ＷＥＥＬキナーゼインヒビターとしてのジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体の多形
本発明は２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン又はその塩の結晶形に関し、当該結晶形は、種々の癌の治療分野において、キナーゼインヒビターとして、とりわけＷｅｅｌキナーゼインヒビターとして有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の分野で有用である。さらに詳しくは、本発明は２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（化合物Ａ）又はその塩の結晶形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍｓ： 結晶フォーム、結晶形態）に関し、当該結晶形は、種々の癌の治療分野において、キナーゼインヒビターとして、とりわけＷｅｅｌキナーゼインヒビターとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そこに含まれるＤＮＡが傷害をうけた場合、細胞が細胞周期を一時的に停止させて、傷害を受けたＤＮＡを修復するというチェックポイントメカニズムを有する（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３３，ｐｐ．２６１−２７４）。ヒトの癌の約半数においては、癌抑制遺伝子ｐ５３が突然変異しているか、又は枯渇しており、そのために細胞がそのＧ１チェックポイント機能を失ってしまっている。しかし、かかる癌細胞も、なおそこに残っているＧ２チェックポイント機能を維持しており、それがＤＮＡ−活性抗癌剤に対し、また放射線に対し、細胞の感受性を引き下げる要因の一つとなっていると考えられる。
【０００３】
Ｗｅｅｌキナーゼは、細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅｌは細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５をリン酸化し、それによってＣｄｃ２を不活化し、かつ一時的に細胞周期をＧ２期で停止させる（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．７５−８５）。従って、ｐ５３機能を失った癌細胞では、ＷｅｅｌによるＧ２チェックポイント機能が細胞死を回避するように傷害を受けたＤＮＡを修復するために重要であると考えられる。従来、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅｌ発現の低下、又は化合物によるＷｅｅｌ阻害が、アドリアマイシン、Ｘ線若しくはガンマ線に対する癌細胞の感受性を増大させ得ることが報告されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３０５−３１３；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．８２１１−８２１７）。上記から、Ｗｅｅｌインヒビターがｐ５３−枯渇癌細胞のＧ２期チェックポイント機能を阻害し、それによってＤＮＡ−活性抗癌剤に対して、また放射線に対して細胞の感受性を高めることが可能であると考えられる。
【０００４】
低分子Ｗｅｅｌキナーゼインヒビターとしては、例えば、米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号、ＰＣＴ出願ＷＯ２００３／０９１２５５号各明細書、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．８２１１−８２１７，又はＢｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．１９３１−１９３５．に記載された化合物が既知である。しかし、これらの文献に記載された化合物は、その構造において本発明化合物とまったく異なるものである。
【０００５】
他方、日本特許出願ＪＰ２００６−１２４２０８号明細書（２００６年４月２７日出願）は、化合物Ａそれ自体及びその特定の固形形態（ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ）を開示しており、それらはすぐれたＷｅｅｌキナーゼ阻害作用を有し、癌の治療分野で有用である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、構造式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
で示される化合物Ａ又はその塩の新規結晶形（結晶フォーム、結晶形態）を提供するものであり、その結晶形は、フォームＧ（一水和物）、フォームＢ、フォームＣ（セスタ水和物）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩（エタノラート）、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）、トシル酸塩、フマル酸塩（半水和物）、リン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）、マレイン酸塩フォームＢ、及びコハク酸塩からなる群より選択される。
【０００９】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形(結晶フォーム、結晶形態)、とりわけフォームＧは、製造法の観点から安定的に恒常的に提供可能であり、それらは癌治療の分野で有用である。
【００１０】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形(結晶フォーム、結晶形態)、並びに化合物Ａそれ自体は、キナーゼ阻害作用、とりわけＷｅｅｌキナーゼ阻害作用を有し、従って、以下の種々の癌を治療するための薬剤として有用である：脳癌、大脳頚部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頚部癌、腎盂／輸尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、陰嚢癌、胎児癌、ウイルムス癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、ホジキンリンパ腫。
【００１１】
特に、化合物Ａ又はその塩の新規結晶形、並びに化合物Ａそれ自体は、薬剤として、例えば、乳癌、肺癌、膵臓癌、大腸癌、卵巣癌、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、ホジキンリンパ腫などの治療のために有用である。
【００１２】
本明細書にて言及する「化合物Ａ」という用語は、上記の化学構造式の化合物を意味し、無定形フォーム（アモルファス・フォーム）、多形結晶形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ； 結晶多形）、水和物、溶媒和物、及びその混合物を包含する。
【００１３】
フォームＧは化合物Ａの結晶性一水和物である。
【００１４】
一態様において、フォームＧはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、及び１１．５°を含む。
【００１５】
別の態様において、フォームＧはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、及び１１．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．７°、１２．８°、１７．８°、２０．５°、２２．０°、２３．８°、２４．５°、及び２５．０°からなる群より選択される。
【００１６】
別の態様において、フォームＧはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、１１．５°、及び９．７°を含む。
【００１７】
フォームＢは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００１８】
一態様において、フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び６．５°を含む。
【００１９】
別の態様において、フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び６．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．１°、１０．２°、１２．９°、１８．８°、及び１９．０°からなる群より選択される。
【００２０】
別の態様において、フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°、６．５°、及び１０．２°を含む。
【００２１】
フォームＣは化合物Ａの結晶性セスタ水和物である。
【００２２】
一態様において、フォームＣはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、及び１８．２°を含む。
【００２３】
別の態様において、フォームＣはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、及び１８．２°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、５．２°、１３．８°、及び２３．４°からなる群より選択される。
【００２４】
別の態様において、フォームＣはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、１８．２°、及び１３．８°を含む。
【００２５】
該塩酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００２６】
一態様において、該塩酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．６°及び１６．７°を含む。
【００２７】
別の態様において、該塩酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．６°及び１６．７°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．２°、９．９°、１６．２°、及び１８．３°からなる群より選択される。
【００２８】
別の態様において、該塩酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．６°、１６．７°、及び１８．３°を含む。
【００２９】
該メタンスルホン酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００３０】
一態様において、該メタンスルホン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．０°及び１８．１°を含む。
【００３１】
別の態様において、該メタンスルホン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．０°及び１８．１°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１２．７°、１３．２°、２７．０°、及び２９．０°からなる群より選択される。
【００３２】
別の態様において、該メタンスルホン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．０°、１８．１°、及び２７．０°を含む。
【００３３】
該クエン酸塩（エタノラート）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００３４】
一態様において、該クエン酸塩（エタノラート）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び１４．６°を含む。
【００３５】
別の態様において、該クエン酸塩（エタノラート）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び１４．６°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１１．６°、１３．０°、２４．５°、及び２７．４°からなる群より選択される。
【００３６】
別の態様において、該クエン酸塩（エタノラート）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°、１４．６°、及び２４．５°を含む。
【００３７】
該硫酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００３８】
一態様において、該硫酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．３°及び１６．７°を含む。
【００３９】
別の態様において、該硫酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．３°及び１６．７°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、４．１°、１２．５°、１５．７°、及び２３．０°からなる群より選択される。
【００４０】
別の態様において、該硫酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：４．１°、８．３°、及び１６．７°を含む。
【００４１】
該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００４２】
一態様において、該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．７°及び１２．８°を含む。
【００４３】
別の態様において、該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．７°及び１２．８°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．６°、１５．１°、１９．２°、及び２０．７°からなる群より選択される。
【００４４】
別の態様において、該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．７°、１２．８°、及び１９．２°を含む。
【００４５】
該トシル酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００４６】
一態様において、該トシル酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．６°及び２０．０°を含む。
【００４７】
別の態様において、該トシル酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．６°及び２０．０°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．８°、１３．２°、１４．５°、及び１９．２°からなる群より選択される。
【００４８】
別の態様において、該トシル酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．６°、９．８°、及び２０．０°を含む。
【００４９】
該フマル酸塩（半水和物）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００５０】
一態様において、該フマル酸塩（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：７．２°及び１４．５°を含む。
【００５１】
別の態様において、該フマル酸塩（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：７．２°及び１４．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、６．０°、１５．９°、２３．５°、及び２６．０°からなる群より選択される。
【００５２】
別の態様において、該フマル酸塩（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：７．２°、１４．５°、及び１５．９°を含む。
【００５３】
該リン酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００５４】
一態様において、該リン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：９．９°及び１５．５°を含む。
【００５５】
別の態様において、該リン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：９．９°及び１５．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、７．５°、１１．２°、１８．６°、及び２２．８°からなる群より選択される。
【００５６】
別の態様において、該リン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：９．９°、１５．５°、及び１８．６°を含む。
【００５７】
該臭化水素酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００５８】
一態様において、該臭化水素酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．５°及び１８．１°を含む。
【００５９】
別の態様において、該臭化水素酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．５°及び１８．１°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１６．０°、１６．６°、２３．８°、及び２８．２°からなる群より選択される。
【００６０】
別の態様において、該臭化水素酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．５°、１８．１°、及び２３．８°を含む。
【００６１】
該Ｌ−リンゴ酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００６２】
一態様において、該Ｌ−リンゴ酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：２３．０°及び２５．１°を含む。
【００６３】
別の態様において、該Ｌ−リンゴ酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：２３．０°及び２５．１°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、８．８°、１７．６°、１９．３°、及び２１．７°からなる群より選択される。
【００６４】
別の態様において、該Ｌ−リンゴ酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１９．３°、２３．０°、及び２５．１°を含む。
【００６５】
該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００６６】
一態様において、該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１４．５°及び１９．２°を含む。
【００６７】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１４．５°及び１９．２°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、８．８°、１１．４°、２１．１°、及び２１．９°からなる群より選択される。
【００６８】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１４．５°、１９．２°、及び２１．９°を含む。
【００６９】
該マレイン酸塩フォームＢは化合物Ａの結晶性塩である。
【００７０】
一態様において、該マレイン酸塩フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１７．２°及び２３．８°を含む。
【００７１】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１７．２°及び２３．８°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１１．０°、１５．５°、１９．１°、及び２３．２°からなる群より選択される。
【００７２】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１７．２°、２３．２°、及び２３．８°を含む。
【００７３】
該コハク酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００７４】
一態様において、該コハク酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．３°及び２２．０°を含む。
【００７５】
別の態様において、該コハク酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．３°及び２２．０°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１３．０°、１４．５°、１７．９°、及び２５．３°からなる群より選択される。
【００７６】
別の態様において、該コハク酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．３°、２２．０°、及び２５．３°を含む。
【００７７】
フォームＡは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００７８】
一態様において、フォームＡはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１３．８°及び２６．４°を含む。
【００７９】
別の態様において、フォームＡはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１３．８°及び２６．４°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、６．９°、１１．２°、１２．４°、２０．７°、及び２４．０°からなる群より選択される。
【００８０】
別の態様において、フォームＡはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１３．８°、２６．４°、及び１１．２°を含む。
【００８１】
フォームＤは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００８２】
一態様において、フォームＤはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．５°及び１０．３°を含む。
【００８３】
別の態様において、フォームＤはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．５°及び１０．３°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．３°、１４．６°、１８．７°、１９．５°、及び２２．２°からなる群より選択される。
【００８４】
別の態様において、フォームＤはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．５°、１０．３°、及び１９．５°を含む。
【００８５】
フォームＨは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００８６】
一態様において、フォームＨはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．５°、及び１１．６°を含む。
【００８７】
別の態様において、フォームＨはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．５°、及び１１．６°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、５．２°、１６．６°、２３．３°、及び２４．０°からなる群より選択される。
【００８８】
別の態様において、フォームＨはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．５°、１１．６°、及び１６．６°を含む。
【００８９】
フォームＧ（一水和物）は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１２４℃によっても同定される。
【００９０】
フォームＢは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１８１℃によっても同定される。
【００９１】
フォームＣ（セスタ水和物）は、熱重量分析法と示唆熱分析法（ＴＧ−ＤＴＡ）によるピーク融点１３１℃によっても同定される。
【００９２】
該塩酸塩は示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点２９５℃によっても同定される。
【００９３】
該メタンスルホン酸塩は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点２３１℃によっても同定される。
【００９４】
フォームＡは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１５５℃によっても同定される。
【００９５】
フォームＤは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１７４℃によっても同定される。
【００９６】
フォームＨは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１３４℃によっても同定される。
【００９７】
上記のそれぞれのフォームは、Ｘ線粉末回折パターン及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点の両方によって同定し得る。
【００９８】
本発明の種々のフォームを同定するための数値解析は、その値が測定条件により実験誤差を含み得ることを考慮して、客観的になされるべきである。従って、本発明は同定のための上記の数値によって実質的に同定されるいずれのフォームをも包含する。
【００９９】
一態様において、本発明は上記定義の化合物Ａの結晶形Ｇ（一水和物）の調製法であって、原料物質として化合物Ａのアルコール溶媒和物又は無水物を使用し、当該アルコール溶媒和物又は無水物を水性有機溶媒混合物に溶解し、目的とする結晶形Ｇ（一水和物）を結晶化することを特徴とする当該方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】化合物ＡのフォームＧ（一水和物）のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】化合物ＡのフォームＡのＸＲＰＤパターンである。
【図３】化合物ＡのフォームＢのＸＲＰＤパターンである。
【図４】化合物ＡのフォームＣ（セスタ水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図５】化合物ＡのフォームＤのＸＲＰＤパターンである。
【図６】化合物ＡのフォームＨのＸＲＰＤパターンである。
【図７】化合物Ａの塩酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図８】化合物Ａのメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図９】化合物Ａのクエン酸塩（エタノラート）のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】化合物Ａの硫酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１１】化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図１２】化合物Ａのトシル酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】化合物Ａのフマル酸塩（半水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図１４】化合物Ａのリン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】化合物Ａの臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１６】化合物ＡのＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１７】化合物Ａのマレイン酸塩フォームＡ（半水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図１８】化合物Ａのマレイン酸塩フォームＢのＸＲＰＤパターンである。
【図１９】化合物Ａのコハク酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【０１０１】
一実施態様において、上記方法における原料物質としての当該化合物Ａのアルコール溶媒和物又は無水物は、無定形若しくは結晶形の化合物Ａ、又はその混合物であり、好ましくは結晶形の化合物Ａである。
【０１０２】
一実施態様において、上記方法において使用される原料物質は、化合物Ａのアルコール溶媒和物、好ましくはイソプロパノール若しくはメタノール溶媒和物、より好ましくはイソプロパノール溶媒和物である。
【０１０３】
別の実施態様において、上記方法において使用される原料物質は、化合物Ａの結晶性イソプロパノール溶媒和物である。
【０１０４】
一実施態様において、溶液を形成するために上記方法にて使用する水性有機溶媒混合物は、水と、アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール、より好ましくはエタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びその混合物からなる群より選択される溶媒との混合物である。
【０１０５】
別の実施態様において、溶液を形成するために上記方法にて使用する水性有機溶媒混合物は、水及びエタノールの混合物である。
【０１０６】
一実施態様において、アルコール−水の容量比は５０：５０ないし１０：９０、好ましくは、２０：５０である。
【０１０７】
一実施態様において、水に対するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの比率は、１０〜３０％、好ましくは、２０％である。水性有機溶媒混合物に酢酸イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用する場合、少量の水を必要としよう。
【０１０８】
別の態様において、本発明は上記定義の化合物Ａの結晶フォームＧ（一水和物）の調製法であって、以下の工程からなる方法を提供する：
【０１０９】
（ａ）化合物Ａのイソプロパノール溶媒和物をエタノールと水の混合物に、２５〜６５℃、好ましくは４５〜５５℃で溶解して溶液を形成する工程；
【０１１０】
（ｂ）温度を４０℃以上に、好ましくは４５〜５５℃に維持しながら、工程（ａ）の溶液に水を加える工程；
【０１１１】
（ｃ）工程（ｂ）の溶液に、目的とする結晶フォームＧ（一水和物）の１個以上の結晶を、４０℃以上、好ましくは４５〜５５℃で播種する工程；
【０１１２】
（ｄ）工程（ｃ）の溶液を４０℃以上、好ましくは４５〜５５℃で１時間以上、好ましくは１〜２時間熟成する工程；
【０１１３】
（ｅ）工程（ｄ）の溶液に、１時間以上、好ましくは１〜２時間を要して、約５０℃、好ましくは４５〜５５℃で水を加えてスラリーを形成する工程；
【０１１４】
（ｆ）工程（ｅ）のスラリーを室温に、すなわち、１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃に冷却する工程；
【０１１５】
（ｇ）工程（ｆ）のスラリーを工程（ｆ）と同じ温度で、０．５時間以上、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは一夜、すなわち８〜１６時間、熟成する工程；
【０１１６】
（ｈ）場合により、工程（ｇ）のスラリーを５℃以下、好ましくは−５〜５℃、好ましくは０．５時間以上、より好ましくは１〜２時間さらに熟成する工程；及び
【０１１７】
（ｉ）工程（ｈ）のスラリーから結晶を採取する工程。
【０１１８】
別の態様において、本発明は上記定義の化合物Ａの結晶形を提供し、該結晶形は上記の調製法により調製される。
【０１１９】
化合物Ａについて、薬品試験例を以下に示す。
【０１２０】
薬品試験１（Ｗｅｅｌキナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅｌキナーゼの精製：
Ｗｅｅｌキナーゼをグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）とそのアミノ末端で融合したｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクターに挿入して、組換えバキュロウイルスを構築し、それを昆虫細胞株Ｓｆ９の細胞に感染させ、高発現させた。感染細胞を回収し、可溶化し、次いで、ＧＳＴ−標識Ｗｅｅｌキナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性フラクションを脱塩カラム中で脱塩し、精製酵素を得た。
【０１２１】
（２）Ｗｅｅｌキナーゼ活性の定量
Ｗｅｅｌキナーゼ活性の定量においては、シグマから購入した合成ペプチド、ポリ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）臭化水素酸塩（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ（４：１））を基質として使用した。
【０１２２】
反応混合物の量は２１．１μＬとした；また反応バッファーの組成は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールとした。そこに、精製したＷｅｅｌキナーゼ、２．５μｇの基質ぺプチド、１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］−標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を加え、３０℃で３０分間インキュベートした。次に、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応混合物に加え、反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルター−９６穴プレートに吸着させ、次いで、１３０ｍＭリン酸バッファーで二三度洗浄し、その放射性を液体シンチレーションカウンターにより計測した。［γ−３３Ｐ］−標識ＡＴＰはアマシャム・バイオサイエンスから購入した。
【０１２３】
この反応系に試験化合物を加えるために、該化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、系列希釈液を調製した。各希釈液１．１μＬを反応系に加えた。対照として１．１μＬのＤＭＳＯを反応系に加えた。
【０１２４】
結果として、参照実施例２において得られた化合物Ａの最大阻害濃度の半値（ＩＣ５０）は１１ｎＭであった。
【０１２５】
薬品試験２（腫瘍増殖阻害作用）
ヒト大腸癌ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣから入手）をＦ３４４／Ｎ Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラット背部の皮下に移植した。移植の８日後、ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ、ジェムザール注；イーライリリー）を該ラットに静脈内投与した；２４時間後、試験化合物を溶媒（５％グルコース）に溶かし、８時間、静脈内に連続注入した。腫瘍体積（０．５×（メジャー直径）×（マイナー直径）２）を０日、３日、６日、１０日、及び１３日目に測定した。０日はゲムシタビンを投与した日を意味する。相対腫瘍体積は、０日の腫瘍体積を１として計算した相対値である。腫瘍増殖パーセント（％Ｔ／Ｃ）は、以下の式に従って得た：
試験化合物の投与に付した群において、０日からの腫瘍体積の変化が０を越えている場合（＞０）：
％Ｔ／Ｃ＝［（３、６、１０、１３日目の試験化合物による腫瘍体積の変化）／（３、６、１０、１３日目の対照における腫瘍体積の変化）］×１００
試験化合物の投与に付した群において、０日からの腫瘍体積の変化が０未満である場合（＜０）：
％Ｔ／Ｃ＝［（３、６、１０、１３日目の試験化合物による腫瘍体積の変化）／（０日での試験化合物による腫瘍体積の変化）］×１００
【０１２６】
腫瘍増殖阻害作用のデータを表１に示す。
【０１２７】
【表１】
【０１２８】
化合物Ａ＊１は参考例２において取得した。
【０１２９】
ゲムシタビンの投与は腫瘍増殖の割合を低下させたが、ゲムシタビンを本発明の化合物と組合わせると、腫瘍増殖の割合がさらに低下した。特に、化合物の投与量が高い群では、動物は腫瘍の退行を示した。
【０１３０】
上記のように、他の抗癌剤と組合わせた化合物Ａは、当該他の抗癌剤の作用を増強した。
【０１３１】
薬品試験３（細胞による薬物効力の定量法（放射線（Ｘ線）増感作用）
ａ）試薬：
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート（Ｍｏｒｇａｔｅ）から入手した；ＲＰＭＩ１６４０培地及び０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロゲンから入手した；サイクルテストとＤＮＡ試薬キットはベクトン・ディッキンソンから入手した；またナイロンネットフィルターはミリポアから入手した。
ｂ）細胞：
ヒト非小細胞肺癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣから入手した。
ｃ）作用判定法：
【０１３２】
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ付加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、この細胞懸濁液をヌンクから購入した６穴ヌンクロンデルタ−処理プラスチックプレートに、１００，０００細胞／２ｍｌ／ウエルの量で加え、５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で一夜インキュベートした。ソフテックスＭ−１５０ＷＥを用いて、細胞に５０００ＲのＸ線を照射し、次いでさらに５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で１６時間インキュベートした。試験化合物は段階的にＤＭＳＯで希釈し、Ｘ線処理細胞を播種したプレートに２μＬの量で加えた。これを５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で８時間インキュベートし、次いで培養物を一部取り出した。プレート上に残存する細胞に０．２５％トリプシンを６００μＬの量加え、室温に静置して単一細胞懸濁液を調製した。単一細胞懸濁液と以前に取り出した培養物をサンプルごとに混合し、次いで遠心分離し、上清を除いた。このようにして、サンプル採取を完結した。このサンプルをサイクル試験プラスＤＮＡ試薬キットのバッファー（１ｍＬ）に懸濁し、凍結し、−８０℃で保存した。保存サンプルを試験当日に融解し、遠心分離し、上清を除去し、これをサイクル試験プラスＡ溶液（２５０μＬ）に懸濁し、室温で１０分間静置し、次いで、Ｂ溶液（１５０μＬ）を加え、さらに室温で１０分間静置した。次に、Ｃ溶液（１５０μＬ）をそこに加え、４℃で１０分間静置し、次いで、ナイロンネットフィルターで濾過し、それによりＤＮＡ染色を完結した。ベクトン・ディッキンソンＦＡＣＳカリバーを用い、各細胞中のＤＮＡ量をＦＡＣＳプロセスに従って定量し、ＤＮＡ断片化を惹き起こした細胞比を決定した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
化合物Ａ＊１は参照実施例２において取得した。
【０１３５】
表２に示すように、化合物Ａはヒト由来癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対し優れたＤＮＡ断片化誘発作用を有する。
【０１３６】
上記のように、Ｘ線と組合わせた化合物Ａは、Ｘ線の作用を増強した。
【０１３７】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、経口的又は非経口的に投与することができ、またかかる投与様式に適する製剤に製剤化した後、該化合物は医薬組成物又は抗癌剤として使用することができる。
【０１３８】
本明細書にて言及する場合の「癌」という用語は、各種の肉腫及び癌腫を含み、また固形癌及び造血系癌を包含する。固形癌は本明細書にて言及する場合、例えば、脳腫瘍、大脳頚部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頚部癌、腎盂／輸尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、陰嚢癌、胎児癌、ウイルムス癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫を包含する。他方、造血系癌は、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、真性赤血球増加症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を包含する。
【０１３９】
本明細書にて言及する「癌の治療」という用語は、癌の事例に抗癌剤を投与して、当該事例の癌細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、その治療が癌増殖退行に至らしめること、又は検出可能な癌の大きさを縮小することである。より好ましくは、その治療が結果として癌の完全な消失に至らしめることである。
【０１４０】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、とりわけヒト固形癌に対して有効であることが期待される。ヒト固形癌とは、例えば、脳癌、大脳頚部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頚部癌、腎盂／輸尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、陰嚢癌、胎児癌、ウイルムス癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、ホジキンリンパ腫を包含する。
【０１４１】
本発明の医薬組成物又は抗癌剤は、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み得る。ここで「薬学的に許容される担体又は希釈剤」とは、賦形剤［例えば、脂肪、蜜蝋、半固状若しくは液状ポリオール、天然油若しくは硬化油など］；水（例えば、蒸留水、特に注射用蒸留水）、生理食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、水性グルコース溶液、マンニトール、植物油など；添加剤［例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味剤若しくは芳香剤、濃縮剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、若しくは可溶化剤、保存作用を達成する化合物、浸透圧改変用塩、被覆剤又は抗酸化剤など］をいう。
【０１４２】
本発明の医薬組成物又は抗癌剤の各製剤に関しては、種々の剤形が選択可能であり、その例は、経口製剤、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、若しくは液剤、又は無菌の液状非経口製剤、例えば、溶液若しくは懸濁液、坐剤、軟膏などである。
【０１４３】
固形製剤は添加剤を使用せずに、錠剤、カプセル、顆粒、及び散剤の形態に調製するか、又は適切な担体（添加剤）を用いて調製し得る。かかる担体（添加剤）の例は、糖類、例えば、ラクトース又はグルコース、トウモロコシ、コムギ、若しくはコメのデンプン；脂肪酸、例えば、ステアリン酸；無機塩、例えば、メタケイ酸マグネシウムアルミネート又は無水リン酸カルシウム；合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン又はポリアルキレングリコール；アルコール、例えば、ステアリルアルコール又はベンジルアルコール；合成セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び他の常套的に使用される添加剤、例えば、ゼラチン、タルク、植物油、及びアラビアゴムなどを含み得る。
【０１４４】
錠剤、カプセル、顆粒、及び散剤など、これらの固形製剤は、一般に、例えば、有効成分としての上記式（Ｉ）の化合物を、製剤の総重量の０．１ないし１００重量％、好ましくは５ないし９８重量％含有し得る。
【０１４５】
液状製剤は、液状製剤に常套的に使用される適切な添加剤、例えば、水、アルコール又は植物由来油、例えば、大豆油、落花生油、及びゴマ油などを用い、懸濁液、シロップ、注射剤、及び点滴剤（静脈内液剤）の形態で製造する。
【０１４６】
特に、該製剤を非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、又は皮下注射の形態で投与する場合、適切な溶媒又は希釈剤として、注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、水性グルコース溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈注射用液（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどの水溶液）、又は電解液（静脈内点滴及び静脈内注射用）、又はその混合溶液が例示される。
【０１４７】
かかる注射剤は、予め溶解した溶液の形態で、又は粉末それ自体、若しくは用時溶解する適切な担体（添加剤）と会合した粉末の形態であってもよい。注射用液は、例えば、製剤の総重量に基づき、有効成分０．１ないし１０重量％含んでいてもよい。
【０１４８】
経口投与用の懸濁液又はシロップなどの液状製剤は、例えば、製剤の総重量に基づき、有効成分０．１ないし１０重量％含んでいてもよい。
【０１４９】
該製剤は、当業者が常套の方法又は共通の技法に従って調製することができる。例えば、該製剤が経口用製剤である場合、その調製は、例えば、適切な量の本発明化合物と適切な量のラクトースとを混合し、その混合物を経口投与に適するハードゼラチンカプセルに充填することにより実施し得る。他方、本発明化合物を含有する製剤が注射剤である場合、その調製は、例えば、適切な量の本発明化合物と適切な量の０．９％生理食塩水とを混合し、その混合物を注射剤用バイアルに充填することにより実施する。
【０１５０】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、選択肢として、種々の癌の治療に有用な他の薬剤と、又は放射線療法と組合わせて使用してもよい。かかる組合わせのための個々の成分は、治療の期間、分割製剤として、又は一括製剤として、異なる時点で、又は同時に投与し得る。従って、本発明は同時又は異なる時点でのすべての投与様式を包含するものと解釈すべきであり、本発明での投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記疾患にとって有用な他の薬剤との組合わせの範囲は、原理的に、上記疾患の治療のために有用ないずれかの及びすべての薬剤とのいずれかの及びすべての組合わせを含むべきである。
【０１５１】
放射線療法それ自体は、癌治療の分野での通常の方法を意味する。放射線療法の場合は、様々な放射線、例えば、Ｘ線、γ線、中性子線、電子ビームとプロトンビーム、及び放射線源が使用される。最もポピュラーな放射線療法では、線型加速器が外部放射線、γ線による照射のために使用される。
【０１５２】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、放射線療法と組合わせて、放射線療法における治療効果を増強することが可能である；それ故、それらは癌の治療分野で放射線増感剤として有用であり得る。
【０１５３】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体の別の態様は、該化合物が癌の治療分野で他のいずれかの抗癌剤の増感剤としても有用であることである。
【０１５４】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、放射線療法と組合わせるか、及び／又は他のいずれかの抗癌剤を用いる治療法と組合わせ得る；癌の治療のためのそれらの使用については以下に記載する。
【０１５５】
本明細書にて言及する場合の放射線療法又は抗癌剤の「増感剤」は、それを放射線療法及び／又は抗癌剤による化学療法と組合わせて使用した場合、その放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的に又は相乗的に増強し得る薬剤を表示するものとする。
【０１５６】
本発明における組合わせ製剤に存在する薬剤は、いずれの様式で選択された形態のものであってもよく、上記の製剤についてのものと同じ方法で製造し得る。本発明の化合物とある種他の抗癌剤とを含んでなる併用剤は、通常の方法又は常套の技法に従って、当業者が容易に製造し得る。
【０１５７】
上記の組合わせは、本発明の組成物がさらに他の１種の有効成分を含有するのみならず、さらに２種以上の他の有効成分をも含有する組成物をも含む。本発明の組成物と、上記の疾患用の薬剤から選択される１種又は２種以上の活性物質との組合わせの例は、多数存在する。
【０１５８】
当該組成物と組合わせるべき薬剤は、例えば、抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物応答モディファイヤー、及びその他の抗癌剤、並びに薬学的に許容されるその塩又はエステルからなる群より選択される抗癌剤である。
【０１５９】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性アルキル化剤」という用語は、抗癌活性を有するアルキル化剤をいい、本明細書での「アルキル化剤」という用語は、一般に、アルキル化反応においてアルキル基を与える試薬をいい、その場合、有機化合物の１個の水素原子がアルキル基により置換される。「抗癌性アルキル化剤」という用語は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボクオン（Ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、又はカルムスチンにより例示し得る。
【０１６０】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性代謝拮抗剤」という用語は、抗癌活性を有する代謝拮抗剤をいい、本明細書での「代謝拮抗剤」という用語は、広い意味で、生体にとって重要である代謝生成物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、及び糖類など）に対しての構造的又は機能的類似性によって、正常な代謝を妨害する物質及び電子移動システムを阻害して、エネルギーに富む中間体の生産を防止する物質を含む。用語「抗癌性代謝拮抗剤」としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、又はペメトレキセド二ナトリウムが例示され、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。
【０１６１】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性抗生物質」という用語は、抗癌活性を有する抗生物質をいい、本明細書での「抗生物質」とは、微生物が産生する物質であって、微生物及び他の生物体の細胞増殖とその他の機能を阻害する物質である。用語「抗癌性抗生物質」としては、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンが例示され、好適なのはドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。
【０１６２】
本明細書にて使用する場合の「植物由来抗癌剤」という用語は、植物に由来する抗癌活性化合物、又は当該化合物に化学的修飾を施すことにより調製した化合物である。用語「植物由来抗癌剤」としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンが例示され、好適なのはエトポシドなどである。
【０１６３】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性カンプトテシン誘導体」という用語は、構造的にカンプトテシンに関係し、癌細胞の増殖を阻害する化合物をいい、カンプトテシンそれ自体を包含する。用語「抗癌性カンプトテシン誘導体」は特に限定されるものではないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、又は９−アミノカンプトテカンにより例示され、カンプトテシンが好適である。さらに、イリノテカンはインビボで代謝されて、ＳＮ−３８として抗癌効果を示す。カンプトテシン誘導体の作用メカニズムと活性は、実質的にカンプトテシンと同じであると信じられる（例えば、Ｎｉｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｎ ｔｏ Ｋａｇａｋｕ Ｒｙｏｈｏ，１４，８５０−８５７（１９８７））。
【０１６４】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性白金配位化合物」という用語は、抗癌活性を有する白金配位化合物をいい、本明細書での「白金配位化合物」という用語は、イオン形態の白金を提供する白金配位化合物をいう。好適な白金化合物は、シスプラチン；シス−ジアンミンジアクオ白金（ＩＩ）イオン；塩化クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナート）白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロへキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロへキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロへキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロへキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロへキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロへキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンが例示され、シスプラチンが好適である。さらに、本明細書にて言及する他の抗癌性白金配位化合物は既知であり、市販品として入手可能であり、及び／又は常套の技法により当業者が製造し得るものである。
【０１６５】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性チロシンキナーゼインヒビター」という用語は、抗癌活性を有するチロシンキナーゼインヒビターをいい、本明細書での用語「チロシンキナーゼインヒビター」は、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。用語「抗癌性チロシンキナーゼインヒビター」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブを例示し得る。
【０１６６】
本明細書にて使用する場合の「モノクローナル抗体」という用語は、単一のクローン抗体としても既知であって、モノクローナル抗体−産生細胞により産生される抗体をいい、その例としては、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、及びトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）である。
【０１６７】
本明細書にて使用する場合の「インターフェロン」という用語は、抗癌活性を有するインターフェロンをいい、ウイルスの感染により殆どの動物細胞により産生され、分泌される分子量約２０，０００の糖タンパク質である。インターフェロンはウイルスの増殖を阻害する作用のみならず、細胞（特に、腫瘍細胞）の増殖阻害及びナチュラルキラー細胞活性の増強に関わる種々の免疫エフェクターメカニズムを有し、従って、サイトカインの１タイプであるとされている。インターフェロンの例は、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、及びインターフェロンγ−ｎ１である。
【０１６８】
本明細書にて使用する場合の用語「生物応答モディファイヤー」は、いわゆる生物応答モディファイヤー又はＢＲＭであり、一般的に、生物体の防御メカニズム又は組織細胞の生存、成長、又は分化などの生物応答を変更するための物質若しくは薬物に対する一般的名称であり、腫瘍、感染症、又はその他の疾患に対抗する個体にとってそれらを有用たらしめるためのものである。「生物応答モディファイヤー」の例は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル及びウベニメクスである。
【０１６９】
本明細書にて使用する場合の用語「他の抗癌剤」とは、抗癌活性を有する上記の薬剤のいずれにも属さない抗癌剤をいう。「他の抗癌剤」の例は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルバポエチン・アルファ、アナストロゾール、エクゼメスタン、ビカルタミド、ロイプロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガタニブ・オクタナトリウム、デニロイキン・ジフチトックス、アルデスロイキン、チロトロピン・アルファ、三酸化砒素、ボルテゾミブ、カペシタビン及びゴセレリンである。
【０１７０】
上記の用語「抗癌性アルキル化剤」、「抗癌性代謝拮抗剤」、「抗癌性抗生物質」、「植物由来抗癌剤」、「抗癌性白金配位化合物」、「抗癌性カンプトテシン誘導体」、「抗癌性チロシンキナーゼインヒビター」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物応答モディファイヤー」及び「他の抗癌剤」はすべて既知であり、市販品として入手し得るか、又は当業者がそれ自体既知の方法で、又は周知の若しくは常套的な方法で製造することができる。ゲフィチニブの調製法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に記載されている；セツキシマブの調製法については、例えば、国際特許公開ＷＯ ９６／４０２１０に記載されている；ベバシズマブの調製法については、例えば、国際特許公開ＷＯ９４／１０２０２に記載されている；オキサリプラチンの調製法については、例えば、米国特許第５，４２０，３１９及び５，９５９，１３３号明細書に記載されている；ゲムシタビンの調製法については、例えば、米国特許第５，４３４，２５４及び５，２２３，６０８号明細書に記載されている；またカンプトテシンの調製法については、例えば、米国特許第５，１６２，５３２；５，２４７，０８９；５，１９１，０８２；５，２００，５２４；５，２４３，０５０及び５，３２１，１４０号明細書に記載されている；イリノテカンの調製法については、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に記載されている；トポテカンの調製法については、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に記載されている；テモゾロミドの調製法については、例えば、特公平４−５０２９に記載されている；またリツキシマブの調製法については、例えば、特公平２−５０３１４３に記載されている。
【０１７１】
上記の抗癌性アルキル化剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド（三菱製薬からのナイトロミン（商品名））；シクロホスファミド（シオノギ製薬からのエンドキサン（商品名））；イホスファミド（シオノギ製薬からのイホマイド（商品名））；メルファラン（グラクソスミスクラインからのアルケラン（商品名））；ブスルファン（武田薬品からのマブリン（商品名））；ミトブロニトール（杏林製薬からのミエブロール（商品名））；カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）（三共からのエスキノン（商品名））；チオテパ（住友製薬からのテスパミン（商品名））；ラニムスチン（三菱製薬からのサイメリン（商品名）；ニムスチン（三共からのニドラン（商品名））；テモゾロミド（シェリングからのテモダール（商品名））；及びカルムスチン（ギルフォード製薬からのグリアデル・ウエファ（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）（商品名））。
【０１７２】
上記の抗癌性代謝拮抗剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：メトトレキセート（武田薬品からのメトトレキセート（商品名））；６−メルカプトプリン・リボシド（アベンティスからのチオイノシン（商品名））；メルカプトプリン（武田薬品からのロイケリン（商品名））；５−フルオロウラシル（協和発酵工業からの５−ＦＵ（商品名））；テガフール（大鵬薬品からのフトラフール（商品名））；ドキシフルリジン（日本ロシュからのフルツロン（商品名））；カルモフール（山之内製薬からのヤマフール（商品名））；シタラビン（日本新薬からのキロサイド（商品名））；シタラビンオクホスファート（日本化薬からのストラシド（商品名））；エノシタビン（旭化成からのサンラビン（商品名））；Ｓ−１（大鵬薬品からのＴＳ−１（商品名））；ゲムシタビン（イーライリリーからのジェムザール（商品名））；フルダラビン（日本シェリングからのフルダラ（商品名））；及びペメトレキセド二ナトリウム（イーライリリーからのアリムタ（商品名））。
【０１７３】
上記の抗癌性抗生物質は、以下に例示するように市販品として入手し得る：アクチノマイシンＤ（万有製薬からのコスメゲン（商品名））；ドキソルビシン（協和発酵工業からのアドリアシン（商品名））；ダウノルビシン（明治製菓からのダウノマイシン）；ネオカルジノスタチン（山之内製薬からのネオカルジノスタチン（商品名））；ブレオマイシン（日本化薬からのブレオ（商品名））；ペプロマイシン（日本化薬からのペプロ（商品名））；マイトマイシンＣ（協和発酵工業からのマイトマイシン（商品名））；アクラルビシン（山之内製薬からのアクラシノン（商品名））；ピラルビシン（日本化薬からのピノルビシン（商品名））；エピルビシン（ファルマシアからのファルモルビシン（商品名））；ジノスタチン・スチマラマー（山之内製薬からのスマンクス（商品名））；イダルビシン（ファルマシアからのイダマイシン（商品名））；シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ワイスからのラパムン（Ｒａｐａｍｕｎｅ；商品名））；及びバルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（アンスラ製薬からのバルスター（Ｖａｌｓｔａｒ；商品名））。
【０１７４】
上記の植物由来抗癌剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：ビンクリスチン（シオノギ製薬からのオンコビン（商品名））；ビンブラスチン（杏林製薬からのビンブラスチン（商品名））；ビンデシン（シオノギ製薬からのフィルデシン（商品名））；エトポシド（日本化薬からのラステット（商品名））；ソブゾキサン（全薬工業からのペラゾリン（商品名））；ドセタキセル（アベンティスからのタキソテール（商品名））；パクリタキセル（ブリストル−マイヤースクイッブからのタキソール（商品名））；及びビノレルビン（協和発酵工業からのナベルビン（商品名））。
【０１７５】
上記の抗癌性白金配位化合物は、以下に例示するように市販品として入手し得る：シスプラチン（日本化薬からのランダ（商品名））；カルボプラチン（ブリストル−マイヤースクイッブからのパラプラチン（商品名））；ネダプラチン（シオノギ製薬からのアクプラ（商品名））；及びオキサリプラチン（サノフィ−シンセラボからのエロキサチン（商品名））。
【０１７６】
上記の抗癌性カンプトテシン誘導体は、以下に例示するように市販品として入手し得る：イリノテカン（ヤクルト本社からのカンプト（商品名））；トポテカン（グラクソスミスクラインからのハイカムチン（商品名））；及びカンプトテシン（アルドリッチケミカル米国）。
【０１７７】
上記の抗癌性チロシンキナーゼインヒビターは、以下に例示するように市販品として入手し得る：ゲフィチニブ（アストラゼネカからのイレッサ（商品名））；イマチニブ（ノバルティスからのグリーベック（商品名））；及びエルロチニブ（ＯＳＩファーマシューチカルズからのタルセバ（商品名））。
【０１７８】
上記のモノクローナル抗体は、以下に例示するように市販品として入手し得る：セツキシマブ（ブリストル−マイヤースクイッブからのエルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ；商品名））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ジェネンテックからのアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ；商品名））；リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（バイオジェンからのリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ；商品名））；アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（ベルレックスからのカムパス（Ｃａｍｐａｔｈ；商品名））；及びトラスツズマブ（中外製薬からのヘルセプチン（商品名））。
【０１７９】
上記のインターフェロンは、以下に例示するように市販品として入手し得る：インターフェロンα（住友製薬からのスミフェロン（商品名））；インターフェロンα−２ａ（武田薬品からのカンフェロン−Ａ（商品名））；インターフェロンα−２ｂ（シェリング−プラウからのイントロンＡ（商品名））；インターフェロンβ（持田製薬からのＩＦＮβ（商品名））；インターフェロンγ−１ａ（シオノギ製薬からのイムノマックス−γ（商品名））；及びインターフェロンγ−ｎ１（大塚製薬からのオーガンマ（商品名））。
【０１８０】
上記の生物応答モディファイヤーは、以下に例示するように市販品として入手し得る：クレスチン（三共からのクレスチン（商品名））；レンチナン（アベンティスからのレンチナン（商品名））；シゾフィラン（科研製薬からのソニフィラン（商品名））；ピシバニル（中外製薬からのピシバニル（商品名））；及びウベニメクス（日本化薬からのベスタチン（商品名））。
【０１８１】
上記のその他の抗癌剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：ミトキサントロン（ワイス・レダリージャパンからのノバントロン（商品名））；Ｌ−アスパラギナーゼ（協和発酵工業からのロイナーゼ（商品名））；プロカルバジン（日本ロシュからのナチュラン（商品名））；デカルバジン（協和発酵工業からのデカルバジン（商品名））；ヒドロキシカルバミド（ブリストル−マイヤースクイッブからのヒドレア（商品名））；ペントスタチン（化学及び血清療法研究所からのコホリン（商品名））；トレチノイン（日本ロシュからのベサノイド（商品名））；アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）（バイオジェンからのアメビーブ（Ａｍｅｖｉｖｅ；商品名））；ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（アムジェンからのアラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ；商品名））；アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（アストラゼネカからのアリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ；商品名））；エクゼメスタン（ファイザーからのアロマシン（商品名））；ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）（アストラゼネカからのカソデクス（Ｃａｓｏｄｅｘ；商品名））；ロイプロレリン（武田薬品からのロイプリン（商品名））；フルタミド（シェリング−プラウからのユーレキシン（商品名））；フルベストラント（アストラゼネカからのファスロデクス（商品名））；ペガプタニブ・オクタナトリウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（ギレアデ（Ｇｉｌｅａｄ）サイエンスからのマクゲン（Ｍａｃｕｇｅｎ；商品名））；デニロイキンジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（リガンド・ファーマシュティカルズからのオンタック（Ｏｎｔａｋ；商品名））；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（カイロンからのプロロイキン（商品名））；サイロトロピンアルファ（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ａｌｆａ）（ジェンザイムからのサイロジェン（Ｔｈｙｒｏｇｅｎ；商品名））；三酸化砒素（セル・セラピューティックスからのトリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ；商品名））；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ミレニアム・ファーマシューティカルズからのベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ；商品名））；カペシタビン（ホフマン−ラ・ロシュからのキセロダ（商品名））；及びゴセレリン（アストラゼネカからのゾラデックス（商品名））。
【０１８２】
また、本発明は癌の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療上有効量の化合物Ａ又はその塩の結晶形を投与することからなる方法に関し、当該結晶形はフォームＧ（一水和物）、フォームＢ、フォームＣ（セスタ水和物）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩（エタノラート）、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）、トシル酸塩、フマル酸塩（半水和物）、リン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）、マレイン酸塩フォームＢ、及びコハク酸塩からなる群より選択される。
【０１８３】
本発明の方法において好適な治療単位は、例えば、本発明化合物の投与経路、本発明で使用される化合物のタイプ、及び本発明で使用される化合物の剤形；併用する他の抗癌剤のタイプ、投与経路、及び投与形態；及び処置すべき細胞のタイプ、患者の症状などによって変わり得る。所定条件下の最適な処置は、設定された常套の治療単位に基づいて、及び／又は本明細書の内容に基づいて、当業者が判断し得る。
【０１８４】
本発明の方法において、本発明化合物の治療単位は、特に、使用する化合物のタイプ、調合する組成物のタイプ、適用頻度と処置すべき特定の部位、疾患の重篤度、患者の年齢、医師の診断、癌のタイプ等々によって変わり得る。しかし、参照例として、成人の日用量は、例えば、経口投与の場合、１ないし１，０００ｍｇの範囲内とし得る。非経口投与、好ましくは、静脈内投与、より好ましくは静脈内点滴注入の場合、日用量は、例えば、１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とし得る。ここで、静脈内点滴注入の場合、投与は、例えば、１ないし４８時間、連続して実施する。さらに、投与頻度は投与方法と症候により変わり得るが、１日１回ないし５回とする。あるいは、定期的間欠的投与、例えば、１日おきの投与、２日ごとの投与などが、同様に投与法として採用し得る。非経口投与の場合の薬物投与の中断期間は、例えば、１ないし６週間である。
【０１８５】
本発明化合物と組合わせて使用する他の抗癌剤用の治療単位は特に限定されるものではないが、要すれば、既知文献に従い、当業者が決定し得る。例えば、以下のとおりとし得る。
【０１８６】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日あたり２００ないし３００ｍｇを１回ないし３回連続的に投与し、注射の場合には、例えば、１日あたり５ないし１５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射又は静脈内点滴注入により、最初の５日間は連続して１日１回投与し、次いで、５ないし７．５ｍｇ／ｋｇを１日おきに１日１回、静脈内注射又は静脈内点滴注入により投与するようにする（投与量は適切に増減する）。
【０１８７】
Ｓ−１（テガフール、ギメスタット及びオースタットカリウム）の治療単位は、例えば、当初投与量（単一用量）は体表面積に従い、以下の標準量に設定し、朝食後及び夕食後に１日２回、２８日間連続して経口投与し、次いで１４日間薬物療法を中止するようにする。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。単位体表面積あたりの当初標準量（テガフール等価）は、１．２５ｍ２未満の面積につき１回の投与で４０ｍｇである；１．２５ｍ２ないし１．５ｍ２未満の面積の場合、１回の投与に５０ｍｇ；また１．５ｍ２を超える面積の場合、１回の投与に６０ｍｇである。この投与量は患者の症状に応じて適宜増減する。
【０１８８】
ゲムシタビンの場合の治療単位は、例えば、ゲムシタビン／ｍ２として１回の投与で１ｇであり、これを静脈内点滴注入により、３０分間かけて投与するようにし、週あたり１回の投与を３週間継続し、次いで、４週目に薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。投与量は年齢、症候、又は副作用の発生などに従って適宜減ずる。
【０１８９】
ドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の治療単位は、例えば、静脈注射の場合、１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）を静脈内ワンショット投与により１日１回、４ないし６日連続して投与するようにし、次いで、７ないし１０日間、薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、２回又は３回繰り返す。ここで、総投与量は好ましくは５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下とし、この範囲内で適宜増減するとよい。
【０１９０】
エトポシドの治療単位は、例えば、静脈注射の場合、１日あたり６０ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を５日間連続して投与するようにし、次いで、３週間、薬物治療を中止する（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。一方、経口投与の場合、例えば、１日あたり１７５ないし２００ｍｇを５日間連続投与し、次いで、３週間、薬物治療を中止する（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。
【０１９１】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、ドセタキセル／ｍ２（体表面積）として６０ｍｇを３ないし４週の間隔で、１日１回、１時間以上の時間をかけて静脈内点滴注入により投与するようにする（投与量は適宜増減し得る）。
【０１９２】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回、静脈内点滴注入により３時間以上かけて投与するようにし、次いで、少なくとも３週間、薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。投与量は適宜増減し得る。
【０１９３】
シスプラチンの治療単位は、例えば、静脈注射の場合、５０ないし７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回投与し、次いで、３週間以上、薬物治療を中止するようにする（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。
【０１９４】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、３００ないし４００ｍｇ／ｍ２を１日１回、静脈内点滴注入により３０分以上かけて投与するようにし、次いで、少なくとも４週間、薬物治療を中止する（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースとして設定し、これを繰り返す。
【０１９５】
オキサリプラチンの治療単位は、例えば、８５ｍｇ／ｍ２を１日１回、静脈内注射により投与するようにし、次いで、２週間薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。
【０１９６】
イリノテカン（例えば、イリノテカン塩酸塩）の治療単位は、例えば、１００ｍｇ／ｍ２を１日１回、１週間の間隔で３回又は４回、静脈内点滴注入により投与するようにし、次いで、少なくとも２週間、薬物治療を中止する。
【０１９７】
トポテカンの治療単位は、例えば、１．５ｍｇ／ｍ２を１日１回、５日間、静脈内点滴注入により投与するようにし、次いで、少なくとも３週間、薬物治療を中止する。
【０１９８】
シクロホスファミドの治療単位は、例えば、静脈注射の場合、１００ｍｇを１日１回、静脈内注射により連日投与する。もし患者が耐え得るならば、日用量を２００ｍｇに増量し得る。総用量は３，０００ないし８，０００ｍｇであり、これを適宜増減する。要すれば、これを筋肉内、胸内若しくは腫瘍内に注射又は注入し得る。他方、経口投与の場合は、例えば、１日に１００ないし２００ｍｇを投与する。
【０１９９】
ゲフィチニブの治療単位は、２５０ｍｇを１日１回、経口投与するようにする。
【０２００】
セツキシマブの治療単位は、例えば、最初の日に、４００ｍｇ／ｍ２を静脈内点滴注入により投与するようにし、次いで、２５０ｍｇ／ｍ２を毎週、静脈内点滴注入により投与する。
【０２０１】
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週、静脈内点滴注入により投与する。
【０２０２】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、成人に対しては典型的に、１日１回、トラスツズマブ／ｋｇ（体重）として４ｍｇを先ず投与し、２回目の投与からは毎週、２ｍｇ／ｋｇを静脈内点滴注入により９０分以上をかけて投与するようにする。
【０２０３】
エクゼメスタンの治療単位は、例えば、成人に対しては典型的に、２５ｍｇを１日１回食後に経口投与するようにする。
【０２０４】
ロイプロレリン（例えば、酢酸ロイプロレリン）の治療単位は、例えば、成人に対しては典型的に、１２週に１回、１１．２５ｍｇを皮下投与するようにする。
【０２０５】
イマチニブの治療単位は、例えば、慢性骨髄性白血病の慢性期成人に対しては、典型的に、１日１回、食後に４００ｍｇを経口投与するようにする。
【０２０６】
５−ＦＵとロイコボリンの併用剤の治療単位は、例えば、４２５ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵと２００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンを第１日目から第５日目まで、静脈内点滴注入により投与するようにし、この治療コースを４週の間隔で繰り返す。
【０２０７】
本発明について、以下の実施例と製造例を参照しながら具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【０２０８】
実施例及び製造例における薄層クロマトグラフィーでは、シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク）をプレート用に使用し、検出にはＵＶ検出器を用いた。和光ゲル商標 Ｃ−３００若しくはＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（富士シリシアケミカル）をカラムシリカゲル用に使用した。ＭＳスペクトル分析では、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（ＪＥＯＬ）又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を使用した。ＮＭＲスペクトル分析では、ジメチルスルホキシドを重水素化ジメチルスルホキシド溶液中で内部基準として用いた；ジェミニ−３００（３００ＭＨｚ；バリアン）、ＶＸＲ−３００（３００ＭＨｚ；バリアン）、マーキュリー４００（４００ＭＨｚ；バリアン）、又はイノバ４００（４００ＭＨｚ；バリアン）を用いた；またすべてのδ−値はｐｐｍによる。
【０２０９】
ＮＭＲ中の略号の意味を以下に説明する。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｑ：ファルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０２１０】
ＸＲＰＤパターンは、ブラッカーａｘｓＤ８アドバンスで収集した。銅Ｋ−アルファ１放射線を３５ｋＶ、４０ｍＡで使用した。サンプルは５及び４０°の２θ間で、０．１°／分、秒／ステップ（ステップ：０．０１４、ステップ時間：４２．４秒）で走査した。Ｘ線回折の強度はＹ−軸における計数又は１秒あたりの計数として得た。強度は２θの度のみならず、サンプルの量、サンプルの結晶性、サンプルの結晶形及びサンプルの塩のフォームによっても左右される。
【０２１１】
ＤＳＣサーモグラムはＴＡ装置ＤＳＣ Ｑ１０００により得た。実験は窒素を流したけん縮のアルミ皿中で実施した。サンプルは２５℃から２００℃まで５℃／分の速度で加熱した。
【０２１２】
熱重量分析及び示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）は、ブラッカーａｘｕＴＧ−ＤＴＡ２０００ＳＡ＋ＭＳ９６００システムにより実施した。サンプルは２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、ヘリウムを用い浄化した。
【０２１３】
製造例１：
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−アリルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｇ）を無水フタル酸（２８０ｇ）のトルエン（３Ｌ）溶液に加えた。ディーン−スタークの水分離器を用い、反応混合物を３時間加熱還流した。これを室温に冷やし、形成された固形物を濾取し、５１６ｇの粗（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２１４】
上記化合物のアセトニトリル（３．５Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（５２０ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４３．３ｇ）、及び臭化アリル（２５０ｍＬ）をこの順序で加え、室温で１８時間攪拌した。この反応溶液に水（１．５Ｌ）を加え、アセトニトリル層を分離し、濃縮した。残渣に水（１Ｌ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、沈殿した無色固形物をヘキサンで洗い、乾燥して、粗アリル（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｇ）を得た。
【０２１５】
氷浴中冷却しながら、上記化合物のテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）溶液に、メチルヒドラジン（１００ｍＬ）を加え、室温に戻して、１８時間攪拌した。沈殿した不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にヘキサン／酢酸エチル（３／１）の混合溶媒を加え、沈殿した不溶物を濾去した。この操作を５回繰返し、次いで、濾液を減圧濃縮し、得られる残渣を減圧下で蒸留して、標題化合物２１１ｇを淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３．４。
【０２１６】
２）２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オンの製造：
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリジン−５−カルボン酸エチル（１４２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍＬ）及び上記１にて得たヒドラジン（１０６ｇ）を加え、１８時間還流下で加熱しながら攪拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル５００ｍＬを残渣に加え、沈殿した固形物を濾過分離した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を氷浴で冷却し、そこにトリフルオロ酢酸４００ｍＬを徐々に加え、室温で１時間、次いで７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発させ、そこにエタノール５００ｍＬを加え、氷浴で冷却し、そこに６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１．０Ｌを加え、室温で１５分間攪拌した。氷浴で冷却した反応液を濃塩酸４００ｍＬで酸性とし、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムと水に分配し、クロロホルム層を飽和食塩水で抽出、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発除去し、生成した黄色固形物を濾取し、エタノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥して標題化合物９９．１ｇを黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（１．０Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．８３（１．０Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，９．８，５．４Ｈｚ）、５．１３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、４．３４（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５１（３．０Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．３。
【０２１７】
参考例１：
２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オン（４．４４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８０ｇ）、２−ヨードピリジン（５．３３ｇ）及び炭酸カリウム（３．８０ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．４ｍＬ）を加え、９５℃で一夜攪拌した。反応液を冷却し、そこにアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発除去し、酢酸エチルから結晶化して標題化合物５．１５ｇを白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００。
【０２１８】
参考例２：
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの製造：
窒素気流下、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（８．７２ｇ）のジエチルエーテル溶液３００ｍＬに、３０ｍＬの３Ｍヨウ化メチルマグネシウム／ジエチルエーテルを加えた。反応液に水と２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発除去し、粗２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノール８．５１ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１６，２１８。
【０２１９】
２）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造：
参考例１と同じ方法で標題化合物１２．８９ｇが得られたが、この際、上記反応で得られた化合物を参考例１で使用した２−ヨードピリジンの代わりに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５９（４Ｈ，ｓ）、１．５９（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８。
【０２２０】
３）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造：
上記生成物１．１０ｇのトルエン（２０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸８１７ｍｇ（＞６５％）を加え、２０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン７０６ｍｇを加え、一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により精製した。濃縮後、これを酢酸エチルから再結晶し、標題化合物１．２０ｇを黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７３（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、１．５９（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１。
【０２２１】
参考例３：
化合物ＡのフォームＡの製造
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン１．０２ｇのトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸７３３ｍｇ（＞６５％）を加え、２０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４５ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン７１０ｍｇを加え、一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により精製した。濃縮後、これを酢酸エチルより結晶化し、不純物で汚染された標題化合物を得た。この不純物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）による再精製により除去し、不純物で汚染されていないフラクションを集めた。濃縮後、これを還流下で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液を室温に一夜放置した。固形物を濾取し、真空乾燥して標題化合物６５５ｍｇを黄色固形物として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１３．８°，１０３９），（２６．４°，５４４），（６．９°，１６２），（１１．２°，４８４），（１２．４°，１３５），（２０．７°，１３７），（２４．０°，１５１）。
【０２２２】
ＤＳＣ：
フォームＡのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＡの外挿融解温度開始点は、けん縮アルミ皿（Ｃｒｉｍｐｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ）中、窒素下、融解エンタルピー８６．４Ｊ／ｇ、５℃／分で１５４℃であった。ピーク融解温度は１５５℃であった。
【０２２３】
参考例４：
化合物ＡのフォームＤの製造
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン２４．３ｇのトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸２０．０ｇ（＞６５％）を加え、４０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３５．５ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１４．３ｇを加え、一夜攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗って、粗標題化合物１１．０ｇを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１及びクロロホルム／メタノール＝１／０ないし７／１）により精製した。溶媒を蒸発除去し、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗って、標題化合物１６．９ｇを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル塩基性カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１、酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により精製した。溶媒を蒸発除去した後、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗って、標題化合物２．５０ｇを得た。併合した粗標題化合物（３０．４ｇ）をイソプロパノール（３００ｍＬ）から再結晶し、標題化合物３２．２ｇを１ イソプロパノール付加物として得た。標題化合物１ イソプロパノール付加物（３２．２ｇ）を還流下で酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温で一夜攪拌した。固形物を濾取し、真空乾燥して標題化合物２１．２ｇを黄色固形物として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（角度），強度（ｃｐｓ））：（６．５°，７１．０），（１０．３°，６１．５），（９．３°，４０．８），（１４．６°，２２．５），（１８．７°，２２．０），（１９．５°，５５．９），（２２．２°，３２．２）。
ＤＳＣ：
フォームＤのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＤの外挿融解温度開始点は、けん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー６６．２Ｊ／ｇ、５℃／分で１７３℃であった。ピーク融解温度は１７４℃であった。融解前、フォームの変化と共に小さな吸熱ピークが１３５〜１５０℃で検出された。
【０２２４】
参考例５：
化合物ＡのフォームＨの製造
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン１．１０ｇのトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸８１７ｍｇ（＞６５％）を加え、２０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン７０６ｍｇを加え、一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１、酢酸エチル／エタノール＝９８／２、クロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製した。溶媒を蒸発除去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により再精製した。濃縮後、これを還流下で酢酸エチルに溶かし、この溶液を室温で一夜放置した。固形物を濾取し真空乾燥して標題化合物１．２０ｇを黄色固形物として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．８°，７７７），（１１．５°，１８９），（１１．６°，２１７），（５．２°，１３３），（１６．６°，１１９），（２３．３°，８０．９），（２４．０°，６０．８）。
ＤＳＣ：
フォームＨのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＨの外挿融解温度開始点は、けん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー４３．１Ｊ／ｇ、５℃／分で１３１℃であった。ピーク融解温度は１３４℃であった。融解前、フォームの変化と共に広い吸熱ピークが〜１００℃で検出された。
実施例１
【０２２５】
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン一水和物（フォームＧ）の製造
トルエン（３０ｍＬ）中、２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２．１７ｇ、９２．２ｗｔ％、２．００ｇアッセイ、５．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．６６ｇ）を３０℃以下で添加し、その混合物を同温度で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ）及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１．１９ｇ）を３０℃以下で加え、そのスラリーを室温で２時間以上攪拌した。次いで、トルエン（３０ｍＬ）とイソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び１５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を４０ｍＬまで濃縮し、イソプロパノール（４０ｍＬ）を加えた。この混合物を４０ｍＬに濃縮し、室温で一夜熟成した。結晶を濾集し、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗い、室温で一夜真空乾燥し、イソプロパノール溶媒和物（２．９９ｇ、７５．６ｗｔ％）を淡黄色結晶として、８１％収率で得た。
上記のイソプロパノール溶媒和物（１０．２０ｇ、７８．４ｗｔ％、８．００ｇアッセイ、１５．９８ｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との混合物に５０℃で溶かし、エタノール／水（２：１）（６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、温度を４５℃以上に維持しながら、水（１６０ｍＬ）を加え、種晶（８０ｍｇ）を５０℃で加えた。同温度で１時間熟成した後、水（１６０ｍＬ）を５０℃で１時間かけて加えた。次いで、スラリーを室温に冷却し、一夜熟成した。５℃以下で１時間熟成した後、結晶を濾集し、エタノール／水（１：２．５）（８０ｍＬ）で洗い、室温で一夜真空乾燥し、２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン一水和物（７．９７ｇ、９５．６ｗｔ％）を淡黄色結晶として９５％収率で得た。融点：１２４〜１２６℃。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．４°，２３４），（５．９°，１８６９），（１１．５°，５２７），（９．７°，１３７），（１２．８°，７９．７），（１７．８°，１２５），（２０．５°，８４．９），（２２．０°，７１．５），（２３．８°，６７．７），（２４．５°，６５．３），（２５．０°，４７．５）。
ＤＳＣ：
フォームＧのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＧの外挿融解温度開始点は、ピンホールのあるけん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー５５．５Ｊ／ｇ、２℃／分で１２１℃であった。ピーク融解温度は１２４℃であった。融解前、脱水と共に幅の広い吸熱ピークが〜１１５℃で検出された。
実施例２
【０２２６】
化合物ＡのフォームＢの製造
化合物ＡのフォームＡ結晶５ｍｇをアルミプレート上に載置した。理学サーモプラスＸＲＤ−ＤＳＣＩＩを用いて、プレートを５℃／分の速度で１７０℃まで加熱し、１７０℃に５分間維持し、最後に、窒素下、室温まで冷却した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．４°，８１．８），（６．５°，７８．１），（９．１°，１４．２），（１０．２°，３７．４），（１２．９°，９．９），（１８．８°，３１．３），（１９．０°，３０．１）。
ＤＳＣ：
フォームＡのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置によりけん縮アルミ皿中、窒素下、５℃／分で測定した場合、フォームＡは〜１５５℃で融解し、次いで再結晶化した。再結晶化した結晶は、フォームＢであった。フォームＢについて上と同じ条件下でＤＳＣを測定すると、フォームＢの外挿融解温度開始点は、融解エンタルピー４７．８Ｊ／ｇで１８０℃であった。ピーク融解温度は１８１℃であった。
実施例３
【０２２７】
化合物ＡのフォームＣ（セスタ水和物）の製造
化合物ＡのフォームＡ結晶５ｍｇを１ｍｌの水に加えた。タイテック（ＴＡＩＴＥＣ）ディープ−ウエル−マキシマイザーを用いて、この混合物を室温で２４時間混合した。混合物を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで、上清を除去した。残る固形物を室温で５日間乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．８°，１３７），（１１．２°，５８．６），（１１．６°，６５．８），（１８．２°，４１．１），（５．２°，３２．２），（１３．８°，３６．６），（２３．４°，２８．０）
熱重量分析及び示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）
フォームＣのＴＧ−ＤＴＡは、ブラッカーａｘｕＴＧ−ＤＴＡ２０００ＳＡを用いて測定した場合、フォームＣの外挿融解温度開始点は、オープンアルミ皿中、ヘリウムパージ下、１０℃／分の加熱で１２８℃であった。ピーク融解温度は１３１℃であった。融解前、脱水による重量喪失が〜１２５℃で観察された。
実施例４
【０２２８】
化合物Ａ塩酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基２００ｍｇをエタノール１０ｍＬに５０℃で溶かした。得られる溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／エタノール０．２４ｍＬを加え、その間温度を５０℃に維持した。次いで、スラリーを室温に冷やし、一夜熟成した。固形物を濾集し、メタノールで洗い、４０℃で３時間真空乾燥し、標題塩酸塩１９１ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１０．６°，４９．３），（１６．７°，４５．７），（９．２°，４１．３），（９．９°，４０．２），（１６．２°，１５．９），（１８．３°，４１．６）。
ＤＳＣ：
塩酸塩のＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置によりけん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー２１９Ｊ／ｇ、１０℃／分で測定した場合、塩酸塩の外挿融解温度開始点は、２９３℃であった。ピーク融解温度は２９５℃であった。
実施例５
【０２２９】
化合物Ａメタンスルホン酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基２０９ｍｇをアセトニトリル１４．０ｍｌに懸濁し、懸濁液を澄明な溶液が得られるまで約６０℃に加熱した。次いで、メタンスルホン酸保存液（５０ｍｇ／ｍｌ／アセトニトリル）０．８ｍＬを加えた。約６０％の溶媒を窒素下で蒸発させ、次いで懸濁液を室温で約１８時間攪拌した。濾過して、黄色の固形物を得、５０℃で約６０時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（８．０°，４８．２），（１８．１°，９０．７），（１２．７°，６５．５），（１３．２°，６５．６），（２７．０°，５７．５），（２９．０°，３０．０）。
ＤＳＣ：
メタンスルホン酸塩のＤＳＣをパーキン−エルマーＤＳＣ７シリーズを用いて測定した場合、メタンスルホン酸塩の外挿融解温度開始点は、けん縮皿中、窒素下、融解エンタルピー１０６Ｊ／ｇ、５℃／分で２３０℃であった。ピーク融解温度は２３１℃であった。
実施例６
【０２３０】
化合物Ａクエン酸塩（エタノラート）の製造
化合物Ａの遊離塩基４９．５ｍｇをエタノール３．０ｍｌに懸濁し、懸濁液を澄明な溶液が得られるまで約６０℃に加熱した。この澄明な溶液に、クエン酸保存液（５０ｍｇ／ｍｌ）０．３９ｍｌを加えた。約６０％の溶媒を窒素下で蒸発させ、次いで懸濁液を室温で約１８時間攪拌した。固形物を濾過分離した後、その生成物を室温で約６０時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．４°，１４２．３），（１４．６°，６４．５），（１１．６°，３６．２），（１３．０°，４５．０），（２４．５°，５７．６），（２７．４°，３２．０）。
実施例７
【０２３１】
化合物Ａ硫酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基１００．４ｍｇをアセトニトリル８．０ｍｌに約６０℃で溶解し、この澄明な溶液に、１Ｍ硫酸０．１００ｍｌを加えた。得られた懸濁液を約１８時間攪拌（栓せず）した（約６０％の溶媒が蒸発した）。固形物を濾過分離した後、その生成物を室温で約６０時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（８．３°，７４．３），（１６．７°，９６．６），（４．１°，６７．２），（１２．５°，６４．５），（１５．７°，６２．９），（２３．０°，６３．６）。
実施例８
【０２３２】
化合物Ａベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２ｍｍｏｌ）１０１ｍｇをアセトニトリル／ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約４０ないし５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、アセトニトリル１．０ｍｌに溶解したベンゼンスルホン酸（〜０．２ｍｍｏｌ）３１．８２ｍｇを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。黄色の溶液を室温に冷却し、栓をしない反応管中、室温で約１日、ＴＨＦの殆どとアセトニトリルの一部が蒸発するまで攪拌した。次いで、懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題のベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）８８ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．７°，４９．０），（１２．８°，６４．８），（９．６°，３４．４），（１５．１°，４０．４），（１９．２°，４４．６），（２０．７°，３５．３）。
実施例９
【０２３３】
化合物Ａトシル酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１０３ｍｇをアセトニトリル／ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約４０ないし５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、アセトニトリル１．０ｍｌに溶解したトルエンスルホン酸（〜０．２１ｍｍｏｌ）３９．１３ｍｇを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。黄色の溶液を室温に冷却し、栓をしない反応管中、室温で約１日、ＴＨＦの殆どとアセトニトリルの一部が蒸発するまで攪拌した。次いで、懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題のトシル酸塩１０９ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．６°，１１４．８），（２０．０°，１０１．７），（９．８°，９１．１），（１３．２°，８６．５），（１４．５°，８１．４），（１９．２°，７５．１）。
実施例１０
【０２３４】
化合物Ａフマル酸塩（半水和物）の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１９ｍｍｏｌ）９７ｍｇをエタノール／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）３．０ｍｌに室温で溶解し、この澄明溶液に、ＴＨＦ中のフマル酸溶液（２９．５ｍｇ／ｍｌ＝０．１９ｍｍｏｌ）０．７６５ｍｌを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。この溶液を窒素下でゆっくり蒸発させ、得られた固形の残渣にアセトニトリル３．０ｍｌを加え、得られた懸濁液を室温で約２０時間攪拌した。次いで、この懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約４時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（７．２°，７９．２），（１４．５°，１６１．２），（６．０°，４６．３），（１５．９°，５６．５），（２３．５°，４９．４），（２６．０°，３５．４）。
実施例１１
【０２３５】
化合物Ａリン酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１０４ｍｇをアセトニトリル／ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．５Ｍリン酸水０．４１４ｍｌを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。良好な黄色懸濁液を得た；これを室温で約３日間攪拌した。次いで、この懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は、結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題のリン酸塩１０５ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（９．９°，８１．７），（１５．５°，１１４．５），（７．５°，５０．６），（１１．２°，６１．８），（１８．６°，８０．７），（２２．８°，７７．５）。
実施例１２
【０２３６】
化合物Ａ臭化水素酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１００ｍｇをエタノール／酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約４０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．５Ｍ臭化水素酸水０．４００ｍｌを加えた。良好な黄色懸濁液を得た；これを室温で約１日攪拌した。次いで、この懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は、結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題の臭化水素酸塩、約９８ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１０．５°，９９．２），（１８．１°，７２．０），（１６．０°，４８．８），（１６．６°，５０．２），（２３．８°，６８．８），（２８．２°，６１．８）。
実施例１３
【０２３７】
化合物ＡのＬ−リンゴ酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１７ｍｍｏｌ）８２ｍｇをアセトニトリル４．０ｍｌに約５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．５９５ｍｌのＬ−リンゴ酸／アセトニトリル溶液（３７．３ｍｇ／ｍｌ＝０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。リンゴ酸溶液の添加により、良好な懸濁液が形成された；これを室温でほぼ１日攪拌した。反応管は栓をせずに２〜３時間攪拌し、溶媒の一部を蒸発させた。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約２２時間真空乾燥した。標題のＬ−リンゴ酸塩、約７０ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（２３．０°，１７２．６），（２５．１°，１３９．４），（８．８°，６６．４），（１７．６°，９３．６），（１９．３°，１００．２），（２１．７°，９１．４）。
実施例１４
【０２３８】
化合物Ａマレイン酸フォームＡ（半水和物）の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１６ｍｍｏｌ）７９ｍｇをアセトニトリル４．０ｍｌに約６０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．４６３ｍｌのマレイン酸／アセトニトリル溶液（３９．５ｍｇ／ｍｌ＝０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。数分後に良好な懸濁液が形成された；これを室温でほぼ１日攪拌した。反応管は栓をせずに２〜３時間攪拌し、溶媒の一部を蒸発させた。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約２２時間真空乾燥した。標題のマレイン酸フォームＡ、約７９ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１４．５°，２８．４），（１９．２°，２９．１），（８．８°，２０．５），（１１．４°，１９．７），（２１．１°，２６．６），（２１．９°，２８．０）。
実施例１５
【０２３９】
化合物Ａマレイン酸フォームＢの製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１９ｍｍｏｌ）９７ｍｇをＴＨＦ／エタノール（１：１）３．０ｍｌに約４０℃で溶解し、この澄明溶液に、１．０ｍｌのＴＨＦに溶解したマレイン酸２２．６ｍｇを加えた。この溶液を窒素の弱い流れのもとで、室温でゆっくり蒸発させた。得られた固形の残渣にアセトニトリル１．０ｍｌを加え、得られる懸濁液を室温で約２２時間攪拌した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１７．２°，１３８．１），（２３．８°，１３３．９），（１１．０°，４７．３），（１５．５°，４７．０），（１９．１°，５９．５），（２３．２°，６８．５）。
実施例１６
【０２４０】
化合物Ａコハク酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１０７ｍｇをＴＨＦ／エタノール（１：１）３．０ｍｌに室温で溶解し、この澄明溶液に、０．５７４ｍｌのコハク酸／ＴＨＦ溶液（４４ｍｇ／ｍｌ＝０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。この溶液を窒素の弱い流れのもとで、室温でゆっくり蒸発させた。得られた固形の残渣にアセトニトリル１．０ｍｌを加え、得られる懸濁液を室温で約２２時間攪拌した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．３°，１７４．１），（２２．０°，９３．７），（１３．０°，６１．４），（１４．５°，７３．４），（１７．９°，６６．０），（２５．３°，９８．３）。
【産業上の利用可能性】
【０２４１】
本発明化合物は優れたＷｅｅｌキナーゼ−阻害効果を有し、従って、医薬の分野、とりわけ、様々な癌の治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の分野で有用である。さらに詳しくは、本発明は２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（化合物Ａ）又はその塩の結晶形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍｓ： 結晶フォーム、結晶形態）に関し、当該結晶形は、種々の癌の治療分野において、キナーゼインヒビターとして、とりわけＷｅｅｌキナーゼインヒビターとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そこに含まれるＤＮＡが傷害をうけた場合、細胞が細胞周期を一時的に停止させて、傷害を受けたＤＮＡを修復するというチェックポイントメカニズムを有する（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３３，ｐｐ．２６１−２７４）。ヒトの癌の約半数においては、癌抑制遺伝子ｐ５３が突然変異しているか、又は枯渇しており、そのために細胞がそのＧ１チェックポイント機能を失ってしまっている。しかし、かかる癌細胞も、なおそこに残っているＧ２チェックポイント機能を維持しており、それがＤＮＡ−活性抗癌剤に対し、また放射線に対し、細胞の感受性を引き下げる要因の一つとなっていると考えられる。
【０００３】
Ｗｅｅｌキナーゼは、細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅｌは細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５をリン酸化し、それによってＣｄｃ２を不活化し、かつ一時的に細胞周期をＧ２期で停止させる（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．７５−８５）。従って、ｐ５３機能を失った癌細胞では、ＷｅｅｌによるＧ２チェックポイント機能が細胞死を回避するように傷害を受けたＤＮＡを修復するために重要であると考えられる。従来、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅｌ発現の低下、又は化合物によるＷｅｅｌ阻害が、アドリアマイシン、Ｘ線若しくはガンマ線に対する癌細胞の感受性を増大させ得ることが報告されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．３０５−３１３；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．８２１１−８２１７）。上記から、Ｗｅｅｌインヒビターがｐ５３−枯渇癌細胞のＧ２期チェックポイント機能を阻害し、それによってＤＮＡ−活性抗癌剤に対して、また放射線に対して細胞の感受性を高めることが可能であると考えられる。
【０００４】
低分子Ｗｅｅｌキナーゼインヒビターとしては、例えば、米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号、ＰＣＴ出願ＷＯ２００３／０９１２５５号各明細書、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．８２１１−８２１７，又はＢｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．１９３１−１９３５．に記載された化合物が既知である。しかし、これらの文献に記載された化合物は、その構造において本発明化合物とまったく異なるものである。
【０００５】
他方、日本特許出願ＪＰ２００６−１２４２０８号明細書（２００６年４月２７日出願）は、化合物Ａそれ自体及びその特定の固形形態（ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ）を開示しており、それらはすぐれたＷｅｅｌキナーゼ阻害作用を有し、癌の治療分野で有用である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、構造式：
【０００７】
【化１】
【０００８】
で示される化合物Ａ又はその塩の新規結晶形（結晶フォーム、結晶形態）を提供するものであり、その結晶形は、フォームＧ（一水和物）、フォームＢ、フォームＣ（セスタ水和物）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩（エタノラート）、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）、トシル酸塩、フマル酸塩（半水和物）、リン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）、マレイン酸塩フォームＢ、及びコハク酸塩からなる群より選択される。
【０００９】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形(結晶フォーム、結晶形態)、とりわけフォームＧは、製造法の観点から安定的に恒常的に提供可能であり、それらは癌治療の分野で有用である。
【００１０】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形(結晶フォーム、結晶形態)、並びに化合物Ａそれ自体は、キナーゼ阻害作用、とりわけＷｅｅｌキナーゼ阻害作用を有し、従って、以下の種々の癌を治療するための薬剤として有用である：脳癌、大脳頚部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頚部癌、腎盂／輸尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、陰嚢癌、胎児癌、ウイルムス癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、ホジキンリンパ腫。
【００１１】
特に、化合物Ａ又はその塩の新規結晶形、並びに化合物Ａそれ自体は、薬剤として、例えば、乳癌、肺癌、膵臓癌、大腸癌、卵巣癌、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、ホジキンリンパ腫などの治療のために有用である。
【００１２】
本明細書にて言及する「化合物Ａ」という用語は、上記の化学構造式の化合物を意味し、無定形フォーム（アモルファス・フォーム）、多形結晶形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ； 結晶多形）、水和物、溶媒和物、及びその混合物を包含する。
【００１３】
フォームＧは化合物Ａの結晶性一水和物である。
【００１４】
一態様において、フォームＧはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、及び１１．５°を含む。
【００１５】
別の態様において、フォームＧはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、及び１１．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．７°、１２．８°、１７．８°、２０．５°、２２．０°、２３．８°、２４．５°、及び２５．０°からなる群より選択される。
【００１６】
別の態様において、フォームＧはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、１１．５°、及び９．７°を含む。
【００１７】
フォームＢは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００１８】
一態様において、フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び６．５°を含む。
【００１９】
別の態様において、フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び６．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．１°、１０．２°、１２．９°、１８．８°、及び１９．０°からなる群より選択される。
【００２０】
別の態様において、フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°、６．５°、及び１０．２°を含む。
【００２１】
フォームＣは化合物Ａの結晶性セスタ水和物である。
【００２２】
一態様において、フォームＣはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、及び１８．２°を含む。
【００２３】
別の態様において、フォームＣはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、及び１８．２°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、５．２°、１３．８°、及び２３．４°からなる群より選択される。
【００２４】
別の態様において、フォームＣはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、１８．２°、及び１３．８°を含む。
【００２５】
該塩酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００２６】
一態様において、該塩酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．６°及び１６．７°を含む。
【００２７】
別の態様において、該塩酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．６°及び１６．７°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．２°、９．９°、１６．２°、及び１８．３°からなる群より選択される。
【００２８】
別の態様において、該塩酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．６°、１６．７°、及び１８．３°を含む。
【００２９】
該メタンスルホン酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００３０】
一態様において、該メタンスルホン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．０°及び１８．１°を含む。
【００３１】
別の態様において、該メタンスルホン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．０°及び１８．１°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１２．７°、１３．２°、２７．０°、及び２９．０°からなる群より選択される。
【００３２】
別の態様において、該メタンスルホン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．０°、１８．１°、及び２７．０°を含む。
【００３３】
該クエン酸塩（エタノラート）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００３４】
一態様において、該クエン酸塩（エタノラート）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び１４．６°を含む。
【００３５】
別の態様において、該クエン酸塩（エタノラート）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°及び１４．６°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１１．６°、１３．０°、２４．５°、及び２７．４°からなる群より選択される。
【００３６】
別の態様において、該クエン酸塩（エタノラート）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．４°、１４．６°、及び２４．５°を含む。
【００３７】
該硫酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００３８】
一態様において、該硫酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．３°及び１６．７°を含む。
【００３９】
別の態様において、該硫酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：８．３°及び１６．７°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、４．１°、１２．５°、１５．７°、及び２３．０°からなる群より選択される。
【００４０】
別の態様において、該硫酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：４．１°、８．３°、及び１６．７°を含む。
【００４１】
該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００４２】
一態様において、該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．７°及び１２．８°を含む。
【００４３】
別の態様において、該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．７°及び１２．８°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．６°、１５．１°、１９．２°、及び２０．７°からなる群より選択される。
【００４４】
別の態様において、該ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．７°、１２．８°、及び１９．２°を含む。
【００４５】
該トシル酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００４６】
一態様において、該トシル酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．６°及び２０．０°を含む。
【００４７】
別の態様において、該トシル酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．６°及び２０．０°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．８°、１３．２°、１４．５°、及び１９．２°からなる群より選択される。
【００４８】
別の態様において、該トシル酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．６°、９．８°、及び２０．０°を含む。
【００４９】
該フマル酸塩（半水和物）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００５０】
一態様において、該フマル酸塩（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：７．２°及び１４．５°を含む。
【００５１】
別の態様において、該フマル酸塩（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：７．２°及び１４．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、６．０°、１５．９°、２３．５°、及び２６．０°からなる群より選択される。
【００５２】
別の態様において、該フマル酸塩（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：７．２°、１４．５°、及び１５．９°を含む。
【００５３】
該リン酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００５４】
一態様において、該リン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：９．９°及び１５．５°を含む。
【００５５】
別の態様において、該リン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：９．９°及び１５．５°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、７．５°、１１．２°、１８．６°、及び２２．８°からなる群より選択される。
【００５６】
別の態様において、該リン酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：９．９°、１５．５°、及び１８．６°を含む。
【００５７】
該臭化水素酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００５８】
一態様において、該臭化水素酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．５°及び１８．１°を含む。
【００５９】
別の態様において、該臭化水素酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．５°及び１８．１°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１６．０°、１６．６°、２３．８°、及び２８．２°からなる群より選択される。
【００６０】
別の態様において、該臭化水素酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１０．５°、１８．１°、及び２３．８°を含む。
【００６１】
該Ｌ−リンゴ酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００６２】
一態様において、該Ｌ−リンゴ酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：２３．０°及び２５．１°を含む。
【００６３】
別の態様において、該Ｌ−リンゴ酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：２３．０°及び２５．１°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、８．８°、１７．６°、１９．３°、及び２１．７°からなる群より選択される。
【００６４】
別の態様において、該Ｌ−リンゴ酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１９．３°、２３．０°、及び２５．１°を含む。
【００６５】
該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）は化合物Ａの結晶性塩である。
【００６６】
一態様において、該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１４．５°及び１９．２°を含む。
【００６７】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１４．５°及び１９．２°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、８．８°、１１．４°、２１．１°、及び２１．９°からなる群より選択される。
【００６８】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１４．５°、１９．２°、及び２１．９°を含む。
【００６９】
該マレイン酸塩フォームＢは化合物Ａの結晶性塩である。
【００７０】
一態様において、該マレイン酸塩フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１７．２°及び２３．８°を含む。
【００７１】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１７．２°及び２３．８°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１１．０°、１５．５°、１９．１°、及び２３．２°からなる群より選択される。
【００７２】
別の態様において、該マレイン酸塩フォームＢはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１７．２°、２３．２°、及び２３．８°を含む。
【００７３】
該コハク酸塩は化合物Ａの結晶性塩である。
【００７４】
一態様において、該コハク酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．３°及び２２．０°を含む。
【００７５】
別の態様において、該コハク酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．３°及び２２．０°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、１３．０°、１４．５°、１７．９°、及び２５．３°からなる群より選択される。
【００７６】
別の態様において、該コハク酸塩はＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．３°、２２．０°、及び２５．３°を含む。
【００７７】
フォームＡは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００７８】
一態様において、フォームＡはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１３．８°及び２６．４°を含む。
【００７９】
別の態様において、フォームＡはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１３．８°及び２６．４°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、６．９°、１１．２°、１２．４°、２０．７°、及び２４．０°からなる群より選択される。
【００８０】
別の態様において、フォームＡはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：１３．８°、２６．４°、及び１１．２°を含む。
【００８１】
フォームＤは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００８２】
一態様において、フォームＤはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．５°及び１０．３°を含む。
【００８３】
別の態様において、フォームＤはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．５°及び１０．３°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、９．３°、１４．６°、１８．７°、１９．５°、及び２２．２°からなる群より選択される。
【００８４】
別の態様において、フォームＤはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：６．５°、１０．３°、及び１９．５°を含む。
【００８５】
フォームＨは化合物Ａの多形結晶形（結晶多形）である。
【００８６】
一態様において、フォームＨはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．５°、及び１１．６°を含む。
【００８７】
別の態様において、フォームＨはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．５°、及び１１．６°を含み、また少なくとも１つの角２θ値は、５．２°、１６．６°、２３．３°、及び２４．０°からなる群より選択される。
【００８８】
別の態様において、フォームＨはＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより同定され、以下の角２θ値：５．８°、１１．５°、１１．６°、及び１６．６°を含む。
【００８９】
フォームＧ（一水和物）は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１２４℃によっても同定される。
【００９０】
フォームＢは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１８１℃によっても同定される。
【００９１】
フォームＣ（セスタ水和物）は、熱重量分析法と示唆熱分析法（ＴＧ−ＤＴＡ）によるピーク融点１３１℃によっても同定される。
【００９２】
該塩酸塩は示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点２９５℃によっても同定される。
【００９３】
該メタンスルホン酸塩は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点２３１℃によっても同定される。
【００９４】
フォームＡは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１５５℃によっても同定される。
【００９５】
フォームＤは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１７４℃によっても同定される。
【００９６】
フォームＨは示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１３４℃によっても同定される。
【００９７】
上記のそれぞれのフォームは、Ｘ線粉末回折パターン及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点の両方によって同定し得る。
【００９８】
本発明の種々のフォームを同定するための数値解析は、その値が測定条件により実験誤差を含み得ることを考慮して、客観的になされるべきである。従って、本発明は同定のための上記の数値によって実質的に同定されるいずれのフォームをも包含する。
【００９９】
一態様において、本発明は上記定義の化合物Ａの結晶形Ｇ（一水和物）の調製法であって、原料物質として化合物Ａのアルコール溶媒和物又は無水物を使用し、当該アルコール溶媒和物又は無水物を水性有機溶媒混合物に溶解し、目的とする結晶形Ｇ（一水和物）を結晶化することを特徴とする当該方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】化合物ＡのフォームＧ（一水和物）のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】化合物ＡのフォームＡのＸＲＰＤパターンである。
【図３】化合物ＡのフォームＢのＸＲＰＤパターンである。
【図４】化合物ＡのフォームＣ（セスタ水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図５】化合物ＡのフォームＤのＸＲＰＤパターンである。
【図６】化合物ＡのフォームＨのＸＲＰＤパターンである。
【図７】化合物Ａの塩酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図８】化合物Ａのメタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図９】化合物Ａのクエン酸塩（エタノラート）のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】化合物Ａの硫酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１１】化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図１２】化合物Ａのトシル酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】化合物Ａのフマル酸塩（半水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図１４】化合物Ａのリン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】化合物Ａの臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１６】化合物ＡのＬ−リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図１７】化合物Ａのマレイン酸塩フォームＡ（半水和物）のＸＲＰＤパターンである。
【図１８】化合物Ａのマレイン酸塩フォームＢのＸＲＰＤパターンである。
【図１９】化合物Ａのコハク酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【０１０１】
一実施態様において、上記方法における原料物質としての当該化合物Ａのアルコール溶媒和物又は無水物は、無定形若しくは結晶形の化合物Ａ、又はその混合物であり、好ましくは結晶形の化合物Ａである。
【０１０２】
一実施態様において、上記方法において使用される原料物質は、化合物Ａのアルコール溶媒和物、好ましくはイソプロパノール若しくはメタノール溶媒和物、より好ましくはイソプロパノール溶媒和物である。
【０１０３】
別の実施態様において、上記方法において使用される原料物質は、化合物Ａの結晶性イソプロパノール溶媒和物である。
【０１０４】
一実施態様において、溶液を形成するために上記方法にて使用する水性有機溶媒混合物は、水と、アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール若しくはペンタノール、より好ましくはエタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びその混合物からなる群より選択される溶媒との混合物である。
【０１０５】
別の実施態様において、溶液を形成するために上記方法にて使用する水性有機溶媒混合物は、水及びエタノールの混合物である。
【０１０６】
一実施態様において、アルコール−水の容量比は５０：５０ないし１０：９０、好ましくは、２０：５０である。
【０１０７】
一実施態様において、水に対するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの比率は、１０〜３０％、好ましくは、２０％である。水性有機溶媒混合物に酢酸イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用する場合、少量の水を必要としよう。
【０１０８】
別の態様において、本発明は上記定義の化合物Ａの結晶フォームＧ（一水和物）の調製法であって、以下の工程からなる方法を提供する：
【０１０９】
（ａ）化合物Ａのイソプロパノール溶媒和物をエタノールと水の混合物に、２５〜６５℃、好ましくは４５〜５５℃で溶解して溶液を形成する工程；
【０１１０】
（ｂ）温度を４０℃以上に、好ましくは４５〜５５℃に維持しながら、工程（ａ）の溶液に水を加える工程；
【０１１１】
（ｃ）工程（ｂ）の溶液に、目的とする結晶フォームＧ（一水和物）の１個以上の結晶を、４０℃以上、好ましくは４５〜５５℃で播種する工程；
【０１１２】
（ｄ）工程（ｃ）の溶液を４０℃以上、好ましくは４５〜５５℃で１時間以上、好ましくは１〜２時間熟成する工程；
【０１１３】
（ｅ）工程（ｄ）の溶液に、１時間以上、好ましくは１〜２時間を要して、約５０℃、好ましくは４５〜５５℃で水を加えてスラリーを形成する工程；
【０１１４】
（ｆ）工程（ｅ）のスラリーを室温に、すなわち、１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃に冷却する工程；
【０１１５】
（ｇ）工程（ｆ）のスラリーを工程（ｆ）と同じ温度で、０．５時間以上、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは一夜、すなわち８〜１６時間、熟成する工程；
【０１１６】
（ｈ）場合により、工程（ｇ）のスラリーを５℃以下、好ましくは−５〜５℃、好ましくは０．５時間以上、より好ましくは１〜２時間さらに熟成する工程；及び
【０１１７】
（ｉ）工程（ｈ）のスラリーから結晶を採取する工程。
【０１１８】
別の態様において、本発明は上記定義の化合物Ａの結晶形を提供し、該結晶形は上記の調製法により調製される。
【０１１９】
化合物Ａについて、薬品試験例を以下に示す。
【０１２０】
薬品試験１（Ｗｅｅｌキナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅｌキナーゼの精製：
Ｗｅｅｌキナーゼをグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）とそのアミノ末端で融合したｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクターに挿入して、組換えバキュロウイルスを構築し、それを昆虫細胞株Ｓｆ９の細胞に感染させ、高発現させた。感染細胞を回収し、可溶化し、次いで、ＧＳＴ−標識Ｗｅｅｌキナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性フラクションを脱塩カラム中で脱塩し、精製酵素を得た。
【０１２１】
（２）Ｗｅｅｌキナーゼ活性の定量
Ｗｅｅｌキナーゼ活性の定量においては、シグマから購入した合成ペプチド、ポリ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）臭化水素酸塩（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ（４：１））を基質として使用した。
【０１２２】
反応混合物の量は２１．１μＬとした；また反応バッファーの組成は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールとした。そこに、精製したＷｅｅｌキナーゼ、２．５μｇの基質ぺプチド、１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］−標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を加え、３０℃で３０分間インキュベートした。次に、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応混合物に加え、反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルター−９６穴プレートに吸着させ、次いで、１３０ｍＭリン酸バッファーで二三度洗浄し、その放射性を液体シンチレーションカウンターにより計測した。［γ−３３Ｐ］−標識ＡＴＰはアマシャム・バイオサイエンスから購入した。
【０１２３】
この反応系に試験化合物を加えるために、該化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、系列希釈液を調製した。各希釈液１．１μＬを反応系に加えた。対照として１．１μＬのＤＭＳＯを反応系に加えた。
【０１２４】
結果として、参照実施例２において得られた化合物Ａの最大阻害濃度の半値（ＩＣ５０）は１１ｎＭであった。
【０１２５】
薬品試験２（腫瘍増殖阻害作用）
ヒト大腸癌ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣから入手）をＦ３４４／Ｎ Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラット背部の皮下に移植した。移植の８日後、ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ、ジェムザール注；イーライリリー）を該ラットに静脈内投与した；２４時間後、試験化合物を溶媒（５％グルコース）に溶かし、８時間、静脈内に連続注入した。腫瘍体積（０．５×（メジャー直径）×（マイナー直径）２）を０日、３日、６日、１０日、及び１３日目に測定した。０日はゲムシタビンを投与した日を意味する。相対腫瘍体積は、０日の腫瘍体積を１として計算した相対値である。腫瘍増殖パーセント（％Ｔ／Ｃ）は、以下の式に従って得た：
試験化合物の投与に付した群において、０日からの腫瘍体積の変化が０を越えている場合（＞０）：
％Ｔ／Ｃ＝［（３、６、１０、１３日目の試験化合物による腫瘍体積の変化）／（３、６、１０、１３日目の対照における腫瘍体積の変化）］×１００
試験化合物の投与に付した群において、０日からの腫瘍体積の変化が０未満である場合（＜０）：
％Ｔ／Ｃ＝［（３、６、１０、１３日目の試験化合物による腫瘍体積の変化）／（０日での試験化合物による腫瘍体積の変化）］×１００
【０１２６】
腫瘍増殖阻害作用のデータを表１に示す。
【０１２７】
【表１】
【０１２８】
化合物Ａ＊１は参考例２において取得した。
【０１２９】
ゲムシタビンの投与は腫瘍増殖の割合を低下させたが、ゲムシタビンを本発明の化合物と組合わせると、腫瘍増殖の割合がさらに低下した。特に、化合物の投与量が高い群では、動物は腫瘍の退行を示した。
【０１３０】
上記のように、他の抗癌剤と組合わせた化合物Ａは、当該他の抗癌剤の作用を増強した。
【０１３１】
薬品試験３（細胞による薬物効力の定量法（放射線（Ｘ線）増感作用）
ａ）試薬：
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート（Ｍｏｒｇａｔｅ）から入手した；ＲＰＭＩ１６４０培地及び０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロゲンから入手した；サイクルテストとＤＮＡ試薬キットはベクトン・ディッキンソンから入手した；またナイロンネットフィルターはミリポアから入手した。
ｂ）細胞：
ヒト非小細胞肺癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣから入手した。
ｃ）作用判定法：
【０１３２】
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ付加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、この細胞懸濁液をヌンクから購入した６穴ヌンクロンデルタ−処理プラスチックプレートに、１００，０００細胞／２ｍｌ／ウエルの量で加え、５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で一夜インキュベートした。ソフテックスＭ−１５０ＷＥを用いて、細胞に５０００ＲのＸ線を照射し、次いでさらに５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で１６時間インキュベートした。試験化合物は段階的にＤＭＳＯで希釈し、Ｘ線処理細胞を播種したプレートに２μＬの量で加えた。これを５％ＣＯ２−９５％空気中、３７℃で８時間インキュベートし、次いで培養物を一部取り出した。プレート上に残存する細胞に０．２５％トリプシンを６００μＬの量加え、室温に静置して単一細胞懸濁液を調製した。単一細胞懸濁液と以前に取り出した培養物をサンプルごとに混合し、次いで遠心分離し、上清を除いた。このようにして、サンプル採取を完結した。このサンプルをサイクル試験プラスＤＮＡ試薬キットのバッファー（１ｍＬ）に懸濁し、凍結し、−８０℃で保存した。保存サンプルを試験当日に融解し、遠心分離し、上清を除去し、これをサイクル試験プラスＡ溶液（２５０μＬ）に懸濁し、室温で１０分間静置し、次いで、Ｂ溶液（１５０μＬ）を加え、さらに室温で１０分間静置した。次に、Ｃ溶液（１５０μＬ）をそこに加え、４℃で１０分間静置し、次いで、ナイロンネットフィルターで濾過し、それによりＤＮＡ染色を完結した。ベクトン・ディッキンソンＦＡＣＳカリバーを用い、各細胞中のＤＮＡ量をＦＡＣＳプロセスに従って定量し、ＤＮＡ断片化を惹き起こした細胞比を決定した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
化合物Ａ＊１は参照実施例２において取得した。
【０１３５】
表２に示すように、化合物Ａはヒト由来癌細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対し優れたＤＮＡ断片化誘発作用を有する。
【０１３６】
上記のように、Ｘ線と組合わせた化合物Ａは、Ｘ線の作用を増強した。
【０１３７】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、経口的又は非経口的に投与することができ、またかかる投与様式に適する製剤に製剤化した後、該化合物は医薬組成物又は抗癌剤として使用することができる。
【０１３８】
本明細書にて言及する場合の「癌」という用語は、各種の肉腫及び癌腫を含み、また固形癌及び造血系癌を包含する。固形癌は本明細書にて言及する場合、例えば、脳腫瘍、大脳頚部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頚部癌、腎盂／輸尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、陰嚢癌、胎児癌、ウイルムス癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫を包含する。他方、造血系癌は、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、真性赤血球増加症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫を包含する。
【０１３９】
本明細書にて言及する「癌の治療」という用語は、癌の事例に抗癌剤を投与して、当該事例の癌細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、その治療が癌増殖退行に至らしめること、又は検出可能な癌の大きさを縮小することである。より好ましくは、その治療が結果として癌の完全な消失に至らしめることである。
【０１４０】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、とりわけヒト固形癌に対して有効であることが期待される。ヒト固形癌とは、例えば、脳癌、大脳頚部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頚部癌、腎盂／輸尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、陰嚢癌、胎児癌、ウイルムス癌、皮膚癌、悪性メラノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球白血病、ホジキンリンパ腫を包含する。
【０１４１】
本発明の医薬組成物又は抗癌剤は、薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み得る。ここで「薬学的に許容される担体又は希釈剤」とは、賦形剤［例えば、脂肪、蜜蝋、半固状若しくは液状ポリオール、天然油若しくは硬化油など］；水（例えば、蒸留水、特に注射用蒸留水）、生理食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、水性グルコース溶液、マンニトール、植物油など；添加剤［例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味剤若しくは芳香剤、濃縮剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、若しくは可溶化剤、保存作用を達成する化合物、浸透圧改変用塩、被覆剤又は抗酸化剤など］をいう。
【０１４２】
本発明の医薬組成物又は抗癌剤の各製剤に関しては、種々の剤形が選択可能であり、その例は、経口製剤、例えば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、若しくは液剤、又は無菌の液状非経口製剤、例えば、溶液若しくは懸濁液、坐剤、軟膏などである。
【０１４３】
固形製剤は添加剤を使用せずに、錠剤、カプセル、顆粒、及び散剤の形態に調製するか、又は適切な担体（添加剤）を用いて調製し得る。かかる担体（添加剤）の例は、糖類、例えば、ラクトース又はグルコース、トウモロコシ、コムギ、若しくはコメのデンプン；脂肪酸、例えば、ステアリン酸；無機塩、例えば、メタケイ酸マグネシウムアルミネート又は無水リン酸カルシウム；合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン又はポリアルキレングリコール；アルコール、例えば、ステアリルアルコール又はベンジルアルコール；合成セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び他の常套的に使用される添加剤、例えば、ゼラチン、タルク、植物油、及びアラビアゴムなどを含み得る。
【０１４４】
錠剤、カプセル、顆粒、及び散剤など、これらの固形製剤は、一般に、例えば、有効成分としての上記式（Ｉ）の化合物を、製剤の総重量の０．１ないし１００重量％、好ましくは５ないし９８重量％含有し得る。
【０１４５】
液状製剤は、液状製剤に常套的に使用される適切な添加剤、例えば、水、アルコール又は植物由来油、例えば、大豆油、落花生油、及びゴマ油などを用い、懸濁液、シロップ、注射剤、及び点滴剤（静脈内液剤）の形態で製造する。
【０１４６】
特に、該製剤を非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、又は皮下注射の形態で投与する場合、適切な溶媒又は希釈剤として、注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、水性グルコース溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈注射用液（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどの水溶液）、又は電解液（静脈内点滴及び静脈内注射用）、又はその混合溶液が例示される。
【０１４７】
かかる注射剤は、予め溶解した溶液の形態で、又は粉末それ自体、若しくは用時溶解する適切な担体（添加剤）と会合した粉末の形態であってもよい。注射用液は、例えば、製剤の総重量に基づき、有効成分０．１ないし１０重量％含んでいてもよい。
【０１４８】
経口投与用の懸濁液又はシロップなどの液状製剤は、例えば、製剤の総重量に基づき、有効成分０．１ないし１０重量％含んでいてもよい。
【０１４９】
該製剤は、当業者が常套の方法又は共通の技法に従って調製することができる。例えば、該製剤が経口用製剤である場合、その調製は、例えば、適切な量の本発明化合物と適切な量のラクトースとを混合し、その混合物を経口投与に適するハードゼラチンカプセルに充填することにより実施し得る。他方、本発明化合物を含有する製剤が注射剤である場合、その調製は、例えば、適切な量の本発明化合物と適切な量の０．９％生理食塩水とを混合し、その混合物を注射剤用バイアルに充填することにより実施する。
【０１５０】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、選択肢として、種々の癌の治療に有用な他の薬剤と、又は放射線療法と組合わせて使用してもよい。かかる組合わせのための個々の成分は、治療の期間、分割製剤として、又は一括製剤として、異なる時点で、又は同時に投与し得る。従って、本発明は同時又は異なる時点でのすべての投与様式を包含するものと解釈すべきであり、本発明での投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記疾患にとって有用な他の薬剤との組合わせの範囲は、原理的に、上記疾患の治療のために有用ないずれかの及びすべての薬剤とのいずれかの及びすべての組合わせを含むべきである。
【０１５１】
放射線療法それ自体は、癌治療の分野での通常の方法を意味する。放射線療法の場合は、様々な放射線、例えば、Ｘ線、γ線、中性子線、電子ビームとプロトンビーム、及び放射線源が使用される。最もポピュラーな放射線療法では、線型加速器が外部放射線、γ線による照射のために使用される。
【０１５２】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、放射線療法と組合わせて、放射線療法における治療効果を増強することが可能である；それ故、それらは癌の治療分野で放射線増感剤として有用であり得る。
【０１５３】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体の別の態様は、該化合物が癌の治療分野で他のいずれかの抗癌剤の増感剤としても有用であることである。
【０１５４】
化合物Ａ又はその塩の新規結晶形並びに化合物Ａそれ自体は、放射線療法と組合わせるか、及び／又は他のいずれかの抗癌剤を用いる治療法と組合わせ得る；癌の治療のためのそれらの使用については以下に記載する。
【０１５５】
本明細書にて言及する場合の放射線療法又は抗癌剤の「増感剤」は、それを放射線療法及び／又は抗癌剤による化学療法と組合わせて使用した場合、その放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的に又は相乗的に増強し得る薬剤を表示するものとする。
【０１５６】
本発明における組合わせ製剤に存在する薬剤は、いずれの様式で選択された形態のものであってもよく、上記の製剤についてのものと同じ方法で製造し得る。本発明の化合物とある種他の抗癌剤とを含んでなる併用剤は、通常の方法又は常套の技法に従って、当業者が容易に製造し得る。
【０１５７】
上記の組合わせは、本発明の組成物がさらに他の１種の有効成分を含有するのみならず、さらに２種以上の他の有効成分をも含有する組成物をも含む。本発明の組成物と、上記の疾患用の薬剤から選択される１種又は２種以上の活性物質との組合わせの例は、多数存在する。
【０１５８】
当該組成物と組合わせるべき薬剤は、例えば、抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物応答モディファイヤー、及びその他の抗癌剤、並びに薬学的に許容されるその塩又はエステルからなる群より選択される抗癌剤である。
【０１５９】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性アルキル化剤」という用語は、抗癌活性を有するアルキル化剤をいい、本明細書での「アルキル化剤」という用語は、一般に、アルキル化反応においてアルキル基を与える試薬をいい、その場合、有機化合物の１個の水素原子がアルキル基により置換される。「抗癌性アルキル化剤」という用語は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボクオン（Ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、又はカルムスチンにより例示し得る。
【０１６０】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性代謝拮抗剤」という用語は、抗癌活性を有する代謝拮抗剤をいい、本明細書での「代謝拮抗剤」という用語は、広い意味で、生体にとって重要である代謝生成物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、及び糖類など）に対しての構造的又は機能的類似性によって、正常な代謝を妨害する物質及び電子移動システムを阻害して、エネルギーに富む中間体の生産を防止する物質を含む。用語「抗癌性代謝拮抗剤」としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、又はペメトレキセド二ナトリウムが例示され、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。
【０１６１】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性抗生物質」という用語は、抗癌活性を有する抗生物質をいい、本明細書での「抗生物質」とは、微生物が産生する物質であって、微生物及び他の生物体の細胞増殖とその他の機能を阻害する物質である。用語「抗癌性抗生物質」としては、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンが例示され、好適なのはドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。
【０１６２】
本明細書にて使用する場合の「植物由来抗癌剤」という用語は、植物に由来する抗癌活性化合物、又は当該化合物に化学的修飾を施すことにより調製した化合物である。用語「植物由来抗癌剤」としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンが例示され、好適なのはエトポシドなどである。
【０１６３】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性カンプトテシン誘導体」という用語は、構造的にカンプトテシンに関係し、癌細胞の増殖を阻害する化合物をいい、カンプトテシンそれ自体を包含する。用語「抗癌性カンプトテシン誘導体」は特に限定されるものではないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、又は９−アミノカンプトテカンにより例示され、カンプトテシンが好適である。さらに、イリノテカンはインビボで代謝されて、ＳＮ−３８として抗癌効果を示す。カンプトテシン誘導体の作用メカニズムと活性は、実質的にカンプトテシンと同じであると信じられる（例えば、Ｎｉｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｎ ｔｏ Ｋａｇａｋｕ Ｒｙｏｈｏ，１４，８５０−８５７（１９８７））。
【０１６４】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性白金配位化合物」という用語は、抗癌活性を有する白金配位化合物をいい、本明細書での「白金配位化合物」という用語は、イオン形態の白金を提供する白金配位化合物をいう。好適な白金化合物は、シスプラチン；シス−ジアンミンジアクオ白金（ＩＩ）イオン；塩化クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナート）白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロへキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロへキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロへキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロへキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロへキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロへキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンが例示され、シスプラチンが好適である。さらに、本明細書にて言及する他の抗癌性白金配位化合物は既知であり、市販品として入手可能であり、及び／又は常套の技法により当業者が製造し得るものである。
【０１６５】
本明細書にて使用する場合の「抗癌性チロシンキナーゼインヒビター」という用語は、抗癌活性を有するチロシンキナーゼインヒビターをいい、本明細書での用語「チロシンキナーゼインヒビター」は、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。用語「抗癌性チロシンキナーゼインヒビター」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブを例示し得る。
【０１６６】
本明細書にて使用する場合の「モノクローナル抗体」という用語は、単一のクローン抗体としても既知であって、モノクローナル抗体−産生細胞により産生される抗体をいい、その例としては、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、及びトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）である。
【０１６７】
本明細書にて使用する場合の「インターフェロン」という用語は、抗癌活性を有するインターフェロンをいい、ウイルスの感染により殆どの動物細胞により産生され、分泌される分子量約２０，０００の糖タンパク質である。インターフェロンはウイルスの増殖を阻害する作用のみならず、細胞（特に、腫瘍細胞）の増殖阻害及びナチュラルキラー細胞活性の増強に関わる種々の免疫エフェクターメカニズムを有し、従って、サイトカインの１タイプであるとされている。インターフェロンの例は、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、及びインターフェロンγ−ｎ１である。
【０１６８】
本明細書にて使用する場合の用語「生物応答モディファイヤー」は、いわゆる生物応答モディファイヤー又はＢＲＭであり、一般的に、生物体の防御メカニズム又は組織細胞の生存、成長、又は分化などの生物応答を変更するための物質若しくは薬物に対する一般的名称であり、腫瘍、感染症、又はその他の疾患に対抗する個体にとってそれらを有用たらしめるためのものである。「生物応答モディファイヤー」の例は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル及びウベニメクスである。
【０１６９】
本明細書にて使用する場合の用語「他の抗癌剤」とは、抗癌活性を有する上記の薬剤のいずれにも属さない抗癌剤をいう。「他の抗癌剤」の例は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルバポエチン・アルファ、アナストロゾール、エクゼメスタン、ビカルタミド、ロイプロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガタニブ・オクタナトリウム、デニロイキン・ジフチトックス、アルデスロイキン、チロトロピン・アルファ、三酸化砒素、ボルテゾミブ、カペシタビン及びゴセレリンである。
【０１７０】
上記の用語「抗癌性アルキル化剤」、「抗癌性代謝拮抗剤」、「抗癌性抗生物質」、「植物由来抗癌剤」、「抗癌性白金配位化合物」、「抗癌性カンプトテシン誘導体」、「抗癌性チロシンキナーゼインヒビター」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物応答モディファイヤー」及び「他の抗癌剤」はすべて既知であり、市販品として入手し得るか、又は当業者がそれ自体既知の方法で、又は周知の若しくは常套的な方法で製造することができる。ゲフィチニブの調製法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に記載されている；セツキシマブの調製法については、例えば、国際特許公開ＷＯ ９６／４０２１０に記載されている；ベバシズマブの調製法については、例えば、国際特許公開ＷＯ９４／１０２０２に記載されている；オキサリプラチンの調製法については、例えば、米国特許第５，４２０，３１９及び５，９５９，１３３号明細書に記載されている；ゲムシタビンの調製法については、例えば、米国特許第５，４３４，２５４及び５，２２３，６０８号明細書に記載されている；またカンプトテシンの調製法については、例えば、米国特許第５，１６２，５３２；５，２４７，０８９；５，１９１，０８２；５，２００，５２４；５，２４３，０５０及び５，３２１，１４０号明細書に記載されている；イリノテカンの調製法については、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に記載されている；トポテカンの調製法については、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に記載されている；テモゾロミドの調製法については、例えば、特公平４−５０２９に記載されている；またリツキシマブの調製法については、例えば、特公平２−５０３１４３に記載されている。
【０１７１】
上記の抗癌性アルキル化剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド（三菱製薬からのナイトロミン（商品名））；シクロホスファミド（シオノギ製薬からのエンドキサン（商品名））；イホスファミド（シオノギ製薬からのイホマイド（商品名））；メルファラン（グラクソスミスクラインからのアルケラン（商品名））；ブスルファン（武田薬品からのマブリン（商品名））；ミトブロニトール（杏林製薬からのミエブロール（商品名））；カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）（三共からのエスキノン（商品名））；チオテパ（住友製薬からのテスパミン（商品名））；ラニムスチン（三菱製薬からのサイメリン（商品名）；ニムスチン（三共からのニドラン（商品名））；テモゾロミド（シェリングからのテモダール（商品名））；及びカルムスチン（ギルフォード製薬からのグリアデル・ウエファ（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）（商品名））。
【０１７２】
上記の抗癌性代謝拮抗剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：メトトレキセート（武田薬品からのメトトレキセート（商品名））；６−メルカプトプリン・リボシド（アベンティスからのチオイノシン（商品名））；メルカプトプリン（武田薬品からのロイケリン（商品名））；５−フルオロウラシル（協和発酵工業からの５−ＦＵ（商品名））；テガフール（大鵬薬品からのフトラフール（商品名））；ドキシフルリジン（日本ロシュからのフルツロン（商品名））；カルモフール（山之内製薬からのヤマフール（商品名））；シタラビン（日本新薬からのキロサイド（商品名））；シタラビンオクホスファート（日本化薬からのストラシド（商品名））；エノシタビン（旭化成からのサンラビン（商品名））；Ｓ−１（大鵬薬品からのＴＳ−１（商品名））；ゲムシタビン（イーライリリーからのジェムザール（商品名））；フルダラビン（日本シェリングからのフルダラ（商品名））；及びペメトレキセド二ナトリウム（イーライリリーからのアリムタ（商品名））。
【０１７３】
上記の抗癌性抗生物質は、以下に例示するように市販品として入手し得る：アクチノマイシンＤ（万有製薬からのコスメゲン（商品名））；ドキソルビシン（協和発酵工業からのアドリアシン（商品名））；ダウノルビシン（明治製菓からのダウノマイシン）；ネオカルジノスタチン（山之内製薬からのネオカルジノスタチン（商品名））；ブレオマイシン（日本化薬からのブレオ（商品名））；ペプロマイシン（日本化薬からのペプロ（商品名））；マイトマイシンＣ（協和発酵工業からのマイトマイシン（商品名））；アクラルビシン（山之内製薬からのアクラシノン（商品名））；ピラルビシン（日本化薬からのピノルビシン（商品名））；エピルビシン（ファルマシアからのファルモルビシン（商品名））；ジノスタチン・スチマラマー（山之内製薬からのスマンクス（商品名））；イダルビシン（ファルマシアからのイダマイシン（商品名））；シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ワイスからのラパムン（Ｒａｐａｍｕｎｅ；商品名））；及びバルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（アンスラ製薬からのバルスター（Ｖａｌｓｔａｒ；商品名））。
【０１７４】
上記の植物由来抗癌剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：ビンクリスチン（シオノギ製薬からのオンコビン（商品名））；ビンブラスチン（杏林製薬からのビンブラスチン（商品名））；ビンデシン（シオノギ製薬からのフィルデシン（商品名））；エトポシド（日本化薬からのラステット（商品名））；ソブゾキサン（全薬工業からのペラゾリン（商品名））；ドセタキセル（アベンティスからのタキソテール（商品名））；パクリタキセル（ブリストル−マイヤースクイッブからのタキソール（商品名））；及びビノレルビン（協和発酵工業からのナベルビン（商品名））。
【０１７５】
上記の抗癌性白金配位化合物は、以下に例示するように市販品として入手し得る：シスプラチン（日本化薬からのランダ（商品名））；カルボプラチン（ブリストル−マイヤースクイッブからのパラプラチン（商品名））；ネダプラチン（シオノギ製薬からのアクプラ（商品名））；及びオキサリプラチン（サノフィ−シンセラボからのエロキサチン（商品名））。
【０１７６】
上記の抗癌性カンプトテシン誘導体は、以下に例示するように市販品として入手し得る：イリノテカン（ヤクルト本社からのカンプト（商品名））；トポテカン（グラクソスミスクラインからのハイカムチン（商品名））；及びカンプトテシン（アルドリッチケミカル米国）。
【０１７７】
上記の抗癌性チロシンキナーゼインヒビターは、以下に例示するように市販品として入手し得る：ゲフィチニブ（アストラゼネカからのイレッサ（商品名））；イマチニブ（ノバルティスからのグリーベック（商品名））；及びエルロチニブ（ＯＳＩファーマシューチカルズからのタルセバ（商品名））。
【０１７８】
上記のモノクローナル抗体は、以下に例示するように市販品として入手し得る：セツキシマブ（ブリストル−マイヤースクイッブからのエルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ；商品名））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ジェネンテックからのアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ；商品名））；リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（バイオジェンからのリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ；商品名））；アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（ベルレックスからのカムパス（Ｃａｍｐａｔｈ；商品名））；及びトラスツズマブ（中外製薬からのヘルセプチン（商品名））。
【０１７９】
上記のインターフェロンは、以下に例示するように市販品として入手し得る：インターフェロンα（住友製薬からのスミフェロン（商品名））；インターフェロンα−２ａ（武田薬品からのカンフェロン−Ａ（商品名））；インターフェロンα−２ｂ（シェリング−プラウからのイントロンＡ（商品名））；インターフェロンβ（持田製薬からのＩＦＮβ（商品名））；インターフェロンγ−１ａ（シオノギ製薬からのイムノマックス−γ（商品名））；及びインターフェロンγ−ｎ１（大塚製薬からのオーガンマ（商品名））。
【０１８０】
上記の生物応答モディファイヤーは、以下に例示するように市販品として入手し得る：クレスチン（三共からのクレスチン（商品名））；レンチナン（アベンティスからのレンチナン（商品名））；シゾフィラン（科研製薬からのソニフィラン（商品名））；ピシバニル（中外製薬からのピシバニル（商品名））；及びウベニメクス（日本化薬からのベスタチン（商品名））。
【０１８１】
上記のその他の抗癌剤は、以下に例示するように市販品として入手し得る：ミトキサントロン（ワイス・レダリージャパンからのノバントロン（商品名））；Ｌ−アスパラギナーゼ（協和発酵工業からのロイナーゼ（商品名））；プロカルバジン（日本ロシュからのナチュラン（商品名））；デカルバジン（協和発酵工業からのデカルバジン（商品名））；ヒドロキシカルバミド（ブリストル−マイヤースクイッブからのヒドレア（商品名））；ペントスタチン（化学及び血清療法研究所からのコホリン（商品名））；トレチノイン（日本ロシュからのベサノイド（商品名））；アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）（バイオジェンからのアメビーブ（Ａｍｅｖｉｖｅ；商品名））；ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（アムジェンからのアラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ；商品名））；アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（アストラゼネカからのアリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ；商品名））；エクゼメスタン（ファイザーからのアロマシン（商品名））；ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）（アストラゼネカからのカソデクス（Ｃａｓｏｄｅｘ；商品名））；ロイプロレリン（武田薬品からのロイプリン（商品名））；フルタミド（シェリング−プラウからのユーレキシン（商品名））；フルベストラント（アストラゼネカからのファスロデクス（商品名））；ペガプタニブ・オクタナトリウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）（ギレアデ（Ｇｉｌｅａｄ）サイエンスからのマクゲン（Ｍａｃｕｇｅｎ；商品名））；デニロイキンジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（リガンド・ファーマシュティカルズからのオンタック（Ｏｎｔａｋ；商品名））；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（カイロンからのプロロイキン（商品名））；サイロトロピンアルファ（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ａｌｆａ）（ジェンザイムからのサイロジェン（Ｔｈｙｒｏｇｅｎ；商品名））；三酸化砒素（セル・セラピューティックスからのトリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ；商品名））；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ミレニアム・ファーマシューティカルズからのベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ；商品名））；カペシタビン（ホフマン−ラ・ロシュからのキセロダ（商品名））；及びゴセレリン（アストラゼネカからのゾラデックス（商品名））。
【０１８２】
また、本発明は癌の治療方法であって、その治療を必要とする患者に、治療上有効量の化合物Ａ又はその塩の結晶形を投与することからなる方法に関し、当該結晶形はフォームＧ（一水和物）、フォームＢ、フォームＣ（セスタ水和物）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩（エタノラート）、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）、トシル酸塩、フマル酸塩（半水和物）、リン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩フォームＡ（半水和物）、マレイン酸塩フォームＢ、及びコハク酸塩からなる群より選択される。
【０１８３】
本発明の方法において好適な治療単位は、例えば、本発明化合物の投与経路、本発明で使用される化合物のタイプ、及び本発明で使用される化合物の剤形；併用する他の抗癌剤のタイプ、投与経路、及び投与形態；及び処置すべき細胞のタイプ、患者の症状などによって変わり得る。所定条件下の最適な処置は、設定された常套の治療単位に基づいて、及び／又は本明細書の内容に基づいて、当業者が判断し得る。
【０１８４】
本発明の方法において、本発明化合物の治療単位は、特に、使用する化合物のタイプ、調合する組成物のタイプ、適用頻度と処置すべき特定の部位、疾患の重篤度、患者の年齢、医師の診断、癌のタイプ等々によって変わり得る。しかし、参照例として、成人の日用量は、例えば、経口投与の場合、１ないし１，０００ｍｇの範囲内とし得る。非経口投与、好ましくは、静脈内投与、より好ましくは静脈内点滴注入の場合、日用量は、例えば、１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とし得る。ここで、静脈内点滴注入の場合、投与は、例えば、１ないし４８時間、連続して実施する。さらに、投与頻度は投与方法と症候により変わり得るが、１日１回ないし５回とする。あるいは、定期的間欠的投与、例えば、１日おきの投与、２日ごとの投与などが、同様に投与法として採用し得る。非経口投与の場合の薬物投与の中断期間は、例えば、１ないし６週間である。
【０１８５】
本発明化合物と組合わせて使用する他の抗癌剤用の治療単位は特に限定されるものではないが、要すれば、既知文献に従い、当業者が決定し得る。例えば、以下のとおりとし得る。
【０１８６】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日あたり２００ないし３００ｍｇを１回ないし３回連続的に投与し、注射の場合には、例えば、１日あたり５ないし１５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射又は静脈内点滴注入により、最初の５日間は連続して１日１回投与し、次いで、５ないし７．５ｍｇ／ｋｇを１日おきに１日１回、静脈内注射又は静脈内点滴注入により投与するようにする（投与量は適切に増減する）。
【０１８７】
Ｓ−１（テガフール、ギメスタット及びオースタットカリウム）の治療単位は、例えば、当初投与量（単一用量）は体表面積に従い、以下の標準量に設定し、朝食後及び夕食後に１日２回、２８日間連続して経口投与し、次いで１４日間薬物療法を中止するようにする。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。単位体表面積あたりの当初標準量（テガフール等価）は、１．２５ｍ２未満の面積につき１回の投与で４０ｍｇである；１．２５ｍ２ないし１．５ｍ２未満の面積の場合、１回の投与に５０ｍｇ；また１．５ｍ２を超える面積の場合、１回の投与に６０ｍｇである。この投与量は患者の症状に応じて適宜増減する。
【０１８８】
ゲムシタビンの場合の治療単位は、例えば、ゲムシタビン／ｍ２として１回の投与で１ｇであり、これを静脈内点滴注入により、３０分間かけて投与するようにし、週あたり１回の投与を３週間継続し、次いで、４週目に薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。投与量は年齢、症候、又は副作用の発生などに従って適宜減ずる。
【０１８９】
ドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の治療単位は、例えば、静脈注射の場合、１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）を静脈内ワンショット投与により１日１回、４ないし６日連続して投与するようにし、次いで、７ないし１０日間、薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、２回又は３回繰り返す。ここで、総投与量は好ましくは５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下とし、この範囲内で適宜増減するとよい。
【０１９０】
エトポシドの治療単位は、例えば、静脈注射の場合、１日あたり６０ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を５日間連続して投与するようにし、次いで、３週間、薬物治療を中止する（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。一方、経口投与の場合、例えば、１日あたり１７５ないし２００ｍｇを５日間連続投与し、次いで、３週間、薬物治療を中止する（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。
【０１９１】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、ドセタキセル／ｍ２（体表面積）として６０ｍｇを３ないし４週の間隔で、１日１回、１時間以上の時間をかけて静脈内点滴注入により投与するようにする（投与量は適宜増減し得る）。
【０１９２】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回、静脈内点滴注入により３時間以上かけて投与するようにし、次いで、少なくとも３週間、薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。投与量は適宜増減し得る。
【０１９３】
シスプラチンの治療単位は、例えば、静脈注射の場合、５０ないし７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１日１回投与し、次いで、３週間以上、薬物治療を中止するようにする（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。
【０１９４】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、３００ないし４００ｍｇ／ｍ２を１日１回、静脈内点滴注入により３０分以上かけて投与するようにし、次いで、少なくとも４週間、薬物治療を中止する（投与量は適宜増減し得る）。これを１連の投与コースとして設定し、これを繰り返す。
【０１９５】
オキサリプラチンの治療単位は、例えば、８５ｍｇ／ｍ２を１日１回、静脈内注射により投与するようにし、次いで、２週間薬物治療を中止する。これを１連の投与コースと設定し、これを繰り返す。
【０１９６】
イリノテカン（例えば、イリノテカン塩酸塩）の治療単位は、例えば、１００ｍｇ／ｍ２を１日１回、１週間の間隔で３回又は４回、静脈内点滴注入により投与するようにし、次いで、少なくとも２週間、薬物治療を中止する。
【０１９７】
トポテカンの治療単位は、例えば、１．５ｍｇ／ｍ２を１日１回、５日間、静脈内点滴注入により投与するようにし、次いで、少なくとも３週間、薬物治療を中止する。
【０１９８】
シクロホスファミドの治療単位は、例えば、静脈注射の場合、１００ｍｇを１日１回、静脈内注射により連日投与する。もし患者が耐え得るならば、日用量を２００ｍｇに増量し得る。総用量は３，０００ないし８，０００ｍｇであり、これを適宜増減する。要すれば、これを筋肉内、胸内若しくは腫瘍内に注射又は注入し得る。他方、経口投与の場合は、例えば、１日に１００ないし２００ｍｇを投与する。
【０１９９】
ゲフィチニブの治療単位は、２５０ｍｇを１日１回、経口投与するようにする。
【０２００】
セツキシマブの治療単位は、例えば、最初の日に、４００ｍｇ／ｍ２を静脈内点滴注入により投与するようにし、次いで、２５０ｍｇ／ｍ２を毎週、静脈内点滴注入により投与する。
【０２０１】
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週、静脈内点滴注入により投与する。
【０２０２】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、成人に対しては典型的に、１日１回、トラスツズマブ／ｋｇ（体重）として４ｍｇを先ず投与し、２回目の投与からは毎週、２ｍｇ／ｋｇを静脈内点滴注入により９０分以上をかけて投与するようにする。
【０２０３】
エクゼメスタンの治療単位は、例えば、成人に対しては典型的に、２５ｍｇを１日１回食後に経口投与するようにする。
【０２０４】
ロイプロレリン（例えば、酢酸ロイプロレリン）の治療単位は、例えば、成人に対しては典型的に、１２週に１回、１１．２５ｍｇを皮下投与するようにする。
【０２０５】
イマチニブの治療単位は、例えば、慢性骨髄性白血病の慢性期成人に対しては、典型的に、１日１回、食後に４００ｍｇを経口投与するようにする。
【０２０６】
５−ＦＵとロイコボリンの併用剤の治療単位は、例えば、４２５ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵと２００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンを第１日目から第５日目まで、静脈内点滴注入により投与するようにし、この治療コースを４週の間隔で繰り返す。
【０２０７】
本発明について、以下の実施例と製造例を参照しながら具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【０２０８】
実施例及び製造例における薄層クロマトグラフィーでは、シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク）をプレート用に使用し、検出にはＵＶ検出器を用いた。和光ゲル商標 Ｃ−３００若しくはＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（富士シリシアケミカル）をカラムシリカゲル用に使用した。ＭＳスペクトル分析では、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（ＪＥＯＬ）又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を使用した。ＮＭＲスペクトル分析では、ジメチルスルホキシドを重水素化ジメチルスルホキシド溶液中で内部基準として用いた；ジェミニ−３００（３００ＭＨｚ；バリアン）、ＶＸＲ−３００（３００ＭＨｚ；バリアン）、マーキュリー４００（４００ＭＨｚ；バリアン）、又はイノバ４００（４００ＭＨｚ；バリアン）を用いた；またすべてのδ−値はｐｐｍによる。
【０２０９】
ＮＭＲ中の略号の意味を以下に説明する。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｑ：ファルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０２１０】
ＸＲＰＤパターンは、ブラッカーａｘｓＤ８アドバンスで収集した。銅Ｋ−アルファ１放射線を３５ｋＶ、４０ｍＡで使用した。サンプルは５及び４０°の２θ間で、０．１°／分、秒／ステップ（ステップ：０．０１４、ステップ時間：４２．４秒）で走査した。Ｘ線回折の強度はＹ−軸における計数又は１秒あたりの計数として得た。強度は２θの度のみならず、サンプルの量、サンプルの結晶性、サンプルの結晶形及びサンプルの塩のフォームによっても左右される。
【０２１１】
ＤＳＣサーモグラムはＴＡ装置ＤＳＣ Ｑ１０００により得た。実験は窒素を流したけん縮のアルミ皿中で実施した。サンプルは２５℃から２００℃まで５℃／分の速度で加熱した。
【０２１２】
熱重量分析及び示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）は、ブラッカーａｘｕＴＧ−ＤＴＡ２０００ＳＡ＋ＭＳ９６００システムにより実施した。サンプルは２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、ヘリウムを用い浄化した。
【０２１３】
製造例１：
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−アリルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｇ）を無水フタル酸（２８０ｇ）のトルエン（３Ｌ）溶液に加えた。ディーン−スタークの水分離器を用い、反応混合物を３時間加熱還流した。これを室温に冷やし、形成された固形物を濾取し、５１６ｇの粗（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２１４】
上記化合物のアセトニトリル（３．５Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（５２０ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４３．３ｇ）、及び臭化アリル（２５０ｍＬ）をこの順序で加え、室温で１８時間攪拌した。この反応溶液に水（１．５Ｌ）を加え、アセトニトリル層を分離し、濃縮した。残渣に水（１Ｌ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、沈殿した無色固形物をヘキサンで洗い、乾燥して、粗アリル（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｇ）を得た。
【０２１５】
氷浴中冷却しながら、上記化合物のテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）溶液に、メチルヒドラジン（１００ｍＬ）を加え、室温に戻して、１８時間攪拌した。沈殿した不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にヘキサン／酢酸エチル（３／１）の混合溶媒を加え、沈殿した不溶物を濾去した。この操作を５回繰返し、次いで、濾液を減圧濃縮し、得られる残渣を減圧下で蒸留して、標題化合物２１１ｇを淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３．４。
【０２１６】
２）２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オンの製造：
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリジン−５−カルボン酸エチル（１４２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍＬ）及び上記１にて得たヒドラジン（１０６ｇ）を加え、１８時間還流下で加熱しながら攪拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル５００ｍＬを残渣に加え、沈殿した固形物を濾過分離した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を氷浴で冷却し、そこにトリフルオロ酢酸４００ｍＬを徐々に加え、室温で１時間、次いで７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発させ、そこにエタノール５００ｍＬを加え、氷浴で冷却し、そこに６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１．０Ｌを加え、室温で１５分間攪拌した。氷浴で冷却した反応液を濃塩酸４００ｍＬで酸性とし、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムと水に分配し、クロロホルム層を飽和食塩水で抽出、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発除去し、生成した黄色固形物を濾取し、エタノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥して標題化合物９９．１ｇを黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（１．０Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．８３（１．０Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，９．８，５．４Ｈｚ）、５．１３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、４．３４（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５１（３．０Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．３。
【０２１７】
参考例１：
２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オン（４．４４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８０ｇ）、２−ヨードピリジン（５．３３ｇ）及び炭酸カリウム（３．８０ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．４ｍＬ）を加え、９５℃で一夜攪拌した。反応液を冷却し、そこにアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発除去し、酢酸エチルから結晶化して標題化合物５．１５ｇを白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００。
【０２１８】
参考例２：
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの製造：
窒素気流下、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（８．７２ｇ）のジエチルエーテル溶液３００ｍＬに、３０ｍＬの３Ｍヨウ化メチルマグネシウム／ジエチルエーテルを加えた。反応液に水と２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発除去し、粗２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノール８．５１ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１６，２１８。
【０２１９】
２）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造：
参考例１と同じ方法で標題化合物１２．８９ｇが得られたが、この際、上記反応で得られた化合物を参考例１で使用した２−ヨードピリジンの代わりに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５９（４Ｈ，ｓ）、１．５９（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８。
【０２２０】
３）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造：
上記生成物１．１０ｇのトルエン（２０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸８１７ｍｇ（＞６５％）を加え、２０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン７０６ｍｇを加え、一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により精製した。濃縮後、これを酢酸エチルから再結晶し、標題化合物１．２０ｇを黄色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７３（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、１．５９（６Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ実測値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１。
【０２２１】
参考例３：
化合物ＡのフォームＡの製造
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン１．０２ｇのトルエン（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸７３３ｍｇ（＞６５％）を加え、２０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４５ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン７１０ｍｇを加え、一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により精製した。濃縮後、これを酢酸エチルより結晶化し、不純物で汚染された標題化合物を得た。この不純物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）による再精製により除去し、不純物で汚染されていないフラクションを集めた。濃縮後、これを還流下で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液を室温に一夜放置した。固形物を濾取し、真空乾燥して標題化合物６５５ｍｇを黄色固形物として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１３．８°，１０３９），（２６．４°，５４４），（６．９°，１６２），（１１．２°，４８４），（１２．４°，１３５），（２０．７°，１３７），（２４．０°，１５１）。
【０２２２】
ＤＳＣ：
フォームＡのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＡの外挿融解温度開始点は、けん縮アルミ皿（Ｃｒｉｍｐｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ）中、窒素下、融解エンタルピー８６．４Ｊ／ｇ、５℃／分で１５４℃であった。ピーク融解温度は１５５℃であった。
【０２２３】
参考例４：
化合物ＡのフォームＤの製造
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン２４．３ｇのトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸２０．０ｇ（＞６５％）を加え、４０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３５．５ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１４．３ｇを加え、一夜攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗って、粗標題化合物１１．０ｇを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１及びクロロホルム／メタノール＝１／０ないし７／１）により精製した。溶媒を蒸発除去し、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗って、標題化合物１６．９ｇを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル塩基性カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１、酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により精製した。溶媒を蒸発除去した後、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗って、標題化合物２．５０ｇを得た。併合した粗標題化合物（３０．４ｇ）をイソプロパノール（３００ｍＬ）から再結晶し、標題化合物３２．２ｇを１ イソプロパノール付加物として得た。標題化合物１ イソプロパノール付加物（３２．２ｇ）を還流下で酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温で一夜攪拌した。固形物を濾取し、真空乾燥して標題化合物２１．２ｇを黄色固形物として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（角度），強度（ｃｐｓ））：（６．５°，７１．０），（１０．３°，６１．５），（９．３°，４０．８），（１４．６°，２２．５），（１８．７°，２２．０），（１９．５°，５５．９），（２２．２°，３２．２）。
ＤＳＣ：
フォームＤのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＤの外挿融解温度開始点は、けん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー６６．２Ｊ／ｇ、５℃／分で１７３℃であった。ピーク融解温度は１７４℃であった。融解前、フォームの変化と共に小さな吸熱ピークが１３５〜１５０℃で検出された。
【０２２４】
参考例５：
化合物ＡのフォームＨの製造
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン１．１０ｇのトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸８１７ｍｇ（＞６５％）を加え、２０分間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン７０６ｍｇを加え、一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１、酢酸エチル／エタノール＝９８／２、クロロホルム／メタノール＝１０／１）により精製した。溶媒を蒸発除去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ないし０／１；酢酸エチル／エタノール＝９８／２）により再精製した。濃縮後、これを還流下で酢酸エチルに溶かし、この溶液を室温で一夜放置した。固形物を濾取し真空乾燥して標題化合物１．２０ｇを黄色固形物として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．８°，７７７），（１１．５°，１８９），（１１．６°，２１７），（５．２°，１３３），（１６．６°，１１９），（２３．３°，８０．９），（２４．０°，６０．８）。
ＤＳＣ：
フォームＨのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＨの外挿融解温度開始点は、けん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー４３．１Ｊ／ｇ、５℃／分で１３１℃であった。ピーク融解温度は１３４℃であった。融解前、フォームの変化と共に広い吸熱ピークが〜１００℃で検出された。
実施例１
【０２２５】
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン一水和物（フォームＧ）の製造
トルエン（３０ｍＬ）中、２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２．１７ｇ、９２．２ｗｔ％、２．００ｇアッセイ、５．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．６６ｇ）を３０℃以下で添加し、その混合物を同温度で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ）及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１．１９ｇ）を３０℃以下で加え、そのスラリーを室温で２時間以上攪拌した。次いで、トルエン（３０ｍＬ）とイソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び１５％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を４０ｍＬまで濃縮し、イソプロパノール（４０ｍＬ）を加えた。この混合物を４０ｍＬに濃縮し、室温で一夜熟成した。結晶を濾集し、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗い、室温で一夜真空乾燥し、イソプロパノール溶媒和物（２．９９ｇ、７５．６ｗｔ％）を淡黄色結晶として、８１％収率で得た。
上記のイソプロパノール溶媒和物（１０．２０ｇ、７８．４ｗｔ％、８．００ｇアッセイ、１５．９８ｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との混合物に５０℃で溶かし、エタノール／水（２：１）（６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、温度を４５℃以上に維持しながら、水（１６０ｍＬ）を加え、種晶（８０ｍｇ）を５０℃で加えた。同温度で１時間熟成した後、水（１６０ｍＬ）を５０℃で１時間かけて加えた。次いで、スラリーを室温に冷却し、一夜熟成した。５℃以下で１時間熟成した後、結晶を濾集し、エタノール／水（１：２．５）（８０ｍＬ）で洗い、室温で一夜真空乾燥し、２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン一水和物（７．９７ｇ、９５．６ｗｔ％）を淡黄色結晶として９５％収率で得た。融点：１２４〜１２６℃。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．４°，２３４），（５．９°，１８６９），（１１．５°，５２７），（９．７°，１３７），（１２．８°，７９．７），（１７．８°，１２５），（２０．５°，８４．９），（２２．０°，７１．５），（２３．８°，６７．７），（２４．５°，６５．３），（２５．０°，４７．５）。
ＤＳＣ：
フォームＧのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置により測定した場合、フォームＧの外挿融解温度開始点は、ピンホールのあるけん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー５５．５Ｊ／ｇ、２℃／分で１２１℃であった。ピーク融解温度は１２４℃であった。融解前、脱水と共に幅の広い吸熱ピークが〜１１５℃で検出された。
実施例２
【０２２６】
化合物ＡのフォームＢの製造
化合物ＡのフォームＡ結晶５ｍｇをアルミプレート上に載置した。理学サーモプラスＸＲＤ−ＤＳＣＩＩを用いて、プレートを５℃／分の速度で１７０℃まで加熱し、１７０℃に５分間維持し、最後に、窒素下、室温まで冷却した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．４°，８１．８），（６．５°，７８．１），（９．１°，１４．２），（１０．２°，３７．４），（１２．９°，９．９），（１８．８°，３１．３），（１９．０°，３０．１）。
ＤＳＣ：
フォームＡのＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置によりけん縮アルミ皿中、窒素下、５℃／分で測定した場合、フォームＡは〜１５５℃で融解し、次いで再結晶化した。再結晶化した結晶は、フォームＢであった。フォームＢについて上と同じ条件下でＤＳＣを測定すると、フォームＢの外挿融解温度開始点は、融解エンタルピー４７．８Ｊ／ｇで１８０℃であった。ピーク融解温度は１８１℃であった。
実施例３
【０２２７】
化合物ＡのフォームＣ（セスタ水和物）の製造
化合物ＡのフォームＡ結晶５ｍｇを１ｍｌの水に加えた。タイテック（ＴＡＩＴＥＣ）ディープ−ウエル−マキシマイザーを用いて、この混合物を室温で２４時間混合した。混合物を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで、上清を除去した。残る固形物を室温で５日間乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．８°，１３７），（１１．２°，５８．６），（１１．６°，６５．８），（１８．２°，４１．１），（５．２°，３２．２），（１３．８°，３６．６），（２３．４°，２８．０）
熱重量分析及び示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）
フォームＣのＴＧ−ＤＴＡは、ブラッカーａｘｕＴＧ−ＤＴＡ２０００ＳＡを用いて測定した場合、フォームＣの外挿融解温度開始点は、オープンアルミ皿中、ヘリウムパージ下、１０℃／分の加熱で１２８℃であった。ピーク融解温度は１３１℃であった。融解前、脱水による重量喪失が〜１２５℃で観察された。
実施例４
【０２２８】
化合物Ａ塩酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基２００ｍｇをエタノール１０ｍＬに５０℃で溶かした。得られる溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／エタノール０．２４ｍＬを加え、その間温度を５０℃に維持した。次いで、スラリーを室温に冷やし、一夜熟成した。固形物を濾集し、メタノールで洗い、４０℃で３時間真空乾燥し、標題塩酸塩１９１ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１０．６°，４９．３），（１６．７°，４５．７），（９．２°，４１．３），（９．９°，４０．２），（１６．２°，１５．９），（１８．３°，４１．６）。
ＤＳＣ：
塩酸塩のＤＳＣをＴＡインストルーメンツＤＳＣ Ｑ１０００装置によりけん縮アルミ皿中、窒素下、融解エンタルピー２１９Ｊ／ｇ、１０℃／分で測定した場合、塩酸塩の外挿融解温度開始点は、２９３℃であった。ピーク融解温度は２９５℃であった。
実施例５
【０２２９】
化合物Ａメタンスルホン酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基２０９ｍｇをアセトニトリル１４．０ｍｌに懸濁し、懸濁液を澄明な溶液が得られるまで約６０℃に加熱した。次いで、メタンスルホン酸保存液（５０ｍｇ／ｍｌ／アセトニトリル）０．８ｍＬを加えた。約６０％の溶媒を窒素下で蒸発させ、次いで懸濁液を室温で約１８時間攪拌した。濾過して、黄色の固形物を得、５０℃で約６０時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（８．０°，４８．２），（１８．１°，９０．７），（１２．７°，６５．５），（１３．２°，６５．６），（２７．０°，５７．５），（２９．０°，３０．０）。
ＤＳＣ：
メタンスルホン酸塩のＤＳＣをパーキン−エルマーＤＳＣ７シリーズを用いて測定した場合、メタンスルホン酸塩の外挿融解温度開始点は、けん縮皿中、窒素下、融解エンタルピー１０６Ｊ／ｇ、５℃／分で２３０℃であった。ピーク融解温度は２３１℃であった。
実施例６
【０２３０】
化合物Ａクエン酸塩（エタノラート）の製造
化合物Ａの遊離塩基４９．５ｍｇをエタノール３．０ｍｌに懸濁し、懸濁液を澄明な溶液が得られるまで約６０℃に加熱した。この澄明な溶液に、クエン酸保存液（５０ｍｇ／ｍｌ）０．３９ｍｌを加えた。約６０％の溶媒を窒素下で蒸発させ、次いで懸濁液を室温で約１８時間攪拌した。固形物を濾過分離した後、その生成物を室温で約６０時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．４°，１４２．３），（１４．６°，６４．５），（１１．６°，３６．２），（１３．０°，４５．０），（２４．５°，５７．６），（２７．４°，３２．０）。
実施例７
【０２３１】
化合物Ａ硫酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基１００．４ｍｇをアセトニトリル８．０ｍｌに約６０℃で溶解し、この澄明な溶液に、１Ｍ硫酸０．１００ｍｌを加えた。得られた懸濁液を約１８時間攪拌（栓せず）した（約６０％の溶媒が蒸発した）。固形物を濾過分離した後、その生成物を室温で約６０時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（８．３°，７４．３），（１６．７°，９６．６），（４．１°，６７．２），（１２．５°，６４．５），（１５．７°，６２．９），（２３．０°，６３．６）。
実施例８
【０２３２】
化合物Ａベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２ｍｍｏｌ）１０１ｍｇをアセトニトリル／ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約４０ないし５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、アセトニトリル１．０ｍｌに溶解したベンゼンスルホン酸（〜０．２ｍｍｏｌ）３１．８２ｍｇを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。黄色の溶液を室温に冷却し、栓をしない反応管中、室温で約１日、ＴＨＦの殆どとアセトニトリルの一部が蒸発するまで攪拌した。次いで、懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題のベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）８８ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．７°，４９．０），（１２．８°，６４．８），（９．６°，３４．４），（１５．１°，４０．４），（１９．２°，４４．６），（２０．７°，３５．３）。
実施例９
【０２３３】
化合物Ａトシル酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１０３ｍｇをアセトニトリル／ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約４０ないし５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、アセトニトリル１．０ｍｌに溶解したトルエンスルホン酸（〜０．２１ｍｍｏｌ）３９．１３ｍｇを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。黄色の溶液を室温に冷却し、栓をしない反応管中、室温で約１日、ＴＨＦの殆どとアセトニトリルの一部が蒸発するまで攪拌した。次いで、懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題のトシル酸塩１０９ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（６．６°，１１４．８），（２０．０°，１０１．７），（９．８°，９１．１），（１３．２°，８６．５），（１４．５°，８１．４），（１９．２°，７５．１）。
実施例１０
【０２３４】
化合物Ａフマル酸塩（半水和物）の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１９ｍｍｏｌ）９７ｍｇをエタノール／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）３．０ｍｌに室温で溶解し、この澄明溶液に、ＴＨＦ中のフマル酸溶液（２９．５ｍｇ／ｍｌ＝０．１９ｍｍｏｌ）０．７６５ｍｌを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。この溶液を窒素下でゆっくり蒸発させ、得られた固形の残渣にアセトニトリル３．０ｍｌを加え、得られた懸濁液を室温で約２０時間攪拌した。次いで、この懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約４時間真空乾燥した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（７．２°，７９．２），（１４．５°，１６１．２），（６．０°，４６．３），（１５．９°，５６．５），（２３．５°，４９．４），（２６．０°，３５．４）。
実施例１１
【０２３５】
化合物Ａリン酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１０４ｍｇをアセトニトリル／ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．５Ｍリン酸水０．４１４ｍｌを加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。良好な黄色懸濁液を得た；これを室温で約３日間攪拌した。次いで、この懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は、結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題のリン酸塩１０５ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（９．９°，８１．７），（１５．５°，１１４．５），（７．５°，５０．６），（１１．２°，６１．８），（１８．６°，８０．７），（２２．８°，７７．５）。
実施例１２
【０２３６】
化合物Ａ臭化水素酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１００ｍｇをエタノール／酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）４．０ｍｌに約４０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．５Ｍ臭化水素酸水０．４００ｍｌを加えた。良好な黄色懸濁液を得た；これを室温で約１日攪拌した。次いで、この懸濁液を光学顕微鏡により検査した；検査は、結晶性生成物が得られたことを示した。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約１６時間真空乾燥した。標題の臭化水素酸塩、約９８ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１０．５°，９９．２），（１８．１°，７２．０），（１６．０°，４８．８），（１６．６°，５０．２），（２３．８°，６８．８），（２８．２°，６１．８）。
実施例１３
【０２３７】
化合物ＡのＬ−リンゴ酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１７ｍｍｏｌ）８２ｍｇをアセトニトリル４．０ｍｌに約５０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．５９５ｍｌのＬ−リンゴ酸／アセトニトリル溶液（３７．３ｍｇ／ｍｌ＝０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。リンゴ酸溶液の添加により、良好な懸濁液が形成された；これを室温でほぼ１日攪拌した。反応管は栓をせずに２〜３時間攪拌し、溶媒の一部を蒸発させた。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約２２時間真空乾燥した。標題のＬ−リンゴ酸塩、約７０ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（２３．０°，１７２．６），（２５．１°，１３９．４），（８．８°，６６．４），（１７．６°，９３．６），（１９．３°，１００．２），（２１．７°，９１．４）。
実施例１４
【０２３８】
化合物Ａマレイン酸フォームＡ（半水和物）の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１６ｍｍｏｌ）７９ｍｇをアセトニトリル４．０ｍｌに約６０℃で溶解し、この澄明な溶液に、０．４６３ｍｌのマレイン酸／アセトニトリル溶液（３９．５ｍｇ／ｍｌ＝０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。数分後に良好な懸濁液が形成された；これを室温でほぼ１日攪拌した。反応管は栓をせずに２〜３時間攪拌し、溶媒の一部を蒸発させた。固形物を濾過により分離した後、生成物を４０℃で約２２時間真空乾燥した。標題のマレイン酸フォームＡ、約７９ｍｇを結晶として得た。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１４．５°，２８．４），（１９．２°，２９．１），（８．８°，２０．５），（１１．４°，１９．７），（２１．１°，２６．６），（２１．９°，２８．０）。
実施例１５
【０２３９】
化合物Ａマレイン酸フォームＢの製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．１９ｍｍｏｌ）９７ｍｇをＴＨＦ／エタノール（１：１）３．０ｍｌに約４０℃で溶解し、この澄明溶液に、１．０ｍｌのＴＨＦに溶解したマレイン酸２２．６ｍｇを加えた。この溶液を窒素の弱い流れのもとで、室温でゆっくり蒸発させた。得られた固形の残渣にアセトニトリル１．０ｍｌを加え、得られる懸濁液を室温で約２２時間攪拌した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（１７．２°，１３８．１），（２３．８°，１３３．９），（１１．０°，４７．３），（１５．５°，４７．０），（１９．１°，５９．５），（２３．２°，６８．５）。
実施例１６
【０２４０】
化合物Ａコハク酸塩の製造
化合物Ａの遊離塩基（〜０．２１ｍｍｏｌ）１０７ｍｇをＴＨＦ／エタノール（１：１）３．０ｍｌに室温で溶解し、この澄明溶液に、０．５７４ｍｌのコハク酸／ＴＨＦ溶液（４４ｍｇ／ｍｌ＝０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液の添加は攪拌下で滴下により、すなわち、約５ないし１０分以内で実施した。この溶液を窒素の弱い流れのもとで、室温でゆっくり蒸発させた。得られた固形の残渣にアセトニトリル１．０ｍｌを加え、得られる懸濁液を室温で約２２時間攪拌した。
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（度），強度（ｃｐｓ））：（５．３°，１７４．１），（２２．０°，９３．７），（１３．０°，６１．４），（１４．５°，７３．４），（１７．９°，６６．０），（２５．３°，９８．３）。
【産業上の利用可能性】
【０２４１】
本発明化合物は優れたＷｅｅｌキナーゼ−阻害効果を有し、従って、医薬の分野、とりわけ、様々な癌の治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
で示される化合物Ａ又はその塩の結晶形であって、以下からなる群より選択される結晶形：
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、及び１１．５°と；９．７°、１２．８°、１７．８°、２０．５°、２２．０°、２３．８°、２４．５°、及び２５．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフォームＧ（一水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．４°及び６．５°と；９．１°、１０．２°、１２．９°、１８．８°、及び１９．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフォームＢ；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、及び１８．２°と；５．２°、１３．８°、及び２３．４°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフォームＣ（セスタ水和物）：
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１０．６°及び１６．７°と；９．２°、９．９°、１６．２°、及び１８．３°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有する塩酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：８．０°及び１８．１°と；１２．７°、１３．２°、２７．０°、及び２９．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するメタンスルホン酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．４°及び１４．６°と；１１．６°、１３．０°、２４．５°、及び２７．４°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するクエン酸塩（エタノラート）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：８．３°及び１６．７°と；４．１°、１２．５°、１５．７°、及び２３．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有する硫酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．７°及び１２．８°と；９．６°、１５．１°、１９．２°、及び２０．７°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．６°及び２０．０°と；９．８°、１３．２°、１４．５°、及び１９．２°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するトシル酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：７．２°及び１４．５°と；６．０°、１５．９°、２３．５°、及び２６．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフマル酸塩（半水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：９．９°及び１５．５°と；７．５°、１１．２°、１８．６°、及び２２．８°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するリン酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１０．５°及び１８．１°と；１６．０°、１６．６°、２３．８°、及び２８．２°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有する臭化水素酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：２３．０°及び２５．１°と；８．８°、１７．６°、１９．３°、及び２１．７°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するＬ−リンゴ酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１４．５°及び１９．２°と；８．８°、１１．４°、２１．１°、及び２１．９°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するマレイン酸塩フォームＡ（半水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１７．２°及び２３．８°と；１１．０°、１５．５°、１９．１°、及び２３．２°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するマレイン酸塩フォームＢ；及び
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：５．３°及び２２．０°と；１３．０°、１４．５°、１７．９°、及び２５．３°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するコハク酸塩。
【請求項２】
フォームＧ（一水和物）である、請求項１記載の結晶形。
【請求項３】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１２４℃を有するフォームＧ（一水和物）である、請求項２記載の結晶形。
【請求項４】
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・一水和物である化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤、とを含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項５記載の医薬組成物を含有してなる抗癌剤。
【請求項７】
癌の治療において、同時に、別個に、又は連続的に投与するための組合わせ製剤であって、以下の２種の別個の製剤（ａ）及び（ｂ）を含んでなる組合わせ製剤：
（ａ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、化合物Ａ又はその塩の結晶形を含有してなる製剤；
（ｂ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物応答モディファイヤー及びその他の抗癌剤、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される抗癌剤の１種を含有してなる製剤；ここで、
当該抗癌性アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボクオン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり；
当該抗癌性代謝拮抗剤が、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド二ナトリウムであり；
当該抗癌性抗生物質が、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり；
当該植物由来抗癌剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり；
当該白金配位複合体化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり；
当該抗癌性カンプトテシン誘導体が、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり；
当該抗癌性チロシンキナーゼインヒビターが、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブであり；
当該モノクローナル抗体が、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、及びトラスツズマブであり；
当該インターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、及びインターフェロンγ−ｎ１であり；
当該生物応答モディファイヤーが、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又はウベニメクスであり；また
当該他の抗癌剤が、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルバポエチン・アルファ、アナストロゾール、エクゼメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガタニブ・オクタナトリウム、デニロイキン・ジフチトックス、アルデスロイキン、チロトロピン・アルファ、三酸化砒素、ボルテゾミブ、カペシタビン、及びゴセレリンである。
【請求項８】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形、及び抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、生物応答モディファイヤー、及びその他の抗癌剤（ただし、各抗癌剤の定義は請求項７における定義と同様である）、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される抗癌剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項５に記載の医薬組成物を含有してなる放射線増感剤。
【請求項１０】
当該抗癌剤が、抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、生物応答モディファイヤー、及びその他の抗癌剤（ただし、各抗癌剤の定義は請求項７における定義と同様である）、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される請求項５に記載の医薬組成物を含有してなる抗癌剤用増感剤。
【請求項１１】
抗癌剤製造のための請求項１に記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量を癌の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量を、放射線療法と組合わせて、及び／又は抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、生物応答モディファイヤー及びその他の抗癌剤（ただし、各抗癌剤の定義は請求項７における定義と同様である）、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される抗癌剤と組合わせて、癌の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量を、放射線療法と組合わせて、癌の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１５】
原料物質として２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンのアルコール溶媒和物又は無水物を使用し、当該アルコール溶媒和物又は無水物を水性有機混合溶媒に溶解し、目的の結晶形Ｇ（一水和物）を結晶化させることを特徴とする請求項１記載の化合物Ａの結晶形Ｇ（一水和物）の調製方法。
【請求項１６】
以下の工程を含んでなる請求項１５に記載の調製法：
（ａ）化合物Ａのイソプロパノール溶媒和物をエタノールと水の混合物に２５〜６５℃で溶解して溶液とする工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に、温度を４０℃以上に維持しながら、水を加える工程；
（ｃ）工程（ｂ）の溶液に、４０℃以上で、目的の結晶形Ｇ（一水和物）の１個以上の結晶を播種する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の溶液を４０℃以上で１時間以上熟成する工程；
（ｅ）工程（ｄ）の溶液に、約５０℃で、１時間以上かけて水を加え、スラリーを形成する工程；
（ｆ）工程（ｅ）のスラリーを室温に冷却する工程；
（ｇ）工程（ｆ）のスラリーを工程（ｆ）と同じ温度で０．５時間以上熟成する工程；
（ｈ）場合により、工程（ｇ）のスラリーを５℃以下で０．５時間以上さらに熟成する工程；及び
（ｉ）工程（ｈ）のスラリーから結晶を採取する工程。
【請求項１７】
請求項１６に記載の調製方法により調製される２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの結晶形。
【請求項１８】
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・イソプロパノール溶媒和物である化合物。
【請求項１】
構造式：
【化１】
で示される化合物Ａ又はその塩の結晶形であって、以下からなる群より選択される結晶形：
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：５．４°、５．９°、及び１１．５°と；９．７°、１２．８°、１７．８°、２０．５°、２２．０°、２３．８°、２４．５°、及び２５．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフォームＧ（一水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．４°及び６．５°と；９．１°、１０．２°、１２．９°、１８．８°、及び１９．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフォームＢ；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：５．８°、１１．２°、１１．６°、及び１８．２°と；５．２°、１３．８°、及び２３．４°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフォームＣ（セスタ水和物）：
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１０．６°及び１６．７°と；９．２°、９．９°、１６．２°、及び１８．３°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有する塩酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：８．０°及び１８．１°と；１２．７°、１３．２°、２７．０°、及び２９．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するメタンスルホン酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．４°及び１４．６°と；１１．６°、１３．０°、２４．５°、及び２７．４°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するクエン酸塩（エタノラート）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：８．３°及び１６．７°と；４．１°、１２．５°、１５．７°、及び２３．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有する硫酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．７°及び１２．８°と；９．６°、１５．１°、１９．２°、及び２０．７°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するベンゼンスルホン酸塩（セスキ水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：６．６°及び２０．０°と；９．８°、１３．２°、１４．５°、及び１９．２°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するトシル酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：７．２°及び１４．５°と；６．０°、１５．９°、２３．５°、及び２６．０°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するフマル酸塩（半水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：９．９°及び１５．５°と；７．５°、１１．２°、１８．６°、及び２２．８°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するリン酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１０．５°及び１８．１°と；１６．０°、１６．６°、２３．８°、及び２８．２°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有する臭化水素酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：２３．０°及び２５．１°と；８．８°、１７．６°、１９．３°、及び２１．７°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するＬ−リンゴ酸塩；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１４．５°及び１９．２°と；８．８°、１１．４°、２１．１°、及び２１．９°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するマレイン酸塩フォームＡ（半水和物）；
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：１７．２°及び２３．８°と；１１．０°、１５．５°、１９．１°、及び２３．２°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するマレイン酸塩フォームＢ；及び
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られ、以下の角２θ値：５．３°及び２２．０°と；１３．０°、１４．５°、１７．９°、及び２５．３°からなる群より選択される少なくとも１つの角２θ値、を含むＸ線粉末回折パターンを有するコハク酸塩。
【請求項２】
フォームＧ（一水和物）である、請求項１記載の結晶形。
【請求項３】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によるピーク融点１２４℃を有するフォームＧ（一水和物）である、請求項２記載の結晶形。
【請求項４】
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・一水和物である化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤、とを含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項５記載の医薬組成物を含有してなる抗癌剤。
【請求項７】
癌の治療において、同時に、別個に、又は連続的に投与するための組合わせ製剤であって、以下の２種の別個の製剤（ａ）及び（ｂ）を含んでなる組合わせ製剤：
（ａ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、化合物Ａ又はその塩の結晶形を含有してなる製剤；
（ｂ）薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物応答モディファイヤー及びその他の抗癌剤、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される抗癌剤の１種を含有してなる製剤；ここで、
当該抗癌性アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボクオン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンであり；
当該抗癌性代謝拮抗剤が、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン・オクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、及びペメトレキセド二ナトリウムであり；
当該抗癌性抗生物質が、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、イダルビシン、シロリムス、及びバルルビシンであり；
当該植物由来抗癌剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンであり；
当該白金配位複合体化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びオキサリプラチンであり；
当該抗癌性カンプトテシン誘導体が、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンであり；
当該抗癌性チロシンキナーゼインヒビターが、ゲフィチニブ、イマチニブ、及びエルロチニブであり；
当該モノクローナル抗体が、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、及びトラスツズマブであり；
当該インターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、及びインターフェロンγ−ｎ１であり；
当該生物応答モディファイヤーが、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、又はウベニメクスであり；また
当該他の抗癌剤が、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルバポエチン・アルファ、アナストロゾール、エクゼメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガタニブ・オクタナトリウム、デニロイキン・ジフチトックス、アルデスロイキン、チロトロピン・アルファ、三酸化砒素、ボルテゾミブ、カペシタビン、及びゴセレリンである。
【請求項８】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形、及び抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、生物応答モディファイヤー、及びその他の抗癌剤（ただし、各抗癌剤の定義は請求項７における定義と同様である）、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される抗癌剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項５に記載の医薬組成物を含有してなる放射線増感剤。
【請求項１０】
当該抗癌剤が、抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、生物応答モディファイヤー、及びその他の抗癌剤（ただし、各抗癌剤の定義は請求項７における定義と同様である）、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される請求項５に記載の医薬組成物を含有してなる抗癌剤用増感剤。
【請求項１１】
抗癌剤製造のための請求項１に記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量を癌の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量を、放射線療法と組合わせて、及び／又は抗癌性アルキル化剤、抗癌性代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、抗癌性白金配位複合体化合物、抗癌性カンプトテシン誘導体、抗癌性チロシンキナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、生物応答モディファイヤー及びその他の抗癌剤（ただし、各抗癌剤の定義は請求項７における定義と同様である）、又は薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される抗癌剤と組合わせて、癌の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物Ａ又はその塩の結晶形の治療上有効量を、放射線療法と組合わせて、癌の治療を必要とする患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１５】
原料物質として２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンのアルコール溶媒和物又は無水物を使用し、当該アルコール溶媒和物又は無水物を水性有機混合溶媒に溶解し、目的の結晶形Ｇ（一水和物）を結晶化させることを特徴とする請求項１記載の化合物Ａの結晶形Ｇ（一水和物）の調製方法。
【請求項１６】
以下の工程を含んでなる請求項１５に記載の調製法：
（ａ）化合物Ａのイソプロパノール溶媒和物をエタノールと水の混合物に２５〜６５℃で溶解して溶液とする工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に、温度を４０℃以上に維持しながら、水を加える工程；
（ｃ）工程（ｂ）の溶液に、４０℃以上で、目的の結晶形Ｇ（一水和物）の１個以上の結晶を播種する工程；
（ｄ）工程（ｃ）の溶液を４０℃以上で１時間以上熟成する工程；
（ｅ）工程（ｄ）の溶液に、約５０℃で、１時間以上かけて水を加え、スラリーを形成する工程；
（ｆ）工程（ｅ）のスラリーを室温に冷却する工程；
（ｇ）工程（ｆ）のスラリーを工程（ｆ）と同じ温度で０．５時間以上熟成する工程；
（ｈ）場合により、工程（ｇ）のスラリーを５℃以下で０．５時間以上さらに熟成する工程；及び
（ｉ）工程（ｈ）のスラリーから結晶を採取する工程。
【請求項１７】
請求項１６に記載の調製方法により調製される２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの結晶形。
【請求項１８】
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・イソプロパノール溶媒和物である化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１０−５２５０５７（Ｐ２０１０−５２５０５７Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０６２２７（Ｐ２０１０−５０６２２７）
【出願日】平成２０年４月２２日（２００８．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５１５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３３８６６
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１００１３７２１３
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２２日（２００８．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５１５５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３３８６６
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１００１３７２１３
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]