ｃ−Ｋｉｔ阻害剤としてのＮ３−置換イミダゾピリジン誘導体
式（Ｉ）によって表される化合物：
（Ｉ）、これらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、癌の治療に有用である。
（Ｉ）、これらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、癌の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ３−置換イミダゾピリジン化合物に関する。詳細には、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（ＫＩＴ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞成長因子受容体としても知られている）の阻害剤であるＮ３−置換イミダゾピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成；メラニン産生；造血；ならびに肥満細胞症、胃腸腫瘍および他の固形癌ならびにある白血病（ＡＭＬを含む）の病理発生において、重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物を開発することは、望ましいことだろう。
【０００３】
高増殖性疾患（癌）の現行治療方式の多くが、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。こうした化合物の作用メカニズムは、細胞、特に急速に分裂する腫瘍細胞に有毒でなければならない。従って、これらの広範な毒性は、対象患者にとって問題となることがある。しかし、ＤＮＡ合成を阻害する以外の方法で作用する抗癌剤への他のアプローチが探究され、抗癌作用の選択性を向上させ、これによって有害な副作用を減少させる試みもなされている。
【０００４】
細胞は、このＤＮＡの一部分が癌遺伝子（すなわち活性化すると悪性腫瘍細胞の形成を招く遺伝子）に形質転換することにより癌性になり得ることは、公知である。多くの癌遺伝子が、細胞を形質転換させることができる異常な蛋白質−チロシンキナーゼである蛋白質をコードする。異なる経路により、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現が、増殖性疾患を生じさせることもあり、時には悪性表現型を生じさせる。また、同じ細胞タイプ内での受容体チロシンキナーゼとこの同族リガンドの共発現も、悪性形質転換を導くことがある。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる大きな酵素であり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、Ｓｔｅｅｌ因子（ＳＬＦ）または肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）としても知られている）などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン、およびｉｉｉ）キナーゼとして機能して、蛋白質中の特定のチロシン残基をリン酸化する細胞内部分を有する。ＫＩＴリガンドのＫＩＴチロシンキナーゼへの結合は、受容体ホモダイマー化、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の活性化、および多様な蛋白質基質（これらの多くが、細胞内シグナル伝達の効果器である）の引き続いてのリン酸化を生じさせる。これらの事象は、細胞増殖増大を導くこともあり、細胞生存増大を促進することもある。ある受容体キナーゼとともに、受容体のヘテロダイマー化が発生することもある。
【０００６】
こうしたキナーゼは、乳癌、頭頚部癌、胃腸癌（例えば大腸癌、直腸癌または胃癌）、白血病、および卵巣、気管支、肺または膵臓癌などの一般的なヒトの癌において、多くの場合、異常に発現することが知られている。肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、副鼻腔（ｓｉｏｎａｓａｌ）天然キラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫などの多種多様なヒトの悪性病変の際のＫＩＴキナーゼの発現が、文献に記載されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これらおよびさらなる腫瘍（乳癌、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽腫、ＡＭＬ、黒色腫および卵巣癌腫を含む）に関するいくつかの病態生理に関係している。
【０００７】
活性化変異、受容体キナーゼのそのリガンドによる自己分泌およびパラクリン活性化、蛋白質−チロシンホスファターゼ活性の喪失、ならびに他のキナーゼによる交差活性化を含む、腫瘍細胞におけるＫＩＴ活性化の幾つかのメカニズムが、報告されている。活性化変異により起動する形質転換メカニズムは、ダイマーの形成およびキナーゼドメインの固有活性増加を含むと考えられ、これらの両方が、構成的にリガンド依存性キナーゼを活性化し、ことによると基質特異性を変化させる。３０より多くのＫｉｔ蛋白質活性化変異が、ヒトにおける高悪性腫瘍に関係付けられている。
【０００８】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞成長の選択的阻害剤として有用であることは、認知されている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ、またはＳＴＩ５７１としても知られている）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤は、ＣＭＬの治療用として米国食品医薬局により最近承認された。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、ＫＩＴキナーゼおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼのすべての突然変異アイソフォームに対して有効ではない。Ｋｉｔリガンドでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）によって阻害され、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、これらの条件下でアポトーシスも誘導する。対照的に、ＧＭ−ＣＳＦでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）による影響を受けない。さらに、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病であるＧＩＳＴに罹患している患者の治療にＧｌｅｅｖｅｃ（商標）を使用する最近の臨床試験では、患者の多くが、顕著な改善を示した。
【０００９】
これらの研究は、成長がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍をＫＩＴキナーゼ阻害剤がいかに治療できるかを実証している。他のキナーゼ阻害剤は、いっそう大きなキナーゼ選択性を示す。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物Ｔａｒｃｅｖａ（商標）は、おそらくこれらの受容体がＥＧＦ受容体をヘテロダイマー化することにより、他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害することができるが、ＥＧＦ受容体キナーゼのみを高い能力で阻害する。
【００１０】
上で説明したものなどの抗癌化合物は、当該技術分野に有意に貢献しているが、改善された抗癌薬が、引き続き必要とされており、よりよい選択性もしくは効力、または低減された毒性もしくは副作用を有する新たな化合物を開発することは、望ましいことだろう。
【００１１】
米国特許第５，９９０，１４６号および同第６，２１８，３８８号には、蛋白質チロシンキナーゼによって媒介される細胞増殖を阻害するためのベンズイミダゾールが記載されている。米国特許第６，３４８，０３２号には、ベンズイミダゾール誘導体で新生細胞を阻害する方法が記載されている。国際特許公開公報第０１／２１６３４号には、ベンズイミダゾール誘導体およびこれらのコンビナトリアルライブラリが記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０２０号には、Ｘａ因子のインドールおよびベンズイミダゾール阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１５２２２号には、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの融合ピリジン阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０１／１２６００号には、Ｘａ因子の阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第９７／１２６１３号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。
【００１２】
米国特許第６，３１６，４７４号には、２−ベンジルおよび２−ヘテロアリールベンズイミダゾールＮＭＤＡ／ＮＲ２ｂ拮抗薬が記載されている。米国特許第６，４７９，５０８号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４４４，６１７号には、融合複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体およびこれらの塩、除草薬ならびにこれらの使用が記載されている。米国特許第６，０８７，３８０号、同第６，４１４，００８号、および同第６，４６９，０３９号には、二置換二環式複素環が記載されている。米国特許第５，１１８，６８８号には、テトラヒドロピリドンキノロン誘導体が記載されている。米国特許第４，９７５，４３５号には、不安の治療に有用なある１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン−９−アミノ−２，３−ジヒドロ誘導体が記載されている。米国特許第６，５４８，５２４号には、オルト−スルホンアミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸が記載されている。米国特許第６，３４８，４７４号には、スルホンアミド化合物が記載されている。
【００１３】
米国特許第５，９７２，９８０号および同第６，００１，８６６号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。米国特許第５，８１４，６５１号には、選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤としてのカテコールジエーテルが記載されている。米国特許第６，３２９，３８３号には、２−アミノ−５−ピリミジン酢酸化合物が記載されている。米国特許第５，６８８，８０９号には、５−ヘテロアリールインドール誘導体が記載されている。欧州特許出願第０ ８４６ ６８９号には、ベンズイミダゾール化合物が記載されている。国際特許公開公報第００／５９８８８号には、Ｎ−ベンズイミダゾリルメチル−およびＮ−インドリルメチル−ベンズアミドならびにＣＲＦモジュレータとしてのこれらの使用が記載されている。国際特許公開公報第０２／０６９９６５号には、治療薬としてのベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第０２／３０８８６号には、複素環式血管新生阻害剤が記載されている。米国特許第６，１６２，８０４号には、チロシンキナーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４６５，４８４号には、血管新生阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１２０８９号には、新規血管新生阻害剤が記載されている。
【００１４】
ドイツ特許公開第２２４４９０８号には、選択的透析性重合体膜を記載している。欧州特許出願第０ ７０６ ７９５号には、ＴＮＦ放出抑制剤としてのカテコールジエーテル化合物が記載されている。国際特許公開公報第０２／０７６９６０号には、遷移金属媒介プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０５９１１８号には、カルボキサミドのＮ−（オキシアルキル化）プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０４４２５号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０２／０８３１４３号には、ＣＸＣＲ３拮抗薬が記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０１９号には、Ｘａ因子のインドロンおよびベンズイミダゾロン阻害剤が記載されている。欧州特許出願第１ ０８５ ３７２号には、色の再現性が改善された写真材料が記載されている。国際特許公開公報第０１／１４３４２号には、アミノカルボニル置換ベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第００／７６５０１号には、ＩＬ−８受容体拮抗薬が記載されている。
【００１５】
従って、腫瘍学を扱うためにＫｉｔ阻害を示す化合物を開発することが望ましい。さらに、こうした化合物は、例えば、ＧＩＳＴ、ＦＬＴ３、造血性Ｒ−ＰＴＫ、ＰＤＧＦＲ−ベータまたはＫＤＲなどの他のキナーゼにおいて、肥満細胞白血病、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肥満細胞症、白血病、骨髄異形成障害、または血管新生依存性疾患における効能の付加に有効であり得る。
【発明の開示】
【００１６】
式（Ｉ）：
【００１７】
【化７】
によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、腫瘍の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化８】
（式中、
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、または−ＣＮ基であるが、但し、
Ｙが、存在し、ｍ＞１の場合には、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ０−８アルキルまたは−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯＲ３３、ＮＲ３２ＣＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３ＯＲ３２、ＳＲ３２、ＳＯ２Ｒ３２、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯ２Ｒ３２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｙは、不在であるか、
【００２０】
【化９】
【００２１】
（これらの場合、Ｘへの結合点は、示されているようにこれらのリンカーの左からであってもよいし、右からであってもよい）
であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ１−８アルコキシ、−チオＣ１−８アルキル、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、オキソもしくはヒドロキシであり；またはこれらが結合しているＣと一緒になって、環の接続点に０から４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２を場合により有する飽和もしくは部分不飽和の３から１０員環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、ベンジルもしくはアシルであり；または一緒になって、もしくはＲａおよびＲｂとともに、飽和もしくは部分不飽和の３から７員環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚは、ハロゲン、ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４ＣＯＲ３５、ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５、ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、ＯＲ３４、ＳＲ３４、ＳＯ２Ｒ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルもしくはヘテロシクリル基であり；またはＸおよびＹが存在する場合、Ｚは、−Ｃ１−８アルキルもしくは−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルであり得；
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；または−Ｃ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである）
によって表される化合物に関する。
【００２２】
１つの側面において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２３】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２４】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、不在であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２５】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００２６】
【化１０】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２７】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００２８】
【化１１】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２９】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００３０】
【化１２】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００３１】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００３２】
【化１３】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００３３】
特に述べない限り、ここで用いる「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどのような接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、これらの組合せであってもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を包含する。
【００３４】
ここで用いる「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖または分枝鎖状立体配置の、０から４個の炭素、すなわち０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するために用いる。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが末端基である場合は水素である。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが架橋（連結）基である場合は直接結合である。
【００３５】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「環状（環式）」、または「シクリル」は、ヘテロ原子を含有しない３から１０員の単環式または多環式芳香族、部分芳香族または非芳香族環の炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに融合および架橋構造を包含する。こうした融合環構造は、ベンゼン融合炭素環のような融合環構造を形成するために、部分的または完全不飽和の環、例えばベンゼン環、を１個含むことができる。シクロアルキルは、スピロ融合環構造としてこうした融合環構造を含む。シクロアルキル環および炭素環の例には、Ｃ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
【００３７】
用語「カルバモイル」は、特に別様に記載しない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３８】
用語「アリール」は、化学者に周知である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００３９】
用語「ヘタリール」は、化学者に周知である。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から４個含有する（この場合、酸素と硫黄は、互いに隣りあわない）５または６員ヘテロアリール環を包含する。こうしたヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。用語「ヘタリール」は、部分的または完全不飽和の融合炭素環式環構造、例えばベンゾ融合ヘタリールを形成するベンゼン環をともなった、ヘタリール環を包含する。例えば、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。
【００４０】
特に述べない限り、用語「複素環式の環」、「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、同義であり、環状だが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子ならびにこれらの酸化物を１個またはそれ以上含有するものと定義するが、但し、こうした誘導体が、適切で安定な原子価を示し、ならびにＯ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｏ結合（これらの式中、ｎ＝０から２）を含有する部分を含まないことを条件とする。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１または２個含有する４から８員の飽和環を包含する。ヘテロ環式の環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキソアゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。複素環式の環の他の例には、硫黄含有環の酸化形態が挙げられる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシドおよびチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、複素環式の環であると考えられる。用語「複素環式」は、融合環構造も包含し、ならびにベンゾ融合複素環を形成する、ベンゼン環のような部分的または完全不飽和の炭素環式の環を含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどである。
【００４１】
ここに記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのこうした可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにこれらの医薬適合性の塩を包含する。上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には公知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であり得る。
【００４２】
上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には周知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であり得る。
【００４３】
本発明は、医薬適合性担体との組合せでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物も包含する。
【００４４】
好ましくは、本組成物は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）から成る。
【００４５】
さらに、この好ましい実施態様では、本発明は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）を含む、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（この蛋白質の野生型形態であってもよいし、突然変異形態であってもよい）の阻害により疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【００４６】
本発明の化合物および組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物の治療に有効である。
【００４７】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から適便に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成置換アミン、の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬適合性で非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物が、塩基性である場合、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から適便に製造することができる。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）、および医薬適合性担体、ならびに場合により他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適する組成物が含まれるが、いずれの場合においてもこの最適な経路は、個々の受容者、ならびに本活性成分を投与することとなる状態の性質および重症度に依存するであろう。本医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野において周知であるあらゆる方法によって製造することができる。
【００５０】
実際には、本発明の、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、従来の医薬配合法に従って医薬用担体との均質混合物における活性成分として組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、様々な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する経口投与に適する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として提供することができる。上に記載した一般投与剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、制御放出手段および／または送達装置によて投与することもできる。本組成物は、あらゆる調剤方法によって製造することができる。一般に、こうした方法は、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微細固体担体またはこれら両方と活性成分を均一及び均質に混合することによって製造する。この後、この生成物を所望の体裁に適便に成形することができる。
【００５１】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬適合性担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含むことができる。式Ｉの化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを１つまたはそれ以上の治療活性化合物と併せて医薬組成物に含めることもできる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する医薬適合性のリポソーム製剤を含む。
【００５３】
利用される医薬用担体は、例えば固体であってもよいし、液体であってもよいし、気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【００５４】
経口剤形用の組成物を製造する際には、あらゆる適便な医薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を作ることができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を作ることができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬用担体が利用される。場合により、錠剤を、標準的な水性または非水系の技法によって被覆してもよい。
【００５５】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、分散剤または他のこうした賦形剤と場合により混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、適する機械で圧縮することによって、製造することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅れさせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法により被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。
【００５６】
硬質ゼラチンカプセルでは、本活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する。軟質ゼラチンカプセルでは、活性成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有する。
【００５７】
例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合物は、全組成物の約５から約９５パーセント間で変化し得る適切で適便な量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し得る。単位投与剤形は、一般に、約１ｍｇから約２ｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００５８】
非経口的投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性成分の溶液または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適する界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存薬を含めて、微生物の有害な成長を防止することができる。
【００５９】
注射用に適する本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、この組成物は、こうした滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適するこれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、例えばエーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることもできる。これらの調合物は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを利用して製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合することによって製造する。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることもでき、この場合の担体は、固体である。混合物によって単位用量の座剤が形成されることが、好ましい。適する担体には、カカオ脂、および当該技術分野において一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体（複数を含む）と本組成物を先ず混合し、続いて、型の中で冷却し、成形することによって適便に形成することができる。
【００６２】
上述の担体材料に加えて、上で説明した医薬調合物は、適切な場合には、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）などのような追加の担体成分を１つまたはそれ以上含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、この調合物を所期の受容者の血液と等張にすることができる。式Ｉによって説明される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００６３】
一般に、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７５ｇといったような投薬レベルが、上述の状態の治療に有用である。例えば、乳癌、頭頚部癌および胃腸癌（例えば、大腸癌、直腸癌または胃癌）は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から５００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５０ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００６４】
同様に、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌および膵臓癌は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から５００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５０ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００６５】
肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、大腸癌、副鼻腔天然キラー／Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から５００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５０ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００６６】
しかし、いずれの個々の患者についても、この具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組合せ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。
【００６７】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他の癌治療用化合物とともに有効に投与することもできる。例えば、細胞毒性剤および血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。従って、本発明は、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および細胞毒性剤または血管新生阻害剤を含む組成物を包含する。各々の量は、単独で治療に有効であり得、この場合、これらの相加効果によって、単独療法による治療に耐性である癌を克服することができる。いずれの量も、有害作用を、特に、感受性の高い患者において有害作用を最小にするために、治療量以下であり得る。
【００６８】
癌の治療が、癌のタイプに依存することは理解される。例えば、肺癌は、第一次療法として、大腸癌または乳癌を治療するのとは異なった治療をする。例えば、肺癌の中でさえ、第一次療法は、第二次療法とは異なり、この第二次療法が、また第三次療法と異なる。新たに診断された患者は、シスプラチンを含む方式で治療されることもある。これに失敗すると、タキサンなどの第二次療法へと移行する。最終的に、これが失敗した場合、第三次療法としてチロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤を受けることもある。さらに、規制認可プロセスは、国ごとに異なる。従って、許容される治療方式は、国ごとに異なり得る。これにもかかわらず、本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他のこうした癌療法薬とともに、または併せて、有益に共同投与することができる。こうした他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性剤（アルキル化剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン結合剤）；血管新生阻害剤；ならびにＴａｒｃｅｖａ、モノクローナル抗体および癌ワクチンなどのキナーゼ阻害剤を含む異なる他の治療用形態が挙げられる。本発明の化合物と有益に共同投与することができる他のこうした化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビンおよびタキサンが挙げられる。従って、本発明の組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む。
【００６９】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、癌療法のほかに、他の療法用の化合物と併せて有効に投与することもできる。例えば、有害な副作用を改善するために有効な治療薬は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。
【００７０】
Ｉ．無傷細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害についてのアッセイ
ｃ−Ｋｉｔのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、ヒト小細胞肺癌由来のＨ５２６細胞系統（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−５８１１）を使用して細胞ベースのＥＬＩＳＡで判定した。このアッセイは、Ｈ５２６細胞において内在的に発現される野生型ｃ−Ｋｉｔ受容体蛋白質のリガンド刺激によるチロシンのリン酸化を阻止する化合物の能力を判定するものである。細胞を様々な濃度の化合物と予めインキュベートした後、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼのリガンド、を添加する。この後、細胞溶解産物を作製し、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートに塗布したｃ−Ｋｉｔ抗体にｃ−Ｋｉｔ蛋白質を捕捉させる。捕捉された蛋白質の中でリン酸化されたチロシン残基だけを認識する抗体の結合度を定量することにより、この受容体蛋白質のホスホチロシン含量をモニターする。使用する抗体には、適切なＨＲＰ基質とのインキュベーションによりリン酸化したｃ−Ｋｉｔへの抗体の結合を定量的に判定することができるように、レポーター酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）が共有結合されている。
【００７１】
使用するストック試薬は、次のとおりである：
細胞溶解緩衝液：
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４
１５０ｍＭ ＮａＣｌ
１０％ グリセロール
１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
０．５ｍＭ ＥＤＴＡ
１μｇ／ｍＬ ロイペプチン
１μｇ／ｍＬ アプロチニン
１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム
抗ｃ−Ｋｉｔ抗体：
５０ｍＭ 重炭酸ナトリウム中、０．５μｇ／ｍＬの抗ｃ−Ｋｉｔ Ａｂ−３（Ｌａｂ Ｖｉｓｉｏｎ、カタログ番号ＭＳ２８９Ｐ１）、ｐＨ９
ＥＬＩＳＡアッセイプレート：
ＥＬＩＳＡアッセイプレートは、９６ウエルＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレート（Ｄｙｎｅｘ、カタログ番号７４１７）の各ウエルに１００μＬの抗ｃ−Ｋｉｔ抗体を添加し、この後、３７℃で２時間インキュベートすることによって作製する。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄する。
【００７２】
プレート洗浄緩衝液：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）
細胞アッセイ用培地：
０．１％ ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５％ ＢＳＡ、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中２５ｎｇ／ｍＬ のｐＹ２０−ＨＲＰ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号５２５３２０）
ＨＲＰ基質：
化学発光検出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０７５）
アッセイのプロトコル：
１０％ ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ中で成長させたＨ５２６細胞の培養物を、遠心分離によって回収し、ＰＢＳで２回洗浄し、細胞アッセイ用培地に懸濁させた。次に、細胞をＶ底９６ウエルプレートに、１００μＬ 細胞アッセイ用培地中、１ウエルあたり細胞数７．５ｘ１０４で分配した。
【００７３】
化合物希釈液を、細胞アッセイ用培地での希釈により１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから調製した。このアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であった。化合物インキュベーションウエルには、５０μＬの供試化合物を添加し（化合物は、０．１ｎＭと１００μＭの間の濃度でアッセイする）、正および負の対照ウエルには、０．１％ ＤＭＳＯを含有する５０μＬの細胞アッセイ用培地を添加した。この後、細胞を化合物とともに３７℃で３時間インキュベートした。この後、ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２５５−ＳＣ−０１０）を添加して、Ｋｉｔ受容体を刺激し、このチロシンリン酸化を誘導した。この後、細胞アッセイ用培地中のＳＣＦの１．６μｇ／ｍＬ溶液 １０μＬを負の対照ウエル以外のすべてのウエルに添加し、細胞をさらに１５分間、３７℃でインキュベートした。氷冷ＰＢＳの添加後、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培地を吸引により除去し、１ウエルあたり１２０μＬの氷冷細胞溶解緩衝液の添加により細胞ペレットを溶解した。このプレートを２０分間、氷の上で保持し、この後、各ウエルから１００μＬの細胞溶解産物をＥＬＩＳＡアッセイプレートのウエルに移し、４℃で１６時間インキュベートした。
【００７４】
ＥＬＩＳＡプレート内の細胞溶解産物をインキュベートした後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄し、この後、１００μＬのホスホチロシン検出抗体ｐＹ２０−ＨＲＰを各ウエルに添加し、プレートを２時間、室温でインキュベートした。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄した。この後、プレートに結合した抗ホスホチロシン−ＨＲＰ結合体の量を照度計で定量するために、５０μＬの化学発光ＨＲＰ基質を各ウエルに添加した。
【００７５】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルと正および負の対照（化合物を添加せず、ＳＣＦの存在下または不在下でインキュベートした細胞）におけるアッセイシグナルの比較により、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンリンの酸化の阻害度を化合物濃度の範囲全体にわたって判定することができる。これらの阻害値をＳ字型用量反応阻害曲線に当てはめて、ＩＣ５０値（すなわち、ｃ−Ｋｉｔ蛋白質のＳＣＦ誘導チロシンリン酸化を５０％阻害する化合物濃度）を決定した。
【００７６】
本発明の実施例は、上のアッセイで判定したところ、１５μＭと０．１ｎＭの間のＩＣ５０値で無傷Ｈ５２６細胞におけるＫｉｔのＳＣＦ誘導チロシンリン酸化レベルを低下させた。
【００７７】
実験
本発明の実施例は、以下の図式に図示する方法により、以下の手順に従って調製した。適切な溶媒、温度、圧力および他の反応条件については、当業者が容易に選択することができる。同様に、適する出発原料は、市場で入手することができ、または容易に調製することができる。
【００７８】
図式１
【００７９】
【化１４】
【００８０】
図式１において、ジアリールアミン（ＩＩＩ）を、ニトロピリジン（Ｉ、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭＳ、ＯＴｓ）と置換アニリン（ＩＩ）の縮合から製造することができる。アニリン（ＩＩ）のカップリングは、Ｐｄ（０）媒介Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型条件（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），６１（２１），７２４０に記載されているものなど）を利用することにより、またはＣｕ（Ｉ）触媒を用いて、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆの場合にも達成することができる。ジアミノピリジン（ＩＶ）を得るためのＩＩＩの還元は、亜硫酸水素ナトリウムまたは塩化スズ（ＩＩ）・二水和物とともに、酸性条件下、適する遷移金属触媒（パラジウム、白金、ルテニウム、ニッケル）、鉄、亜鉛またはスズの存在下で、例えば水素を使用することにより、達成することができる。ベンズイミダゾール（Ｖ）へのＩＶの環化は、対応するカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物またはオルトホルメート（例えば、（ＭｅＯ）３ＣＨ））および酸、例えばギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸、との反応により、達成することができる。ＩＩＩを還元するために使用される一定の条件（例えば、ギ酸中の鉄粉）のもとで、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＶへの転化をワンポットで達成することができる。また、ＩＩＩとの水素化混合物にオルトギ酸トリメチルを含めることにより、Ｖに直接転化させることができる。
【００８１】
下の図式２は、Ｎ−アリール−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｖ）（およびこれらの１Ｈ−異性体 Ｖａ）を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０００），１２２，７６００に開示されているものに類似したＰｄ（０）媒介条件下でイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＶＩＩＩ）をアリール化することができるプロセスによっても作ることができることを示している。異性体ＶおよびＶａの分離は、クロマトグラフ手段または適する溶媒からの結晶化によるものを含む（しかし、これらに限定されない）当業者には公知の多数の手段によって達成することができる。イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＶＩＩＩ）は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸またはリン酸など（しかし、これらに限定されない）の酸でのアニリド（ＶＩＩ）の環化から製造することもできる。また、このアニリド（ＶＩＩ）は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵまたはＣＤＩなど（しかし、これらに限定されない）の当業者には公知の適切なカップリング試薬（これらの溶液相試薬の固体支持バージョンを含む）の存在下で、ジアミノピリジンを酸ハロゲン化物もしくは無水物またはカルボン酸と反応させることにより、製造することができる。Ｒ３＝Ｈの場合、ＶＩＩのような化合物は、ＶＩをギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）でホルミル化することによって製造することができる。上で説明したプロセスでは、ＶＩＩへのＶＩの転化が、ＶＩＩＩへの部分的または完全な転化を（例えば、Ｒ３＝Ｈの場合、ギ酸の存在下での加熱により）導くこともある。
【００８２】
図式２
【００８３】
【化１５】
【００８４】
ほとんどの場合、官能基Ｒ１およびＲ２は、例えばタイプＩ、ＩＩ、ＶＩおよびＩＸの、出発原料の適切な選択により、ターゲット分子に含めることができる。最終的な官能基が、このプロセスにより直接得られない場合、またはこうした官能基が、最終分子を構築する後続の化学作用の間に損なわれる可能性がある場合、代替の官能基を使用し、この後、当業者により容易に決定される方法により、この順序における当業者により容易に決定される時点で、所望の最終官能基に変換することができる。例えば、こうした変換の非網羅的リストとして、次の転化が挙げられる：ＯＭｅ→ＯＨ（ＢＢｒ３）、ＮＨ２→Ｃｌ（ＮａＮＯ２、ＣｕＣｌ）、Ｂｒ→ＣＮ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＤＰＰＦ）、Ｍｅ→ＣＯ２Ｈ（ＫＭｎＯ４）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯ２Ｍｅ（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＯＨ→Ｏアルキル（ハロゲン化アルキル、塩基）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯＮＲ’Ｒ”（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＩＰＥＡ、ＨＮＲ’Ｒ”）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｍｅ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＣＯ（ｇ）、ＭｅＯＨ）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｈ（ｔＢｕＬｉ、ＣＯ２）、Ａｒ−Ｈ→Ａｒ−Ｂｒ（ＮＢＳ）、ＣＮ→ＣＯ２Ｈ（ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４）、Ｂｒ→ＮＲ’Ｒ”（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＨＮＲ’Ｒ”）。こうした官能基のターゲット分子への組み込みのより具体的で代表的な例を下の図３から５に示す。
【００８５】
図式３
【００８６】
【化１６】
【００８７】
５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリドールをＤＭＡＰの存在下で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させて、トシレートＩＸを得ることができ、これを３−フルオロアニリンと縮合させて、第二アニリンＸを得ることができる。この中間体の還元は、酢酸中の鉄粉を用いて達成することができ、この後、この生成物ＸＩを、ギ酸で、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに環化することができる。この材料をｔ−ブチルリチウムで処理し、この後、この中間体アニオンを二酸化炭素および酸で反応停止させることによって、カルボン酸誘導体ＸＩＩが得られる。これを、１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用して３−アミノメチルピリジンとカップリングさせて、アミドＸＩＩＩを得ることができる。
【００８８】
図式４
【００８９】
【化１７】
【００９０】
同様に、図式４では、トシレートＩＸをエタノール中で４−ベンジルオキシアニリンと縮合させて、ニトロピリジンＸＩＶを得ることができる。これを還流エタノール中の塩化スズ（ＩＩ）・二水和物で還元して、ジアミンＸＶを得ることができ、これを、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、オルトギ酸トリメチルで、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＸＶＩに環化することができる。図式３に示したメタレーションの代替として、シアン化亜鉛を使用するＰｄ（０）媒介手段によりシアノ基を導入して、ＸＶＩＩを得ることができるが、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ−ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ（ＣｕＣＮ）条件でもうまく行く。ニトリルの酸水解もＸＶＩＩＩを得るための脱ベンジル化を助長し、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で臭化ベンジル誘導体を使用してこのＸＶＩＩＩをアルキル化して、加水分解処理すると、エーテルＸＩＸを得ることができる。１，１’−カルボニルジイミダゾールによって媒介される２−モルホリン−４−イルエチルアミンとのカップリングにより、ターゲット化合物ＸＸが生じる。
【００９１】
図式５
【００９２】
【化１８】
【００９３】
誘導化イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成に利用されるもう１つの代替経路を図式５に示す。６−ヒドロキシニコチン酸（ＸＸＩ）を赤色発煙硝酸の存在下でニトロ化し、この生成物（ＸＸＩＩ）を、ＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３を使用して塩素化し、この後、ＭｅＯＨで注意深く反応停止させて、中間体ＸＸＩＩＩを得ることができる。これを、前に説明したように、アニリン、例えば４−ベンジルオキシアニリンと反応させて、ＸＸＩＶのようなニトロ−アニリン−ピリジンを得ることができ、これを前のように還元し（例えば、接触水素化による）、環化して（例えば、オルトギ酸トリメチルおよびＰＴＳＡ）、フェノールＸＸＶＩを得ることができる。このフェノールを、例えば、炭酸カリウムの存在下、臭化ベンジル誘導体でアルキル化し、酸性条件下でこのエーテル基を加水分解し、ＣＤＩを使用してメチルアミンなどのアミンとカップリングさせて、目的とするアミドＸＸＩＸを得ることができる。
【００９４】
定義：ＥＤＣ＝塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＢＴＵ＝テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｂｏｃ＝ｔブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ＝ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＴｓ＝ＯＳＯ２−（４−Ｍｅ）Ｐｈ、ＯＴｆ＝ＯＳＯ２ＣＦ３、ＤＰＰＦ／ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＨＣｌ（水溶液）＝塩酸水溶液、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー。
【００９５】
（実施例Ｒ１）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ａ）５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−オール（３０．００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３０．０３ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、トリエチルアミン（３８．２ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加して処理した後、ＤＭＡＰ（３．３５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、この後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２ｘ５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で逆抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。このようにして単離した粗製材料を、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、蒸発させると固体が得られ、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶させて、４−メチルベンゼンスルホン酸５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イルを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ），７．９９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００９６】
ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル（３８．２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシアニリン（２４．１３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で９００ｍＬのトルエンに懸濁させ、トリエチルアミン（１４．２７ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（４ｘ５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、この後、真空下で濃縮した。このようにして単離した粗生成物をエタノールから２回結晶させて、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３４−７．５０（ｍ，７Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９４（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９７】
ｃ）Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２８．５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（１６０．６７ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で５００ｍＬのエタノールに溶解し、この反応混合物を還流させながら（７０℃）３０分間加熱した。この後、この冷却した混合物に、ｐＨが９．５より大きくなるまで重炭酸ナトリウムを添加し、この後、この混合物をセライトに通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。併せた有機相を真空下で濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２中で再構成し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４４（ｂｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８，０．４Ｈｚ），７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１［ＭＨ＋］，３７２（３５）［ＭＨ２＋］
ｄ）オルトギ酸トリメチル（９．０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＮ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、沈殿物質を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、この溶液を１０％ＮａＯＨ（水溶液）（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）および８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８０［Ｂｒ７９ＭＨ＋］，３８２［Ｂｒ８１ＭＨ＋］。
【００９８】
ｅ）脱気ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１００：１）（１５ｍＬ）中の３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３７１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１２０℃で２０時間攪拌した。この後、この混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：４）（４５ｍＬ）で処理し、３０分間、８０℃に再加熱し、この後、０℃でさらに３０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−アセトン）δ５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）および８．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２７［ＭＨ＋］。
【００９９】
ｆ）３７％ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６５０ｍｇ）を１００℃で４８時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、粗製３−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を濾過によって回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）および８．９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５６［ＭＨ＋］。
【０１００】
ｇ）ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル（０．１３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５０．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で４時間攪拌した。この後、水（３ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水性相を６Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、生じた沈殿を濾過によって単離した。ＥｔＯＡｃ洗液を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、６Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）とともに２時間攪拌した後、酸性化（２Ｍ ＨＣｌ（水溶液））し、生成物を濾過した。併せた固体を真空下で乾燥させて、３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．２６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）および１３．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０［ＭＨ＋］。
【０１０１】
ｈ）乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（３２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、この後、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン（２６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃でさらに２時間後、この混合物を真空下で濃縮し、残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．５７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８および２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８および２Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）および８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４２［ＭＨ＋］。
【０１０２】
以下の実施例は、実施例Ｒ１について上で説明した手順に従って調製したが、４−ベンジルオキシアニリン（段階ａ））および２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン（段階ｈ））の代わりに適切なアニリンおよびアミンをそれぞれ利用した。
【０１０３】
（実施例Ｒ２）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７［ＭＨ＋］。
【０１０４】
（実施例Ｒ３）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２０［ＭＨ＋］。
【０１０５】
（実施例Ｒ４）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７［ＭＨ＋］。
【０１０６】
（実施例Ｒ５）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６９［ＭＨ＋］。
【０１０７】
（実施例Ｒ６）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５００［ＭＨ＋］。
【０１０８】
（実施例Ｒ７）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４０［ＭＨ＋］。
【０１０９】
（実施例Ｒ８）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２０［ＭＨ＋］。
【０１１０】
（実施例Ｒ９）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ＋］。
【０１１１】
（実施例Ｒ１０）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ＋］。
【０１１２】
（実施例Ｒ１１）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２６［ＭＨ＋］。
【０１１３】
（実施例Ｒ１２）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ＋］。
【０１１４】
（実施例Ｒ１３）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ＋］。
【０１１５】
（実施例Ｒ１４）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０１［ＭＨ＋］。
【０１１６】
（実施例Ｒ１５）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５００［ＭＨ＋］。
【０１１７】
（実施例Ｒ１６）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０［ＭＨ＋］。
【０１１８】
（実施例Ｒ１７）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑｕａｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８２［ＭＨ＋］。
【０１１９】
（実施例Ｒ１８）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０［ＭＨ＋］。
【０１２０】
（実施例Ｒ１９）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（ｂｒ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４１［ＭＨ＋］。
【０１２１】
本明細書に記載するイミダゾピリジンへの代替経路として、以下の経路も、重要な中間体ＸＸＶＩの合成に適用した。
【０１２２】
６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（ＸＸＩＩ）： ２５０ｍＬフラスコに６−ヒドロキシニコチン酸（２０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１００ｍＬの赤色発煙硝酸を添加した。この混合物をゆっくりと５０℃（浴温）に加熱し、この温度で８時間攪拌した。この後、温度をゆっくりと８０℃に上昇させ、混合物をさらに７時間攪拌した。混合物を一晩室温に冷却し、黄色の沈殿を濾過によって回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ：＞純度９５％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２３】
６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチルエステル（ＸＸＩＩＩ）： ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（３．７５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２時間攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残留物を１０ｍＬの無水エーテルに溶解し、０℃に冷却し、この後、１０ｍＬのメタノールを一滴ずつ添加した。１０分後、エーテルを減圧下、室温で蒸発させた。残ったメタノール溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、淡黄色の固体を濾過によって回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．０３（ｓ，３Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
６−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）−５−ニトロニコチン酸メチルエステル（ＸＸＩＶ）： ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および塩酸４−ベンジルオキシアニリン（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、赤色の固体をこの混合物から沈殿させ、これを濾過によって回収した。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ３８０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩ）： ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）中のＸＸＩＶ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（４７ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩水素化した。窒素下での濾過により触媒を除去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ２６０［ＭＨ＋］。この水素化生成物をオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。白色の固体を濾過によって回収した。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ２７０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝３．９９（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ３−置換イミダゾピリジン化合物に関する。詳細には、本発明は、ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子（ＫＩＴ、ＣＤ−１１７、幹細胞因子受容体、肥満細胞成長因子受容体としても知られている）の阻害剤であるＮ３−置換イミダゾピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子は、胚形成；メラニン産生；造血；ならびに肥満細胞症、胃腸腫瘍および他の固形癌ならびにある白血病（ＡＭＬを含む）の病理発生において、重要であると考えられている。従って、ｃ−Ｋｉｔ受容体の阻害剤である新規化合物を開発することは、望ましいことだろう。
【０００３】
高増殖性疾患（癌）の現行治療方式の多くが、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。こうした化合物の作用メカニズムは、細胞、特に急速に分裂する腫瘍細胞に有毒でなければならない。従って、これらの広範な毒性は、対象患者にとって問題となることがある。しかし、ＤＮＡ合成を阻害する以外の方法で作用する抗癌剤への他のアプローチが探究され、抗癌作用の選択性を向上させ、これによって有害な副作用を減少させる試みもなされている。
【０００４】
細胞は、このＤＮＡの一部分が癌遺伝子（すなわち活性化すると悪性腫瘍細胞の形成を招く遺伝子）に形質転換することにより癌性になり得ることは、公知である。多くの癌遺伝子が、細胞を形質転換させることができる異常な蛋白質−チロシンキナーゼである蛋白質をコードする。異なる経路により、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現が、増殖性疾患を生じさせることもあり、時には悪性表現型を生じさせる。また、同じ細胞タイプ内での受容体チロシンキナーゼとこの同族リガンドの共発現も、悪性形質転換を導くことがある。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる大きな酵素であり、ｉ）ＫＩＴリガンド（幹細胞因子（ＳＣＦ）、Ｓｔｅｅｌ因子（ＳＬＦ）または肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）としても知られている）などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、ｉｉ）膜貫通ドメイン、およびｉｉｉ）キナーゼとして機能して、蛋白質中の特定のチロシン残基をリン酸化する細胞内部分を有する。ＫＩＴリガンドのＫＩＴチロシンキナーゼへの結合は、受容体ホモダイマー化、ＫＩＴチロシンキナーゼ活性の活性化、および多様な蛋白質基質（これらの多くが、細胞内シグナル伝達の効果器である）の引き続いてのリン酸化を生じさせる。これらの事象は、細胞増殖増大を導くこともあり、細胞生存増大を促進することもある。ある受容体キナーゼとともに、受容体のヘテロダイマー化が発生することもある。
【０００６】
こうしたキナーゼは、乳癌、頭頚部癌、胃腸癌（例えば大腸癌、直腸癌または胃癌）、白血病、および卵巣、気管支、肺または膵臓癌などの一般的なヒトの癌において、多くの場合、異常に発現することが知られている。肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、副鼻腔（ｓｉｏｎａｓａｌ）天然キラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫などの多種多様なヒトの悪性病変の際のＫＩＴキナーゼの発現が、文献に記載されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、これらおよびさらなる腫瘍（乳癌、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽腫、ＡＭＬ、黒色腫および卵巣癌腫を含む）に関するいくつかの病態生理に関係している。
【０００７】
活性化変異、受容体キナーゼのそのリガンドによる自己分泌およびパラクリン活性化、蛋白質−チロシンホスファターゼ活性の喪失、ならびに他のキナーゼによる交差活性化を含む、腫瘍細胞におけるＫＩＴ活性化の幾つかのメカニズムが、報告されている。活性化変異により起動する形質転換メカニズムは、ダイマーの形成およびキナーゼドメインの固有活性増加を含むと考えられ、これらの両方が、構成的にリガンド依存性キナーゼを活性化し、ことによると基質特異性を変化させる。３０より多くのＫｉｔ蛋白質活性化変異が、ヒトにおける高悪性腫瘍に関係付けられている。
【０００８】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞成長の選択的阻害剤として有用であることは、認知されている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ、またはＳＴＩ５７１としても知られている）、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤は、ＣＭＬの治療用として米国食品医薬局により最近承認された。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害に加えて、ＫＩＴキナーゼおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼも阻害するが、ＫＩＴキナーゼのすべての突然変異アイソフォームに対して有効ではない。Ｋｉｔリガンドでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）によって阻害され、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は、これらの条件下でアポトーシスも誘導する。対照的に、ＧＭ−ＣＳＦでの刺激によるＭＯ７ｅヒト白血病細胞の成長は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）による影響を受けない。さらに、ＫＩＴキナーゼが細胞の形質転換に関与する疾病であるＧＩＳＴに罹患している患者の治療にＧｌｅｅｖｅｃ（商標）を使用する最近の臨床試験では、患者の多くが、顕著な改善を示した。
【０００９】
これらの研究は、成長がＫＩＴキナーゼ活性に依存する腫瘍をＫＩＴキナーゼ阻害剤がいかに治療できるかを実証している。他のキナーゼ阻害剤は、いっそう大きなキナーゼ選択性を示す。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物Ｔａｒｃｅｖａ（商標）は、おそらくこれらの受容体がＥＧＦ受容体をヘテロダイマー化することにより、他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害することができるが、ＥＧＦ受容体キナーゼのみを高い能力で阻害する。
【００１０】
上で説明したものなどの抗癌化合物は、当該技術分野に有意に貢献しているが、改善された抗癌薬が、引き続き必要とされており、よりよい選択性もしくは効力、または低減された毒性もしくは副作用を有する新たな化合物を開発することは、望ましいことだろう。
【００１１】
米国特許第５，９９０，１４６号および同第６，２１８，３８８号には、蛋白質チロシンキナーゼによって媒介される細胞増殖を阻害するためのベンズイミダゾールが記載されている。米国特許第６，３４８，０３２号には、ベンズイミダゾール誘導体で新生細胞を阻害する方法が記載されている。国際特許公開公報第０１／２１６３４号には、ベンズイミダゾール誘導体およびこれらのコンビナトリアルライブラリが記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０２０号には、Ｘａ因子のインドールおよびベンズイミダゾール阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１５２２２号には、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの融合ピリジン阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０１／１２６００号には、Ｘａ因子の阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第９７／１２６１３号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。
【００１２】
米国特許第６，３１６，４７４号には、２−ベンジルおよび２−ヘテロアリールベンズイミダゾールＮＭＤＡ／ＮＲ２ｂ拮抗薬が記載されている。米国特許第６，４７９，５０８号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４４４，６１７号には、融合複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体およびこれらの塩、除草薬ならびにこれらの使用が記載されている。米国特許第６，０８７，３８０号、同第６，４１４，００８号、および同第６，４６９，０３９号には、二置換二環式複素環が記載されている。米国特許第５，１１８，６８８号には、テトラヒドロピリドンキノロン誘導体が記載されている。米国特許第４，９７５，４３５号には、不安の治療に有用なある１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン−９−アミノ−２，３−ジヒドロ誘導体が記載されている。米国特許第６，５４８，５２４号には、オルト−スルホンアミド二環式ヘテロアリールヒドロキサム酸が記載されている。米国特許第６，３４８，４７４号には、スルホンアミド化合物が記載されている。
【００１３】
米国特許第５，９７２，９８０号および同第６，００１，８６６号には、炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するための方法が記載されている。米国特許第５，８１４，６５１号には、選択的ＰＤＥＩＶ阻害剤としてのカテコールジエーテルが記載されている。米国特許第６，３２９，３８３号には、２−アミノ−５−ピリミジン酢酸化合物が記載されている。米国特許第５，６８８，８０９号には、５−ヘテロアリールインドール誘導体が記載されている。欧州特許出願第０ ８４６ ６８９号には、ベンズイミダゾール化合物が記載されている。国際特許公開公報第００／５９８８８号には、Ｎ−ベンズイミダゾリルメチル−およびＮ−インドリルメチル−ベンズアミドならびにＣＲＦモジュレータとしてのこれらの使用が記載されている。国際特許公開公報第０２／０６９９６５号には、治療薬としてのベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第０２／３０８８６号には、複素環式血管新生阻害剤が記載されている。米国特許第６，１６２，８０４号には、チロシンキナーゼ阻害剤が記載されている。米国特許第６，４６５，４８４号には、血管新生阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第００／１２０８９号には、新規血管新生阻害剤が記載されている。
【００１４】
ドイツ特許公開第２２４４９０８号には、選択的透析性重合体膜を記載している。欧州特許出願第０ ７０６ ７９５号には、ＴＮＦ放出抑制剤としてのカテコールジエーテル化合物が記載されている。国際特許公開公報第０２／０７６９６０号には、遷移金属媒介プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０５９１１８号には、カルボキサミドのＮ−（オキシアルキル化）プロセスが記載されている。国際特許公開公報第０２／０４４２５号には、ウイルスポリメラーゼ阻害剤が記載されている。国際特許公開公報第０２／０８３１４３号には、ＣＸＣＲ３拮抗薬が記載されている。国際特許公開公報第０１／５７０１９号には、Ｘａ因子のインドロンおよびベンズイミダゾロン阻害剤が記載されている。欧州特許出願第１ ０８５ ３７２号には、色の再現性が改善された写真材料が記載されている。国際特許公開公報第０１／１４３４２号には、アミノカルボニル置換ベンズイミダゾール誘導体が記載されている。国際特許公開公報第００／７６５０１号には、ＩＬ−８受容体拮抗薬が記載されている。
【００１５】
従って、腫瘍学を扱うためにＫｉｔ阻害を示す化合物を開発することが望ましい。さらに、こうした化合物は、例えば、ＧＩＳＴ、ＦＬＴ３、造血性Ｒ−ＰＴＫ、ＰＤＧＦＲ−ベータまたはＫＤＲなどの他のキナーゼにおいて、肥満細胞白血病、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肥満細胞症、白血病、骨髄異形成障害、または血管新生依存性疾患における効能の付加に有効であり得る。
【発明の開示】
【００１６】
式（Ｉ）：
【００１７】
【化７】
によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、腫瘍の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化８】
（式中、
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、または−ＣＮ基であるが、但し、
Ｙが、存在し、ｍ＞１の場合には、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ０−８アルキルまたは−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯＲ３３、ＮＲ３２ＣＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３ＯＲ３２、ＳＲ３２、ＳＯ２Ｒ３２、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯ２Ｒ３２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｙは、不在であるか、
【００２０】
【化９】
【００２１】
（これらの場合、Ｘへの結合点は、示されているようにこれらのリンカーの左からであってもよいし、右からであってもよい）
であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ１−８アルコキシ、−チオＣ１−８アルキル、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、オキソもしくはヒドロキシであり；またはこれらが結合しているＣと一緒になって、環の接続点に０から４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２を場合により有する飽和もしくは部分不飽和の３から１０員環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、ベンジルもしくはアシルであり；または一緒になって、もしくはＲａおよびＲｂとともに、飽和もしくは部分不飽和の３から７員環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚは、ハロゲン、ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４ＣＯＲ３５、ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５、ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、ＯＲ３４、ＳＲ３４、ＳＯ２Ｒ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルもしくはヘテロシクリル基であり；またはＸおよびＹが存在する場合、Ｚは、−Ｃ１−８アルキルもしくは−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルであり得；
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；または−Ｃ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである）
によって表される化合物に関する。
【００２２】
１つの側面において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２３】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２４】
もう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、不在であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２５】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００２６】
【化１０】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２７】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００２８】
【化１１】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００２９】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００３０】
【化１２】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００３１】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１であり、Ｘが、シクリルであり、Ｙが、
【００３２】
【化１３】
であり、ならびに他の可変項が、式（Ｉ）について上で説明したとおりである、式（Ｉ）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドに関する。
【００３３】
特に述べない限り、ここで用いる「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどのような接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を意味し、これは、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、これらの組合せであってもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を包含する。
【００３４】
ここで用いる「Ｃ０−４アルキル」は、直鎖または分枝鎖状立体配置の、０から４個の炭素、すなわち０、１、２、３または４個の炭素を有するアルキルを意味するために用いる。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが末端基である場合は水素である。炭素を有さないアルキルは、このアルキルが架橋（連結）基である場合は直接結合である。
【００３５】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「環状（環式）」、または「シクリル」は、ヘテロ原子を含有しない３から１０員の単環式または多環式芳香族、部分芳香族または非芳香族環の炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに融合および架橋構造を包含する。こうした融合環構造は、ベンゼン融合炭素環のような融合環構造を形成するために、部分的または完全不飽和の環、例えばベンゼン環、を１個含むことができる。シクロアルキルは、スピロ融合環構造としてこうした融合環構造を含む。シクロアルキル環および炭素環の例には、Ｃ３−８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
【００３７】
用語「カルバモイル」は、特に別様に記載しない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３８】
用語「アリール」は、化学者に周知である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００３９】
用語「ヘタリール」は、化学者に周知である。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から４個含有する（この場合、酸素と硫黄は、互いに隣りあわない）５または６員ヘテロアリール環を包含する。こうしたヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。用語「ヘタリール」は、部分的または完全不飽和の融合炭素環式環構造、例えばベンゾ融合ヘタリールを形成するベンゼン環をともなった、ヘタリール環を包含する。例えば、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。
【００４０】
特に述べない限り、用語「複素環式の環」、「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、同義であり、環状だが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される原子ならびにこれらの酸化物を１個またはそれ以上含有するものと定義するが、但し、こうした誘導体が、適切で安定な原子価を示し、ならびにＯ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｏ結合（これらの式中、ｎ＝０から２）を含有する部分を含まないことを条件とする。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１または２個含有する４から８員の飽和環を包含する。ヘテロ環式の環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキソアゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。複素環式の環の他の例には、硫黄含有環の酸化形態が挙げられる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシドおよびチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、複素環式の環であると考えられる。用語「複素環式」は、融合環構造も包含し、ならびにベンゾ融合複素環を形成する、ベンゼン環のような部分的または完全不飽和の炭素環式の環を含むことができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどである。
【００４１】
ここに記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせることがある。本発明は、すべてのこうした可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、ならびにこれらの医薬適合性の塩を包含する。上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には公知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であり得る。
【００４２】
上の式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含する。こうした化合物を製造するために用いられる合成手順の過程の中で、または当業者には周知のラセミ化またはエピマー化手順の使用に際し、こうした手順の生成物が、立体異性体の混合物であり得る。
【００４３】
本発明は、医薬適合性担体との組合せでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物も包含する。
【００４４】
好ましくは、本組成物は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）から成る。
【００４５】
さらに、この好ましい実施態様では、本発明は、医薬適合性担体および非毒性で治療有効量の上で説明した式Ｉの化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）を含む、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ（この蛋白質の野生型形態であってもよいし、突然変異形態であってもよい）の阻害により疾病を治療するための医薬組成物を包含する。
【００４６】
本発明の化合物および組成物は、例えばヒトなどの哺乳動物の治療に有効である。
【００４７】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から適便に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミンならびに環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成置換アミン、の塩が挙げられる。塩を形成することができる他の医薬適合性で非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物が、塩基性である場合、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から適便に製造することができる。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド）、および医薬適合性担体、ならびに場合により他の治療用成分またはアジュバントを含む。本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適する組成物が含まれるが、いずれの場合においてもこの最適な経路は、個々の受容者、ならびに本活性成分を投与することとなる状態の性質および重症度に依存するであろう。本医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野において周知であるあらゆる方法によって製造することができる。
【００５０】
実際には、本発明の、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、従来の医薬配合法に従って医薬用担体との均質混合物における活性成分として組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、様々な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する経口投与に適する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として提供することができる。上に記載した一般投与剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、制御放出手段および／または送達装置によて投与することもできる。本組成物は、あらゆる調剤方法によって製造することができる。一般に、こうした方法は、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微細固体担体またはこれら両方と活性成分を均一及び均質に混合することによって製造する。この後、この生成物を所望の体裁に適便に成形することができる。
【００５１】
このように、本発明の医薬組成物は、医薬適合性担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含むことができる。式Ｉの化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを１つまたはそれ以上の治療活性化合物と併せて医薬組成物に含めることもできる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する医薬適合性のリポソーム製剤を含む。
【００５３】
利用される医薬用担体は、例えば固体であってもよいし、液体であってもよいし、気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【００５４】
経口剤形用の組成物を製造する際には、あらゆる適便な医薬用媒体を利用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を作ることができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を作ることができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬用担体が利用される。場合により、錠剤を、標準的な水性または非水系の技法によって被覆してもよい。
【００５５】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、分散剤または他のこうした賦形剤と場合により混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、適する機械で圧縮することによって、製造することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅れさせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法により被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用してもよい。
【００５６】
硬質ゼラチンカプセルでは、本活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する。軟質ゼラチンカプセルでは、活性成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有する。
【００５７】
例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合物は、全組成物の約５から約９５パーセント間で変化し得る適切で適便な量の担体材料と配合した約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を含有し得る。単位投与剤形は、一般に、約１ｍｇから約２ｇの間、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００５８】
非経口的投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性成分の溶液または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適する界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存薬を含めて、微生物の有害な成長を防止することができる。
【００５９】
注射用に適する本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、この組成物は、こうした滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適するこれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、例えばエーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような局所使用に適する形態であることができる。さらに、本組成物は、経皮装置での使用に適する形態であることもできる。これらの調合物は、従来の加工法により、本発明の式Ｉによって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを利用して製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の本化合物と混合することによって製造する。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることもでき、この場合の担体は、固体である。混合物によって単位用量の座剤が形成されることが、好ましい。適する担体には、カカオ脂、および当該技術分野において一般に使用される他の材料が挙げられる。座剤は、軟化または溶融した担体（複数を含む）と本組成物を先ず混合し、続いて、型の中で冷却し、成形することによって適便に形成することができる。
【００６２】
上述の担体材料に加えて、上で説明した医薬調合物は、適切な場合には、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存薬（酸化防止剤を含む）などのような追加の担体成分を１つまたはそれ以上含むことができる。さらに、他のアジュバントを含めて、この調合物を所期の受容者の血液と等張にすることができる。式Ｉによって説明される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドを含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【００６３】
一般に、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約７５ｇといったような投薬レベルが、上述の状態の治療に有用である。例えば、乳癌、頭頚部癌および胃腸癌（例えば、大腸癌、直腸癌または胃癌）は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から５００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５０ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００６４】
同様に、白血病、卵巣癌、気管支癌、肺癌および膵臓癌は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から５００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５０ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００６５】
肥満細胞症／肥満細胞白血病、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌腫（ＳＣＬＣ）、大腸癌、副鼻腔天然キラー／Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、卵巣癌腫、腺様嚢胞癌腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌腫、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫および前立腺癌腫は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１から５００ｍｇ、または１日につき患者１人あたり約０．５ｍｇから約５０ｇの化合物の投与により、有効に治療することができる。
【００６６】
しかし、いずれの個々の患者についても、この具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組合せ、および治療を受ける個々の疾病の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。
【００６７】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他の癌治療用化合物とともに有効に投与することもできる。例えば、細胞毒性剤および血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。従って、本発明は、式Ｉによって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および細胞毒性剤または血管新生阻害剤を含む組成物を包含する。各々の量は、単独で治療に有効であり得、この場合、これらの相加効果によって、単独療法による治療に耐性である癌を克服することができる。いずれの量も、有害作用を、特に、感受性の高い患者において有害作用を最小にするために、治療量以下であり得る。
【００６８】
癌の治療が、癌のタイプに依存することは理解される。例えば、肺癌は、第一次療法として、大腸癌または乳癌を治療するのとは異なった治療をする。例えば、肺癌の中でさえ、第一次療法は、第二次療法とは異なり、この第二次療法が、また第三次療法と異なる。新たに診断された患者は、シスプラチンを含む方式で治療されることもある。これに失敗すると、タキサンなどの第二次療法へと移行する。最終的に、これが失敗した場合、第三次療法としてチロシンキナーゼＥＧＦＲ阻害剤を受けることもある。さらに、規制認可プロセスは、国ごとに異なる。従って、許容される治療方式は、国ごとに異なり得る。これにもかかわらず、本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、他のこうした癌療法薬とともに、または併せて、有益に共同投与することができる。こうした他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性剤（アルキル化剤、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン結合剤）；血管新生阻害剤；ならびにＴａｒｃｅｖａ、モノクローナル抗体および癌ワクチンなどのキナーゼ阻害剤を含む異なる他の治療用形態が挙げられる。本発明の化合物と有益に共同投与することができる他のこうした化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビンおよびタキサンが挙げられる。従って、本発明の組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド、および抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む。
【００６９】
本発明の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドは、癌療法のほかに、他の療法用の化合物と併せて有効に投与することもできる。例えば、有害な副作用を改善するために有効な治療薬は、本発明の化合物との有利な共同作用剤であり得る。
【００７０】
Ｉ．無傷細胞におけるｃ−Ｋｉｔの阻害についてのアッセイ
ｃ−Ｋｉｔのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、ヒト小細胞肺癌由来のＨ５２６細胞系統（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−５８１１）を使用して細胞ベースのＥＬＩＳＡで判定した。このアッセイは、Ｈ５２６細胞において内在的に発現される野生型ｃ−Ｋｉｔ受容体蛋白質のリガンド刺激によるチロシンのリン酸化を阻止する化合物の能力を判定するものである。細胞を様々な濃度の化合物と予めインキュベートした後、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼのリガンド、を添加する。この後、細胞溶解産物を作製し、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートに塗布したｃ−Ｋｉｔ抗体にｃ−Ｋｉｔ蛋白質を捕捉させる。捕捉された蛋白質の中でリン酸化されたチロシン残基だけを認識する抗体の結合度を定量することにより、この受容体蛋白質のホスホチロシン含量をモニターする。使用する抗体には、適切なＨＲＰ基質とのインキュベーションによりリン酸化したｃ−Ｋｉｔへの抗体の結合を定量的に判定することができるように、レポーター酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）が共有結合されている。
【００７１】
使用するストック試薬は、次のとおりである：
細胞溶解緩衝液：
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４
１５０ｍＭ ＮａＣｌ
１０％ グリセロール
１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
０．５ｍＭ ＥＤＴＡ
１μｇ／ｍＬ ロイペプチン
１μｇ／ｍＬ アプロチニン
１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム
抗ｃ−Ｋｉｔ抗体：
５０ｍＭ 重炭酸ナトリウム中、０．５μｇ／ｍＬの抗ｃ−Ｋｉｔ Ａｂ−３（Ｌａｂ Ｖｉｓｉｏｎ、カタログ番号ＭＳ２８９Ｐ１）、ｐＨ９
ＥＬＩＳＡアッセイプレート：
ＥＬＩＳＡアッセイプレートは、９６ウエルＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレート（Ｄｙｎｅｘ、カタログ番号７４１７）の各ウエルに１００μＬの抗ｃ−Ｋｉｔ抗体を添加し、この後、３７℃で２時間インキュベートすることによって作製する。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄する。
【００７２】
プレート洗浄緩衝液：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）
細胞アッセイ用培地：
０．１％ ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ
ｐＹ２０−ＨＲＰ：
０．５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５％ ＢＳＡ、１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中２５ｎｇ／ｍＬ のｐＹ２０−ＨＲＰ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号５２５３２０）
ＨＲＰ基質：
化学発光検出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０７５）
アッセイのプロトコル：
１０％ ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ中で成長させたＨ５２６細胞の培養物を、遠心分離によって回収し、ＰＢＳで２回洗浄し、細胞アッセイ用培地に懸濁させた。次に、細胞をＶ底９６ウエルプレートに、１００μＬ 細胞アッセイ用培地中、１ウエルあたり細胞数７．５ｘ１０４で分配した。
【００７３】
化合物希釈液を、細胞アッセイ用培地での希釈により１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから調製した。このアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％であった。化合物インキュベーションウエルには、５０μＬの供試化合物を添加し（化合物は、０．１ｎＭと１００μＭの間の濃度でアッセイする）、正および負の対照ウエルには、０．１％ ＤＭＳＯを含有する５０μＬの細胞アッセイ用培地を添加した。この後、細胞を化合物とともに３７℃で３時間インキュベートした。この後、ＳＣＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２５５−ＳＣ−０１０）を添加して、Ｋｉｔ受容体を刺激し、このチロシンリン酸化を誘導した。この後、細胞アッセイ用培地中のＳＣＦの１．６μｇ／ｍＬ溶液 １０μＬを負の対照ウエル以外のすべてのウエルに添加し、細胞をさらに１５分間、３７℃でインキュベートした。氷冷ＰＢＳの添加後、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培地を吸引により除去し、１ウエルあたり１２０μＬの氷冷細胞溶解緩衝液の添加により細胞ペレットを溶解した。このプレートを２０分間、氷の上で保持し、この後、各ウエルから１００μＬの細胞溶解産物をＥＬＩＳＡアッセイプレートのウエルに移し、４℃で１６時間インキュベートした。
【００７４】
ＥＬＩＳＡプレート内の細胞溶解産物をインキュベートした後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄し、この後、１００μＬのホスホチロシン検出抗体ｐＹ２０−ＨＲＰを各ウエルに添加し、プレートを２時間、室温でインキュベートした。この後、ウエルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄した。この後、プレートに結合した抗ホスホチロシン−ＨＲＰ結合体の量を照度計で定量するために、５０μＬの化学発光ＨＲＰ基質を各ウエルに添加した。
【００７５】
化合物の存在下で得られたアッセイシグナルと正および負の対照（化合物を添加せず、ＳＣＦの存在下または不在下でインキュベートした細胞）におけるアッセイシグナルの比較により、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンリンの酸化の阻害度を化合物濃度の範囲全体にわたって判定することができる。これらの阻害値をＳ字型用量反応阻害曲線に当てはめて、ＩＣ５０値（すなわち、ｃ−Ｋｉｔ蛋白質のＳＣＦ誘導チロシンリン酸化を５０％阻害する化合物濃度）を決定した。
【００７６】
本発明の実施例は、上のアッセイで判定したところ、１５μＭと０．１ｎＭの間のＩＣ５０値で無傷Ｈ５２６細胞におけるＫｉｔのＳＣＦ誘導チロシンリン酸化レベルを低下させた。
【００７７】
実験
本発明の実施例は、以下の図式に図示する方法により、以下の手順に従って調製した。適切な溶媒、温度、圧力および他の反応条件については、当業者が容易に選択することができる。同様に、適する出発原料は、市場で入手することができ、または容易に調製することができる。
【００７８】
図式１
【００７９】
【化１４】
【００８０】
図式１において、ジアリールアミン（ＩＩＩ）を、ニトロピリジン（Ｉ、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭＳ、ＯＴｓ）と置換アニリン（ＩＩ）の縮合から製造することができる。アニリン（ＩＩ）のカップリングは、Ｐｄ（０）媒介Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型条件（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），６１（２１），７２４０に記載されているものなど）を利用することにより、またはＣｕ（Ｉ）触媒を用いて、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆの場合にも達成することができる。ジアミノピリジン（ＩＶ）を得るためのＩＩＩの還元は、亜硫酸水素ナトリウムまたは塩化スズ（ＩＩ）・二水和物とともに、酸性条件下、適する遷移金属触媒（パラジウム、白金、ルテニウム、ニッケル）、鉄、亜鉛またはスズの存在下で、例えば水素を使用することにより、達成することができる。ベンズイミダゾール（Ｖ）へのＩＶの環化は、対応するカルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物またはオルトホルメート（例えば、（ＭｅＯ）３ＣＨ））および酸、例えばギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸、との反応により、達成することができる。ＩＩＩを還元するために使用される一定の条件（例えば、ギ酸中の鉄粉）のもとで、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＶへの転化をワンポットで達成することができる。また、ＩＩＩとの水素化混合物にオルトギ酸トリメチルを含めることにより、Ｖに直接転化させることができる。
【００８１】
下の図式２は、Ｎ−アリール−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｖ）（およびこれらの１Ｈ−異性体 Ｖａ）を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０００），１２２，７６００に開示されているものに類似したＰｄ（０）媒介条件下でイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＶＩＩＩ）をアリール化することができるプロセスによっても作ることができることを示している。異性体ＶおよびＶａの分離は、クロマトグラフ手段または適する溶媒からの結晶化によるものを含む（しかし、これらに限定されない）当業者には公知の多数の手段によって達成することができる。イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＶＩＩＩ）は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸またはリン酸など（しかし、これらに限定されない）の酸でのアニリド（ＶＩＩ）の環化から製造することもできる。また、このアニリド（ＶＩＩ）は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵまたはＣＤＩなど（しかし、これらに限定されない）の当業者には公知の適切なカップリング試薬（これらの溶液相試薬の固体支持バージョンを含む）の存在下で、ジアミノピリジンを酸ハロゲン化物もしくは無水物またはカルボン酸と反応させることにより、製造することができる。Ｒ３＝Ｈの場合、ＶＩＩのような化合物は、ＶＩをギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）でホルミル化することによって製造することができる。上で説明したプロセスでは、ＶＩＩへのＶＩの転化が、ＶＩＩＩへの部分的または完全な転化を（例えば、Ｒ３＝Ｈの場合、ギ酸の存在下での加熱により）導くこともある。
【００８２】
図式２
【００８３】
【化１５】
【００８４】
ほとんどの場合、官能基Ｒ１およびＲ２は、例えばタイプＩ、ＩＩ、ＶＩおよびＩＸの、出発原料の適切な選択により、ターゲット分子に含めることができる。最終的な官能基が、このプロセスにより直接得られない場合、またはこうした官能基が、最終分子を構築する後続の化学作用の間に損なわれる可能性がある場合、代替の官能基を使用し、この後、当業者により容易に決定される方法により、この順序における当業者により容易に決定される時点で、所望の最終官能基に変換することができる。例えば、こうした変換の非網羅的リストとして、次の転化が挙げられる：ＯＭｅ→ＯＨ（ＢＢｒ３）、ＮＨ２→Ｃｌ（ＮａＮＯ２、ＣｕＣｌ）、Ｂｒ→ＣＮ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＤＰＰＦ）、Ｍｅ→ＣＯ２Ｈ（ＫＭｎＯ４）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯ２Ｍｅ（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＯＨ→Ｏアルキル（ハロゲン化アルキル、塩基）、ＣＯ２Ｈ→ＣＯＮＲ’Ｒ”（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＩＰＥＡ、ＨＮＲ’Ｒ”）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｍｅ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＣＯ（ｇ）、ＭｅＯＨ）、Ｂｒ→ＣＯ２Ｈ（ｔＢｕＬｉ、ＣＯ２）、Ａｒ−Ｈ→Ａｒ−Ｂｒ（ＮＢＳ）、ＣＮ→ＣＯ２Ｈ（ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４）、Ｂｒ→ＮＲ’Ｒ”（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＤＰＰＦ、ＨＮＲ’Ｒ”）。こうした官能基のターゲット分子への組み込みのより具体的で代表的な例を下の図３から５に示す。
【００８５】
図式３
【００８６】
【化１６】
【００８７】
５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリドールをＤＭＡＰの存在下で塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応させて、トシレートＩＸを得ることができ、これを３−フルオロアニリンと縮合させて、第二アニリンＸを得ることができる。この中間体の還元は、酢酸中の鉄粉を用いて達成することができ、この後、この生成物ＸＩを、ギ酸で、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに環化することができる。この材料をｔ−ブチルリチウムで処理し、この後、この中間体アニオンを二酸化炭素および酸で反応停止させることによって、カルボン酸誘導体ＸＩＩが得られる。これを、１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用して３−アミノメチルピリジンとカップリングさせて、アミドＸＩＩＩを得ることができる。
【００８８】
図式４
【００８９】
【化１７】
【００９０】
同様に、図式４では、トシレートＩＸをエタノール中で４−ベンジルオキシアニリンと縮合させて、ニトロピリジンＸＩＶを得ることができる。これを還流エタノール中の塩化スズ（ＩＩ）・二水和物で還元して、ジアミンＸＶを得ることができ、これを、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、オルトギ酸トリメチルで、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＸＶＩに環化することができる。図式３に示したメタレーションの代替として、シアン化亜鉛を使用するＰｄ（０）媒介手段によりシアノ基を導入して、ＸＶＩＩを得ることができるが、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ−ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ（ＣｕＣＮ）条件でもうまく行く。ニトリルの酸水解もＸＶＩＩＩを得るための脱ベンジル化を助長し、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で臭化ベンジル誘導体を使用してこのＸＶＩＩＩをアルキル化して、加水分解処理すると、エーテルＸＩＸを得ることができる。１，１’−カルボニルジイミダゾールによって媒介される２−モルホリン−４−イルエチルアミンとのカップリングにより、ターゲット化合物ＸＸが生じる。
【００９１】
図式５
【００９２】
【化１８】
【００９３】
誘導化イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成に利用されるもう１つの代替経路を図式５に示す。６−ヒドロキシニコチン酸（ＸＸＩ）を赤色発煙硝酸の存在下でニトロ化し、この生成物（ＸＸＩＩ）を、ＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３を使用して塩素化し、この後、ＭｅＯＨで注意深く反応停止させて、中間体ＸＸＩＩＩを得ることができる。これを、前に説明したように、アニリン、例えば４−ベンジルオキシアニリンと反応させて、ＸＸＩＶのようなニトロ−アニリン−ピリジンを得ることができ、これを前のように還元し（例えば、接触水素化による）、環化して（例えば、オルトギ酸トリメチルおよびＰＴＳＡ）、フェノールＸＸＶＩを得ることができる。このフェノールを、例えば、炭酸カリウムの存在下、臭化ベンジル誘導体でアルキル化し、酸性条件下でこのエーテル基を加水分解し、ＣＤＩを使用してメチルアミンなどのアミンとカップリングさせて、目的とするアミドＸＸＩＸを得ることができる。
【００９４】
定義：ＥＤＣ＝塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＢＴＵ＝テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｂｏｃ＝ｔブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ＝ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＴｓ＝ＯＳＯ２−（４−Ｍｅ）Ｐｈ、ＯＴｆ＝ＯＳＯ２ＣＦ３、ＤＰＰＦ／ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＨＣｌ（水溶液）＝塩酸水溶液、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー。
【００９５】
（実施例Ｒ１）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ａ）５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−オール（３０．００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３０．０３ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、トリエチルアミン（３８．２ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加して処理した後、ＤＭＡＰ（３．３５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、この後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２ｘ５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で逆抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。このようにして単離した粗製材料を、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、蒸発させると固体が得られ、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶させて、４−メチルベンゼンスルホン酸５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イルを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ），７．９９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００９６】
ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル（３８．２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシアニリン（２４．１３ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で９００ｍＬのトルエンに懸濁させ、トリエチルアミン（１４．２７ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（４ｘ５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、この後、真空下で濃縮した。このようにして単離した粗生成物をエタノールから２回結晶させて、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３４−７．５０（ｍ，７Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９４（ｂｓ，１Ｈ）。
【００９７】
ｃ）Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２８．５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（１６０．６７ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で５００ｍＬのエタノールに溶解し、この反応混合物を還流させながら（７０℃）３０分間加熱した。この後、この冷却した混合物に、ｐＨが９．５より大きくなるまで重炭酸ナトリウムを添加し、この後、この混合物をセライトに通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。併せた有機相を真空下で濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２中で再構成し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４４（ｂｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８，０．４Ｈｚ），７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１［ＭＨ＋］，３７２（３５）［ＭＨ２＋］
ｄ）オルトギ酸トリメチル（９．０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＮ２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、沈殿物質を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、この溶液を１０％ＮａＯＨ（水溶液）（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）および８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８０［Ｂｒ７９ＭＨ＋］，３８２［Ｂｒ８１ＭＨ＋］。
【００９８】
ｅ）脱気ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１００：１）（１５ｍＬ）中の３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３７１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１２０℃で２０時間攪拌した。この後、この混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：４）（４５ｍＬ）で処理し、３０分間、８０℃に再加熱し、この後、０℃でさらに３０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−アセトン）δ５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）および８．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２７［ＭＨ＋］。
【００９９】
ｆ）３７％ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６５０ｍｇ）を１００℃で４８時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、粗製３−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を濾過によって回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）および８．９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５６［ＭＨ＋］。
【０１００】
ｇ）ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル（０．１３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５０．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で４時間攪拌した。この後、水（３ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水性相を６Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、生じた沈殿を濾過によって単離した。ＥｔＯＡｃ洗液を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、６Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）とともに２時間攪拌した後、酸性化（２Ｍ ＨＣｌ（水溶液））し、生成物を濾過した。併せた固体を真空下で乾燥させて、３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．２６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）および１３．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０［ＭＨ＋］。
【０１０１】
ｈ）乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（３２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、この後、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン（２６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃でさらに２時間後、この混合物を真空下で濃縮し、残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ４−ＭｅＯＨ）δ２．５７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８および２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８および２Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）および８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４２［ＭＨ＋］。
【０１０２】
以下の実施例は、実施例Ｒ１について上で説明した手順に従って調製したが、４−ベンジルオキシアニリン（段階ａ））および２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン（段階ｈ））の代わりに適切なアニリンおよびアミンをそれぞれ利用した。
【０１０３】
（実施例Ｒ２）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７［ＭＨ＋］。
【０１０４】
（実施例Ｒ３）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２０［ＭＨ＋］。
【０１０５】
（実施例Ｒ４）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７［ＭＨ＋］。
【０１０６】
（実施例Ｒ５）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６９［ＭＨ＋］。
【０１０７】
（実施例Ｒ６）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５００［ＭＨ＋］。
【０１０８】
（実施例Ｒ７）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４０［ＭＨ＋］。
【０１０９】
（実施例Ｒ８）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２０［ＭＨ＋］。
【０１１０】
（実施例Ｒ９）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ＋］。
【０１１１】
（実施例Ｒ１０）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ＋］。
【０１１２】
（実施例Ｒ１１）
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２６［ＭＨ＋］。
【０１１３】
（実施例Ｒ１２）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３［ＭＨ＋］。
【０１１４】
（実施例Ｒ１３）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７［ＭＨ＋］。
【０１１５】
（実施例Ｒ１４）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０１［ＭＨ＋］。
【０１１６】
（実施例Ｒ１５）
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５００［ＭＨ＋］。
【０１１７】
（実施例Ｒ１６）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０［ＭＨ＋］。
【０１１８】
（実施例Ｒ１７）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑｕａｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８２［ＭＨ＋］。
【０１１９】
（実施例Ｒ１８）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０［ＭＨ＋］。
【０１２０】
（実施例Ｒ１９）
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（ｂｒ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４１［ＭＨ＋］。
【０１２１】
本明細書に記載するイミダゾピリジンへの代替経路として、以下の経路も、重要な中間体ＸＸＶＩの合成に適用した。
【０１２２】
６−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（ＸＸＩＩ）： ２５０ｍＬフラスコに６−ヒドロキシニコチン酸（２０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１００ｍＬの赤色発煙硝酸を添加した。この混合物をゆっくりと５０℃（浴温）に加熱し、この温度で８時間攪拌した。この後、温度をゆっくりと８０℃に上昇させ、混合物をさらに７時間攪拌した。混合物を一晩室温に冷却し、黄色の沈殿を濾過によって回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ：＞純度９５％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２３】
６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチルエステル（ＸＸＩＩＩ）： ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（３．７５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２時間攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残留物を１０ｍＬの無水エーテルに溶解し、０℃に冷却し、この後、１０ｍＬのメタノールを一滴ずつ添加した。１０分後、エーテルを減圧下、室温で蒸発させた。残ったメタノール溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、淡黄色の固体を濾過によって回収した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．０３（ｓ，３Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
６−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）−５−ニトロニコチン酸メチルエステル（ＸＸＩＶ）： ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および塩酸４−ベンジルオキシアニリン（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、赤色の固体をこの混合物から沈殿させ、これを濾過によって回収した。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ３８０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（ＸＸＶＩ）： ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）中のＸＸＩＶ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（４７ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩水素化した。窒素下での濾過により触媒を除去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ２６０［ＭＨ＋］。この水素化生成物をオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ）に懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。白色の固体を濾過によって回収した。ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ２７０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝３．９９（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、または−ＣＮ基であるが、但し、
Ｙが、存在し、ｍ＞１の場合には、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ０−８アルキルまたは−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯＲ３３、ＮＲ３２ＣＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３ＯＲ３２、ＳＲ３２、ＳＯ２Ｒ３２、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯ２Ｒ３２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｙは、存在しないか、
【化２】
（これらの場合、Ｘへの結合点は、示されているようにこれらのリンカーの左からであってもよいし、右からであってもよい）
であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ１−８アルコキシ、−チオＣ１−８アルキル、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、オキソもしくはヒドロキシであり；またはこれらが結合しているＣと一緒になって、環の接続点に０から４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２を場合により有する飽和もしくは部分的不飽和の３から１０員環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、ベンジルもしくはアシルであり；または一緒になって、もしくはＲａあるいはＲｂとともに、飽和もしくは部分的不飽和の３から７員環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚは、ハロゲン、ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４ＣＯＲ３５、ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５、ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、ＯＲ３４、ＳＲ３４、ＳＯ２Ｒ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルもしくはヘテロシクリル基であり；またはＸおよびＹが存在する場合、Ｚは、−Ｃ１−８アルキルもしくは−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルであり得；
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；または−Ｃ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである）
によって表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１である、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｘが、シクリルである、請求項２に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｙが、存在しない、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｙが、
【化３】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｙが、
【化４】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項７】
Ｙが、
【化５】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｙが、
【化６】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび医薬適合性担体を含む組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび細胞障害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび血管新生阻害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項１３】
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
から成る化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、高増殖性疾患の治療方法。
【請求項１５】
抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を投与する段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記高増殖性疾患が、乳癌、頭部癌または頚部癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記高増殖性疾患が、胃腸癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記高増殖性疾患が、白血病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記高増殖性疾患が、卵巣癌、気管支癌、肺癌または膵臓癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記高増殖性疾患が、小細胞肺癌または大腸癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記高増殖性疾患が、副鼻腔（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）天然キラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌腫、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫、または前立腺癌腫である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、または−ＣＮ基であるが、但し、
Ｙが、存在し、ｍ＞１の場合には、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＮＲ３Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３１、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ３１、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ０−８アルキルまたは−Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＲ３２ＣＯＲ３３、ＮＲ３２ＣＯ２Ｒ３３、ＮＲ３２ＳＯ２Ｒ３３ＯＲ３２、ＳＲ３２、ＳＯ２Ｒ３２、ＳＯ２ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯ２Ｒ３２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり；
Ｙは、存在しないか、
【化２】
（これらの場合、Ｘへの結合点は、示されているようにこれらのリンカーの左からであってもよいし、右からであってもよい）
であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ１−８アルコキシ、−チオＣ１−８アルキル、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、オキソもしくはヒドロキシであり；またはこれらが結合しているＣと一緒になって、環の接続点に０から４個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２を場合により有する飽和もしくは部分的不飽和の３から１０員環を形成し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、ベンジルもしくはアシルであり；または一緒になって、もしくはＲａあるいはＲｂとともに、飽和もしくは部分的不飽和の３から７員環を形成し；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｚは、ハロゲン、ＮＲ３４Ｒ３５、ＮＲ３４ＣＯＲ３５、ＮＲ３４ＣＯ２Ｒ３５、ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、ＯＲ３４、ＳＲ３４、ＳＯ２Ｒ３４、ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている、シクリルもしくはヘテロシクリル基であり；またはＸおよびＹが存在する場合、Ｚは、−Ｃ１−８アルキルもしくは−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルであり得；
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、ヘテロシクリルもしくはＯＨ置換基で場合により置換されているＣ０−８アルキル；−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル；または−Ｃ０−８アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである）
によって表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＣＯＮＲ３Ｒ３１である、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｘが、シクリルである、請求項２に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｙが、存在しない、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項５】
Ｙが、
【化３】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｙが、
【化４】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項７】
Ｙが、
【化５】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｙが、
【化６】
である、請求項３に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび医薬適合性担体を含む組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を含む組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび細胞障害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシドおよび血管新生阻害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項１３】
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛４−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−｛３−［（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
から成る化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、高増殖性疾患の治療方法。
【請求項１５】
抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管新生薬または化学療法薬を投与する段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記高増殖性疾患が、乳癌、頭部癌または頚部癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記高増殖性疾患が、胃腸癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記高増殖性疾患が、白血病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記高増殖性疾患が、卵巣癌、気管支癌、肺癌または膵臓癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記高増殖性疾患が、小細胞肺癌または大腸癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記高増殖性疾患が、副鼻腔（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）天然キラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（精上皮腫）、甲状腺癌腫、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌腫、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌腫、または前立腺癌腫である、請求項１４に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０２８２２（Ｐ２００７−５０２８２２Ａ）
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３９５６（Ｐ２００６−５２３９５６）
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１５４４
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（５００５０１５１３）オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２６４８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１５４４
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（５００５０１５１３）オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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