ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するための（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン
本発明では、（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）−ピラジンを使用して、眼圧の制御および緑内障の治療を含む、ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患またはｒｈｏキナーゼ媒介性状態を治療する方法が開示される。本明細書では、緑内障などの眼疾患の治療に有用であり、さらには眼圧の制御に有用な、有効量の（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）−ピラジンを含む眼科用医薬組成物が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００５年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／７５３，１３６号（この全体の内容が、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン、ならびにｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するためのかかる化合物の使用を対象とする。本発明は特に、正常または高眼圧を降下および／または制御し、緑内障を治療するためのかかる化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
緑内障と呼ばれる病状は、視神経への不可逆的障害による視覚機能の恒久的喪失を特徴とする。緑内障のいくつかの形態的または機能的に明確なタイプは、一般に高いＩＯＰを特徴としており、これは原因として疾患の病理的過程が関係しているとされる。高眼圧症とは、眼圧が上昇するものの、視覚機能の明確な喪失が生じない状態であり、かかる患者は、緑内障に関連する視覚喪失を最終的に発症する危険性が高いとされている。緑内障分野の喪失がある患者には、眼圧が比較的低い患者がいる。これらの正常眼圧または低眼圧緑内障の患者はまた、ＩＯＰを降下し制御する薬剤の利益を得ることができる。緑内障または高眼圧症が早期に検出され、高眼圧を効果的に降下する医薬品で早急に治療される場合、一般に、視覚機能の喪失またはその進行性低下を改善することができる。
【０００４】
眼圧降下に効果的であることが証明されている薬物療法には、房水生成量を低減する薬剤および房水流出量を増大する薬剤の両方が含まれる。このような療法は、一般に局所（目への直接適用）または経口の２つの可能な経路のいずれかによって施行される。しかし、医薬での眼圧降下法は、様々な望ましくない副作用を示している。例えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、霧視、頭痛、および他の視覚的副作用を生じる恐れがある。炭酸脱水酵素阻害剤の全身投与も、悪心、消化不良、倦怠感、および代謝性アシドーシスを生じることがある。いくつかのプロスタグランジンは、充血、目のかゆみを生じ、睫毛および眼窩周囲組織の色を濃くする。さらに、いくつかのβ遮断薬は、肺組織内のβ２受容体へのそれらの作用に起因する重篤な肺の副作用への関連が次第に高まっている。交感神経様作用薬は、頻脈、不整脈、および高血圧を生じる。このような副作用によって、患者のコンプライアンスが低下し、または療法が終了することになり、その結果正常な視覚が低下し続ける。さらに、いくつかの既存の緑内障療法で治療する際、どうしても十分に応答しない個体が存在する。したがって、ＩＯＰを制御する他の治療剤が必要となる。
【０００５】
低分子量ｒｈｏＧＴＰａｓｅｓは、細胞接着、細胞運動、細胞移動、および細胞収縮を含む多くの細胞機能に関与している。このクラスのタンパク質に関連する細胞機能の主なエフェクターの１つが、ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ｒｈｏキナーゼ）であり、これは平滑筋収縮の力および速度の制御、腫瘍細胞転移、および神経突起伸長阻害に重要な役割を担っていると思われる。Ｒｈｏキナーゼは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、ＲＯＣＫ１（ＲＯＫβ）およびＲＯＣＫ２（ＲＯＫα）の２つのアイソフォームとして存在する［Ｎ．Ｗｅｔｔｓｃｈｕｒｅｃｋ、Ｓ．Ｏｆｆｅｒｓｍａｎｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８０：６２９〜６３８頁、２００２年；Ｍ．Ｕｅｈａｔａら、Ｎａｔｕｒｅ ３８９：９９０〜９９４頁、１９９７年；Ｔ．Ｉｓｈｉｚａｋｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５７：９７６〜９８３頁、２０００年、Ｃ．Ｌｏｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １７：３８１〜３９０頁、２００２年］。
【０００６】
ｒｈｏキナーゼのいくつかの阻害剤が、正常ＩＯＰおよび高ＩＯＰを効果的に降下し制御することが判明した［Ｍ．Ｈｏｎｊｏら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４２：１３７〜１４４頁、２００１年；Ｍ．Ｈｏｎｊｏら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１９：１１７１〜１１７８頁、２００１年；Ｐ．Ｖ．Ｒａｏら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４２：１０２９１６９０頁、２００１年；Ｍ．Ｗａｌｄ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２２：４７〜４７４頁、２００１年；Ｂ．Ｔｉａｎら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １２２：１１７１〜１１７７頁、２００４年］。Ｈ−７およびＹ−２７６３２などのＲｈｏキナーゼ阻害剤は、毛様体筋収縮および骨梁細胞収縮を阻害し、このクラスの化合物の眼圧降下作用に関連し得る作用を阻害する［Ｈ．Ｔｈｉｅｍｅら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４１：４２４０〜４２４６頁、２００１年；Ｃ．Ｆｕｋｉａｇｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８８：２９６〜３００頁、２００１年］。
【０００７】
ｒｈｏキナーゼ阻害剤として作用する化合物は周知であり、多様な実用性が示されてきた。ｒｈｏキナーゼ活性を有するピリジン、インダゾール、およびイソキノリン化合物は、Ｔａｋａｍｉらによって、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２：２１１５〜２１３７頁、２００４年に記載されている。米国特許第６，２１８，４１０号および第６，４５１，８２５号には、高血圧、網膜症、脳血管収縮、喘息、炎症、狭心症、末梢循環障害、早産、骨粗鬆症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患等の治療のためのｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用が開示されている。米国特許第６，７９４，３９８号には、肝疾患の予防または治療のための、ｒｈｏキナーゼ活性を有する化合物の使用が記載されている。米国特許第６，７２０，３４１号には、腎臓病の治療のための、ｒｈｏキナーゼ活性を有する化合物の使用が記載されている。ＷＯ９９／２３１１３には、神経突起伸長阻害を遮断するためのｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用が記載されている。ＷＯ０３／０６２２２７には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての２，４−ジアミノピリミジン誘導体が記載されている。ＷＯ０３／０５９９１３には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての二環式４−アミノピリミジン類似体が記載されている。ＷＯ０２／１００８３３には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての複素環化合物が記載されている。ＷＯ０１／６８６０７には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体が記載されている。ＷＯ０４／０２４７１７には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのアミノイソキノリン誘導体が記載されている。ＷＯ０４／００９５５５には、緑内障、気管支喘息、および慢性閉塞性肺疾患の治療に有用なｒｈｏキナーゼ阻害剤としての５置換イソキノリン誘導体が記載されている。ＥＰ１０３４７９３には、緑内障の治療のためのｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用が記載されている。
【０００８】
米国特許第６，５０３，９２４号、第６，６４９，６２５号、および第６，６７３，８１２号には、緑内障の治療のための、ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるアミド誘導体の使用が開示されている。米国特許第５，７９８，３８０号および第６，１１０，９１２号には、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を使用して緑内障を治療する方法が開示されている。米国特許第６，５８６，４２５号には、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を使用して緑内障を治療する方法が記載されている。米国特許出願公開第２００２／００４５５８５号には、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を使用して緑内障を治療する方法が記載されている。
【０００９】
以下の参照文献には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのイソキノリンスルホンアミド類似体の活性が開示されている。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４。緑内障の治療のためのいくつかのイソキノリンスルホニル化合物の使用は、特許文献１および特許文献２に開示されている。また、特許文献３には、ＡＫＴ−１キナーゼモジュレータとしてのアミノ置換単環の使用が記載されている。
【００１０】
いくつかの公開資料には、ピラジンの合成が記載されている。特許文献４には、ナトリウムチャンネル遮断薬として使用するためのビアリール置換６員複素環の調製が記載されている。特許文献５には、タンパク質キナーゼの活性部位と結合することができる、ピラジンを含む化合物のライブラリーの調製が記載されている。ピラジンの合成方法に言及する他の刊行物には、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９が含まれる。
【特許文献１】米国特許第６，２７１，２２４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４０３，５９０号明細書
【特許文献３】国際公開第０４／０００３１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０８４８２４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０４／０８５４０９号パンフレット
【非特許文献１】Ｙ．Ｓａｓａｋｉ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１年）６：５０６頁
【非特許文献２】Ｓ．Ｓａｔｏｈら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００１年）６９：１４４１〜１４５３頁
【非特許文献３】Ｙ．Ｓａｓａｋｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００２年）９３：２２５〜２３２頁
【非特許文献４】Ｃ．Ｌｏｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８：１２７〜１３８頁
【非特許文献５】Ｓａｔｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）７：２５０〜１頁
【非特許文献６】Ｓａｔｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４年）９：９３１〜４頁
【非特許文献７】Ｓａｔｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４年）７：８８５〜８頁
【非特許文献８】Ｓａｔｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８年）４３（２）：３４１〜３頁
【非特許文献９】Ａｄａｃｈｉ，Ｊら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２年）３７（２）：２２１〜５頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（要旨）
本発明は、（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン、ならびに本明細書に記載の誘導体、ならびにｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するためのそれらの使用を対象とする。
【００１２】
以下に記載の式（Ｉ）の対象化合物は、ヒトを含む温血動物の正常眼圧緑内障、高眼圧症、および緑内障に関連するＩＯＰを降下および／または制御するために使用できる。いくつかの実施形態では、該化合物は、正常眼圧緑内障または高眼圧症の治療に使用される場合、目への局所送達に適した医薬として許容可能な組成物に配合することができる。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、緑内障の治療および眼圧の制御に有用な、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む眼科用医薬組成物を企図する。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む緑内障の治療および眼圧の制御に有用な治療有効量の眼科用医薬組成物を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む眼圧の制御方法を含む。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態は、１種または複数種の治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患またはｒｈｏキナーゼ媒介性状態の治療方法を含む。
【００１６】
本明細書で使用される、「ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患」または「ｒｈｏキナーゼ媒介性状態」という用語は、ｒｈｏキナーゼが役割を担うことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。かかる状態には、それに限定されるものではないが、高血圧、緑内障、網膜症、脳血管収縮、高眼圧症、正常眼圧緑内障、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症、狭心症、末梢循環障害、早産、骨粗鬆症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患が含まれる。
【００１７】
先の簡単な概説には、本発明のいくつかの実施形態の特徴および技術的利点が広く記載されている。さらなる特徴および技術的利点を、以下の本発明の詳細な説明に記載する。本発明に特徴的と思われる新規な特徴は、本発明の詳細な説明から、任意の添付の実施例に関連して考慮される際によりよく理解されよう。しかし本明細書で提供する実施例は、本発明を例示するための一助とし、本発明の理解を深める助けとするものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
一実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
【化９】
式中、Ｙは、
【００２０】
【化１０】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得ることが認識されている。本発明は、式（Ｉ）のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を企図する。
【００２２】
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能な塩を含む。医薬として許容可能な塩は、それに限定されるものではないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない作用なしに疾患を治療するのに適した式（Ｉ）の化合物の可溶形態または分散形態を含む。代表的な医薬として許容可能な塩は、それに限定されるものではないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩などの酸付加塩、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する、単環、二環、または三環系を指し、該系の少なくとも１個は芳香族であり、該系の各環は、３〜７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義に使用できる。
【００２４】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」という用語は、１つまたは複数の環員がヘテロ原子である３〜１４個の環員を有する、非芳香族の単環、二環、または三環式環系を意味し、該系の各環は、３〜７個の環員を含む。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、系の少なくとも１つの環が芳香族であり、系の少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、系の各環が３〜７個の環員を含む、３〜１４個の環員を有する単環、二環、または三環式環系を指す。
【００２６】
上記の定義では、置換基の炭素原子の合計数は、Ｃｉ〜ｊの接頭辞によって示され、数ｉおよびｊは炭素原子の数を定義しており、この定義には、直鎖、分岐鎖、および環式アルキルまたは（環式アルキル）アルキル基が含まれる。
【００２７】
置換基は、示された構造単位に組み込まれる場合、単独または多数で存在できることを認識することが重要である。例えば、置換基としてのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素は、それが結合する単位が、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子で置換され得ることを示すことになろう。
【００２８】
以下の化合物が特に好ましい。（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−ブロモフェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−４−メチルペンチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［５−アミノ−６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；および５−［５−アミノ−６−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００２９】
合成例
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの合成の手順を使用することによって調製できる。例えば、６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イルアミンは、以下のスキーム１に概説のように、適切に保護された５−ブロモ−３−メチル−インダゾールおよび６−クロロピラジン−２−イルアミンから調製できる。本明細書で使用される「Ｐｇ」は、示された化学反応中に特定の原子が修飾されないことを確実にするための適切な保護基を指す。
【００３０】
【化１１】
他の式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示すように、当技術分野で周知のスティルカップリングを介して、同じ出発材料から調製できる。
【００３１】
【化１２】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、出発材料９（下記）および４（上記）から調製できる。以下のスキーム３に示すように、中間体１１を介して化合物１２を調製するための鈴木カップリングまたはスティルカップリングの使用は、当技術分野で周知である。
【００３２】
【化１３】
上記スキーム１〜３に記載の手順、以下の実施例１、および周知の手順を使用して、当業者は、本明細書に開示の化合物を調製することができる。
【００３３】
送達の態様
式（Ｉ）の化合物は、様々なタイプの送達用の眼科用配合物に組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の技術を使用して、目に直接送達するか（例えば、局所用点眼薬または軟膏；盲嚢内に埋め込まれるか、または強膜に隣接してもしくは目の内部に埋め込まれる医薬品送達用スポンジなどの徐放装置；眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、または管内注入）、または全身送達することができる（例えば、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注入、非経口、経皮、または経鼻送達）。さらに、本発明の薬剤が眼内挿入物または眼内レンズ装置に配合され得ることが企図される。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、目への送達のために、好ましくはｐＨ約４〜８の局所用眼科用配合物に組み込まれる。該化合物は、眼科的に許容可能な保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水性滅菌眼科用懸濁剤または溶剤を形成するための水と混合することができる。眼科用溶剤配合物は、化合物を生理的に許容可能な等張水性緩衝液に溶解することによって調製できる。さらに眼科用溶剤は、化合物の溶解を助けるための眼科的に許容可能な界面活性剤を含み得る。さらに眼科用溶剤は、結膜嚢での配合物の保持性を改善するために、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の、粘度を増大するための薬剤を含有することができる。それに限定されるものではないが、ジェランガムおよびキサンタンガムを含むゲル剤を使用することもできる。滅菌眼科用軟膏配合物を調製するために、有効成分を、鉱油、水添ラノリン、または白色ワセリンなどの適切なビヒクル中で保存剤と混合する。滅菌眼科用ゲル配合物は、類似の眼科用調製物のための公表済みの配合に従って、例えばカルボポール９７４等と組み合わせることによって調製した親水性基材に化合物を懸濁することによって調製でき、保存剤および等張化剤を組み込むことができる。
【００３５】
好ましい実施形態の化合物は、緑内障患者において、高ＩＯＰレベルを経験している患者および／または正常ＩＯＰレベルを維持している患者のＩＯＰを降下するために十分な量で組成物に含まれる。かかる量は、本明細書では「ＩＯＰを制御するために有効な量」またはさらに簡潔に「有効量」と呼ばれる。該化合物は、通常０．０１〜５重量／体積パーセント（「ｗ／ｖ％」）の量で、ただし好ましくは０．２５〜２ｗ／ｖ％の量でこれらの配合物に含まれよう。したがって局所適用のためには、医師の裁量により、これらの配合物１〜２滴が１日当たり１〜４回、目の表面に送達されよう。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、それに限定されるものではないが、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、および神経保護薬などの、他の緑内障治療剤と組み合わせて使用することもできる。
【００３７】
生物活性の決定
式（Ｉ）のいくつかの化合物のｒｈｏキナーゼの阻害能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて評価される。ヒト組換えＲｈｏキナーゼ（ＲＯＫα／ＲＯＣＫ−ＩＩ、（ａａ１１−５５２）、ヒト活性（ｈｕｍａｎ ａｃｔｉｖｅ）、カタログ番号１４−４５１、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、レイクプラシド、ニューヨーク州）、ＭｇＣｌ２／ＡＴＰカクテル、および酵素基質（Ｕｐｓｔａｔｅ）を使用する。
【００３８】
蛍光偏光アッセイを、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ Ｒｏｂｏｔｉｃ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、パロアルト、カリフォルニア州）を使用して、９６ウェルプレート形式で実施する。以下のように、ＩＭＡＰ ＲＯＣＫ ＩＩキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州）を使用してこのアッセイを実施する。使用する基質およびＡＴＰ濃縮物は、それぞれ２００ｎＭおよび１０μＭとし、酵素濃度は、１ウェル当たり３．９６×１０−３単位とする。基質、酵素、およびＡＴＰ希釈物を、供給元により提供された反応緩衝剤と共に生成した。試験化合物を、１０：１０のＤＭＳＯ−エタノール（ｖｏｌ／ｖｏｌ）に希釈する。実際のアッセイでは、様々な成分を、黒色の透明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、コーニング、ニューヨーク州）に、１ウェル当たり最終体積２０μｌで添加する。酵素反応（２３℃で６０分）後、１ウェル当たり賦活化溶液（供給元から提供されたＩＭＡＰキット）６０μｌを、各ウェルに添加し、２３℃の暗室でさらに３０分間インキュベートする。次いで、反応混合物の蛍光偏光を、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ＨＴ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州）で測定する。
【００３９】
次いで、得られたデータを、ＩＤＢＳ（エメリービル、カリフォルニア州）から購入した非線形反復ｓｉｇｍｏｉｄａｌｆｉｔコンピュータプログラムを使用し、既に記載されているように分析して（Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８６：１０９４〜１１０２頁、１９９８年；Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２９３：３２１〜３２８頁、２０００年；Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８：１４１〜１６２頁、２００２年ａ；Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：５３９〜５４７頁、２００２年ｂ）、試験化合物について阻害定数を得る。
【００４０】
上記プロトコルを使用して以下の式（Ｉ）の化合物を分析して、それらのＩＣ５０定数を決定した。
【００４１】
【化１４】
表１は、上記化合物の分析結果を提供しており、これは、これらの化合物には生物活性があり、ｒｈｏキナーゼ活性を阻害することを示している。
【００４２】
【化１５】
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を例示するために提供されるが、特許請求の範囲のいかなる限定も意味すると解釈されるべきではない。
【００４４】
（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロライドの調製
調製１：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製
工程Ａ：１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
窒素ガス下、０℃で攪拌した５−ブロモ−２フルオロ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１００ｍＬ）中溶液に、注射器を介してＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粘性の油を得た。油をアセトン（１００ｍＬ）と混合し、ジョーンズ試薬（１．１Ｍ、４０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌し、アセトンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ×２）。抽出物を水（５０ｍＬ）に次いで重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄した。蒸発させてケトンを油（４．６３ｇ、８７％）として得、それをさらなる精製なしに次の反応で使用した。
【００４５】
工程Ｂ：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
工程Ａからのケトン（０．６４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５ｍＬ）中混合物を封止バイアルに入れ、終夜１６５℃で加熱した（約１５時間）。混合物を水（５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。混合抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて油を得た。油をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製して、標題化合物（０．２５ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）２１１、２１３ｍ／ｚ。
【００４６】
調製２：（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−１−ベンジル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程Ａ：（（Ｓ）−２−アジド−１−ベンジル−１−ベンジル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下、０℃で攪拌した（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に、メタンスルホン酸無水物（４．５０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に氷浴を除去し、約１０分間反応を進行させた。揮発物を蒸発させ、残渣に、アジ化ナトリウム（６．４７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を終夜５０℃に加熱し、冷却し、水（１００ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。抽出物を蒸発させることによって残渣を得、それをクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物（３．５６ｇ、６５％）を得た。それはＬＣ／ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）によれば純粋であった。
【００４７】
工程Ｂ：（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−１−ベンジル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａからのアジド（３．５６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ）に添加し、脱ガスし、水素ガス下に置き、終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、油（３．１７ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
調製実施例
工程Ａ：１−ベンジルオキシメチル−５−ブロモ−３−メチル−インダゾール（４）
窒素下、０℃で攪拌した５−ブロモ−３−メチル−インダゾール（調製１から、１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ベンジルクロロメチルエーテル（６０％、１．４７ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、注射器を介して約１分添加した。１時間攪拌を続けた。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して油を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸エチル１０：１）、標題化合物（０．７２ｇ、５０％）を得た。それはＮＭＲによれば純粋であった。
【００４９】
工程Ｂ：１−ベンジルオキシメチル−３−メチル−５−インダゾールボロン酸（５）
窒素下、−７８℃で攪拌した工程Ａからの化合物（０．７２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（０．５３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に次いでブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を、約１０分かけてゆっくり添加した。１０分後、ドライアイス浴を除去し、２０分間攪拌を続けた。混合物を−７８℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（０．３２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８５ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイス浴を除去し、混合物を周囲温度に温め、さらに２０分間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。抽出物を乾燥し、濃縮して固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で粉砕し、乾燥して標題化合物（０．４７ｇ、８１％）を得た。
【００５０】
工程Ｃ：［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製物２（３．１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）からの２，６−ジクロロピラジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間、還流を続けた。揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ×２）。酢酸エチル／ヘキサンの２０％〜８０％勾配で溶出したシリカでのクロマトログラフィーによって、標題化合物（１．３８ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
工程Ｄ：｛１−ベンジル−２−［６−（１−ベンジルオキシメチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｃからの化合物（０．４２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、工程Ｂからのボロン酸５（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を脱ガスし、窒素下に置き、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、窒素下７５℃で１１時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。酢酸エチル／ヘキサンの２０％〜７０％勾配で溶出したシリカでのクロマトグラフィーによって、標題化合物（０．５４ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロライド
工程Ｄからの化合物（０．５３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（８ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）と混合し、９０℃で２時間、５０℃で終夜加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、０．１％のＴＦＡを用いてアセトニトリル／水１０％〜６０％勾配で溶出した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を乾燥するまで蒸発させ、２ＮのＨＣｌ／エタノールで処理して、ＨＣｌ塩を得た。その塩を７８℃の高真空で終夜乾燥して、標題化合物（０．１８ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
【化１６】
【００５４】
【化１７】
本発明およびその実施形態を詳細に記載してきた。しかし本発明の範囲は、本明細書に記載の任意のプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、および／または工程の特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の精神および／または本質的特徴から逸脱することなく、開示の材料に対して様々な改変、代替、および変形を行うことができる。したがって当業者は、本発明のかかる関連実施形態に従って、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たし、または実質的に同じ結果を実現する今後の改変、代替、および／または変形を利用できることを本開示から容易に理解されよう。したがって添付の特許請求の範囲は、それらの範囲内に、本明細書に開示のプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、および／または工程への改変、代替、および変形を包含するものとする。
【技術分野】
【０００１】
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００５年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／７５３，１３６号（この全体の内容が、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン、ならびにｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するためのかかる化合物の使用を対象とする。本発明は特に、正常または高眼圧を降下および／または制御し、緑内障を治療するためのかかる化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
緑内障と呼ばれる病状は、視神経への不可逆的障害による視覚機能の恒久的喪失を特徴とする。緑内障のいくつかの形態的または機能的に明確なタイプは、一般に高いＩＯＰを特徴としており、これは原因として疾患の病理的過程が関係しているとされる。高眼圧症とは、眼圧が上昇するものの、視覚機能の明確な喪失が生じない状態であり、かかる患者は、緑内障に関連する視覚喪失を最終的に発症する危険性が高いとされている。緑内障分野の喪失がある患者には、眼圧が比較的低い患者がいる。これらの正常眼圧または低眼圧緑内障の患者はまた、ＩＯＰを降下し制御する薬剤の利益を得ることができる。緑内障または高眼圧症が早期に検出され、高眼圧を効果的に降下する医薬品で早急に治療される場合、一般に、視覚機能の喪失またはその進行性低下を改善することができる。
【０００４】
眼圧降下に効果的であることが証明されている薬物療法には、房水生成量を低減する薬剤および房水流出量を増大する薬剤の両方が含まれる。このような療法は、一般に局所（目への直接適用）または経口の２つの可能な経路のいずれかによって施行される。しかし、医薬での眼圧降下法は、様々な望ましくない副作用を示している。例えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、霧視、頭痛、および他の視覚的副作用を生じる恐れがある。炭酸脱水酵素阻害剤の全身投与も、悪心、消化不良、倦怠感、および代謝性アシドーシスを生じることがある。いくつかのプロスタグランジンは、充血、目のかゆみを生じ、睫毛および眼窩周囲組織の色を濃くする。さらに、いくつかのβ遮断薬は、肺組織内のβ２受容体へのそれらの作用に起因する重篤な肺の副作用への関連が次第に高まっている。交感神経様作用薬は、頻脈、不整脈、および高血圧を生じる。このような副作用によって、患者のコンプライアンスが低下し、または療法が終了することになり、その結果正常な視覚が低下し続ける。さらに、いくつかの既存の緑内障療法で治療する際、どうしても十分に応答しない個体が存在する。したがって、ＩＯＰを制御する他の治療剤が必要となる。
【０００５】
低分子量ｒｈｏＧＴＰａｓｅｓは、細胞接着、細胞運動、細胞移動、および細胞収縮を含む多くの細胞機能に関与している。このクラスのタンパク質に関連する細胞機能の主なエフェクターの１つが、ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ｒｈｏキナーゼ）であり、これは平滑筋収縮の力および速度の制御、腫瘍細胞転移、および神経突起伸長阻害に重要な役割を担っていると思われる。Ｒｈｏキナーゼは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼであり、ＲＯＣＫ１（ＲＯＫβ）およびＲＯＣＫ２（ＲＯＫα）の２つのアイソフォームとして存在する［Ｎ．Ｗｅｔｔｓｃｈｕｒｅｃｋ、Ｓ．Ｏｆｆｅｒｓｍａｎｎｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８０：６２９〜６３８頁、２００２年；Ｍ．Ｕｅｈａｔａら、Ｎａｔｕｒｅ ３８９：９９０〜９９４頁、１９９７年；Ｔ．Ｉｓｈｉｚａｋｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５７：９７６〜９８３頁、２０００年、Ｃ．Ｌｏｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １７：３８１〜３９０頁、２００２年］。
【０００６】
ｒｈｏキナーゼのいくつかの阻害剤が、正常ＩＯＰおよび高ＩＯＰを効果的に降下し制御することが判明した［Ｍ．Ｈｏｎｊｏら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４２：１３７〜１４４頁、２００１年；Ｍ．Ｈｏｎｊｏら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１９：１１７１〜１１７８頁、２００１年；Ｐ．Ｖ．Ｒａｏら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４２：１０２９１６９０頁、２００１年；Ｍ．Ｗａｌｄ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２２：４７〜４７４頁、２００１年；Ｂ．Ｔｉａｎら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １２２：１１７１〜１１７７頁、２００４年］。Ｈ−７およびＹ−２７６３２などのＲｈｏキナーゼ阻害剤は、毛様体筋収縮および骨梁細胞収縮を阻害し、このクラスの化合物の眼圧降下作用に関連し得る作用を阻害する［Ｈ．Ｔｈｉｅｍｅら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４１：４２４０〜４２４６頁、２００１年；Ｃ．Ｆｕｋｉａｇｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８８：２９６〜３００頁、２００１年］。
【０００７】
ｒｈｏキナーゼ阻害剤として作用する化合物は周知であり、多様な実用性が示されてきた。ｒｈｏキナーゼ活性を有するピリジン、インダゾール、およびイソキノリン化合物は、Ｔａｋａｍｉらによって、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２：２１１５〜２１３７頁、２００４年に記載されている。米国特許第６，２１８，４１０号および第６，４５１，８２５号には、高血圧、網膜症、脳血管収縮、喘息、炎症、狭心症、末梢循環障害、早産、骨粗鬆症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患等の治療のためのｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用が開示されている。米国特許第６，７９４，３９８号には、肝疾患の予防または治療のための、ｒｈｏキナーゼ活性を有する化合物の使用が記載されている。米国特許第６，７２０，３４１号には、腎臓病の治療のための、ｒｈｏキナーゼ活性を有する化合物の使用が記載されている。ＷＯ９９／２３１１３には、神経突起伸長阻害を遮断するためのｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用が記載されている。ＷＯ０３／０６２２２７には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての２，４−ジアミノピリミジン誘導体が記載されている。ＷＯ０３／０５９９１３には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての二環式４−アミノピリミジン類似体が記載されている。ＷＯ０２／１００８３３には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての複素環化合物が記載されている。ＷＯ０１／６８６０７には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体が記載されている。ＷＯ０４／０２４７１７には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのアミノイソキノリン誘導体が記載されている。ＷＯ０４／００９５５５には、緑内障、気管支喘息、および慢性閉塞性肺疾患の治療に有用なｒｈｏキナーゼ阻害剤としての５置換イソキノリン誘導体が記載されている。ＥＰ１０３４７９３には、緑内障の治療のためのｒｈｏキナーゼ阻害剤の使用が記載されている。
【０００８】
米国特許第６，５０３，９２４号、第６，６４９，６２５号、および第６，６７３，８１２号には、緑内障の治療のための、ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるアミド誘導体の使用が開示されている。米国特許第５，７９８，３８０号および第６，１１０，９１２号には、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を使用して緑内障を治療する方法が開示されている。米国特許第６，５８６，４２５号には、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を使用して緑内障を治療する方法が記載されている。米国特許出願公開第２００２／００４５５８５号には、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を使用して緑内障を治療する方法が記載されている。
【０００９】
以下の参照文献には、ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのイソキノリンスルホンアミド類似体の活性が開示されている。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４。緑内障の治療のためのいくつかのイソキノリンスルホニル化合物の使用は、特許文献１および特許文献２に開示されている。また、特許文献３には、ＡＫＴ−１キナーゼモジュレータとしてのアミノ置換単環の使用が記載されている。
【００１０】
いくつかの公開資料には、ピラジンの合成が記載されている。特許文献４には、ナトリウムチャンネル遮断薬として使用するためのビアリール置換６員複素環の調製が記載されている。特許文献５には、タンパク質キナーゼの活性部位と結合することができる、ピラジンを含む化合物のライブラリーの調製が記載されている。ピラジンの合成方法に言及する他の刊行物には、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９が含まれる。
【特許文献１】米国特許第６，２７１，２２４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４０３，５９０号明細書
【特許文献３】国際公開第０４／０００３１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０８４８２４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０４／０８５４０９号パンフレット
【非特許文献１】Ｙ．Ｓａｓａｋｉ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１年）６：５０６頁
【非特許文献２】Ｓ．Ｓａｔｏｈら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００１年）６９：１４４１〜１４５３頁
【非特許文献３】Ｙ．Ｓａｓａｋｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００２年）９３：２２５〜２３２頁
【非特許文献４】Ｃ．Ｌｏｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８：１２７〜１３８頁
【非特許文献５】Ｓａｔｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）７：２５０〜１頁
【非特許文献６】Ｓａｔｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４年）９：９３１〜４頁
【非特許文献７】Ｓａｔｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４年）７：８８５〜８頁
【非特許文献８】Ｓａｔｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８年）４３（２）：３４１〜３頁
【非特許文献９】Ａｄａｃｈｉ，Ｊら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２年）３７（２）：２２１〜５頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（要旨）
本発明は、（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン、ならびに本明細書に記載の誘導体、ならびにｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するためのそれらの使用を対象とする。
【００１２】
以下に記載の式（Ｉ）の対象化合物は、ヒトを含む温血動物の正常眼圧緑内障、高眼圧症、および緑内障に関連するＩＯＰを降下および／または制御するために使用できる。いくつかの実施形態では、該化合物は、正常眼圧緑内障または高眼圧症の治療に使用される場合、目への局所送達に適した医薬として許容可能な組成物に配合することができる。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、緑内障の治療および眼圧の制御に有用な、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む眼科用医薬組成物を企図する。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む緑内障の治療および眼圧の制御に有用な治療有効量の眼科用医薬組成物を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む眼圧の制御方法を含む。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態は、１種または複数種の治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む、ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患またはｒｈｏキナーゼ媒介性状態の治療方法を含む。
【００１６】
本明細書で使用される、「ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患」または「ｒｈｏキナーゼ媒介性状態」という用語は、ｒｈｏキナーゼが役割を担うことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。かかる状態には、それに限定されるものではないが、高血圧、緑内障、網膜症、脳血管収縮、高眼圧症、正常眼圧緑内障、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症、狭心症、末梢循環障害、早産、骨粗鬆症、癌、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患が含まれる。
【００１７】
先の簡単な概説には、本発明のいくつかの実施形態の特徴および技術的利点が広く記載されている。さらなる特徴および技術的利点を、以下の本発明の詳細な説明に記載する。本発明に特徴的と思われる新規な特徴は、本発明の詳細な説明から、任意の添付の実施例に関連して考慮される際によりよく理解されよう。しかし本明細書で提供する実施例は、本発明を例示するための一助とし、本発明の理解を深める助けとするものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
一実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
【化９】
式中、Ｙは、
【００２０】
【化１０】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ１およびＲ２は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得ることが認識されている。本発明は、式（Ｉ）のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を企図する。
【００２２】
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能な塩を含む。医薬として許容可能な塩は、それに限定されるものではないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない作用なしに疾患を治療するのに適した式（Ｉ）の化合物の可溶形態または分散形態を含む。代表的な医薬として許容可能な塩は、それに限定されるものではないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩などの酸付加塩、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する、単環、二環、または三環系を指し、該系の少なくとも１個は芳香族であり、該系の各環は、３〜７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義に使用できる。
【００２４】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」という用語は、１つまたは複数の環員がヘテロ原子である３〜１４個の環員を有する、非芳香族の単環、二環、または三環式環系を意味し、該系の各環は、３〜７個の環員を含む。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、系の少なくとも１つの環が芳香族であり、系の少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、系の各環が３〜７個の環員を含む、３〜１４個の環員を有する単環、二環、または三環式環系を指す。
【００２６】
上記の定義では、置換基の炭素原子の合計数は、Ｃｉ〜ｊの接頭辞によって示され、数ｉおよびｊは炭素原子の数を定義しており、この定義には、直鎖、分岐鎖、および環式アルキルまたは（環式アルキル）アルキル基が含まれる。
【００２７】
置換基は、示された構造単位に組み込まれる場合、単独または多数で存在できることを認識することが重要である。例えば、置換基としてのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素は、それが結合する単位が、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子で置換され得ることを示すことになろう。
【００２８】
以下の化合物が特に好ましい。（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−ブロモフェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン；（Ｓ）−Ｎ１−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；Ｎ１−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−４−メチルペンチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［６−（２−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−［５−アミノ−６−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；および５−［５−アミノ−６−（２−アミノ−３−フェニル−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００２９】
合成例
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの合成の手順を使用することによって調製できる。例えば、６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラジン−２−イルアミンは、以下のスキーム１に概説のように、適切に保護された５−ブロモ−３−メチル−インダゾールおよび６−クロロピラジン−２−イルアミンから調製できる。本明細書で使用される「Ｐｇ」は、示された化学反応中に特定の原子が修飾されないことを確実にするための適切な保護基を指す。
【００３０】
【化１１】
他の式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示すように、当技術分野で周知のスティルカップリングを介して、同じ出発材料から調製できる。
【００３１】
【化１２】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、出発材料９（下記）および４（上記）から調製できる。以下のスキーム３に示すように、中間体１１を介して化合物１２を調製するための鈴木カップリングまたはスティルカップリングの使用は、当技術分野で周知である。
【００３２】
【化１３】
上記スキーム１〜３に記載の手順、以下の実施例１、および周知の手順を使用して、当業者は、本明細書に開示の化合物を調製することができる。
【００３３】
送達の態様
式（Ｉ）の化合物は、様々なタイプの送達用の眼科用配合物に組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の技術を使用して、目に直接送達するか（例えば、局所用点眼薬または軟膏；盲嚢内に埋め込まれるか、または強膜に隣接してもしくは目の内部に埋め込まれる医薬品送達用スポンジなどの徐放装置；眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、または管内注入）、または全身送達することができる（例えば、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注入、非経口、経皮、または経鼻送達）。さらに、本発明の薬剤が眼内挿入物または眼内レンズ装置に配合され得ることが企図される。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、目への送達のために、好ましくはｐＨ約４〜８の局所用眼科用配合物に組み込まれる。該化合物は、眼科的に許容可能な保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水性滅菌眼科用懸濁剤または溶剤を形成するための水と混合することができる。眼科用溶剤配合物は、化合物を生理的に許容可能な等張水性緩衝液に溶解することによって調製できる。さらに眼科用溶剤は、化合物の溶解を助けるための眼科的に許容可能な界面活性剤を含み得る。さらに眼科用溶剤は、結膜嚢での配合物の保持性を改善するために、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の、粘度を増大するための薬剤を含有することができる。それに限定されるものではないが、ジェランガムおよびキサンタンガムを含むゲル剤を使用することもできる。滅菌眼科用軟膏配合物を調製するために、有効成分を、鉱油、水添ラノリン、または白色ワセリンなどの適切なビヒクル中で保存剤と混合する。滅菌眼科用ゲル配合物は、類似の眼科用調製物のための公表済みの配合に従って、例えばカルボポール９７４等と組み合わせることによって調製した親水性基材に化合物を懸濁することによって調製でき、保存剤および等張化剤を組み込むことができる。
【００３５】
好ましい実施形態の化合物は、緑内障患者において、高ＩＯＰレベルを経験している患者および／または正常ＩＯＰレベルを維持している患者のＩＯＰを降下するために十分な量で組成物に含まれる。かかる量は、本明細書では「ＩＯＰを制御するために有効な量」またはさらに簡潔に「有効量」と呼ばれる。該化合物は、通常０．０１〜５重量／体積パーセント（「ｗ／ｖ％」）の量で、ただし好ましくは０．２５〜２ｗ／ｖ％の量でこれらの配合物に含まれよう。したがって局所適用のためには、医師の裁量により、これらの配合物１〜２滴が１日当たり１〜４回、目の表面に送達されよう。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、それに限定されるものではないが、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、および神経保護薬などの、他の緑内障治療剤と組み合わせて使用することもできる。
【００３７】
生物活性の決定
式（Ｉ）のいくつかの化合物のｒｈｏキナーゼの阻害能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて評価される。ヒト組換えＲｈｏキナーゼ（ＲＯＫα／ＲＯＣＫ−ＩＩ、（ａａ１１−５５２）、ヒト活性（ｈｕｍａｎ ａｃｔｉｖｅ）、カタログ番号１４−４５１、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、レイクプラシド、ニューヨーク州）、ＭｇＣｌ２／ＡＴＰカクテル、および酵素基質（Ｕｐｓｔａｔｅ）を使用する。
【００３８】
蛍光偏光アッセイを、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ Ｒｏｂｏｔｉｃ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、パロアルト、カリフォルニア州）を使用して、９６ウェルプレート形式で実施する。以下のように、ＩＭＡＰ ＲＯＣＫ ＩＩキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州）を使用してこのアッセイを実施する。使用する基質およびＡＴＰ濃縮物は、それぞれ２００ｎＭおよび１０μＭとし、酵素濃度は、１ウェル当たり３．９６×１０−３単位とする。基質、酵素、およびＡＴＰ希釈物を、供給元により提供された反応緩衝剤と共に生成した。試験化合物を、１０：１０のＤＭＳＯ−エタノール（ｖｏｌ／ｖｏｌ）に希釈する。実際のアッセイでは、様々な成分を、黒色の透明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、コーニング、ニューヨーク州）に、１ウェル当たり最終体積２０μｌで添加する。酵素反応（２３℃で６０分）後、１ウェル当たり賦活化溶液（供給元から提供されたＩＭＡＰキット）６０μｌを、各ウェルに添加し、２３℃の暗室でさらに３０分間インキュベートする。次いで、反応混合物の蛍光偏光を、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）ＨＴ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州）で測定する。
【００３９】
次いで、得られたデータを、ＩＤＢＳ（エメリービル、カリフォルニア州）から購入した非線形反復ｓｉｇｍｏｉｄａｌｆｉｔコンピュータプログラムを使用し、既に記載されているように分析して（Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８６：１０９４〜１１０２頁、１９９８年；Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２９３：３２１〜３２８頁、２０００年；Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８：１４１〜１６２頁、２００２年ａ；Ｓｈａｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：５３９〜５４７頁、２００２年ｂ）、試験化合物について阻害定数を得る。
【００４０】
上記プロトコルを使用して以下の式（Ｉ）の化合物を分析して、それらのＩＣ５０定数を決定した。
【００４１】
【化１４】
表１は、上記化合物の分析結果を提供しており、これは、これらの化合物には生物活性があり、ｒｈｏキナーゼ活性を阻害することを示している。
【００４２】
【化１５】
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を例示するために提供されるが、特許請求の範囲のいかなる限定も意味すると解釈されるべきではない。
【００４４】
（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロライドの調製
調製１：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製
工程Ａ：１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
窒素ガス下、０℃で攪拌した５−ブロモ−２フルオロ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１００ｍＬ）中溶液に、注射器を介してＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ溶液、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粘性の油を得た。油をアセトン（１００ｍＬ）と混合し、ジョーンズ試薬（１．１Ｍ、４０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜攪拌し、アセトンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ×２）。抽出物を水（５０ｍＬ）に次いで重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄した。蒸発させてケトンを油（４．６３ｇ、８７％）として得、それをさらなる精製なしに次の反応で使用した。
【００４５】
工程Ｂ：５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
工程Ａからのケトン（０．６４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５ｍＬ）中混合物を封止バイアルに入れ、終夜１６５℃で加熱した（約１５時間）。混合物を水（５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。混合抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて油を得た。油をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製して、標題化合物（０．２５ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）２１１、２１３ｍ／ｚ。
【００４６】
調製２：（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−１−ベンジル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程Ａ：（（Ｓ）−２−アジド−１−ベンジル−１−ベンジル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下、０℃で攪拌した（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に、メタンスルホン酸無水物（４．５０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に氷浴を除去し、約１０分間反応を進行させた。揮発物を蒸発させ、残渣に、アジ化ナトリウム（６．４７ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を終夜５０℃に加熱し、冷却し、水（１００ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。抽出物を蒸発させることによって残渣を得、それをクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物（３．５６ｇ、６５％）を得た。それはＬＣ／ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）によれば純粋であった。
【００４７】
工程Ｂ：（（Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−１−ベンジル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ａからのアジド（３．５６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ）に添加し、脱ガスし、水素ガス下に置き、終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、油（３．１７ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
調製実施例
工程Ａ：１−ベンジルオキシメチル−５−ブロモ−３−メチル−インダゾール（４）
窒素下、０℃で攪拌した５−ブロモ−３−メチル−インダゾール（調製１から、１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ベンジルクロロメチルエーテル（６０％、１．４７ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、注射器を介して約１分添加した。１時間攪拌を続けた。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して油を得、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／酢酸エチル１０：１）、標題化合物（０．７２ｇ、５０％）を得た。それはＮＭＲによれば純粋であった。
【００４９】
工程Ｂ：１−ベンジルオキシメチル−３−メチル−５−インダゾールボロン酸（５）
窒素下、−７８℃で攪拌した工程Ａからの化合物（０．７２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（０．５３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に次いでブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を、約１０分かけてゆっくり添加した。１０分後、ドライアイス浴を除去し、２０分間攪拌を続けた。混合物を−７８℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（０．３２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８５ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイス浴を除去し、混合物を周囲温度に温め、さらに２０分間攪拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。抽出物を乾燥し、濃縮して固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で粉砕し、乾燥して標題化合物（０．４７ｇ、８１％）を得た。
【００５０】
工程Ｃ：［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製物２（３．１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）からの２，６−ジクロロピラジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、２時間加熱還流した。ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間、還流を続けた。揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ×２）。酢酸エチル／ヘキサンの２０％〜８０％勾配で溶出したシリカでのクロマトログラフィーによって、標題化合物（１．３８ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
工程Ｄ：｛１−ベンジル−２−［６−（１−ベンジルオキシメチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程Ｃからの化合物（０．４２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、工程Ｂからのボロン酸５（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を脱ガスし、窒素下に置き、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、窒素下７５℃で１１時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。酢酸エチル／ヘキサンの２０％〜７０％勾配で溶出したシリカでのクロマトグラフィーによって、標題化合物（０．５４ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ１−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンジヒドロクロライド
工程Ｄからの化合物（０．５３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（８ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）と混合し、９０℃で２時間、５０℃で終夜加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、０．１％のＴＦＡを用いてアセトニトリル／水１０％〜６０％勾配で溶出した逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を乾燥するまで蒸発させ、２ＮのＨＣｌ／エタノールで処理して、ＨＣｌ塩を得た。その塩を７８℃の高真空で終夜乾燥して、標題化合物（０．１８ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＡＰＣＩ）３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
【化１６】
【００５４】
【化１７】
本発明およびその実施形態を詳細に記載してきた。しかし本発明の範囲は、本明細書に記載の任意のプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、および／または工程の特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の精神および／または本質的特徴から逸脱することなく、開示の材料に対して様々な改変、代替、および変形を行うことができる。したがって当業者は、本発明のかかる関連実施形態に従って、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たし、または実質的に同じ結果を実現する今後の改変、代替、および／または変形を利用できることを本開示から容易に理解されよう。したがって添付の特許請求の範囲は、それらの範囲内に、本明細書に開示のプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、および／または工程への改変、代替、および変形を包含するものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式（Ｉ）
【化１】
の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、および医薬として許容可能なそのためのビヒクルを含む、緑内障の治療および眼圧の制御に有用な眼科用医薬組成物であって、
式中、Ｙは、
【化２】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
組成物。
【請求項２】
眼科的に許容可能な保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性基剤、ビヒクル、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物に加えて緑内障治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセントの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
約０．２５重量／体積パーセント〜約２重量／体積パーセントの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
眼圧を制御する方法であって、該方法は、緑内障の治療および眼圧の制御に有用な治療有効量の眼科用医薬組成物を、ヒトまたは他の哺乳動物の罹患した眼に適用する工程を含み、該眼科用医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）
【化３】
の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、および医薬として許容可能なそのためのビヒクルを含み、
式中、Ｙは、
【化４】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
方法。
【請求項８】
前記適用する工程が、式（Ｉ）の化合物を約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセント含む組成物を、１日１〜４回、１〜２滴適用することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物に加えて緑内障治療剤をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患またはｒｈｏキナーゼ媒介性状態を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）
【化５】
の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、および医薬として許容可能なそのためのビヒクルを、ヒトまたは他の哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、Ｙは、
【化６】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
方法。
【請求項１２】
前記投与する工程が、式（Ｉ）の化合物を約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセント含む組成物を、１日１〜４回、１〜２滴適用することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物に加えて緑内障治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化７】
によって表される化合物またはその医薬として許容可能な塩であって、
式中、Ｙは、
【化８】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
化合物またはその医薬として許容可能な塩。
【請求項１】
有効量の式（Ｉ）
【化１】
の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、および医薬として許容可能なそのためのビヒクルを含む、緑内障の治療および眼圧の制御に有用な眼科用医薬組成物であって、
式中、Ｙは、
【化２】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
組成物。
【請求項２】
眼科的に許容可能な保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性基剤、ビヒクル、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物に加えて緑内障治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセントの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
約０．２５重量／体積パーセント〜約２重量／体積パーセントの前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
眼圧を制御する方法であって、該方法は、緑内障の治療および眼圧の制御に有用な治療有効量の眼科用医薬組成物を、ヒトまたは他の哺乳動物の罹患した眼に適用する工程を含み、該眼科用医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）
【化３】
の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、および医薬として許容可能なそのためのビヒクルを含み、
式中、Ｙは、
【化４】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
方法。
【請求項８】
前記適用する工程が、式（Ｉ）の化合物を約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセント含む組成物を、１日１〜４回、１〜２滴適用することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物に加えて緑内障治療剤をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患またはｒｈｏキナーゼ媒介性状態を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）
【化５】
の化合物、またはその医薬として許容可能な塩、および医薬として許容可能なそのためのビヒクルを、ヒトまたは他の哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、Ｙは、
【化６】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
方法。
【請求項１２】
前記投与する工程が、式（Ｉ）の化合物を約０．０１重量／体積パーセント〜約５重量／体積パーセント含む組成物を、１日１〜４回、１〜２滴適用することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物に加えて緑内障治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記緑内障治療剤が、β遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）
【化７】
によって表される化合物またはその医薬として許容可能な塩であって、
式中、Ｙは、
【化８】
であり、
Ｒ１、Ｒ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アミノ、アルケニル、アルコキシ、アリールであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシであり、
Ｒ５、Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アミンで置換されたアルキル、ヒドロキシルで置換されたアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１、アリールであり、
Ｒ２およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６は、５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ８は、５〜７員環を形成してもよい、
化合物またはその医薬として許容可能な塩。
【公表番号】特表２００９−５２１４９４（Ｐ２００９−５２１４９４Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７７２７（Ｐ２００８−５４７７２７）
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６２３０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７６３６０
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６２３０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７６３６０
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
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