アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用と高い選択性を有する、一般式（Ｉ）：
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル等であり；Ｒ３は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ４は水素、低級アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；Ｒ５は水素、低級アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ６は水酸基、低級アルコキシ、アラルキルオキシまたは−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；Ａ１は結合または低級アルキレンであり；Ｘは結合または酸素原子であり；ｎは２〜５の整数である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル等であり；Ｒ３は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ４は水素、低級アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；Ｒ５は水素、低級アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；Ｒ６は水酸基、低級アルコキシ、アラルキルオキシまたは−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；Ａ１は結合または低級アルキレンであり；Ｘは結合または酸素原子であり；ｎは２〜５の整数である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
交感神経のβ−アドレナリン受容体には、β１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
β１−アドレナリン受容体は、主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は、主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激は、それぞれ血管および気管支の拡張、ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、膀胱、腸管などに存在することが知られており（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）、当該受容体を介する刺激により、脂肪の分解作用、熱産生の促進作用、血糖降下作用；抗高脂血症作用（トリグリセライド低下作用、コレステロール低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用など）；抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）。従って、β３−アドレナリン受容体作動薬は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、胆道運動亢進に由来する疾患、排尿障害、または消化管機能亢進に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、抗肥満・糖尿病薬を中心に、β３−アドレナリン受容体作動薬の研究開発が盛んに行われているが、それらの多くは、心拍数の増加、筋肉振戦、低カリウム血症などのβ１受容体および／またはβ２受容体の刺激に由来する作用を有しており、副作用の点で問題があった。また、最近、β３受容体には種差が存在することが確認され、従来、ラットなどのげっ歯類においてβ３受容体刺激作用が確認された化合物であっても、ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められないことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。このような観点から、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、β１受容体およびβ２受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規なβ３−アドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。
Ｃｏｘ Ｄ．Ａ．らは、心筋収縮力を増加させ、うっ血性心不全治療薬として有用である、下記一般式：
〔式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ水素または水酸基を表し；ＲＣおよびＲＤは、それぞれ水素または低級アルキル基を表し；ＲＥは、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表し；ＲＦは、アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アモイル基またはウレイド基を表し；ａは、０〜４の整数を表し；Ｚ２は、結合、酸素、硫黄またはイミノを表す〕で表される化合物を開示しているが（例えば、特許文献１参照）、ヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用については何ら記載されていない。
【非特許文献】１．Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ ＤＥ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，１９９５年，２８９巻，ｐ．２２３−２２８
２．Ｈｏｗｅ Ｒ．，「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ」，１９９３年，１８巻，６号，ｐ．５２９−５４９
３．Ｐｏｎｔｉ ＦＤ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，１９９５年，５１巻，ｐ．２８８−２９７
４．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ．ら，「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．」，１９９５年，２９巻，２号，ｐ．３６９−３７５
５．Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」，１９９２年，２１９巻，ｐ．１９３−２０１
６．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「日本泌尿器科学会雑誌」，１９９７年，８８巻，２号，ｐ．１８３
７．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．」，１９９７年，１６巻，５号，ｐ．３６３−３６５
８．Ｆｕｒｕｔａｎｉ Ｙ．，「内分泌・糖尿病科」，２００１年，１２巻，４号，ｐ．４１６−４２２
【特許文献】１．英国特許出願公開第１３０１１３４号明細書
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し、好ましくはβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体が、驚くべきことにβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体に比べて強力なヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ３とＲ４が、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ｘは、結合または酸素原子であり；
ｍは、３〜５の整数であり；
ｎは、２〜５の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適にはフッ素原子または塩素原子であり、さらに好適には塩素原子である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ４およびＲ５における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられる。
「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基などが挙げられ、好適にはベンジル基である。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。
「ヘテロアラルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基であり、なおさらに好適には水素原子、塩素原子またはメチル基であり；
Ｒ３は、好適には水素原子であり；
Ｒ４は、好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ５は、好適には水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ６は、好適には水酸基または低級アルコキシ基であり；
Ｘは、一つの局面では酸素原子であり、また別の局面では結合であり、
Ｘが結合である場合、ｎは、好適には２または３であり、さらに好適には２であり、
Ｘが酸素原子である場合、ｎは、好適には２または３であり、さらに好適には２である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施態様は、
Ｘが、結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Ｘが、結合であり、
ｎが、２である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、好ましくはＲ１が水素原子であり、Ｒ２がハロゲン原子であり、
Ｘが、結合であり、
ｎが、２である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、好ましくはＲ１が水素原子であり、Ｒ２がハロゲン原子であり、
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基であり、
Ａ１が、結合であり、
Ｘが、結合であり、
ｎが、２である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；および
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタン酸。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１または２に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびＡ１は前記と同義であり、Ｙ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｐ１は水素原子またはベンジル基を表す）
工程１−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルキル化剤（ＸＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど）の存在下または非存在下に縮合させることにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
ＣＯＲ６がカルボン酸エステル基である化合物（Ｉａ）は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＣＯＲ６がカルボキシ基である化合物（Ｉａ）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にＮＨＲ７Ｒ８で表されるアミンと反応させることにより、対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。
工程１−２
Ｐ１がベンジル基である化合物（Ｉａ）は、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下、水素雰囲気下にベンジル基を除去することにより、化合物（Ｉ）へ変換することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎ、Ａ１およびＰ１は前記と同義である）
工程２−１および２−２
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に縮合させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。また本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で行うことができる。本還元アミノ化反応は、化合物（ＸＩＩ）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。
Ｐ１がベンジル基である化合物（Ｉａ）は、工程１−２と同様にして脱ベンジル化することにより、化合物（Ｉ）へ変換することができる。
スキーム１において用いられるアルキル化剤（ＸＩ）は、スキーム３に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎ、Ａ１およびＹ１は前記と同義であり、Ｙ２は塩素原子、臭素原子または水酸基を表す）
工程３−１
化合物（ＸＩＩＩ）とアミノ酸誘導体（ＸＩＶ）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下に反応させることにより、アミド誘導体（ＸＩａ）が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またこのアミド誘導体（ＸＩａ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、常法に基づき活性エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノ酸誘導体（ＸＩＶ）と縮合させることによっても得ることができる。
工程３−２
Ｙ２が水酸基である化合物（ＸＩａ）は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、ハロゲン化試薬、または塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にスルホニルハライドと反応させることにより、一般式（ＸＩ）で表される化合物へ変換することができる。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
スキーム２において用いられるアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）は、スキーム４に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびＡ１は前記と同義である）
工程４−１
アルコール誘導体（ＸＩｂ）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、適切な酸化剤を用いて酸化することによりアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）が得られる。このような酸化剤としては、例えば、オキサリルクロリド／ジメチルスルホキシド、または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンなどが挙げられる。
スキーム３において用いられる安息香酸誘導体（ＸＩＩＩ）は、市販の試薬を使用するか、または常法に従って合成することができる。例えば、化合物（ＸＩＩＩａ）は、スキーム５に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｙ３はヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ２０は低級アルキル基を表す）
工程５−１
化合物（ＸＶ）を、不活性溶媒中、ホスフィン配位子、パラジウム触媒および塩基の存在下に、一酸化炭素およびＲ２０ＯＨと反応させることにより化合物（ＸＶＩ）が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウムなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどが挙げられる。
工程５−２
化合物（ＸＶＩ）を、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、安息香酸誘導体（ＸＩＩＩａ）が得られる。
スキーム１および２において用いられるアミノアルコール誘導体（Ｘｂ）は、スキーム６に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）
工程６−１および６−２
アミノアルコール誘導体（Ｘａ）を、トリフルオロ酢酸エチルを用いてトリフルオロ化すると化合物（ＸＶＩＩ）が得られる。この化合物（ＸＶＩＩ）のフェノール性水酸基を、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下に、ベンジルハライド（例えば、ベンジルクロリドなど）と反応させるとＯ−ベンジル誘導体が得られる。続いてこのＯ−ベンジル誘導体を、常法により、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより化合物（Ｘｂ）が得られる。
アミノアルコール誘導体（Ｘａ）は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７７年，２０巻７号，ｐ．９７８−９８１）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、脂肪の分解作用および／または熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。このような抗肥満薬としては、例えば、食欲抑制剤が挙げられる。当該食欲抑制剤としては、例えば、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、レプチン、またはＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニストが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り込み阻害剤としては、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるセロトニン作動薬としては、例えば、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチンなどである。本発明の化合物と組み合わせて使用されるニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＣＰ−６７１９０６−０１およびＪ−１１５８１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるレプチンとしては、例えば、ヒト遺伝子組換え型レプチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−７１７８およびＳＲ−１４６１３１などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、血糖降下作用を有し、さらにはインスリン抵抗性改善作用を有するので糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病に起因する疾患の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。このような抗糖尿病薬としては、例えば、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド−１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα−グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン感受性増強剤の具体例としては、例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ−５０１などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては、例えば、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、およびウシ、ブタの膵臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリピシドおよびグリクラシドなどのスルホニルウレア剤、ならびにミチグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ナテグリニド（ＡＹ−４１６６）およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナイドの具体例としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＤＰＰＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）阻害剤の具体例としては、例えば、Ｐ−３２／９８、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＳＧＬＴ（Ｎａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤としては、例えば、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０１／７４８３５、ＷＯ０２／２８８７２、ＷＯ０２／４４１９２、ＷＯ０２／５３５７３、ＷＯ０２／６４６０６、ＷＯ０２／６８４３９、ＷＯ０２／６８４４０、ＷＯ０２／９８８９３、ＥＰ８５０９４８、ＪＰ１２／０８００４１、ＪＰ１１／２１２４３、ＪＰ０９／１８８６２５に開示されたＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、血清トリグリセリド低下作用および／またはコレステロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。このような抗高脂血症用剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブレート剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。また、本発明の化合物と組み合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるフィブレート剤の具体例としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、およびＲ−１０３７５７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の具体例としては、例えば、ＣＥＴｉ−１、ＪＴＴ−７０５、およびＣＰ−５２９４１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＡＣＡＴ（ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤の具体例としては、例えば、アバシミベ（ＣＩ−１０１１）、およびエフルシミベ（Ｆ−１２５１１）などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、脳におけるβ３−アドレナリン受容体の刺激により抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療薬としては、例えば、抗コリン剤、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテリジンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα１−アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジルおよびシロドシン（ＫＭＤ−３２１３）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＫ１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １）アンタゴニストの具体例としては、例えば、ＴＡＫ−６３７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例としては、例えば、ＫＷ−７１５８などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に由来する疾患（例えば、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸憩室炎、単純性下痢など）の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有する。さらに本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか示さないので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１
３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸
トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（０．０３６８ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０６７７ｇ）およびトリエチルアミン（１．０１４ｍｌ）のメタノール（１０ｍｌ）／ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）混液を、一酸化炭素雰囲気下８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（０．７ｇ）を得た。
続いて、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（０．７ｇ）の水（２ｍＬ）／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混液に、水酸化リチウム１水和物（１．３６８ｇ）を加え、終夜撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．５８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，６．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
参考例２
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル
３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸（０．２５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２６３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合液に、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．２９６ｇ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．９Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０２−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５−７．８５（８Ｈ，ｍ）
参考例３
対応する安息香酸誘導体およびアミノ酸エステルを用い、参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．１Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ）
２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−２−メチルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８（６Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］酢酸ベンジルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（Ｓ）−２−［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．２０−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（Ｓ）−２−［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］−４−メチルペンタン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９０−１．００（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例４
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル（０．４１ｇ）とトリエチルアミン（０．１９１ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９２ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．４９９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−８．１０（６Ｈ，ｍ）
参考例５
対応するフェネチルアルコール誘導体を用い、参考例４と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５０−８．５５（１Ｈ，ｍ）
２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−２−メチルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（６Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例６
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）酢酸ベンジル
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オール（０．０６５３ｇ）と［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］酢酸ベンジル（０．０９５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）混合液に、ジイソプロピルアミン（０．０５３ｍｌ）を加え、７０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）にて精製し、表題化合物（０．０５４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例７
対応するフェネチルブロミド誘導体を用い、参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８０−３．１０（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．４５（１７Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９０−１．００（９Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（５Ｈ，ｍ），４．８５−４．９５（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【実施例１】
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）酢酸（化合物１）
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）酢酸ベンジル（０．０５４８ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．０２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合液を、室温水素雰囲気下に５時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、表題化合物（０．０２３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例２】
対応するジベンジル誘導体を用い、実施例１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（化合物２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０−３．４５（７Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｂｒ）
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４メチルペンタン酸（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８５−０．９０（６Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．１５（５Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例３】
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（化合物４）
工程１
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル（０．４９９ｇ）と４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．２８４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をテトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製１ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）で精製し、（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。
工程２
工程１で得られた（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）で精製した後、減圧下に濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９５−３．５５（７Ｈ，ｍ），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２５−８．３０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
対応するメタンスルホニル誘導体を用い、実施例３とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−３．３０（９Ｈ，ｍ），４．４８−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）
試験例１
ヒトβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１．ヒトβ３−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）にて１ｘ１０−３Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社，１ｘ１０３ｃｅｌｌ／ｍＬ）を１００μＬずつ９６ウェルプレートに入れて約２４時間培養した。Ｄ−ＰＢＳ（−）４０μＬおよびＣＧＰ−２０１７１２Ａ（フナコシ、３ｘ１０−６ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬを添加して２０分間反応させた。その後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ、１ｘ１０−２ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬと検体２０μＬを添加して３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを同様に試験した。結果を表１に示した。
２．ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３０１９として登録されているＤＮＡ塩基情報を基に、ヒトβ１−アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターに挿入後、大腸菌内で増幅した。クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）に組み込み、プラスミドＤＮＡを抽出精製し、以下の発現細胞の調製に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ１５１６９として登録されている塩基情報を基に、５’末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、ヒト膀胱由来ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行いクローンを得た。そのクローンをｐＧＥＭ−Ｔｖｅｃｔｏｒに組込み、プラスミドとして大腸菌で増幅した後、精製を行い、挿入配列の全長とその前後に渡り３１０ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ社製）を用いてシークエンスを決定した。クローニングされたＤＮＡ断片はＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースに登録された塩基情報との相違は認められなかった。
２）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現細胞の調製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド３２０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド８０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
３）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）にて２ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。前項のＣＨＯ細胞の培養液を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）を用いて１ウェルあたり２００μＬで２回洗浄した後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）１ｍＭを５０μＬずつ加え、室温下に５分間静置後、検体を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎにて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを同様に試験した。結果を表１に示した。
１）；１０−１０Ｍから２×１０−４Ｍまでの全ての濃度において内活性が５０％以下を示した。
このように本発明の化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示した。また本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか持たないことが示された。
【産業上の利用可能性】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物はヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有するので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【技術分野】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
交感神経のβ−アドレナリン受容体には、β１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
β１−アドレナリン受容体は、主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は、主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激は、それぞれ血管および気管支の拡張、ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、膀胱、腸管などに存在することが知られており（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）、当該受容体を介する刺激により、脂肪の分解作用、熱産生の促進作用、血糖降下作用；抗高脂血症作用（トリグリセライド低下作用、コレステロール低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用など）；抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）。従って、β３−アドレナリン受容体作動薬は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、胆道運動亢進に由来する疾患、排尿障害、または消化管機能亢進に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、抗肥満・糖尿病薬を中心に、β３−アドレナリン受容体作動薬の研究開発が盛んに行われているが、それらの多くは、心拍数の増加、筋肉振戦、低カリウム血症などのβ１受容体および／またはβ２受容体の刺激に由来する作用を有しており、副作用の点で問題があった。また、最近、β３受容体には種差が存在することが確認され、従来、ラットなどのげっ歯類においてβ３受容体刺激作用が確認された化合物であっても、ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められないことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。このような観点から、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、β１受容体およびβ２受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規なβ３−アドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。
Ｃｏｘ Ｄ．Ａ．らは、心筋収縮力を増加させ、うっ血性心不全治療薬として有用である、下記一般式：
〔式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ水素または水酸基を表し；ＲＣおよびＲＤは、それぞれ水素または低級アルキル基を表し；ＲＥは、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ基を表し；ＲＦは、アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アモイル基またはウレイド基を表し；ａは、０〜４の整数を表し；Ｚ２は、結合、酸素、硫黄またはイミノを表す〕で表される化合物を開示しているが（例えば、特許文献１参照）、ヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用については何ら記載されていない。
【非特許文献】１．Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ ＤＥ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，１９９５年，２８９巻，ｐ．２２３−２２８
２．Ｈｏｗｅ Ｒ．，「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ」，１９９３年，１８巻，６号，ｐ．５２９−５４９
３．Ｐｏｎｔｉ ＦＤ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，１９９５年，５１巻，ｐ．２８８−２９７
４．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍ．ら，「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．」，１９９５年，２９巻，２号，ｐ．３６９−３７５
５．Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」，１９９２年，２１９巻，ｐ．１９３−２０１
６．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「日本泌尿器科学会雑誌」，１９９７年，８８巻，２号，ｐ．１８３
７．Ｉｇａｗａ Ｙ．ら，「Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．」，１９９７年，１６巻，５号，ｐ．３６３−３６５
８．Ｆｕｒｕｔａｎｉ Ｙ．，「内分泌・糖尿病科」，２００１年，１２巻，４号，ｐ．４１６−４２２
【特許文献】１．英国特許出願公開第１３０１１３４号明細書
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し、好ましくはβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体が、驚くべきことにβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体に比べて強力なヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ３とＲ４が、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ｘは、結合または酸素原子であり；
ｍは、３〜５の整数であり；
ｎは、２〜５の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適にはフッ素原子または塩素原子であり、さらに好適には塩素原子である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ４およびＲ５における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられる。
「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フルオロベンジル基、３−フルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基などが挙げられ、好適にはベンジル基である。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。
「ヘテロアラルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好適には水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基であり、なおさらに好適には水素原子、塩素原子またはメチル基であり；
Ｒ３は、好適には水素原子であり；
Ｒ４は、好適には水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ５は、好適には水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ６は、好適には水酸基または低級アルコキシ基であり；
Ｘは、一つの局面では酸素原子であり、また別の局面では結合であり、
Ｘが結合である場合、ｎは、好適には２または３であり、さらに好適には２であり、
Ｘが酸素原子である場合、ｎは、好適には２または３であり、さらに好適には２である。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施態様は、
Ｘが、結合である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Ｘが、結合であり、
ｎが、２である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、好ましくはＲ１が水素原子であり、Ｒ２がハロゲン原子であり、
Ｘが、結合であり、
ｎが、２である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、好ましくはＲ１が水素原子であり、Ｒ２がハロゲン原子であり、
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基であり、
Ａ１が、結合であり、
Ｘが、結合であり、
ｎが、２である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；および
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタン酸。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１または２に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびＡ１は前記と同義であり、Ｙ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｐ１は水素原子またはベンジル基を表す）
工程１−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルキル化剤（ＸＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど）の存在下または非存在下に縮合させることにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
ＣＯＲ６がカルボン酸エステル基である化合物（Ｉａ）は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＣＯＲ６がカルボキシ基である化合物（Ｉａ）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にＮＨＲ７Ｒ８で表されるアミンと反応させることにより、対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。
工程１−２
Ｐ１がベンジル基である化合物（Ｉａ）は、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下、水素雰囲気下にベンジル基を除去することにより、化合物（Ｉ）へ変換することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎ、Ａ１およびＰ１は前記と同義である）
工程２−１および２−２
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に縮合させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。また本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で行うことができる。本還元アミノ化反応は、化合物（ＸＩＩ）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。
Ｐ１がベンジル基である化合物（Ｉａ）は、工程１−２と同様にして脱ベンジル化することにより、化合物（Ｉ）へ変換することができる。
スキーム１において用いられるアルキル化剤（ＸＩ）は、スキーム３に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎ、Ａ１およびＹ１は前記と同義であり、Ｙ２は塩素原子、臭素原子または水酸基を表す）
工程３−１
化合物（ＸＩＩＩ）とアミノ酸誘導体（ＸＩＶ）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下に反応させることにより、アミド誘導体（ＸＩａ）が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またこのアミド誘導体（ＸＩａ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、常法に基づき活性エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノ酸誘導体（ＸＩＶ）と縮合させることによっても得ることができる。
工程３−２
Ｙ２が水酸基である化合物（ＸＩａ）は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、ハロゲン化試薬、または塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にスルホニルハライドと反応させることにより、一般式（ＸＩ）で表される化合物へ変換することができる。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
スキーム２において用いられるアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）は、スキーム４に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびＡ１は前記と同義である）
工程４−１
アルコール誘導体（ＸＩｂ）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、適切な酸化剤を用いて酸化することによりアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）が得られる。このような酸化剤としては、例えば、オキサリルクロリド／ジメチルスルホキシド、または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンなどが挙げられる。
スキーム３において用いられる安息香酸誘導体（ＸＩＩＩ）は、市販の試薬を使用するか、または常法に従って合成することができる。例えば、化合物（ＸＩＩＩａ）は、スキーム５に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｙ３はヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ２０は低級アルキル基を表す）
工程５−１
化合物（ＸＶ）を、不活性溶媒中、ホスフィン配位子、パラジウム触媒および塩基の存在下に、一酸化炭素およびＲ２０ＯＨと反応させることにより化合物（ＸＶＩ）が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウムなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどが挙げられる。
工程５−２
化合物（ＸＶＩ）を、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、安息香酸誘導体（ＸＩＩＩａ）が得られる。
スキーム１および２において用いられるアミノアルコール誘導体（Ｘｂ）は、スキーム６に示す方法により製造することができる。
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）
工程６−１および６−２
アミノアルコール誘導体（Ｘａ）を、トリフルオロ酢酸エチルを用いてトリフルオロ化すると化合物（ＸＶＩＩ）が得られる。この化合物（ＸＶＩＩ）のフェノール性水酸基を、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下に、ベンジルハライド（例えば、ベンジルクロリドなど）と反応させるとＯ−ベンジル誘導体が得られる。続いてこのＯ−ベンジル誘導体を、常法により、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより化合物（Ｘｂ）が得られる。
アミノアルコール誘導体（Ｘａ）は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７７年，２０巻７号，ｐ．９７８−９８１）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、脂肪の分解作用および／または熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。このような抗肥満薬としては、例えば、食欲抑制剤が挙げられる。当該食欲抑制剤としては、例えば、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、レプチン、またはＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニストが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り込み阻害剤としては、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるセロトニン作動薬としては、例えば、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチンなどである。本発明の化合物と組み合わせて使用されるニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＣＰ−６７１９０６−０１およびＪ−１１５８１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるレプチンとしては、例えば、ヒト遺伝子組換え型レプチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−７１７８およびＳＲ−１４６１３１などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、血糖降下作用を有し、さらにはインスリン抵抗性改善作用を有するので糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病に起因する疾患の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。このような抗糖尿病薬としては、例えば、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド−１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα−グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン感受性増強剤の具体例としては、例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ−５０１などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては、例えば、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、およびウシ、ブタの膵臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリピシドおよびグリクラシドなどのスルホニルウレア剤、ならびにミチグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ナテグリニド（ＡＹ−４１６６）およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナイドの具体例としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＤＰＰＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）阻害剤の具体例としては、例えば、Ｐ−３２／９８、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＳＧＬＴ（Ｎａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤としては、例えば、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０１／７４８３５、ＷＯ０２／２８８７２、ＷＯ０２／４４１９２、ＷＯ０２／５３５７３、ＷＯ０２／６４６０６、ＷＯ０２／６８４３９、ＷＯ０２／６８４４０、ＷＯ０２／９８８９３、ＥＰ８５０９４８、ＪＰ１２／０８００４１、ＪＰ１１／２１２４３、ＪＰ０９／１８８６２５に開示されたＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、血清トリグリセリド低下作用および／またはコレステロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。このような抗高脂血症用剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブレート剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。また、本発明の化合物と組み合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるフィブレート剤の具体例としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、およびＲ−１０３７５７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の具体例としては、例えば、ＣＥＴｉ−１、ＪＴＴ−７０５、およびＣＰ−５２９４１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＡＣＡＴ（ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤の具体例としては、例えば、アバシミベ（ＣＩ−１０１１）、およびエフルシミベ（Ｆ−１２５１１）などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、脳におけるβ３−アドレナリン受容体の刺激により抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療薬としては、例えば、抗コリン剤、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテリジンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα１−アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジルおよびシロドシン（ＫＭＤ−３２１３）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＫ１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １）アンタゴニストの具体例としては、例えば、ＴＡＫ−６３７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例としては、例えば、ＫＷ−７１５８などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に由来する疾患（例えば、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸憩室炎、単純性下痢など）の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有する。さらに本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか示さないので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１
３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸
トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（０．０３６８ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０６７７ｇ）およびトリエチルアミン（１．０１４ｍｌ）のメタノール（１０ｍｌ）／ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）混液を、一酸化炭素雰囲気下８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（０．７ｇ）を得た。
続いて、３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（０．７ｇ）の水（２ｍＬ）／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混液に、水酸化リチウム１水和物（１．３６８ｇ）を加え、終夜撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．５８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，６．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
参考例２
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル
３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸（０．２５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２６３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合液に、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０．２９６ｇ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．９Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０２−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５−７．８５（８Ｈ，ｍ）
参考例３
対応する安息香酸誘導体およびアミノ酸エステルを用い、参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．１Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．７５−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ）
２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−２−メチルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８（６Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］酢酸ベンジルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（Ｓ）−２−［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．２０−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（Ｓ）−２−［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］−４−メチルペンタン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９０−１．００（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例４
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル（０．４１ｇ）とトリエチルアミン（０．１９１ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９２ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．４９９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−８．１０（６Ｈ，ｍ）
参考例５
対応するフェネチルアルコール誘導体を用い、参考例４と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５０−８．５５（１Ｈ，ｍ）
２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−２−メチルプロピオン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（６Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例６
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）酢酸ベンジル
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オール（０．０６５３ｇ）と［４−（２−ブロモエチル）ベンゾイルアミノ］酢酸ベンジル（０．０９５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）混合液に、ジイソプロピルアミン（０．０５３ｍｌ）を加え、７０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）にて精製し、表題化合物（０．０５４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例７
対応するフェネチルブロミド誘導体を用い、参考例６と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８０−３．１０（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．４５（１７Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタン酸ベンジル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９０−１．００（９Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（５Ｈ，ｍ），４．８５−４．９５（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【実施例１】
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）酢酸（化合物１）
（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）酢酸ベンジル（０．０５４８ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．０２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合液を、室温水素雰囲気下に５時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、表題化合物（０．０２３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例２】
対応するジベンジル誘導体を用い、実施例１と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（化合物２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０−３．４５（７Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｂｒ）
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４メチルペンタン酸（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８５−０．９０（６Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．１５（５Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ）
【実施例３】
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（化合物４）
工程１
（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチル（０．４９９ｇ）と４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．２８４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をテトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製１ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）で精製し、（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルを得た。
工程２
工程１で得られた（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）で精製した後、減圧下に濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９５−３．５５（７Ｈ，ｍ），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２５−８．３０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
対応するメタンスルホニル誘導体を用い、実施例３とほぼ同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−ピリジン−３−イルプロピオン酸（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−３．３０（９Ｈ，ｍ），４．４８−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）
試験例１
ヒトβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１．ヒトβ３−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）にて１ｘ１０−３Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社，１ｘ１０３ｃｅｌｌ／ｍＬ）を１００μＬずつ９６ウェルプレートに入れて約２４時間培養した。Ｄ−ＰＢＳ（−）４０μＬおよびＣＧＰ−２０１７１２Ａ（フナコシ、３ｘ１０−６ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬを添加して２０分間反応させた。その後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ、１ｘ１０−２ｍｏｌ／Ｌ Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬと検体２０μＬを添加して３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを同様に試験した。結果を表１に示した。
２．ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｊ０３０１９として登録されているＤＮＡ塩基情報を基に、ヒトβ１−アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターに挿入後、大腸菌内で増幅した。クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）に組み込み、プラスミドＤＮＡを抽出精製し、以下の発現細胞の調製に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｍ１５１６９として登録されている塩基情報を基に、５’末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、ヒト膀胱由来ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行いクローンを得た。そのクローンをｐＧＥＭ−Ｔｖｅｃｔｏｒに組込み、プラスミドとして大腸菌で増幅した後、精製を行い、挿入配列の全長とその前後に渡り３１０ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ社製）を用いてシークエンスを決定した。クローニングされたＤＮＡ断片はＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースに登録された塩基情報との相違は認められなかった。
２）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現細胞の調製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド３２０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド８０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
３）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）にて２ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。前項のＣＨＯ細胞の培養液を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）を用いて１ウェルあたり２００μＬで２回洗浄した後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）１ｍＭを５０μＬずつ加え、室温下に５分間静置後、検体を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎにて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを同様に試験した。結果を表１に示した。
１）；１０−１０Ｍから２×１０−４Ｍまでの全ての濃度において内活性が５０％以下を示した。
このように本発明の化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示した。また本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか持たないことが示された。
【産業上の利用可能性】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物はヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有するので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ３とＲ４が、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ｘは、結合または酸素原子であり；
ｍは、３〜５の整数であり；
ｎは、２〜５の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが、２である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基であり、
Ａ１が、結合である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
以下からなる群：
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；および
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタン酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法であって、該方法は請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基または低級アルキルスルホニル基であり；
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ３とＲ４が、一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−を形成し；
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり；
Ｒ６は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が、結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ａ１は、結合または低級アルキレン基であり；
Ｘは、結合または酸素原子であり；
ｍは、３〜５の整数であり；
ｎは、２〜５の整数である〕
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが、２である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ６が、水酸基または低級アルコキシ基であり、
Ａ１が、結合である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
以下からなる群：
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸；および
（Ｓ）−２−（４−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エチル｝ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタン酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法であって、該方法は請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０６２８３
【国際公開日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【発行日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０６５５９（Ｐ２００５−５０６５５９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００７６７３
【国際出願日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【発行日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００７６７３
【国際出願日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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