ｐ３８インヒビターおよびその使用方法
式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ａｒ１、Ｒ８およびＲ４は、本明細書で与えられているいずれかの意味を有している］の化合物は、ｐ３８が媒介する様々な障害の処置および予防に有用なｐ３８のインヒビターである。本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫおよび関連するｐ３８媒介事象、例えばサイトカイン産生などを阻害する化合物を提供する。本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫおよび関連するキナーゼのインヒビター、それらのインヒビターを含有する薬剤組成物、およびこれらのインヒビターを調製するための方法に関係する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７ａ、Ｃ＝ＮＯＲ１、Ｃ＝ＣＨＲ１またはＣＨＯＲ１であり；
Ａｒ１は５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ Ｉ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＡはＨ、アミン保護基、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＲ１７＝ＮＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＢはＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルであり；
Ｒ４は、
【化２】
であり；
Ｇは、それが結合されている原子と一緒になって５員から７員までの飽和環または不飽和環を形成しているＣ２−Ｃ４炭化水素鎖であり、該環は、必要に応じて、１つ以上のＲ３０基で置換されており；
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており；
Ｒ８はＨまたはＭｅであり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１５は飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の３員から７員までの炭素環またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環の窒素に結合されており、そして該炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、オキソ、ニトロ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、または５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；そして
それぞれのＲ３０は、独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和の３員〜６員の炭素環、６員のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、ここで、該炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環に結合されており、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ならびにＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、２つの隣接したＲ３０基は、それらが結合されている原子と一緒になって、６員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環または６員のアリール環を形成している］
を有する化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩。
【請求項２】
ＢがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化３】
の化合物である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、構造（ｉ）〜（ｖ）：
【化４】
［ここで、構造（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、必要に応じて、１個から４個までのＲ３０基で置換されており、構造（ｉｖ）および（ｖ）は、必要に応じて、１個から３個までのＲ３０基で置換されている］
から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が置換されていない、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルが、必要に応じて、１つ以上のＯＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５がＨ、メチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されたフェニルであり、該アルキルが、必要に応じて、Ｆ、Ｃ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が１つ以上のＦで置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１６から独立して選択される１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＯＨおよびＦから独立して選択される１つ以上の原子または基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化５】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が飽和環であり、カルボニルに対してα位のラクタム炭素が、（Ｓ）配置にある、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
それらの薬学的に許容可能な塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐ３８キナーゼインヒビターとして使用するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項２１】
哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ媒介状態を処置する方法であって、該ｐ３８キナーゼ媒介状態を処置するのに有効な量で請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
上記ｐ３８キナーゼ媒介状態が、炎症性疾患、呼吸器系疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患または神経変性疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
合成化学法により調製される場合の、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、該方法が、
式（ＩＩ）：
【化６−１】
［式中、Ｚは、ＯＨ、または脱離原子もしくは脱離基を表す］
を有する化合物を、式：
【化６−２】
［式中、Ｒ８ａはＲ８またはアミン保護基である］
を有する化合物とカップリングさせる工程；
該カップリングさせる工程の後に、あらゆるアミン保護基を取り除き、そして望ましい場合、塩を形成する工程；
を含む、方法。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７ａ、Ｃ＝ＮＯＲ１、Ｃ＝ＣＨＲ１またはＣＨＯＲ１であり；
Ａｒ１は５員または６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ Ｉ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＡはＨ、アミン保護基、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＲ１７＝ＮＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ＢはＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルであり；
Ｒ４は、
【化２】
であり；
Ｇは、それが結合されている原子と一緒になって５員から７員までの飽和環または不飽和環を形成しているＣ２−Ｃ４炭化水素鎖であり、該環は、必要に応じて、１つ以上のＲ３０基で置換されており；
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており；
Ｒ８はＨまたはＭｅであり；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１５は飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の３員から７員までの炭素環またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環であり、ここで、該炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環の窒素に結合されており、そして該炭素環および複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、オキソ、ニトロ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２４、ＳＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のヘテロシクリル、ならびに５員もしくは６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合されている原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の５員〜６員の複素環を形成しており、ここで、該複素環は、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ１９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、または５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＲ２２＝ＮＯＲ２１ＳＯ２Ｒ２３、ＳＯＲ２３、ＳＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、および５員〜６員のヘテロアリールもしくはアリール環から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；そして
それぞれのＲ３０は、独立して、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和の３員〜６員の炭素環、６員のアリール環、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環であり、ここで、該炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４アルキルを介してラクタム環に結合されており、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、アリール環および複素環は、必要に応じて、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ならびにＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、
あるいは、２つの隣接したＲ３０基は、それらが結合されている原子と一緒になって、６員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環または６員のアリール環を形成している］
を有する化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩。
【請求項２】
ＢがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化３】
の化合物である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、構造（ｉ）〜（ｖ）：
【化４】
［ここで、構造（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、必要に応じて、１個から４個までのＲ３０基で置換されており、構造（ｉｖ）および（ｖ）は、必要に応じて、１個から３個までのＲ３０基で置換されている］
から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が置換されていない、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該アルキルが、必要に応じて、１つ以上のＯＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１５がＨ、メチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されたフェニルであり、該アルキルが、必要に応じて、Ｆ、Ｃ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が１つ以上のＦで置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＲ１６から独立して選択される１つ以上の原子または基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＯＨおよびＦから独立して選択される１つ以上の原子または基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化５】
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が飽和環であり、カルボニルに対してα位のラクタム炭素が、（Ｓ）配置にある、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
それらの薬学的に許容可能な塩；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐ３８キナーゼインヒビターとして使用するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項２１】
哺乳動物におけるｐ３８キナーゼ媒介状態を処置する方法であって、該ｐ３８キナーゼ媒介状態を処置するのに有効な量で請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
上記ｐ３８キナーゼ媒介状態が、炎症性疾患、呼吸器系疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患または神経変性疾患である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
合成化学法により調製される場合の、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、該方法が、
式（ＩＩ）：
【化６−１】
［式中、Ｚは、ＯＨ、または脱離原子もしくは脱離基を表す］
を有する化合物を、式：
【化６−２】
［式中、Ｒ８ａはＲ８またはアミン保護基である］
を有する化合物とカップリングさせる工程；
該カップリングさせる工程の後に、あらゆるアミン保護基を取り除き、そして望ましい場合、塩を形成する工程；
を含む、方法。
【公表番号】特表２００９−５３１４４５（Ｐ２００９−５３１４４５Ａ）
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２９７０（Ｐ２００９−５０２９７０）
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７６５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６８７１
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７６５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６８７１
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]