積アッセイにて、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性について試験し、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイでは４．７を超えるｐＩＣ５０値を、および／またはエチジウム蓄積アッセイでは５．５を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例１、２、４、５、６および７の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにおいて、約６．２以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例４、５および７の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにおいて、約６．９以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはピリジニルメチル−（これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）；または非置換フェニルまたはベンジルを意味し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−を意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−はいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
Ｒ４は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよいベンゼン環を形成する：
ただし、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する、請求項１、２、３または４記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１〜６いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素である、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであるか；または、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する、上記請求項いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３が、水素またはメチルであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって非置換ベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである、上記請求項いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｅ１〜Ｅ７から選択される化合物。
【請求項１３】
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化２】
または
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化３】
または
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化４】
から選択される化合物。
【請求項１４】
上記請求項いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療において用いるための請求項１〜１３いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
疼痛、炎症または神経変性疾患をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、請求項１〜１３いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはピリジニルメチル−（これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよい）；または非置換フェニルまたはベンジルを意味し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−を意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−はいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
Ｒ４は、水素、フッ素またはメチルを意味し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを意味し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよく；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子により置換されていてもよいベンゼン環を形成する：
ただし、Ｒ５およびＲ９が、両方とも、水素またはフッ素から選択される場合、少なくとも１つのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン原子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素またはメチルであるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する、請求項１、２、３または４記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１〜６いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素である、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであるか；または、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する、上記請求項いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３が、水素またはメチルであるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって非置換ベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである、上記請求項いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｅ１〜Ｅ７から選択される化合物。
【請求項１３】
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化２】
または
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化３】
または
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−カルボキサミド：
【化４】
から選択される化合物。
【請求項１４】
上記請求項いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療において用いるための請求項１〜１３いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
疼痛、炎症または神経変性疾患をわずらっているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該対象に、請求項１〜１３いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１３いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２２７０９（Ｐ２０１０−５２２７０９Ａ）
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５００２２９（Ｐ２０１０−５００２２９）
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３３４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６８１４
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５３３４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６８１４
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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