α，α−ジ置換環状含窒素化合物の製造方法
【課題】α位が置換されている環状含窒素化合物の置換基が導入されている側のα位にさらに置換基を導入すること。
【解決手段】窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法。
【解決手段】窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状含窒素化合物に対し位置特異的に置換基を導入する方法に関する。詳細には、α位に置換基が導入された環状含窒素化合物に対し、置換基が導入されたα位特異的にさらに置換基を導入して、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式のように、従来よく用いられるアミノ保護基（例えば、メトキシカルボニル基、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、ベンゾイル基、トシル基等）でアミノ基が保護されたα−置換環状含窒素化合物を、メタノール中で電極酸化すると、置換されていない側のα位にメトキシ基が導入されることは良く知られている（非特許文献１〜６参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【化２】
【０００５】
【化３】
【０００６】
【化４】
【０００７】
【化５】
【０００８】
【化６】
【０００９】
一方、下記式に示す双環性アミンを除いて、置換された側のα位にメトキシ基が導入された例は知られていない（非特許文献７〜８参照）。
【００１０】
【化７】
【００１１】
【化８】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｔｓｕｂａｔａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，１１７２−１１７６（１９８１）．
【非特許文献２】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｔｓｕｂａｔａ，Ｙ．Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｓ．Ｙａｍａｎｅ，Ｔ．Ｋａｎａｚａｗａ，Ｔ．Ａｏｋｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，６６９７−６７０３（１９８２）．
【非特許文献３】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｔｓｕｂａｔａ，Ｋ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｔ．Ｋａｎａｚａｗａ，Ｋ．Ｔｓｕｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，３７１１−３７１６（１９８４）．
【非特許文献４】Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｏｇｕｒａ，Ｙ．Ｋｏｕｃｈｉ，Ｆ．Ｉｗａｓａｋｉ，Ｏ．Ｏｎｏｍｕｒａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，８，３７８９−３７９２（２００６）．
【非特許文献５】Ｇ．Ｓｕｎｉｋｕｍａｒ，Ｄ．Ｎａｇａｍａｎｉ，Ｎ．Ｐ．Ａｒｇａｄｅ，Ｋ．Ｎ．Ｇａｎｅｓｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２３０４−２３０６（２００３）．
【非特許文献６】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｔ．Ｋａｎａｚａｗａ，Ｍ．Ｈａｂｕｋａ，Ｋ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｋ．Ｔｏｙｏｄａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍ，２８７６−２８８９（１９８４）．
【非特許文献７】Ｈ．Ｄｈｉｍａｎｅ，Ｃ．Ｖａｎｕｃｃｉ，Ｔ．Ｍａｋｉ，Ｇ．Ｌｈｏｍｍｅｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，１４１５−１４１８（１９９７）．
【非特許文献８】Ｏ．Ｏｎｏｍｕｒａ，Ｙ．Ｉｓｈｉｄａ，Ｔ．Ｍａｋｉ，Ｄ．Ｍｉｎａｔｏ，Ｙ．Ｄｅｍｉｚｕ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４，６４５−６４８（２００６）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、環状含窒素化合物に対してα位特異的に置換基を導入する方法を提供することである。詳細には、α位に置換基を有する環状含窒素化合物に対し、置換基を有する側のα位特異的にさらに置換基を導入して、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を合成する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、α−置換環状含窒素化合物の環構成原子である窒素をシアノ基で保護した化合物を、有機溶媒中で電極酸化すると、既に置換基を有するα位側にさらに置換基を導入できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法。
［２］有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒である、［１］記載の方法。
［３］窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物が、式（Ｉ）
【００１６】
【化９】
【００１７】
（式中、
ｎは、０〜４の整数を示し、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアリール基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と記載する場合がある）であり、
有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、［２］と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒であり、
窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物が、式（ＩＩ）
【００１８】
【化１０】
【００１９】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と記載する場合がある）である、［１］記載の方法。
［４］化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、［２］と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化１１】
【００２１】
（式中、ｎおよびＲ１は、前記と同義を示し、Ｎｕは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と記載する場合がある）を製造する方法。
［５］化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、［２］と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、化合物（ＩＩＩ）を製造し、次いでこの化合物のシアノ基を脱保護して、式（ＩＶ）
【００２２】
【化１２】
【００２３】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＮｕは、前記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と記載する場合がある）を製造する方法。
［６］求核剤が、アリルトリメチルシラン、トリメチルシリルニトリル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、アルキルビニルエーテル類、シリルエノールエーテル類、マロン酸ジエステル類、アセト酢酸エステル類、フラン類、ベンゾフラン類、チオフェノール類、アルキルメルカプタン類、アルキルイソニトリル類、アリールイソニトリル類、メシチレン、トリエチルベンゼン、アニソール、ケテン、ジケテン、トリアルキル亜リン酸類またはフェノール類である、［４］または［５］に記載の方法。
［７］Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、［３］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］Ｒ２が、メチル基である、［２］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］化合物（ＩＩ）を製造するための、化合物（Ｉ）の使用。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、従来合成が困難であった、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を容易に製造することができる。
【００２５】
本発明により製造が容易となる、α，α−ジ置換環状含窒素化合物は、医薬化合物の合成のための中間体化合物として有用である。従って、本発明により、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を介して合成される医薬化合物を合成することが容易となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書中において使用する各置換基および各記号の定義は次の通りである。
【００２７】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２８】
「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖のＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００２９】
「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等の直鎖又は分枝鎖のＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【００３０】
「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等の直鎖または分枝鎖のＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル基）、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基等のＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
【００３２】
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アンスリル基等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
【００３３】
「アラルキル基」としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のＣ７−１４アラルキル基が挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
【００３５】
「アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。
【００３６】
「アシル基」としては、例えば、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基などが挙げられる。ここで、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」における「Ｃ１−６アルキル」、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基における「Ｃ１−６アルコキシ」、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基における「Ｃ３−８シクロアルキル」、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基における「Ｃ６−１４アリール」、Ｃ１−６アルキルスルホニル基における「Ｃ１−６アルキル」としては、それぞれ、上記「アルキル基」における「直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル基」、「アルコキシ基」における「直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基」、「シクロアルキル基」における「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「アリール基」における「Ｃ６−１４アリール基」が例示される。
【００３７】
「複素環基」としては、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する３〜１２員の単環または２環の複素環基が挙げられ、芳香族基であっても非芳香族基であってもよい。例えば、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、キヌクリジニル基、フラニル基等が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール基」としては、「複素環基」のなかでも、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、単環または２環の芳香族基が挙げられ、例えば、チエニル基、ピリジル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
【００３９】
「リン酸エステル基」としては、−ＰＯ（ＯＲａ）ＯＨまたは−ＰＯ（ＯＲａ）２で表される基が挙げられ、Ｒａとしては、上記「アルキル基」が挙げられる。
【００４０】
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアリール基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」および「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシル基、
（３）複素環基、
（４）アルコキシカルボニル基、
（５）アリール基、
（６）アシル基
などが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルコキシ基、
（３）芳香族基、
（４）置換されていても良いアミノ基、
（５）エーテル基
などが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルコキシ基、
（３）アルキル基、
（４）アルケニル基、
（５）複素環基
などが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４３】
Ｒ１としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基、２−ブロモ−３−メトキシフェニル基が特に好ましい。
【００４４】
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００４５】
Ｒ２としては、置換されていてもよいアルキル基が好ましく、Ｃ１−６アルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４６】
Ｎｕは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいリン酸エステル基を示す。
【００４７】
Ｎｕで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」、「置換されていてもよいアルキルチオ基」、の「アルキルチオ基」、「置換されていてもよいアリールチオ基」の「アリールチオ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」、の「ヘテロアリール基」、「置換されていてもよいリン酸エステル基」の「リン酸エステル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００４８】
Ｎｕで示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００４９】
本発明は、窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法を提供する。
【００５０】
本明細書中、「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」における「環状含窒素化合物」とは、環構成原子として炭素原子以外に１個以上の窒素原子を含有する（さらに酸素原子および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）環状の化合物、すなわち含窒素複素環式化合物を示す。
【００５１】
該化合物は単環であっても縮合環であってもよく、スピロ環であってもよい。また該化合物は飽和であっても不飽和であってもよい。このような環状含窒素化合物としては、窒素をシアノ基で保護することができ、かつ同じ側のα位（本明細書中、α位とは、シアノ基で保護された窒素原子に隣接する原子のことをいい、特にシアノ基に保護された窒素原子に隣接する炭素原子のことをいう）に置換基を２つ導入することが可能な限り特に限定されないが、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個以上の窒素原子を含有する３〜１４員（単環、２環または３環式）の含窒素非芳香族複素環があげられる。
【００５２】
このような「含窒素非芳香族複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キヌクリジン、インドリン、イソインドリン、ピロリン、３−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン等の３ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等、あるいはジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン、１，２，３，４−テトラヒドロプテリジンなどのような、含窒素芳香族単環式複素環又は含窒素芳香族縮合複素環の一部または全部の二重結合が飽和した含窒素非芳香族複素環等があげられる。
【００５３】
このような環状含窒素化合物の環構成原子である窒素原子の少なくとも１個は、シアノ基で保護されている。該窒素原子をシアノ基で保護する方法としては、特に限定されず、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）に記載の方法などが用いられる。
【００５４】
さらに、上記環状含窒素化合物のα位はモノ置換されており、そのような置換基としては、後述の反応が進行する限り特に限定されない。
また当該「置換基」は、単独の置換基のみならず、環状含窒素化合物が２環または３環のような場合、α位の原子を構成原子として形成される環（またはその一部）をも含むものである。
当該置換基として好ましくは、例えば置換されていてもよい炭化水素基が挙げられる。
【００５５】
上記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基等が挙げられる。
【００５６】
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基
（３）アルキル基、
（４）アルケニル基、
（５）アルキニル基、
（６）シクロアルキル基、
（７）アリール基、
（８）アラルキル基、
（９）アシル基、
（１０）複素環基、
等が挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００５７】
このような「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」としては、好ましくは化合物（Ｉ）が挙げられる。
【００５８】
化合物（Ｉ）は、種々の塩を形成することができる。本発明の化合物（Ｉ）の「誘導体」は、かかる化合物をも包含する。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等があげられる。
【００５９】
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等があげられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トロメタミン〔すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン〕、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等との塩があげられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩があげられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩があげられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩があげられる。
【００６０】
化合物（Ｉ）は水和物および非水和物のいずれであってもよい。化合物（Ｉ）の水和物としては、例えば、０．５水和物、１水和物、１．５水和物および２水和物等があげられる。また、自体公知の溶媒との溶媒和物であってもよい。
【００６１】
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれらの混合物のいずれもが本発明の範囲に包含され、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従って光学分割することができる。また、これらの異性体を個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナルアイソマー（立体配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物（例えば、ラセミ体）として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体、（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）などで標識されていてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）の「誘導体」は、上記の水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【００６２】
本発明の化合物（Ｉ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示す
化合物（Ｉ）が好ましい。
【００６３】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示す
化合物（Ｉ）がより好ましい。
【００６４】
本発明は、窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物（好ましくは、化合物（Ｉ））を、有機溶媒中で電極酸化することを特徴とする。
【００６５】
有機溶媒としては、電極酸化反応が進行する限り特に限定されず、自体公知の有機溶媒が用いられるが、このような溶媒としては、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、エステル類、エーテル類、脂肪族ハロゲン炭化水素類、アルコール類、アミド類、有機酸類、水などが挙げられる。これらは単独の溶媒であってもよいし、２種以上の溶媒の混合溶媒であってもよい。
【００６６】
なかでも、本発明の有機溶媒としては、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒が好ましく用いられる。また、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である化合物（すなわち、Ｃ１−６アルコール）を含んでなる有機溶媒がより好ましく、Ｒ２がメチル基である化合物（すなわち、メタノール）を含んでなる有機溶媒が特に好ましい。有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して３ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは５ｍＬ〜３０ｍＬである。
【００６７】
本明細書中、電極酸化とは、基質の電子を陽極へ移動させることで化合物を酸化する方法のことをいう。
【００６８】
当該電極酸化に適用される材料や反応条件は、「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」の種類、量、有機溶媒の種類などによって変化するが、当業者であれば適宜決定することが可能である。
例えば、電極酸化に適用される電極の電極材質としては、反応が進行する限り特に限定されず、自体公知の電極材質が用いられるが、白金板、金板、カーボンファイバー、グラファイト、グラッシーカーボン、カーボンフェルトが好ましく、白金板、カーボンファイバー、グラファイト、グラッシーカーボンが特に好ましい。また、有機溶媒に添加される電解質としては、反応が進行する限り特に限定されず、自体公知の電解質が用いられるが、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムヘキサフルオロアンチモン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヘキサフルオロアンチモン、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムパークロレートが好ましく、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムパークロレートが特に好ましい。
【００６９】
さらに、電極酸化における電圧や電流は、それらを過度に大きな値に設定するとその値に応じて発生するジュール熱が大きくなる。電極酸化生成物は熱的に比較的不安定であるため、電解液の温度が除熱により充分−８０℃〜３０℃に保たれるように電圧や電流の値を設定する。反応の進行は、電流値、反応のスケールと基質の酸化しやすさに応じて変化するので、理論的な２電子酸化に必要な２Ｆ／モルに相当するクーロン量の電気を通電した後は、通常の反応モニター法によって原料の消失と目的酸化物の生成を確認しながら、反応時間を設定する。その結果、反応時間は通常１５分〜７２時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
【００７０】
上記反応を経て、「窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物」を製造することができる。
【００７１】
本明細書中、「窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物」における「α，α−ジ置換環状含窒素化合物」とは、同じα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物を意味する。また、「α，α−ジ置換環状含窒素化合物」における「環状含窒素化合物」としては、上記「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」における「環状含窒素化合物」と同様のものが例示される。
なお上記反応においては、α，α−ジ置換環状含窒素化合物と同時に、異なるα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物も合成され得るが、本明細書中、この異なるα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物のことを「α，α’−ジ置換環状含窒素化合物」と称する。本発明において、α，α−ジ置換環状含窒素化合物とα，α’−ジ置換環状含窒素化合物とのモル比は、５０：５０〜１００：０であり、好ましくは７０：３０〜１００：０であり、さらに好ましくは８５：１５〜１００：０である。
【００７２】
すなわち上記反応は、α位に置換基を有する「α−置換環状含窒素化合物」に対し、置換基を有する側のα位特異的にさらに置換基を導入して、同じα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物を効率的に合成する反応である。
【００７３】
上記反応で得られる、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって単離・精製することができる。
【００７４】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。
【００７５】
このような「窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物」としては、好ましくは化合物（ＩＩ）が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物（ＩＩ）の「誘導体」は、化合物（Ｉ）で説明したものと同様に、化合物（ＩＩ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【００７７】
本発明の化合物（ＩＩ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示し、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基を示す
化合物（ＩＩ）が好ましい。
【００７８】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示し、
Ｒ２が、メチル基を示す
化合物（ＩＩ）がより好ましい。
【００７９】
すなわち一の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、前記と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造する方法を提供するものである。
【００８０】
別の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）から得た化合物（ＩＩ）を求核置換反応に付して、化合物（ＩＩＩ）を製造する方法を提供する。
具体的には、化合物（ＩＩＩ）を製造する方法は、
工程（ａ）：化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、前記と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造する工程、及び
工程（ｂ）：化合物（ＩＩ）を、酸の存在下、求核剤で処理して、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程
を含む。
【００８１】
工程（ａ）については、前記したとおりである。
【００８２】
工程（ｂ）は、得られた化合物（ＩＩ）を、酸の存在下、求核剤で処理して、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
具体的には、化合物（ＩＩ）のα位に導入した式：−ＯＲ２で表される基を、酸存在下における求核置換反応に付して、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
【００８３】
本工程で使用可能な酸としては、当該反応が進行する限り特に限定されないが、ギ酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などのブレンステッド酸、またはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、ＩｎＣｌ３、Ｄｙ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｅｕ（ＯＴｆ）３、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２などが挙げられ、これらは求核剤の種類、量などによって当業者が適宜決定することが可能である。
【００８４】
前記の酸存在下において、化合物（ＩＩ）を求核剤で処理する。本発明における「求核剤」としては、そのものが求核剤として機能するものに加え、酸存在下で求核剤としての機能を有する化学種も含まれる。
求核剤としては、例えばアリルトリメチルシラン、トリメチルシリルニトリル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、アルキルビニルエーテル類、シリルエノールエーテル類、マロン酸ジエステル類、アセト酢酸エステル類、フラン類、ベンゾフラン類、チオフェノール類、アルキルメルカプタン類、アルキルイソニトリル類、アリールイソニトリル類、メシチレン、トリエチルベンゼン、アニソール類、ケテン、ジケテン、トリアルキル亜リン酸類、フェノール類が挙げられる。
【００８５】
上記アルキルビニルエーテル類としては、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテルなどが挙げられる。
上記シリルエノールエーテル類としては、トリメチルシリルビニルエーテル、α―トリメチルシリルオキシスチレンなどが挙げられる。
上記マロン酸ジエステル類としては、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジフェニルなどが挙げられる。
上記アセト酢酸エステル類としては、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチルなどがが挙げられる。
上記フラン類としては、フラン、２−メチルフラン、フルフリルアルコール、フルフリルアセテートなどが挙げられる。
上記ベンゾフラン類としては、ベンゾフラン、２−メチルベンゾフラン、３−メチルベンゾフラン、４−メチルベンゾフランが挙げられる。
上記アルキルメルカプタン類としては、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプタンなどが挙げられる。
上記アルキルイソニトリル類としては、メチルイソニトリル、エチルイソニトリル、ブチルイソニトリルなどが挙げられる。
上記アリールイソニトリル類としては、フェニルイソニトリル、ｐ−トリルイソニトリルなどが挙げられる。
上記トリアルキル亜リン酸類としては、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトなどが挙げられる。
上記アニソール類としては、ｏ−ブロモアニソール、ｏ−クロロアニソール、ｐ−ブロモアニソール、ｐ−クロロアニソールなどが挙げられる。
上記フェノール類としては、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−メトキシフェノール、ｍ−メトキシフェノール、ｐ−メトキシフェノール、などが挙げられる。
【００８６】
式（ＩＩＩ）におけるＮｕとしては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいリン酸エステル基が好ましく、メチル基、エチル基、アリル基、フェニル基、シアノ基、メシチレニル基、フェニルチオ基、フラニル基、置換されたフラニル基がより好ましい。
【００８７】
本工程で好ましく用いられる酸と求核剤との組み合わせとしては、例えば、
（１）ＴｉＣｌ４とアリルトリメチルシラン
（２）ＴｉＣｌ４とトリメチルシリルニトリル
（３）ＡｌＣｌ３とベンゼン
（４）ＡｌＣｌ３とｏ−ブロモアニソール
などが挙げられる。
【００８８】
本工程による反応は、溶媒中で行っても無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。使用可能な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、アニソール、トルエン、メシチレン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。求核剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して１モル〜１００モル、好ましくは１モル〜５モルである。反応温度は、通常−８０℃〜８０℃、好ましくは−８０℃〜４０℃である。反応時間は、使用する試薬や溶媒の量、反応温度によっても異なるが、通常、０．５時間〜７２時間、好ましくは、１時間〜２４時間である。
【００８９】
上記反応で得られる化合物（ＩＩＩ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって単離・精製することができる。
【００９０】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。
【００９１】
本発明の化合物（ＩＩＩ）の「誘導体」は、化合物（Ｉ）で説明したものと同様に、化合物（ＩＩＩ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【００９２】
本発明の化合物（ＩＩＩ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示し、
Ｎｕが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＩＩ）が好ましい。
【００９３】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示し、
Ｎｕが、メチル基、エチル基、アリル基、フェニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＩＩ）がより好ましい。
【００９４】
さらに別の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を経て得られた化合物（ＩＩＩ）を脱シアノ化して、化合物（ＩＶ）を製造する方法を提供する。
具体的には、化合物（ＩＶ）を製造する方法は、
工程（ａ）、
工程（ｂ）、及び
工程（ｃ）：化合物（ＩＩＩ）のシアノ基を脱保護して、化合物（ＩＶ）を製造する工程
を含む。
【００９５】
工程（ａ）および（ｂ）については、前記したとおりである。
【００９６】
工程（ｃ）は、化合物（ＩＩＩ）を脱シアノ化反応に付すことによって化合物（ＩＶ）を合成する工程である。
【００９７】
化合物（ＩＩＩ）の脱シアノ化反応としては、自体公知の脱シアノ化反応であって、化合物（ＩＶ）が得られるのであれば特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などによるアルカリ加水分解；塩酸水溶液、硫酸水溶液、臭化水素酸水溶液、臭化水素酸酢酸溶液などによる酸加水分解；ラネーニッケル触媒、パラジウム炭素触媒などを用いる水素化分解；酢酸水溶液中の亜鉛による還元；水素化リチウムアルミニウム、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどのヒドリド還元剤による還元が挙げられる。なかでも、ラネーニッケル触媒、パラジウム炭素触媒などを用いる水素化分解が好ましい。
【００９８】
上記脱シアノ化反応においては、当業者は、化合物（ＩＩＩ）の種類、量などによって適宜反応条件を決定することが可能である。
【００９９】
上記反応で得られる化合物（ＩＶ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって単離・精製することができる。
【０１００】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。
【０１０１】
本発明の化合物（ＩＶ）の「誘導体」は、化合物（Ｉ）で説明したものと同様に、化合物（ＩＶ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【０１０２】
本発明の化合物（ＩＶ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示し、
Ｎｕが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＶ）が好ましい。
【０１０３】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示し、
Ｎｕが、メチル基、エチル基、アリル基、フェニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＶ）がより好ましい。
【０１０４】
化合物（ＩＶ）を中間体として用いることにより、種々の医薬化合物を合成することが可能となる。例えば、Xiao Dong et al., Tetrahedron Asymmetry (2006), 17(18), 2596-2598に挙げられるように、２−ヒドロキシルメチル−２−フェニルピペリジンは、ＮＫ１アンタゴニストＩを合成するための中間体となりうる。
【実施例】
【０１０５】
以下、実施例を示してさらに具体的に本発明を説明する。以下は代表的な実施例を示すものでこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で種々の応用が可能である。
【０１０６】
参考例１−１：シアノ化による（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物２の製造
α−環状含窒素化合物１（１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に臭化シアン（１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１２時間攪拌後、反応液から不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物２を得た。
【０１０７】
参考例１−２：（Ｎ−シアノ）α−メトキシ体の置換反応による、（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物２の製造
【０１０８】
（１）２−フェニルピロリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｃ）の製造
【０１０９】
【化１３】
【０１１０】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ａ（２ｍｍｏｌ）とベンゼン（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−フェニル体２ｃ（収率６０％）を得た。
物性データは文献値と一致した。
【０１１１】
（２）２−アリルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｉ）の製造
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｄ（２ｍｍｏｌ）とアリルトリメチルシラン（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（０．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−アリル体２ｉ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.76 (m, 1H), 5.15(t, J=10.2Hz, 2H), 3.45 (d, J=4.2Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.85-1.58 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 2H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 133.2 (1C), 118.3 (1C), 116.9 (1C), 58.3 (1C), 50.9 (1C), 37.6 (1C), 29.5 (1C), 24.2 (1C), 23.0 (1C).
IR νcm-1 (neat):2942, 2859, 2209, 1644, 1445.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C9H14N2[M]+ 150.1157, found 150.1127.
【０１１４】
（３）２−フェニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｊ）の製造
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｄ（２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−フェニル体２ｊ（収率５０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.36 (s, 5H), 3.97 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.56 (d, J=5.9Hz, 1H), 3.21 (t, J=7.8Hz, 1H), 1.94-1.52 (m, 5H), 1.50 (m, 1H).
13C NMR (400Hz, CDCl3) δ23.48 (1C), 24.35 (1C), 32.48 (1C), 51.44 (1C), 63.80 (1C), 117.41 (1C), 127.57 (2C), 128.66 (1C) 128.74 (2C), 138.78 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2943, 2858, 2210, 1495, 1454, 1377, 1267.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C12H14N2[M]+ 186.1157, found 186.1132.
【０１１７】
（４）２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｋ）の製造
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｄ（２ｍｍｏｌ）と２−ブロモアニソール（６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）体２ｋ（収率９０％）を得た。
Solid mp=104oC; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.19 (t, J=8.3Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.79-1.47 (m, 4H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ156.1 (1C), 132.60 (2C), 132.4 (1C), 127.9 (1C), 117.2 (1C), 112.0 (1C), 62.8 (1C), 56.2 (1C), 51.5 (1C), 32.4 (1C), 24.3 (1C), 23.5 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2926, 2855, 2209, 1605, 1501, 1458.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C13H15BrN2O [M]+ 294.0368, found 294.2431.
【０１２０】
（５）２−フェニルアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物２ｍ）の製造
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｌ（２ｍｍｏｌ）とベンゼン（６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−フェニル体２ｍ（収率５６％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.40-7.25 (m, 5H),4.42-4.37 (dd, J=5.7 and 6.0Hz, 1H),3.44 (m, 1H),3.30 (m, 1H),2.28-2.23 (m, 1H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H)
IR νcm-1 (neat): 2934.1, 2856.9, 2210.7, 1713.0, 1601.1, 1495.0, 1452.6
EA calcd for C13H16N2: C=77.96, H=8.05, N=13.99. Found: C=77.90, H=8.45, N=13.65
【０１２３】
上記参考例１−１および１−２により得られる（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２は、表１−１〜１−２の通りである。
【０１２４】
【表１−１】
【０１２５】
【表１−２】
【０１２６】
上記参考例で得られた化合物２の物性データは、それぞれ以下の通りである。
【０１２７】
２−メチルピロリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｂ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.66(m, 1H), 3.47-3.40(m, 2H), 2.11-1.81(m, 3H), 1.53(m, 1H), 1.32(d, J=6.3Hz, 3H)
【０１２８】
２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｅ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.43 (m, 1H), 3.09-2.98(m, 2H), 1.82-1.61(m, 5H), 1.41(m, 1H), 1.33(d, J=6.3Hz, 3H).
【０１２９】
２−エチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｆ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.42 (t, J=4Hz, 1H), 3.01 (t, J=6.3Hz 1H), 2.77 (t, J=6.3Hz, 1H), 1.82-1.56 (m, 5H), 1.38 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H).
13C NMR (400Hz, CDCl3) δ10.39 (1C), 23.51 (1C), 24.68 (1C), 26.49 (1C), 29.90 (1C), 51.16 (1C), 60.58 (1C), 117.32 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2966, 2214, 1446, 1383, 1223.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C14H18N2O [M]+ 138.1157, found 138.1162.
【０１３０】
２−プロピルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｇ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.41 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 5H), 1.59-1.28 (m, 5H), 0.95 (t, J=6.9Hz, 3H)
【０１３１】
２−メトキシカルボニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 5H)
【０１３２】
アザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物２ｌ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.48-3.25 (m, 4H), 1.98-1.62 (m, 8H)
【０１３３】
実施例１：工程（ａ）
【０１３４】
実施例１−１
陽陰極ともグラファイト板を備えた筒型容器に（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２（１ｍｍｏｌ）とＥｔ４ＮＢＦ４（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を入れ、電解温度を室温として撹拌しながら通電した。ＮＭＲまたはＴＬＣで原料の消失を確認した後、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、不溶物を濾過により除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、α位がさらに置換された（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物３を得た。位置異性体の存在はＮＭＲで確認し、その比率はＧＣ（Shinwa Chemical Industries, Ltd. HR-1, 0.25 mmφ x 25 m）により決定した。
【０１３５】
実施例１−２
実施例１−１で陽陰極としてグラファイト以外の電極材質を用いて、同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｂを用いた場合の例を、表２−１に示す。
【０１３６】
【化１８】
【０１３７】
【表２−１】
【０１３８】
実施例１−３
実施例１−１における電解温度を室温以外の温度に設定して、同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｂを用いた場合の例を、表２−２に示す。
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】
【表２−２】
【０１４１】
実施例１−４
実施例１−１における電解質としてＥｔ４ＮＢＦ４以外の電解質を用いて、電解温度−６０℃で同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｅを用いた場合の例を、表２−３に示す。
【０１４２】
【化２０】
【０１４３】
【表２−３】
【０１４４】
また、（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｂを用いた場合の例を、表２−４に示す。
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
【表２−４】
【０１４７】
実施例１−５
実施例１−１における溶媒としてメタノール以外の溶媒を用いて、電解温度−６０℃で同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｅを用いた場合の例を、表２−５に示す。
【０１４８】
【化２２】
【０１４９】
【表２−５】
【０１５０】
実施例１のそれぞれにおいて得られる（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物３を、代表的な分析結果と共に表３−１〜３−２に示す。
【０１５１】
【表３−１】
【０１５２】
【表３−２】
【０１５３】
上記化合物の物性データは、それぞれ以下の通りである。なお、ＮＭＲについては目的化合物の物性データを示し、他は混合物の物性データを示す。
【０１５４】
２−メチル−２−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｂ）および２−メチル−５−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｂ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.27-1.91 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ21.4 (1C), 22.8 (1C), 37.6 (1C), 50.1 (1C), 50.5 (1C), 94.7 (1C), 115.1 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2986, 2890, 2220, 1713, 1487, 1383.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C7H12N2O [M]+ 140.0950, found 140.0904.
【０１５５】
２−フェニル−２−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｃ）および２−フェニル−５−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｃ’）
3c 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52-7.33 (m, 5H), 3.78 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.21-1.90 (m, 4H).
3c’ 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.45-7.30 (m, 5H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 3H)
Mixture of 3c and 3c’ (ratio 60/40)
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 139.54 (1C), 139.33 (1C), 128.87 (2C), 128.81 (2C), 128.36 (2C), 128.15 (2C) 126.84 (2C), 126.31 (2C), 95.31 (1C), 95.21 (1C), 67.50 (1C), 65.88 (1C), 55.78 (1C), 51.45 (1C), 35.54 (1C), 33.56 (1C), 33.42 (1C), 24.76 (1C)
IR νcm-1 (neat): 2984.2, 2953.4, 2212.6, 1495.0, 1450.6, 1361.9
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C12H14N2O [M]+ 202.1106, found 202.1083.
【０１５６】
２−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｅ）および６−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｅ’）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.28 (s, 3H), 3.25 (t, J=3.6Hz, 2H), 1.90-1.56 (m, 6H), 1.54 (s, 3H). ).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 118.2 (1C), 86.0 (1C), 50.9 (1C), 46.3 (1C), 36.5 (1C), 24.0 (1C), 22.4 (1C), 18.9 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2948, 2215, 1715, 1449, 1385.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C8H14N2O [M]+ 154.1106 found 154.1085.
【０１５７】
２−エチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｆ）および２−エチル−６−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｆ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.23 (s, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 6H), 1.42 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.8Hz, 3H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ7.1 (1C), 18.7 (1C), 24.2 (1C), 27.1 (1C), 32.8 (1C), 46.7 (1C), 48.5 (1C), 88.0 (1C), 116.5 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2946, 2211, 1676, 1447, 1375.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C9H16N2O [M]+ 168.1263, found 168.1249
【０１５８】
２−メトキシ−２−プロピルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｇ）および６−メトキシ−２−プロピルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｇ’）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.63-1.30 (m, 4H).
IR νcm-1 (neat): 3254, 2969, 2876, 2222, 1713, 1674.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C10H18N2O [M]+ 182.1419, found 182.1345
【０１５９】
２−アリル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｉ）および２−アリル−６−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｉ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.77 (m, 2H), 5.18 (m, 4H), 4.59 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26(s, 2H), 3.03 (quart, J=?Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.80 (dd, J=7.8 and 6.8Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.84-1.63 (m,8H), 1.51-1.37 (m, 4H).
IR νcm-1 (neat): 2946, 2215, 1738, 1644, 1445, 1377.
High Resolution Mass Spectrum [FAB(+)]: m/z calcd for C10H17N2O [M+H]+ 181.1263, found 181.1345
【０１６０】
２−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｊ）および６−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｊ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=3.9Hz, 2H), 7.42 (t, J=1.5Hz, 2H), 7.36 (dd, J=6.8 and 6.4Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 139.0 (1C), 128.8 (2C), 128.7 (1C), 126.5 (2C), 116.9 (1C), 91.3 (1C), 51.1(1C), 47.7 (1C), 40.1 (1C), 24.0 (1C), 19.5 (1C).
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C13H16N2O [M]+ 216.1263, found 216.1237
【０１６１】
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｋ）および２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｋ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.90-1.61 (m, 6H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 156.1 (1C), 132.6 (1C), 131.5 (2C), 127.1 (1C), 116.7 (1C), 111.9 (1C), 90.5 (1C), 56.3 (1C), 51.1 (1C), 47.8 (1C), 39.8 (1C), 23.9 (1C), 19.5 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2944, 2215, 1734, 1601, 1499, 1458.
High Resolution Mass Spectrum [FAB(+)]: m/z calcd for C14H18BrN2O2 [M+H]+ 325.2011, found 325.0521.
The ratio of 3k/3k’ was determined by NMR.
【０１６２】
２−メトキシ−２−フェニルアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物３ｍ）および７−メトキシ−２−フェニルアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物３ｍ’）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.51-7.26 (m, 5H), 4.55-4.45 (m, 1H),4.26 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H),3.31-3.21 (m, 1H), 2.41-1.45 (m, 16H)
IR νcm-1 (neat): 2938, 2859, 2214, 1495, 1449, 1402
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C14H18N2O [M]+ 230.1419 found 230.1414.
【０１６３】
上記の結果により、α位が置換された環状含窒素化合物の環構成原子である窒素の保護基をシアノ基にした化合物を有機溶媒中で電極酸化すると、既に置換基を有するα位特異的にさらに置換基を導入して、（Ｎ−シアノ）α，α−ジ置換環状含窒素化合物を容易に製造できることがわかった。
【０１６４】
参考例２
なお、以下の化合物は実施例１−１の方法に倣い製造した。
２−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ａ）(化合物２ａから収率９８％で得られた)
【０１６５】
【化２３】
【０１６６】
1H NMR (300MHz, CDCl3) a 4.90 (d, J=3.9Hz, 1H), 3.60 (t, J=4.2Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (d, J=4.2Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) a 116.3 (1C), 94.4 (1C), 55.5 (1C), 50.0 (1C), 32.5 (1C), 22.8 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2272, 1773, 1750, 1734.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C6H10N2O [M]+ 126.0793, found 126.0762.
【０１６７】
２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｄ）(化合物２ｄから収率９８％で得られた)
【０１６８】
【化２４】
【０１６９】
1H NMR (300MHz, CDCl3) a 4.52-4.48 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.18 (d, J=6.6Hz, 1H), 1.81-1.64 (m, 6H).
IR νcm-1 (neat): 2218, 1869, 1772, 1558, 669.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C7H12N2O [M]+ 140.0950, found 140.0983.
【０１７０】
２−メトキシアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物３ｌ）(化合物２ｌから収率８８％で得られた)
【０１７１】
【化２５】
【０１７２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) a 4.49 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.91-1.39 (m, 7H).
IR νcm-1 (neat): 2944, 2218, 1464, 1406, 1362
EA calcd for C8H14N2O: C=62.31, H=9.15, N=18.17. Found: C=62.21, H=9.20, N=18.31
【０１７３】
実施例２：工程（ｂ）
【０１７４】
（１）２−メチルピペリジン−１，２−ジカルボニトリル（化合物４ｅｐ）の合成
【０１７５】
【化２６】
【０１７６】
２−メチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（メトキシ体；化合物３ｅ）３ｇ（２ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルニトリル（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してシアノ体４ｅｐ（収率６５％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.47 (m, 1H), 3.38 (t, J=12.3Hz, 1H), 2.08-1.79 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 3H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) d 118.09 (1C), 113.93 (1C), 55.18 (1C), 49.43 (1C), 36.55 (1C), 25.86 (1C), 23.71 (1C), 20.91 (1C)
IR νcm-1 (neat): 3655, 2992, 2224, 1738, 1633.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C8H11N3 [M]+ 149.0953, found 149.0944.
【０１７７】
（２）２−アリル−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物４ｅｑ）の合成
【０１７８】
【化２７】
【０１７９】
２−メチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（メトキシ体；化合物３ｅ）３ｇ（２ｍｍｏｌ）とアリルトリメチルシラン（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してアリル体４ｅｑ（収率６５％）を得た。
1H NMR, (300MHz, CDCl3) δ 5.79 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J=5.1Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (t, J=6Hz, 1H), 1.78-1.40 (m, 6H), 1.30 (s, 3H).
IR νcm-1 (neat): 3079, 2977, 2215, 1842, 1642, 1456
EA calcd for C10H16N2: C=73.13, H=9.82, N=17.06. Found: C=72.82, H=9.94, N=17.24
【０１８０】
（３）２−アリル−２−エチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物４ｆｑ）の合成
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
２−エチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（メトキシ体；化合物３ｆ）３ｇ（２ｍｍｏｌ）とアリルトリメチルシラン（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してアリル体４ｆｑ（収率６８％）を得た。
1H NMR, (300MHz, CDCl3) δ 5.85-5.71(m, 1H), 5.19(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.82-1.41(m, 8H), 0.95(t, J=6.3Hz, 3H)
【０１８３】
実施例３：工程（ｃ）
【０１８４】
２−メチル−２−プロピルピペリジンの合成
【０１８５】
【化２９】
【０１８６】
２−アリル−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（アリル体；化合物４ｆｑ）（１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（１ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮して２−メチル−２−プロピルピペリジン（収率９９％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.31 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.81-1.32 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 0.94 (t, J=6.9Hz, 3H)
【産業上の利用可能性】
【０１８７】
本発明により、従来合成が困難であった、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を容易に製造することができる。このα，α−ジ置換環状含窒素化合物は、医薬化合物の合成のための中間体化合物として有用なので、本発明により、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を介して合成される医薬化合物を合成することが容易となる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状含窒素化合物に対し位置特異的に置換基を導入する方法に関する。詳細には、α位に置換基が導入された環状含窒素化合物に対し、置換基が導入されたα位特異的にさらに置換基を導入して、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式のように、従来よく用いられるアミノ保護基（例えば、メトキシカルボニル基、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、ベンゾイル基、トシル基等）でアミノ基が保護されたα−置換環状含窒素化合物を、メタノール中で電極酸化すると、置換されていない側のα位にメトキシ基が導入されることは良く知られている（非特許文献１〜６参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【化２】
【０００５】
【化３】
【０００６】
【化４】
【０００７】
【化５】
【０００８】
【化６】
【０００９】
一方、下記式に示す双環性アミンを除いて、置換された側のα位にメトキシ基が導入された例は知られていない（非特許文献７〜８参照）。
【００１０】
【化７】
【００１１】
【化８】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｔｓｕｂａｔａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，１１７２−１１７６（１９８１）．
【非特許文献２】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｔｓｕｂａｔａ，Ｙ．Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｓ．Ｙａｍａｎｅ，Ｔ．Ｋａｎａｚａｗａ，Ｔ．Ａｏｋｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，６６９７−６７０３（１９８２）．
【非特許文献３】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｔｓｕｂａｔａ，Ｋ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｔ．Ｋａｎａｚａｗａ，Ｋ．Ｔｓｕｄａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，３７１１−３７１６（１９８４）．
【非特許文献４】Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｏｇｕｒａ，Ｙ．Ｋｏｕｃｈｉ，Ｆ．Ｉｗａｓａｋｉ，Ｏ．Ｏｎｏｍｕｒａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，８，３７８９−３７９２（２００６）．
【非特許文献５】Ｇ．Ｓｕｎｉｋｕｍａｒ，Ｄ．Ｎａｇａｍａｎｉ，Ｎ．Ｐ．Ａｒｇａｄｅ，Ｋ．Ｎ．Ｇａｎｅｓｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２３０４−２３０６（２００３）．
【非特許文献６】Ｔ．Ｓｈｏｎｏ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｔ．Ｋａｎａｚａｗａ，Ｍ．Ｈａｂｕｋａ，Ｋ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｋ．Ｔｏｙｏｄａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍ，２８７６−２８８９（１９８４）．
【非特許文献７】Ｈ．Ｄｈｉｍａｎｅ，Ｃ．Ｖａｎｕｃｃｉ，Ｔ．Ｍａｋｉ，Ｇ．Ｌｈｏｍｍｅｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，１４１５−１４１８（１９９７）．
【非特許文献８】Ｏ．Ｏｎｏｍｕｒａ，Ｙ．Ｉｓｈｉｄａ，Ｔ．Ｍａｋｉ，Ｄ．Ｍｉｎａｔｏ，Ｙ．Ｄｅｍｉｚｕ，Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７４，６４５−６４８（２００６）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、環状含窒素化合物に対してα位特異的に置換基を導入する方法を提供することである。詳細には、α位に置換基を有する環状含窒素化合物に対し、置換基を有する側のα位特異的にさらに置換基を導入して、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を合成する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、α−置換環状含窒素化合物の環構成原子である窒素をシアノ基で保護した化合物を、有機溶媒中で電極酸化すると、既に置換基を有するα位側にさらに置換基を導入できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法。
［２］有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒である、［１］記載の方法。
［３］窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物が、式（Ｉ）
【００１６】
【化９】
【００１７】
（式中、
ｎは、０〜４の整数を示し、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアリール基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と記載する場合がある）であり、
有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、［２］と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒であり、
窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物が、式（ＩＩ）
【００１８】
【化１０】
【００１９】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と記載する場合がある）である、［１］記載の方法。
［４］化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、［２］と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化１１】
【００２１】
（式中、ｎおよびＲ１は、前記と同義を示し、Ｎｕは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と記載する場合がある）を製造する方法。
［５］化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、［２］と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、化合物（ＩＩＩ）を製造し、次いでこの化合物のシアノ基を脱保護して、式（ＩＶ）
【００２２】
【化１２】
【００２３】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＮｕは、前記と同義を示す）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と記載する場合がある）を製造する方法。
［６］求核剤が、アリルトリメチルシラン、トリメチルシリルニトリル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、アルキルビニルエーテル類、シリルエノールエーテル類、マロン酸ジエステル類、アセト酢酸エステル類、フラン類、ベンゾフラン類、チオフェノール類、アルキルメルカプタン類、アルキルイソニトリル類、アリールイソニトリル類、メシチレン、トリエチルベンゼン、アニソール、ケテン、ジケテン、トリアルキル亜リン酸類またはフェノール類である、［４］または［５］に記載の方法。
［７］Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、［３］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］Ｒ２が、メチル基である、［２］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］化合物（ＩＩ）を製造するための、化合物（Ｉ）の使用。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、従来合成が困難であった、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を容易に製造することができる。
【００２５】
本発明により製造が容易となる、α，α−ジ置換環状含窒素化合物は、医薬化合物の合成のための中間体化合物として有用である。従って、本発明により、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を介して合成される医薬化合物を合成することが容易となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書中において使用する各置換基および各記号の定義は次の通りである。
【００２７】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２８】
「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖のＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【００２９】
「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等の直鎖又は分枝鎖のＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【００３０】
「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等の直鎖または分枝鎖のＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル基）、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基等のＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。
【００３２】
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アンスリル基等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
【００３３】
「アラルキル基」としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のＣ７−１４アラルキル基が挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
【００３５】
「アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。
【００３６】
「アシル基」としては、例えば、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基などが挙げられる。ここで、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」における「Ｃ１−６アルキル」、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基における「Ｃ１−６アルコキシ」、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基における「Ｃ３−８シクロアルキル」、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基における「Ｃ６−１４アリール」、Ｃ１−６アルキルスルホニル基における「Ｃ１−６アルキル」としては、それぞれ、上記「アルキル基」における「直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル基」、「アルコキシ基」における「直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルコキシ基」、「シクロアルキル基」における「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「アリール基」における「Ｃ６−１４アリール基」が例示される。
【００３７】
「複素環基」としては、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する３〜１２員の単環または２環の複素環基が挙げられ、芳香族基であっても非芳香族基であってもよい。例えば、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、キヌクリジニル基、フラニル基等が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール基」としては、「複素環基」のなかでも、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、単環または２環の芳香族基が挙げられ、例えば、チエニル基、ピリジル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
【００３９】
「リン酸エステル基」としては、−ＰＯ（ＯＲａ）ＯＨまたは−ＰＯ（ＯＲａ）２で表される基が挙げられ、Ｒａとしては、上記「アルキル基」が挙げられる。
【００４０】
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアリール基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」および「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシル基、
（３）複素環基、
（４）アルコキシカルボニル基、
（５）アリール基、
（６）アシル基
などが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルコキシ基、
（３）芳香族基、
（４）置換されていても良いアミノ基、
（５）エーテル基
などが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルコキシ基、
（３）アルキル基、
（４）アルケニル基、
（５）複素環基
などが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４３】
Ｒ１としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基、２−ブロモ−３−メトキシフェニル基が特に好ましい。
【００４４】
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００４５】
Ｒ２としては、置換されていてもよいアルキル基が好ましく、Ｃ１−６アルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４６】
Ｎｕは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいリン酸エステル基を示す。
【００４７】
Ｎｕで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、「置換されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」、「置換されていてもよいアルキルチオ基」、の「アルキルチオ基」、「置換されていてもよいアリールチオ基」の「アリールチオ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」、の「ヘテロアリール基」、「置換されていてもよいリン酸エステル基」の「リン酸エステル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００４８】
Ｎｕで示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいアシル基」の「アシル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【００４９】
本発明は、窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法を提供する。
【００５０】
本明細書中、「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」における「環状含窒素化合物」とは、環構成原子として炭素原子以外に１個以上の窒素原子を含有する（さらに酸素原子および硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい）環状の化合物、すなわち含窒素複素環式化合物を示す。
【００５１】
該化合物は単環であっても縮合環であってもよく、スピロ環であってもよい。また該化合物は飽和であっても不飽和であってもよい。このような環状含窒素化合物としては、窒素をシアノ基で保護することができ、かつ同じ側のα位（本明細書中、α位とは、シアノ基で保護された窒素原子に隣接する原子のことをいい、特にシアノ基に保護された窒素原子に隣接する炭素原子のことをいう）に置換基を２つ導入することが可能な限り特に限定されないが、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個以上の窒素原子を含有する３〜１４員（単環、２環または３環式）の含窒素非芳香族複素環があげられる。
【００５２】
このような「含窒素非芳香族複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キヌクリジン、インドリン、イソインドリン、ピロリン、３−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン等の３ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等、あるいはジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン、１，２，３，４−テトラヒドロプテリジンなどのような、含窒素芳香族単環式複素環又は含窒素芳香族縮合複素環の一部または全部の二重結合が飽和した含窒素非芳香族複素環等があげられる。
【００５３】
このような環状含窒素化合物の環構成原子である窒素原子の少なくとも１個は、シアノ基で保護されている。該窒素原子をシアノ基で保護する方法としては、特に限定されず、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）に記載の方法などが用いられる。
【００５４】
さらに、上記環状含窒素化合物のα位はモノ置換されており、そのような置換基としては、後述の反応が進行する限り特に限定されない。
また当該「置換基」は、単独の置換基のみならず、環状含窒素化合物が２環または３環のような場合、α位の原子を構成原子として形成される環（またはその一部）をも含むものである。
当該置換基として好ましくは、例えば置換されていてもよい炭化水素基が挙げられる。
【００５５】
上記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基等が挙げられる。
【００５６】
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基
（３）アルキル基、
（４）アルケニル基、
（５）アルキニル基、
（６）シクロアルキル基、
（７）アリール基、
（８）アラルキル基、
（９）アシル基、
（１０）複素環基、
等が挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３であり、置換基の数が２以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００５７】
このような「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」としては、好ましくは化合物（Ｉ）が挙げられる。
【００５８】
化合物（Ｉ）は、種々の塩を形成することができる。本発明の化合物（Ｉ）の「誘導体」は、かかる化合物をも包含する。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等があげられる。
【００５９】
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等があげられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トロメタミン〔すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン〕、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等との塩があげられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩があげられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩があげられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩があげられる。
【００６０】
化合物（Ｉ）は水和物および非水和物のいずれであってもよい。化合物（Ｉ）の水和物としては、例えば、０．５水和物、１水和物、１．５水和物および２水和物等があげられる。また、自体公知の溶媒との溶媒和物であってもよい。
【００６１】
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれらの混合物のいずれもが本発明の範囲に包含され、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従って光学分割することができる。また、これらの異性体を個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナルアイソマー（立体配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物（例えば、ラセミ体）として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体、（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）などで標識されていてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）の「誘導体」は、上記の水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【００６２】
本発明の化合物（Ｉ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示す
化合物（Ｉ）が好ましい。
【００６３】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示す
化合物（Ｉ）がより好ましい。
【００６４】
本発明は、窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物（好ましくは、化合物（Ｉ））を、有機溶媒中で電極酸化することを特徴とする。
【００６５】
有機溶媒としては、電極酸化反応が進行する限り特に限定されず、自体公知の有機溶媒が用いられるが、このような溶媒としては、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、エステル類、エーテル類、脂肪族ハロゲン炭化水素類、アルコール類、アミド類、有機酸類、水などが挙げられる。これらは単独の溶媒であってもよいし、２種以上の溶媒の混合溶媒であってもよい。
【００６６】
なかでも、本発明の有機溶媒としては、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒が好ましく用いられる。また、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である化合物（すなわち、Ｃ１−６アルコール）を含んでなる有機溶媒がより好ましく、Ｒ２がメチル基である化合物（すなわち、メタノール）を含んでなる有機溶媒が特に好ましい。有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して３ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは５ｍＬ〜３０ｍＬである。
【００６７】
本明細書中、電極酸化とは、基質の電子を陽極へ移動させることで化合物を酸化する方法のことをいう。
【００６８】
当該電極酸化に適用される材料や反応条件は、「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」の種類、量、有機溶媒の種類などによって変化するが、当業者であれば適宜決定することが可能である。
例えば、電極酸化に適用される電極の電極材質としては、反応が進行する限り特に限定されず、自体公知の電極材質が用いられるが、白金板、金板、カーボンファイバー、グラファイト、グラッシーカーボン、カーボンフェルトが好ましく、白金板、カーボンファイバー、グラファイト、グラッシーカーボンが特に好ましい。また、有機溶媒に添加される電解質としては、反応が進行する限り特に限定されず、自体公知の電解質が用いられるが、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムヘキサフルオロアンチモン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヘキサフルオロアンチモン、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムパークロレートが好ましく、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウムパークロレートが特に好ましい。
【００６９】
さらに、電極酸化における電圧や電流は、それらを過度に大きな値に設定するとその値に応じて発生するジュール熱が大きくなる。電極酸化生成物は熱的に比較的不安定であるため、電解液の温度が除熱により充分−８０℃〜３０℃に保たれるように電圧や電流の値を設定する。反応の進行は、電流値、反応のスケールと基質の酸化しやすさに応じて変化するので、理論的な２電子酸化に必要な２Ｆ／モルに相当するクーロン量の電気を通電した後は、通常の反応モニター法によって原料の消失と目的酸化物の生成を確認しながら、反応時間を設定する。その結果、反応時間は通常１５分〜７２時間、好ましくは１５分〜２４時間である。
【００７０】
上記反応を経て、「窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物」を製造することができる。
【００７１】
本明細書中、「窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物」における「α，α−ジ置換環状含窒素化合物」とは、同じα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物を意味する。また、「α，α−ジ置換環状含窒素化合物」における「環状含窒素化合物」としては、上記「窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物」における「環状含窒素化合物」と同様のものが例示される。
なお上記反応においては、α，α−ジ置換環状含窒素化合物と同時に、異なるα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物も合成され得るが、本明細書中、この異なるα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物のことを「α，α’−ジ置換環状含窒素化合物」と称する。本発明において、α，α−ジ置換環状含窒素化合物とα，α’−ジ置換環状含窒素化合物とのモル比は、５０：５０〜１００：０であり、好ましくは７０：３０〜１００：０であり、さらに好ましくは８５：１５〜１００：０である。
【００７２】
すなわち上記反応は、α位に置換基を有する「α−置換環状含窒素化合物」に対し、置換基を有する側のα位特異的にさらに置換基を導入して、同じα位に置換基を有するα，α−ジ置換環状含窒素化合物を効率的に合成する反応である。
【００７３】
上記反応で得られる、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって単離・精製することができる。
【００７４】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。
【００７５】
このような「窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物」としては、好ましくは化合物（ＩＩ）が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物（ＩＩ）の「誘導体」は、化合物（Ｉ）で説明したものと同様に、化合物（ＩＩ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【００７７】
本発明の化合物（ＩＩ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示し、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基を示す
化合物（ＩＩ）が好ましい。
【００７８】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示し、
Ｒ２が、メチル基を示す
化合物（ＩＩ）がより好ましい。
【００７９】
すなわち一の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、前記と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造する方法を提供するものである。
【００８０】
別の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）から得た化合物（ＩＩ）を求核置換反応に付して、化合物（ＩＩＩ）を製造する方法を提供する。
具体的には、化合物（ＩＩＩ）を製造する方法は、
工程（ａ）：化合物（Ｉ）を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、前記と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、化合物（ＩＩ）を製造する工程、及び
工程（ｂ）：化合物（ＩＩ）を、酸の存在下、求核剤で処理して、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程
を含む。
【００８１】
工程（ａ）については、前記したとおりである。
【００８２】
工程（ｂ）は、得られた化合物（ＩＩ）を、酸の存在下、求核剤で処理して、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
具体的には、化合物（ＩＩ）のα位に導入した式：−ＯＲ２で表される基を、酸存在下における求核置換反応に付して、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
【００８３】
本工程で使用可能な酸としては、当該反応が進行する限り特に限定されないが、ギ酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などのブレンステッド酸、またはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、ＩｎＣｌ３、Ｄｙ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｅｕ（ＯＴｆ）３、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２などが挙げられ、これらは求核剤の種類、量などによって当業者が適宜決定することが可能である。
【００８４】
前記の酸存在下において、化合物（ＩＩ）を求核剤で処理する。本発明における「求核剤」としては、そのものが求核剤として機能するものに加え、酸存在下で求核剤としての機能を有する化学種も含まれる。
求核剤としては、例えばアリルトリメチルシラン、トリメチルシリルニトリル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、アルキルビニルエーテル類、シリルエノールエーテル類、マロン酸ジエステル類、アセト酢酸エステル類、フラン類、ベンゾフラン類、チオフェノール類、アルキルメルカプタン類、アルキルイソニトリル類、アリールイソニトリル類、メシチレン、トリエチルベンゼン、アニソール類、ケテン、ジケテン、トリアルキル亜リン酸類、フェノール類が挙げられる。
【００８５】
上記アルキルビニルエーテル類としては、エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテルなどが挙げられる。
上記シリルエノールエーテル類としては、トリメチルシリルビニルエーテル、α―トリメチルシリルオキシスチレンなどが挙げられる。
上記マロン酸ジエステル類としては、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジフェニルなどが挙げられる。
上記アセト酢酸エステル類としては、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチルなどがが挙げられる。
上記フラン類としては、フラン、２−メチルフラン、フルフリルアルコール、フルフリルアセテートなどが挙げられる。
上記ベンゾフラン類としては、ベンゾフラン、２−メチルベンゾフラン、３−メチルベンゾフラン、４−メチルベンゾフランが挙げられる。
上記アルキルメルカプタン類としては、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプタンなどが挙げられる。
上記アルキルイソニトリル類としては、メチルイソニトリル、エチルイソニトリル、ブチルイソニトリルなどが挙げられる。
上記アリールイソニトリル類としては、フェニルイソニトリル、ｐ−トリルイソニトリルなどが挙げられる。
上記トリアルキル亜リン酸類としては、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトなどが挙げられる。
上記アニソール類としては、ｏ−ブロモアニソール、ｏ−クロロアニソール、ｐ−ブロモアニソール、ｐ−クロロアニソールなどが挙げられる。
上記フェノール類としては、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−メトキシフェノール、ｍ−メトキシフェノール、ｐ−メトキシフェノール、などが挙げられる。
【００８６】
式（ＩＩＩ）におけるＮｕとしては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいリン酸エステル基が好ましく、メチル基、エチル基、アリル基、フェニル基、シアノ基、メシチレニル基、フェニルチオ基、フラニル基、置換されたフラニル基がより好ましい。
【００８７】
本工程で好ましく用いられる酸と求核剤との組み合わせとしては、例えば、
（１）ＴｉＣｌ４とアリルトリメチルシラン
（２）ＴｉＣｌ４とトリメチルシリルニトリル
（３）ＡｌＣｌ３とベンゼン
（４）ＡｌＣｌ３とｏ−ブロモアニソール
などが挙げられる。
【００８８】
本工程による反応は、溶媒中で行っても無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。使用可能な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、アニソール、トルエン、メシチレン、キシレン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。求核剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して１モル〜１００モル、好ましくは１モル〜５モルである。反応温度は、通常−８０℃〜８０℃、好ましくは−８０℃〜４０℃である。反応時間は、使用する試薬や溶媒の量、反応温度によっても異なるが、通常、０．５時間〜７２時間、好ましくは、１時間〜２４時間である。
【００８９】
上記反応で得られる化合物（ＩＩＩ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって単離・精製することができる。
【００９０】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。
【００９１】
本発明の化合物（ＩＩＩ）の「誘導体」は、化合物（Ｉ）で説明したものと同様に、化合物（ＩＩＩ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【００９２】
本発明の化合物（ＩＩＩ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示し、
Ｎｕが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＩＩ）が好ましい。
【００９３】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示し、
Ｎｕが、メチル基、エチル基、アリル基、フェニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＩＩ）がより好ましい。
【００９４】
さらに別の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を経て得られた化合物（ＩＩＩ）を脱シアノ化して、化合物（ＩＶ）を製造する方法を提供する。
具体的には、化合物（ＩＶ）を製造する方法は、
工程（ａ）、
工程（ｂ）、及び
工程（ｃ）：化合物（ＩＩＩ）のシアノ基を脱保護して、化合物（ＩＶ）を製造する工程
を含む。
【００９５】
工程（ａ）および（ｂ）については、前記したとおりである。
【００９６】
工程（ｃ）は、化合物（ＩＩＩ）を脱シアノ化反応に付すことによって化合物（ＩＶ）を合成する工程である。
【００９７】
化合物（ＩＩＩ）の脱シアノ化反応としては、自体公知の脱シアノ化反応であって、化合物（ＩＶ）が得られるのであれば特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などによるアルカリ加水分解；塩酸水溶液、硫酸水溶液、臭化水素酸水溶液、臭化水素酸酢酸溶液などによる酸加水分解；ラネーニッケル触媒、パラジウム炭素触媒などを用いる水素化分解；酢酸水溶液中の亜鉛による還元；水素化リチウムアルミニウム、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどのヒドリド還元剤による還元が挙げられる。なかでも、ラネーニッケル触媒、パラジウム炭素触媒などを用いる水素化分解が好ましい。
【００９８】
上記脱シアノ化反応においては、当業者は、化合物（ＩＩＩ）の種類、量などによって適宜反応条件を決定することが可能である。
【００９９】
上記反応で得られる化合物（ＩＶ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって単離・精製することができる。
【０１００】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。
【０１０１】
本発明の化合物（ＩＶ）の「誘導体」は、化合物（Ｉ）で説明したものと同様に、化合物（ＩＶ）の塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、光学異性体等の種々の化合物をも包含する。
【０１０２】
本発明の化合物（ＩＶ）としては、
ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基またはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基で置換されたＣ６−１４アリール基を示し、
Ｎｕが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＶ）が好ましい。
【０１０３】
また、ｎが、０〜３の整数を示し、
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、メトキシカルボニル基または２−ブロモ−３−メトキシフェニル基を示し、
Ｎｕが、メチル基、エチル基、アリル基、フェニル基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す、
化合物（ＩＶ）がより好ましい。
【０１０４】
化合物（ＩＶ）を中間体として用いることにより、種々の医薬化合物を合成することが可能となる。例えば、Xiao Dong et al., Tetrahedron Asymmetry (2006), 17(18), 2596-2598に挙げられるように、２−ヒドロキシルメチル−２−フェニルピペリジンは、ＮＫ１アンタゴニストＩを合成するための中間体となりうる。
【実施例】
【０１０５】
以下、実施例を示してさらに具体的に本発明を説明する。以下は代表的な実施例を示すものでこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で種々の応用が可能である。
【０１０６】
参考例１−１：シアノ化による（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物２の製造
α−環状含窒素化合物１（１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に臭化シアン（１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１２時間攪拌後、反応液から不溶物を濾過により除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物２を得た。
【０１０７】
参考例１−２：（Ｎ−シアノ）α−メトキシ体の置換反応による、（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物２の製造
【０１０８】
（１）２−フェニルピロリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｃ）の製造
【０１０９】
【化１３】
【０１１０】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ａ（２ｍｍｏｌ）とベンゼン（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−フェニル体２ｃ（収率６０％）を得た。
物性データは文献値と一致した。
【０１１１】
（２）２−アリルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｉ）の製造
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｄ（２ｍｍｏｌ）とアリルトリメチルシラン（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（０．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−アリル体２ｉ（収率８０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.76 (m, 1H), 5.15(t, J=10.2Hz, 2H), 3.45 (d, J=4.2Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.85-1.58 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 2H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 133.2 (1C), 118.3 (1C), 116.9 (1C), 58.3 (1C), 50.9 (1C), 37.6 (1C), 29.5 (1C), 24.2 (1C), 23.0 (1C).
IR νcm-1 (neat):2942, 2859, 2209, 1644, 1445.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C9H14N2[M]+ 150.1157, found 150.1127.
【０１１４】
（３）２−フェニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｊ）の製造
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｄ（２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−フェニル体２ｊ（収率５０％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.36 (s, 5H), 3.97 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.56 (d, J=5.9Hz, 1H), 3.21 (t, J=7.8Hz, 1H), 1.94-1.52 (m, 5H), 1.50 (m, 1H).
13C NMR (400Hz, CDCl3) δ23.48 (1C), 24.35 (1C), 32.48 (1C), 51.44 (1C), 63.80 (1C), 117.41 (1C), 127.57 (2C), 128.66 (1C) 128.74 (2C), 138.78 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2943, 2858, 2210, 1495, 1454, 1377, 1267.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C12H14N2[M]+ 186.1157, found 186.1132.
【０１１７】
（４）２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｋ）の製造
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｄ（２ｍｍｏｌ）と２−ブロモアニソール（６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）体２ｋ（収率９０％）を得た。
Solid mp=104oC; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.19 (t, J=8.3Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.79-1.47 (m, 4H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ156.1 (1C), 132.60 (2C), 132.4 (1C), 127.9 (1C), 117.2 (1C), 112.0 (1C), 62.8 (1C), 56.2 (1C), 51.5 (1C), 32.4 (1C), 24.3 (1C), 23.5 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2926, 2855, 2209, 1605, 1501, 1458.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C13H15BrN2O [M]+ 294.0368, found 294.2431.
【０１２０】
（５）２−フェニルアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物２ｍ）の製造
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】
後述の方法で得られるα−メトキシ体３ｌ（２ｍｍｏｌ）とベンゼン（６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してα−フェニル体２ｍ（収率５６％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.40-7.25 (m, 5H),4.42-4.37 (dd, J=5.7 and 6.0Hz, 1H),3.44 (m, 1H),3.30 (m, 1H),2.28-2.23 (m, 1H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H)
IR νcm-1 (neat): 2934.1, 2856.9, 2210.7, 1713.0, 1601.1, 1495.0, 1452.6
EA calcd for C13H16N2: C=77.96, H=8.05, N=13.99. Found: C=77.90, H=8.45, N=13.65
【０１２３】
上記参考例１−１および１−２により得られる（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２は、表１−１〜１−２の通りである。
【０１２４】
【表１−１】
【０１２５】
【表１−２】
【０１２６】
上記参考例で得られた化合物２の物性データは、それぞれ以下の通りである。
【０１２７】
２−メチルピロリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｂ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.66(m, 1H), 3.47-3.40(m, 2H), 2.11-1.81(m, 3H), 1.53(m, 1H), 1.32(d, J=6.3Hz, 3H)
【０１２８】
２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｅ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.43 (m, 1H), 3.09-2.98(m, 2H), 1.82-1.61(m, 5H), 1.41(m, 1H), 1.33(d, J=6.3Hz, 3H).
【０１２９】
２−エチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｆ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.42 (t, J=4Hz, 1H), 3.01 (t, J=6.3Hz 1H), 2.77 (t, J=6.3Hz, 1H), 1.82-1.56 (m, 5H), 1.38 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H).
13C NMR (400Hz, CDCl3) δ10.39 (1C), 23.51 (1C), 24.68 (1C), 26.49 (1C), 29.90 (1C), 51.16 (1C), 60.58 (1C), 117.32 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2966, 2214, 1446, 1383, 1223.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C14H18N2O [M]+ 138.1157, found 138.1162.
【０１３０】
２−プロピルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｇ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.41 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 5H), 1.59-1.28 (m, 5H), 0.95 (t, J=6.9Hz, 3H)
【０１３１】
２−メトキシカルボニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物２ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 5H)
【０１３２】
アザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物２ｌ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.48-3.25 (m, 4H), 1.98-1.62 (m, 8H)
【０１３３】
実施例１：工程（ａ）
【０１３４】
実施例１−１
陽陰極ともグラファイト板を備えた筒型容器に（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２（１ｍｍｏｌ）とＥｔ４ＮＢＦ４（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を入れ、電解温度を室温として撹拌しながら通電した。ＮＭＲまたはＴＬＣで原料の消失を確認した後、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、不溶物を濾過により除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、α位がさらに置換された（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物３を得た。位置異性体の存在はＮＭＲで確認し、その比率はＧＣ（Shinwa Chemical Industries, Ltd. HR-1, 0.25 mmφ x 25 m）により決定した。
【０１３５】
実施例１−２
実施例１−１で陽陰極としてグラファイト以外の電極材質を用いて、同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｂを用いた場合の例を、表２−１に示す。
【０１３６】
【化１８】
【０１３７】
【表２−１】
【０１３８】
実施例１−３
実施例１−１における電解温度を室温以外の温度に設定して、同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｂを用いた場合の例を、表２−２に示す。
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】
【表２−２】
【０１４１】
実施例１−４
実施例１−１における電解質としてＥｔ４ＮＢＦ４以外の電解質を用いて、電解温度−６０℃で同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｅを用いた場合の例を、表２−３に示す。
【０１４２】
【化２０】
【０１４３】
【表２−３】
【０１４４】
また、（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｂを用いた場合の例を、表２−４に示す。
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
【表２−４】
【０１４７】
実施例１−５
実施例１−１における溶媒としてメタノール以外の溶媒を用いて、電解温度−６０℃で同様の反応を行った。（Ｎ−シアノ）環状含窒素化合物２として化合物２ｅを用いた場合の例を、表２−５に示す。
【０１４８】
【化２２】
【０１４９】
【表２−５】
【０１５０】
実施例１のそれぞれにおいて得られる（Ｎ−シアノ）α−置換環状含窒素化合物３を、代表的な分析結果と共に表３−１〜３−２に示す。
【０１５１】
【表３−１】
【０１５２】
【表３−２】
【０１５３】
上記化合物の物性データは、それぞれ以下の通りである。なお、ＮＭＲについては目的化合物の物性データを示し、他は混合物の物性データを示す。
【０１５４】
２−メチル−２−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｂ）および２−メチル−５−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｂ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.27-1.91 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ21.4 (1C), 22.8 (1C), 37.6 (1C), 50.1 (1C), 50.5 (1C), 94.7 (1C), 115.1 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2986, 2890, 2220, 1713, 1487, 1383.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C7H12N2O [M]+ 140.0950, found 140.0904.
【０１５５】
２−フェニル−２−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｃ）および２−フェニル−５−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｃ’）
3c 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52-7.33 (m, 5H), 3.78 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.21-1.90 (m, 4H).
3c’ 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.45-7.30 (m, 5H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 3H)
Mixture of 3c and 3c’ (ratio 60/40)
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 139.54 (1C), 139.33 (1C), 128.87 (2C), 128.81 (2C), 128.36 (2C), 128.15 (2C) 126.84 (2C), 126.31 (2C), 95.31 (1C), 95.21 (1C), 67.50 (1C), 65.88 (1C), 55.78 (1C), 51.45 (1C), 35.54 (1C), 33.56 (1C), 33.42 (1C), 24.76 (1C)
IR νcm-1 (neat): 2984.2, 2953.4, 2212.6, 1495.0, 1450.6, 1361.9
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C12H14N2O [M]+ 202.1106, found 202.1083.
【０１５６】
２−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｅ）および６−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｅ’）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.28 (s, 3H), 3.25 (t, J=3.6Hz, 2H), 1.90-1.56 (m, 6H), 1.54 (s, 3H). ).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 118.2 (1C), 86.0 (1C), 50.9 (1C), 46.3 (1C), 36.5 (1C), 24.0 (1C), 22.4 (1C), 18.9 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2948, 2215, 1715, 1449, 1385.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C8H14N2O [M]+ 154.1106 found 154.1085.
【０１５７】
２−エチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｆ）および２−エチル−６−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｆ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.23 (s, 5H), 2.10 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 6H), 1.42 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.8Hz, 3H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ7.1 (1C), 18.7 (1C), 24.2 (1C), 27.1 (1C), 32.8 (1C), 46.7 (1C), 48.5 (1C), 88.0 (1C), 116.5 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2946, 2211, 1676, 1447, 1375.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C9H16N2O [M]+ 168.1263, found 168.1249
【０１５８】
２−メトキシ−２−プロピルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｇ）および６−メトキシ−２−プロピルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｇ’）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.63-1.30 (m, 4H).
IR νcm-1 (neat): 3254, 2969, 2876, 2222, 1713, 1674.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C10H18N2O [M]+ 182.1419, found 182.1345
【０１５９】
２−アリル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｉ）および２−アリル−６−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｉ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.77 (m, 2H), 5.18 (m, 4H), 4.59 (s, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26(s, 2H), 3.03 (quart, J=?Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.80 (dd, J=7.8 and 6.8Hz, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.84-1.63 (m,8H), 1.51-1.37 (m, 4H).
IR νcm-1 (neat): 2946, 2215, 1738, 1644, 1445, 1377.
High Resolution Mass Spectrum [FAB(+)]: m/z calcd for C10H17N2O [M+H]+ 181.1263, found 181.1345
【０１６０】
２−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｊ）および６−メトキシ−２−フェニルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｊ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=3.9Hz, 2H), 7.42 (t, J=1.5Hz, 2H), 7.36 (dd, J=6.8 and 6.4Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.90-1.59 (m, 6H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 139.0 (1C), 128.8 (2C), 128.7 (1C), 126.5 (2C), 116.9 (1C), 91.3 (1C), 51.1(1C), 47.7 (1C), 40.1 (1C), 24.0 (1C), 19.5 (1C).
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C13H16N2O [M]+ 216.1263, found 216.1237
【０１６１】
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｋ）および２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｋ’）
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.90-1.61 (m, 6H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) δ 156.1 (1C), 132.6 (1C), 131.5 (2C), 127.1 (1C), 116.7 (1C), 111.9 (1C), 90.5 (1C), 56.3 (1C), 51.1 (1C), 47.8 (1C), 39.8 (1C), 23.9 (1C), 19.5 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2944, 2215, 1734, 1601, 1499, 1458.
High Resolution Mass Spectrum [FAB(+)]: m/z calcd for C14H18BrN2O2 [M+H]+ 325.2011, found 325.0521.
The ratio of 3k/3k’ was determined by NMR.
【０１６２】
２−メトキシ−２−フェニルアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物３ｍ）および７−メトキシ−２−フェニルアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物３ｍ’）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.51-7.26 (m, 5H), 4.55-4.45 (m, 1H),4.26 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H),3.31-3.21 (m, 1H), 2.41-1.45 (m, 16H)
IR νcm-1 (neat): 2938, 2859, 2214, 1495, 1449, 1402
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C14H18N2O [M]+ 230.1419 found 230.1414.
【０１６３】
上記の結果により、α位が置換された環状含窒素化合物の環構成原子である窒素の保護基をシアノ基にした化合物を有機溶媒中で電極酸化すると、既に置換基を有するα位特異的にさらに置換基を導入して、（Ｎ−シアノ）α，α−ジ置換環状含窒素化合物を容易に製造できることがわかった。
【０１６４】
参考例２
なお、以下の化合物は実施例１−１の方法に倣い製造した。
２−メトキシピロリジン−１−カルボニトリル（化合物３ａ）(化合物２ａから収率９８％で得られた)
【０１６５】
【化２３】
【０１６６】
1H NMR (300MHz, CDCl3) a 4.90 (d, J=3.9Hz, 1H), 3.60 (t, J=4.2Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (d, J=4.2Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) a 116.3 (1C), 94.4 (1C), 55.5 (1C), 50.0 (1C), 32.5 (1C), 22.8 (1C).
IR νcm-1 (neat): 2272, 1773, 1750, 1734.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C6H10N2O [M]+ 126.0793, found 126.0762.
【０１６７】
２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（化合物３ｄ）(化合物２ｄから収率９８％で得られた)
【０１６８】
【化２４】
【０１６９】
1H NMR (300MHz, CDCl3) a 4.52-4.48 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.18 (d, J=6.6Hz, 1H), 1.81-1.64 (m, 6H).
IR νcm-1 (neat): 2218, 1869, 1772, 1558, 669.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C7H12N2O [M]+ 140.0950, found 140.0983.
【０１７０】
２−メトキシアザシクロヘプタン−１−カルボニトリル（化合物３ｌ）(化合物２ｌから収率８８％で得られた)
【０１７１】
【化２５】
【０１７２】
1H NMR (300MHz, CDCl3) a 4.49 (t, J=6.3Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.91-1.39 (m, 7H).
IR νcm-1 (neat): 2944, 2218, 1464, 1406, 1362
EA calcd for C8H14N2O: C=62.31, H=9.15, N=18.17. Found: C=62.21, H=9.20, N=18.31
【０１７３】
実施例２：工程（ｂ）
【０１７４】
（１）２−メチルピペリジン−１，２−ジカルボニトリル（化合物４ｅｐ）の合成
【０１７５】
【化２６】
【０１７６】
２−メチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（メトキシ体；化合物３ｅ）３ｇ（２ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルニトリル（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してシアノ体４ｅｐ（収率６５％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.47 (m, 1H), 3.38 (t, J=12.3Hz, 1H), 2.08-1.79 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 3H).
13C NMR (100Hz, CDCl3) d 118.09 (1C), 113.93 (1C), 55.18 (1C), 49.43 (1C), 36.55 (1C), 25.86 (1C), 23.71 (1C), 20.91 (1C)
IR νcm-1 (neat): 3655, 2992, 2224, 1738, 1633.
High Resolution Mass Spectrum [EI(+)]: m/z calcd for C8H11N3 [M]+ 149.0953, found 149.0944.
【０１７７】
（２）２−アリル−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物４ｅｑ）の合成
【０１７８】
【化２７】
【０１７９】
２−メチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（メトキシ体；化合物３ｅ）３ｇ（２ｍｍｏｌ）とアリルトリメチルシラン（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してアリル体４ｅｑ（収率６５％）を得た。
1H NMR, (300MHz, CDCl3) δ 5.79 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J=5.1Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (t, J=6Hz, 1H), 1.78-1.40 (m, 6H), 1.30 (s, 3H).
IR νcm-1 (neat): 3079, 2977, 2215, 1842, 1642, 1456
EA calcd for C10H16N2: C=73.13, H=9.82, N=17.06. Found: C=72.82, H=9.94, N=17.24
【０１８０】
（３）２−アリル−２−エチルピペリジン−１−カルボニトリル（化合物４ｆｑ）の合成
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
２−エチル−２−メトキシピペリジン−１−カルボニトリル（メトキシ体；化合物３ｆ）３ｇ（２ｍｍｏｌ）とアリルトリメチルシラン（４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分離した。水層からも酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製してアリル体４ｆｑ（収率６８％）を得た。
1H NMR, (300MHz, CDCl3) δ 5.85-5.71(m, 1H), 5.19(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.82-1.41(m, 8H), 0.95(t, J=6.3Hz, 3H)
【０１８３】
実施例３：工程（ｃ）
【０１８４】
２−メチル−２−プロピルピペリジンの合成
【０１８５】
【化２９】
【０１８６】
２−アリル−２−メチルピペリジン−１−カルボニトリル（アリル体；化合物４ｆｑ）（１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（１ｍｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下１２時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮して２−メチル−２−プロピルピペリジン（収率９９％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.31 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.81-1.32 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 0.94 (t, J=6.9Hz, 3H)
【産業上の利用可能性】
【０１８７】
本発明により、従来合成が困難であった、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を容易に製造することができる。このα，α−ジ置換環状含窒素化合物は、医薬化合物の合成のための中間体化合物として有用なので、本発明により、α，α−ジ置換環状含窒素化合物を介して合成される医薬化合物を合成することが容易となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法。
【請求項２】
有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物が、式（Ｉ）
【化１】
（式中、
ｎは、０〜４の整数を示し、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアリール基を示す）
で表される化合物であり、
有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、請求項２と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒であり、
窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物が、式（ＩＩ）
【化２】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化３】
（式中、ｎおよびＲ１は、請求項３と同義を示す）
で表される化合物を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、請求項２と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、式（ＩＩ）
【化４】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、式（ＩＩＩ）
【化５】
（式中、ｎおよびＲ１は、前記と同義を示し、Ｎｕは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化６】
（式中、ｎおよびＲ１は、請求項３と同義を示す）で表されるα−置換環状含窒素アミン化合物を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、請求項２と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、ｎおよびＲ１は前記と同義を示し、Ｎｕは、請求項４と同義を示す）
で表される化合物を製造し、次いでこの化合物のシアノ基を脱保護して、式（ＩＶ）
【化９】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＮｕは、前記と同義を示す）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
求核剤が、アリルトリメチルシラン、トリメチルシリルニトリル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、アルキルビニルエーテル類、シリルエノールエーテル類、マロン酸ジエステル類、アセト酢酸エステル類、フラン類、ベンゾフラン類、チオフェノール類、アルキルメルカプタン類、アルキルイソニトリル類、アリールイソニトリル類、メシチレン、トリエチルベンゼン、アニソール、ケテン、ジケテン、トリアルキル亜リン酸類またはフェノール類である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル基である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、請求項３と同義を示す）
で表される化合物を製造するための、式（Ｉ）
【化１１】
（式中、ｎおよびＲ１は、前記と同義を示す）
で表される化合物の使用。
【請求項１】
窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物を、有機溶媒中で電極酸化して、窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物を製造する方法。
【請求項２】
有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
窒素がシアノ基で保護されたα−置換環状含窒素化合物が、式（Ｉ）
【化１】
（式中、
ｎは、０〜４の整数を示し、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアリール基を示す）
で表される化合物であり、
有機溶媒が、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、請求項２と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒であり、
窒素がシアノ基で保護されたα，α−ジ置換環状含窒素化合物が、式（ＩＩ）
【化２】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化３】
（式中、ｎおよびＲ１は、請求項３と同義を示す）
で表される化合物を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、請求項２と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、式（ＩＩ）
【化４】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、式（ＩＩＩ）
【化５】
（式中、ｎおよびＲ１は、前記と同義を示し、Ｎｕは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、シアノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいカルバモイル基、アジド基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいリン酸エステル基を示す）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化６】
（式中、ｎおよびＲ１は、請求項３と同義を示す）で表されるα−置換環状含窒素アミン化合物を、式：Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２は、請求項２と同義を示す）で表される化合物を含んでなる有機溶媒中で電極酸化して、式（ＩＩ）
【化７】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同義を示す）
で表される化合物を製造し、次いでこの化合物を、酸の存在下、求核剤で処理して、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、ｎおよびＲ１は前記と同義を示し、Ｎｕは、請求項４と同義を示す）
で表される化合物を製造し、次いでこの化合物のシアノ基を脱保護して、式（ＩＶ）
【化９】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＮｕは、前記と同義を示す）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
求核剤が、アリルトリメチルシラン、トリメチルシリルニトリル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニル、アルキルビニルエーテル類、シリルエノールエーテル類、マロン酸ジエステル類、アセト酢酸エステル類、フラン類、ベンゾフラン類、チオフェノール類、アルキルメルカプタン類、アルキルイソニトリル類、アリールイソニトリル類、メシチレン、トリエチルベンゼン、アニソール、ケテン、ジケテン、トリアルキル亜リン酸類またはフェノール類である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル基である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、請求項３と同義を示す）
で表される化合物を製造するための、式（Ｉ）
【化１１】
（式中、ｎおよびＲ１は、前記と同義を示す）
で表される化合物の使用。
【公開番号】特開２００８−２４０１０６（Ｐ２００８−２４０１０６Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−８４８９５（Ｐ２００７−８４８９５）
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（５０４２０５５２１）国立大学法人 長崎大学 (226)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（５０４２０５５２１）国立大学法人 長崎大学 (226)
【Ｆターム（参考）】
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