ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼの阻害における７−アザインドールの使用
本発明は、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）活性の阻害における、および特に神経変性障害、炎症性疾患および／またはおよび自己免疫性疾患の治療における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明はまた、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩およびそれらを含有する組成物の製造方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２６９】
［式中、
環Ｘはチアゾール環を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子であり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキル基を表す］。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２７０】
［式中、
環Ｘ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、請求項１で記載の通りであり、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子である］。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
環Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２およびＲ３が、請求項２で定義した通りである、
請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、またはシクロヘキサジエニル基を表し、
Ｒａが、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂが、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基およびモルホリノ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が単結合を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２がカルボニル基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている、メチル基、メチオキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルアミノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基またはモルホリノ基を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１、または４から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化２７１】
【化２７２】
【化２７３】
【化２７４】
【化２７５】
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品で使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩または請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
糖尿病性腎障害、心不全または肝不全を予防および／または治療するための方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２６９】
［式中、
環Ｘはチアゾール環を表し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ｒａは、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂは、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子であり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキル基を表す］。
【請求項２】
式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２７０】
［式中、
環Ｘ、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、請求項１で記載の通りであり、
Ｒ２は、単結合またはカルボニル基を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシル基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４〜７員の非芳香族複素環基を表し、ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は１から４個のＣ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている窒素原子である］。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている５〜７員の非芳香族炭化水素環基を表し、
環Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２およびＲ３が、請求項２で定義した通りである、
請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基および−Ｒａ−Ｒｂからなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、またはシクロヘキサジエニル基を表し、
Ｒａが、単結合または−ＣＨ２−を表し、
Ｒｂが、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、４〜７員の非芳香族複素環基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜６員のヘテロアリール基を表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、エチレンジオキシ基、Ｃ１〜６アルキル基およびモルホリノ基からなる群から選択される１〜４個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘキサジエニル基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が単結合を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ２がカルボニル基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル基で場合によりかつ独立に置換されている、メチル基、メチオキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジメチルアミノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基またはモルホリノ基を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１、または４から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
以下の群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化２７１】
【化２７２】
【化２７３】
【化２７４】
【化２７５】
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品で使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩または請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
糖尿病性腎障害、心不全または肝不全を予防および／または治療するための方法であって、有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および／または臓器不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
神経変性障害が多発性硬化症である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病性腎障害、心不全および／または肝不全を予防および／または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５１７９８０（Ｐ２０１０−５１７９８０Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４７７１３（Ｐ２００９−５４７７１３）
【出願日】平成２０年２月５日（２００８．２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１４２７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９５９４３
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月５日（２００８．２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１４２７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９５９４３
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
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