ＲＡＦキナーゼ阻害剤として有用な複素環式化合物
本発明はＲａｆプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明はまた、その組成物、およびＲａｆ媒介性疾患を処置する方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、その化合物はＲａｆ活性を阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、および必要に応じてさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は癌の処置のための薬剤である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
Ｃｙ１は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環であり、
Ｌ１は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ２は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環、を形成し、
ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
各Ｒ２は、独立して水素あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ３は、独立してＲ２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ３は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジノンまたはピロリジノン環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、ピロロ、ピラゾロ、イミダゾロ、トリアゾロ、チオフェノ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、チアジアゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、またはオキサジアジオロ縮合環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子を有する、７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、アゼピノ、ジアゼピノ、アゼピノノ、またはジアゼピノノ縮合環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は水素であり、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１は任意に置換された、分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙ１は、任意に置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアジオリル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ２は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ２は直接結合である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
（ｂ）フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環、
（ｂ）フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、あるいは
（ｃ）酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙ２は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニル、または１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物
【化３】
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、式ＩＶの化合物
【化４】
（式中、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物
【化５】
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、表１、表２、表３、表４または表５に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３１】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
患者または生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記方法は、前記患者に、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または前記生物学的試料と、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
Ｒａｆ媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるＲａｆ媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記方法は、前記患者に、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
請求項３３に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
Ｃｙ１は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環であり、
Ｌ１は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ２は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環、あるいは
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環、を形成し、
ここで、ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
ＲｘおよびＲｙによって形成される環上の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で任意に置換され、
各Ｒ２は、独立して水素あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であり、
各Ｒ３は、独立してＲ２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ３は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環または芳香族縮合環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、任意に置換されたイミダゾリジノンまたはピロリジノン環を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、ピロロ、ピラゾロ、イミダゾロ、トリアゾロ、チオフェノ、フラノ、チアゾロ、イソチアゾロ、チアジアゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、またはオキサジアジオロ縮合環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子を有する、７員の部分不飽和縮合環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、アゼピノ、ジアゼピノ、アゼピノノ、またはジアゼピノノ縮合環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は水素であり、Ｌ１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１は任意に置換された、分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙ１は、任意に置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアジオリル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ２は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ２は直接結合である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
（ｂ）フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環、
（ｂ）フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、あるいは
（ｃ）酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙ２は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙの各々は上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニル、または１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物
【化３】
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、式ＩＶの化合物
【化４】
（式中、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物は、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物
【化５】
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、表１、表２、表３、表４または表５に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項３１】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
患者または生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記方法は、前記患者に、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または前記生物学的試料と、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
Ｒａｆ媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるＲａｆ媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記方法は、前記患者に、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
請求項３３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５３２３８１（Ｐ２０１０−５３２３８１Ａ）
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５２２３（Ｐ２０１０−５１５２２３）
【出願日】平成２０年６月３０日（２００８．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８７８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６４０４
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５００５８６６３５）サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (29)
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月３０日（２００８．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８７８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６４０４
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５００５８６６３５）サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (29)
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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