既存の的アミロイド症を改善する能力を有するＲＡＧＥアンタゴニスト化合物が開示される。本明細書中に記載されたＲＡＧＥアンタゴニスト化合物による治療は、アルツハイマー病の後期における被験体に対して、プラークサイズを低減し、且つ認知を改良するのに用いられ得る。さらに本明細書中に記載されたＲＡＧＥアンタゴニストは、プラーク形成の開始を低減し、それによりアルツハイマー病およびアミロイド沈着のその他の疾患に伴う認知の損失およびその他の症状を予防するのに用いられ得る。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、米国特許仮出願第６０／４７１，９６９号（２００３年５月２０日提出）に対する優先権を主張する。米国特許仮出願第６０／４７１，９６９号の開示内容は、参照により本明細書中で援用される。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、アミロイドプラークを低減し、アミロイド症に関連した症候を改善する治療薬に関する。特に本発明は、アルツハイマー病のようなβ−アミロイド症の症候の改善のための糖化最終産物の受容体（ＲＡＧＥ）に対するアンタゴニストの使用を包含する。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］
アミロイド−β（Ａβ）ペプチドを含有する老人斑は、アルツハイマー病（ＡＤ）の神経病理学的特質の１つである。ＡβおよびＡβ含有老人斑とＡＤとの関係の理解に際しては、かなりの尽力が費やされてきた。この研究の多くが、Ａβならびにその沈着に影響を及ぼす因子の生合成に集中している（Selkoe, Nature 399: A23-31 (1999)）。Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の内部タンパク質分解により生成する４０または４２アミノ酸の主に２つのペプチドである（Checler, Neurochem., 65: 1431-1444 (1995); Wang, et al., J. Biol. Chem., 271: 31894-31902 (1996)）。Ａβ含有老人斑のほかに、種々のニューロン細胞骨格変性がＡＤ神経病理学の顕著な特徴である。これらは、ホスホ−タウ(phosphor-tau)含有神経原繊維変化、異栄養性神経突起（自由配置および神経突起老人斑中に存在するものの両方）およびシナプス損失（Selkoe, Neuron, 6:
487-498 (1991); Galasko et al., Arch. Neurol., 51: 888-895 (1994)）の存在を包含する。これらの異常特徴がニューロン損失の結果であるか、原因であるかは、依然として議論の余地がある。精確なメカニズムとは関係なく、ＡＤの発症に伴って起こるニューロンおよびシナプス損失は認知減退を引き起こす（Selkoe, Ann. Rev. Neurosci., 17: 489-517 (1994)）。
【０００４】
早発性常染色体優性ＡＤは、いくつかの遺伝子：ＡＰＰ、プレセニリン１（ＰＳ１）またはプレセニリン２（ＰＳ２）のうちの１つにおける突然変異に直接連結される（St. George-Hyslop, P.H., The Molecular Genetics of Alzheimer's Disease, New York: Raven Press (1993); Sherrington et al., Nature, 375: 754-760 (1995); Levy-Lahad et al., Science, 269: 973-977 (1995); Rogaev et al., Nature, 376: 775-778 (1995)）。さらに、いくつかの危険因子遺伝子、最も顕著にはＡＰＯＥ４対立遺伝子は、後発性ＡＤに関する危険性を回避し（Wisniewski et al., Neurosci. Lett., 135: 235-238 (1992);
Strittmatter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 1977-1981 (1993)）、そしていくつかのその他の遺伝子における突然変異または多型性は類似のＡＤ表現型をもたらし得る、ということが明らかである。
【０００５】
ＡβがＡＤを引き起こすか否かに関しては、多少の議論が存在する。依然として、アミロイド沈着がＡＤにおいて重要な役割を演じる、といういくつかの指標が存在する。第一に、ＡＰＰ遺伝子における突然変異は、家族性ＡＤに冒された家族内で分離すると思われる（Cahrtier-Harline et al., Nature, 353: 844-846 (1991); Kennedy et al., Brain,
116: 309-324 (1993)）。さらにまた、アミロイド沈着は、神経原繊維変化の発症に一時的に先行する（Pappolla et al., Mol. Chem. Neuropathol., 28: 21-34, (1996)）。最
後に、Ａβはニューロンに対して有毒であることが示されている（Yankner et al., Science, 250: 279-282 (1990); Behl et al., Cell, 77: 817-827 (1992); Behl et al., Brain Res., 645: 253-264 (1994);およびZhang et al., Comp. Biochem. Biophys., 106: 165-170 (1994)）。
【０００６】
いくつかのグループは、アミロイドプラークが生成するのを防止するための、あるいはアミロイドプラーク形成の結果としての細胞経路の病原性活性化を低減するためのアプローチを記載している。例えば米国特許第６，２２１，６６７号および第６，４７２，１４５号は、ＡＰＰ異化とその後のアミロイド沈着を調節するための移動性イオノフォアの使用を記載する。米国特許第５，８４０，２９４号は、アミロイド沈着を抑制するためのスルホネートおよびスルフェートの使用を記載する。米国特許第５，８１７，６２６号はＡβペプチド凝集を抑制するためのビオチニル化Ａβペプチドの使用を記載し、そして米国特許第６，４４１，０４９号は、Ａβとニコチン性アセチルコリン受容体との相互作用を抑制する化合物の使用を記載する。さらにまた、米国特許第６，３２３，２１８号は、ラジカル酸素種のＡβ媒介性産生を抑制する薬理学的作用物質の同定を記載する。米国特許第６，２７４，６１５号は、アミロイド症関連障害に関連した原繊維の生成またはアミロイド沈着物を抑制するかまたは改善するためのメラトニンの使用を記載する。
【０００７】
依然として今までのところ、Ａβプラーク形成に関連した症候、例えば認知損失を予防しまたは改善するに際して臨床的に有効である治療はない。ＡＤに関する遺伝子検査は予後目的のために用いられ得るが、それは疾患に対する治癒を提供しない。さらにＡＤの発症は常に明瞭であるというわけではない。プラーク沈着および関連認知損失が起きたということを個体が実感し得ない場合、時間延長があり得る。したがってアミロイドプラーク形成の程度を低減するための、そしてＡＤおよびアミロイド症のその他の疾患に罹患している患者においてすでに形成されたプラークを低減するための方法および組成物に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
［発明の概要］
本発明は、アミロイド症およびそれに関連した状態および疾患を改善する方法および組成物を包含する。したがって本発明の実施形態は、アルツハイマー病のようなアミロイド症の症候の予防および／または改善のための糖化最終産物の受容体（ＲＡＧＥ）に対するアンタゴニストの使用を包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
例えば一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中の薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含み、それを必要とする個体における既存のアミロイド症を改善するための組成物であって、薬理学的有効量のアンタゴニストが個体中の既存のアミロイドプラークを低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物を包含する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含む個体におけるアミロイド症の発症および／または進行を抑制するための組成物であって、薬理学的有効量のアンタゴニストが個体における−アミロイドプラーク形成を低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物を包含する。
【００１１】
本発明は、アミロイド症を低減するかまたはアミロイド症の発症を予防するための方法も記載する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする個体における既存のアミロイド症を改善するための方法であって、薬学的に許容可能な担体中の薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを投与することを包含する方法であり、薬理学的有効量のＲＡＧＥ
アンタゴニストが個体中の既存のアミロイドプラークを低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む方法を包含する。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中の薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを個体に投与することを包含する個体におけるアミロイド症の発症および／または進行の抑制方法であって、薬理学的有効量のアンタゴニストが個体における−アミロイドプラーク形成を低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む方法を包含する。
【００１３】
したがって本発明の目的は、アルツハイマー病のようなアミロイド症に関連した症候の予防および改善のための方法および組成物を提供することである。本明細書中に後述される本発明の付加的特徴がもちろん存在する。本発明は、以下の説明および数値で記述されるような特定の詳細にその適用を限定されない、と理解されるべきである。本発明は、他の実施形態を有し得るし、そして種々の方法で実施されており、あるいは実行され得る。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
本発明は、アミロイドプラーク沈着を改善するための、そしてアミロイド症に関連した症候を改善するための方法および組成物を包含する。さらにまた本発明は、アミロイドプラーク沈着および過剰アミロイドプラーク形成に関連した症候を抑制するための方法および組成物を包含する。例えば本発明の方法および組成物は、アミロイドβ（Ａβ）プラーク形成を抑制し、既存のＡβプラークのサイズを低減し、且つアルツハイマー病に関連した症候を改善する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含み、それを必要とする個体における既存のアミロイド症を改善するための組成物であって、薬理学的有効量のアンタゴニストが個体中の既存のアミロイドプラークを低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物を包含する。一実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストはアミロイド症に関連した症候を改善する。
【００１６】
一実施形態では、個体は異常アミロイド蓄積の疾患に罹患している。例えばアミロイドプラークは、アミロイド−β（Ａβ）プラークを含み得る。一実施形態では、プラーク低減は、少なくとも一部は、個体の脳において起こる。例えばアミロイド症は、アルツハイマー病（ＡＤ）を引き起こし得る。したがって一実施形態では、アミロイド症に関連した症候の改善は認知改善に関連する。
【００１７】
代替的にはおよび／または付加的には、アミロイド症は全身性アミロイド沈着と関連し得る。したがって一実施形態では、アミロイド症はアミロイド軽鎖アミロイド症（ＡＬアミロイド症）またはアミロイド関連アミロイド症（ＡＡアミロイド症）を含む。
【００１８】
したがって本発明は、アミロイド症に罹患している個体における既存のアミロイドプラークを低減するためのＲＡＧＥ受容体のアンタゴニストの使用を包含し得る。一実施形態では、アンタゴニストは高特異性でＲＡＧＥと結合する。アミロイド症を改善し、そして既存のプラークのサイズを低減するために用いられるＲＡＧＥアンタゴニストは、種々の化学構造物を含む。一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは１，０００Ｄａ未満の分子量を有する有機化合物を含む。例えばＲＡＧＥアンタゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、例えば本明細書中に記載される実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃまたは実施例Ｄを含み得る。
【００１９】
あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、ポリペプチドまたはペプチド模倣物を含み得る。
ある種のＲＡＧＥ断片は、ＡＧＥおよびその他のＲＡＧＥリガンドと競合することにより、受容体の生物学的機能を拮抗するよう作用する、ということが見い出されている。したがって一実施形態では、プラーク形成を改善するためのＲＡＧＥアンタゴニストは、天然の糖化最終産物の可溶性受容体（ｓＲＡＧＥ）またはその断片を含む（Neeper et al., 1992）。別の実施形態では、プラーク形成を改善するためのＲＡＧＥアンタゴニストは、ＲＡＧＥ（Neeper et al., 1992）の１２０アミノ酸Ｖドメインまたはその断片を含む。一実施形態では、ｓＲＡＧＥまたはその断片は、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片に連結され得る。本明細書中で用いる場合、ｓＲＡＧＥまたはＶドメインの「断片」とは、少なくとも５アミノ酸長、好ましくは１５アミノ酸長より長いが、全長ポリペプチド未満である。したがってＲＡＧＥアンタゴニストは、ｓＲＡＧＥ、ＲＡＧＥのＶドメイン、ｓＲＡＧＥまたはＶドメインの断片、あるいは保存的置換を含むその機能的等価物を含み得るが、この場合、保存的置換は、ペプチドの生物学的活性を変えないアミノ酸置換である。別の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは抗ＲＡＧＥ抗体またはその断片を含む。
【００２０】
本発明は、被検体に必要とされるように個別化されるＲＡＧＥアンタゴニストの投薬量の使用を意図する。したがって一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストの薬理学的有効量は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量を含む。別の実施形態では、薬理学的有効量は、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＲＡＧＥアンタゴニストの用量を含む。代替的実施形態では、薬理学的有効量は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量を含み得る。
【００２１】
本発明のプラーク改善組成物および化合物を投与するためには、種々の方法が利用可能である。一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物が局所的に投与される。一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物が腹腔内経路により投与される。別の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは静脈内に投与される。あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、経口的に投与される。その他の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、皮下に、または経皮経路により投与される。
【００２２】
本発明の化合物により治療される疾患は、多面的治療に良好に応答し得る。したがって一実施形態では、既存のアミロイドプラークを低減するための組成物は、第二の治療薬を含む。第二の治療薬は、Ａβアミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。例えば第二の治療薬は、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬または鎮痙薬を含み得る。
【００２３】
代替的にはおよび／または付加的には、第二の治療薬は、アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。例示的実施形態では、第二の治療薬は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、ホルモンまたは生物学的応答調節剤、例えばインターフェロンまたはインターロイキンを含み得る。
【００２４】
第二の治療薬は、アミロイド関連（ＡＡ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物も含み得る。したがって第二の治療薬は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）または生物学的応答調節剤も含み得る。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含む個体におけるアミロイド症の発症および／または進行を抑制するための組成物であって、薬理学的有効量のアンタゴニストが個体におけるアミロイドプラーク形成を低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物を包含する。一実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストは、アミロイド症に関連した症候を抑制する。
【００２６】
個体は、異常アミロイド蓄積の疾患に罹患しているかまたはそれを発症する危険があり得る。例えば一実施形態では、アミロイドプラークはアミロイドβ（Ａβ）プラークを含み得る。一実施形態では、プラーク形成の抑制は、少なくとも一部は、個体の脳において起こり得る。例えば一実施形態では、アミロイド症はアルツハイマー病（ＡＤ）を引き起こし、且つアミロイド症に関連した症候の抑制は認知改善に関連する。
【００２７】
代替的にはおよび／または付加的には、アミロイド症は全身性アミロイド沈着に関連し得る。したがって一実施形態では、アミロイド症はアミロイド軽鎖アミロイド症（ＡＬアミロイド症）またはアミロイド関連アミロイド症（ＡＡアミロイド症）を含む。
【００２８】
したがって本発明は、アミロイドプラーク形成の開始および／または進行を抑制するための作用物質としてのＲＡＧＥ受容体のアンタゴニストを提供する。ＲＡＧＥアンタゴニストは、低分子量（例えば＜１，０００の分子量）有機化合物を含み得る。例えば一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、例えば本明細書中に記載される実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃまたは実施例Ｄを含み得る。あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、ペプチド模倣物を含み得る。
【００２９】
アミロイドプラーク形成を抑制するために用いられるＲＡＧＥアンタゴニストの投薬量は、被検体に必要とされるように個別化され得る。したがって一実施形態では、薬理学的有効量は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＲＡＧＥアンタゴニストの用量を含む。代替的一実施形態では、薬理学的有効量は、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、または１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＲＡＧＥアンタゴニストの用量を含み得る。
【００３０】
プラーク形成の抑制のための本発明のＲＡＧＥアンタゴニストを投与するために、種々の方法が利用可能である。一実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストは、局所経路により投与される。その他の実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストは、腹腔内経路により、または静脈内に投与される。あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、経口的に投与される。その他の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、皮下に、または経皮経路により投与される。
【００３１】
本発明の化合物により治療される疾患は、多面的治療に良好に応答し得る。したがって一実施形態では、アミロイドプラーク形成の抑制のための組成物は、第二の治療薬を含み得る。
【００３２】
一実施形態では、第二の治療薬は、Ａβアミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。したがって第二の治療薬は、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬または鎮痙薬を含み得る。
【００３３】
代替的にはおよび／または付加的には、第二の治療薬は、アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。したがってこの実施形態では、第二の治療薬は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、ホルモンまたは生物学的応答調節剤、例えばインターフェロンまたはインターロイキンを含み得る。
【００３４】
さらに別の実施形態では、第二の治療薬は、アミロイド関連（ＡＡ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。例えば第二の治療薬は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）または生物学的応答調節剤を含み得る。
【００３５】
本発明は、個体におけるアミロイド症に関連した症候を予防するかまたは改善するための方法も包含し得る。したがって別の実施形態では、本発明は、個体に対して薬学的に許容可能な担体中の薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを投与することを包含するそれを必要とする個体におけるアミロイド症を改善するための方法であって、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストが個体における既存のアミロイドプラークを低減する方法を包含する。一実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストは、アミロイド症に関連した症候を改善する。
【００３６】
個体は、異常アミロイド蓄積の疾患に罹患し得る。一実施形態では、アミロイドプラークはアミロイドβ（Ａβ）プラークを含み得る。一実施形態では、プラーク低減は、少なくとも一部は、個体の脳において起こり得る。例えば一実施形態では、アミロイド症はアルツハイマー病（ＡＤ）を引き起こし、そしてアミロイド症に関連した症候の改善は認知改善に関連する。
【００３７】
代替的にはおよび／または付加的には、アミロイド症は全身性アミロイド沈着に関連し得る。したがって一実施形態では、アミロイド症はアミロイド軽鎖アミロイド症（ＡＬアミロイド症）またはアミロイド関連アミロイド症（ＡＡアミロイド症）を含む。
【００３８】
アミロイド症を改善するために用いられるＲＡＧＥアンタゴニストは、種々の化学構造物を含み得る。一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、小（即ち＜１，０００の分子量の）有機化合物を含む。例えば一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、例えば本明細書中に記載される実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃまたは実施例Ｄの化合物を含み得る。
【００３９】
あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、ポリペプチドまたはペプチド模倣物を含み得る。さらに別の実施形態では、アミロイド症を改善するためのＲＡＧＥアンタゴニストは、ｓＲＡＧＥ、ＲＡＧＥのＶドメイン、ｓＲＡＧＥまたはＶドメインの断片、あるいは保存的置換を含むそれらの機能的等価物を含む。一実施形態では、ｓＲＡＧＥまたはその断片は、免疫グロブリン断片に連結される。別の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは抗ＲＡＧＥ抗体またはその断片を含む。
【００４０】
一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストの用量は、被検体に必要とされるように個別化される。したがって一実施形態では、薬理学的有効量は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＲＡＧＥアンタゴニストの用量を含む。他の実施形態では、薬理学的有効量は、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、または１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＲＡＧＥアンタゴニストの用量を含み得る。
【００４１】
本発明のプラークを改善する組成物および化合物を投与するためには、種々の方法が利用可能である。一実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物は局所的に投与される。一実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物が腹腔内経路によりまたは静脈内に投与される。あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、経口的に投与される。その他の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、皮下に、または経皮経路により投与される。
【００４２】
本発明の方法により治療される疾患は、多面的治療に良好に応答し得る。したがって既存のアミロイドプラークを低減するための本発明の組成物は、第二の治療薬を含み得る。
【００４３】
一実施形態では、第二の治療薬は、Ａβアミロイド症を治療するのに有効な化合物を含む。したがって第二の治療薬は、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬または鎮痙薬を含み得る。
【００４４】
代替的にはおよび／または付加的には、第二の治療薬は、アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。したがって第二の治療薬は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、ホルモンまたは生物学的応答調節剤、例えばインターフェロンまたはインターロイキンを含み得る。
【００４５】
別の実施形態では、第二の治療薬は、アミロイド関連（ＡＡ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。したがって第二の治療薬は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）または生物学的応答調節剤を含み得る。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、個体に対して薬学的に許容可能な担体中の薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを投与することを包含する個体におけるアミロイド症の発症および／または進行を抑制するための方法であって、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストが個体におけるアミロイドプラーク形成を低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む方法を包含する。一実施形態では、薬理学的有効量のアンタゴニストは、アミロイド症に関連した症候を抑制する。
【００４７】
本発明の方法により治療される個体は、異常アミロイド蓄積の疾患に罹患しているかまたはそれを発症する危険があり得る。一実施形態では、アミロイドプラークはアミロイドβ（Ａβ）プラークを含む。一実施形態では、プラーク低減は、少なくとも一部は、個体の脳において起こり得る。例えば一実施形態では、アミロイド症はアルツハイマー病（ＡＤ）を引き起こし、且つアミロイド症に関連した症候の抑制は認知改善に関連する。
【００４８】
代替的にはおよび／または付加的には、アミロイド症は全身性アミロイド沈着に関連し得る。したがって一実施形態では、アミロイド症はアミロイド軽鎖アミロイド症（ＡＬアミロイド症）またはアミロイド関連アミロイド症（ＡＡアミロイド症）を含む。
【００４９】
プラーク形成を抑制するために用いられるＲＡＧＥアンタゴニストは、種々の化学構造物を含み得る。一実施形態では、プラーク形成を抑制するためのＲＡＧＥアンタゴニストは、小（即ち＜１，０００の分子量）有機化合物を含む。例えば一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、例えば本明細書中に記載される実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃまたは実施例Ｄを含む。あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、ポリペプチドまたはペプチド模倣物を含み得る。
【００５０】
プラーク形成を抑制するために用いられるＲＡＧＥアンタゴニストの投薬量は、被検体に必要とされるように個別化され得る。したがってＲＡＧＥアンタゴニストの薬理学的有効量は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＲＡＧＥアンタゴニストの用量を含み得る。他の実施形態では、薬理学的有効量は、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、または１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のＲＡＧＥアンタゴニストの用量を含む。
【００５１】
アミロイド症およびプラーク形成の抑制のための組成物および化合物を投与するために、種々の方法が利用可能である。一実施形態では、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物は、局所的に投与される。別の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、静脈内にまたは腹腔内経路により投与される。あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、経口的に投与される。その他の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、皮下に、または経皮経路により投与される。
【００５２】
本発明の方法により治療される疾患は、多面的治療に良好に応答し得る。したがってプ
ラーク形成およびアミロイド症の抑制のための本発明の組成物は、第二の治療薬を含み得る。
【００５３】
一実施形態では、第二の治療薬は、Ａβアミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。例えば第二の治療薬は、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬または鎮痙薬を含み得る。
【００５４】
代替的にはおよび／または付加的には、第二の治療薬は、アミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含む。この実施形態では、第二の治療薬は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、ホルモンまたは生物学的応答調節剤、例えばインターフェロンまたはインターロイキンを含み得る。
【００５５】
別の実施形態では、第二の治療薬は、アミロイド関連（ＡＡ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含み得る。したがって第二の治療薬は、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）または生物学的応答調節剤を含み得る。
【００５６】
上記のように、本発明の実施形態は、Ａβプラークの形成を抑制するための、そして既存のＡβプラークのサイズを低減するための小有機ＲＡＧＥアンタゴニストの使用を包含する。小有機ＲＡＧＥアンタゴニストは、１，０００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量を有する有機化合物を包含し得る。小有機化合物としては、ＲＡＧＥアンタゴニスト、例えば米国特許出願第０９／７９９，３１７号（２００１年３月５日提出）（米国特許出願公開第２００２／０００６９５７）；米国特許出願第１０／０９１，６０９号（２００２年３月５日提出）（米国特許出願公開第２００３／００３２６６３）；米国特許出願第１０／０９１，７５９号（２００２年３月５日提出）（米国特許出願公開第２００２／０１９３４３２）；ならびに米国特許出願第１０／３８２，２０３号（２００３年３月５日提出）（米国特許出願公開第２００４／００８２５４２）に記載されているものが挙げられ得る（これらの各々の記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。
【００５７】
例えば本明細書中に記載される小分子ＲＡＧＥアンタゴニスト、実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄは、アミロイドプラーク形成を抑制し、既存のプラークのサイズを低減し、且つ後期アミロイド沈着に伴って観察される行動作用を低減する。本明細書中に記載される化合物実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄは、既知のリガンドとＲＡＧＥとの結合を防止することが示されている。したがってリガンドＳ−１００ｂとＲＡＧＥとの特異的結合を測定する検定では、実施例Ａは約１μＭのＩＣ₅₀で結合を抑制し、且つ実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄは１μＭ未満のＩＣ₅₀でリガンドとＲＡＧＥとの結合を抑制する。ＩＣ₅₀は、当該生物学的作用に関して検出される総抑制の５０％、例えばＲＡＧＥと結合する既知のリガンドの５０％抑制を提供する作用物質の濃度である。
【００５８】
したがって、一実施形態において、本発明は、アミロイドプラーク形成を抑制するおよび／または既存のプラークのサイズを低減するために、式（Ｉ）
【００５９】
【化１】

【００６０】
ここで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₁は、−水素、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、またはＧ₁−Ｇ₂−Ｇ₃−Ｒ₅を含み、
ここで、Ｇ₁ およびＧ₃は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（アリール）アルキレン、（ヘテロアリール）アルキレン、（アリール）アルケニレン、（ヘテロアリール）アルケニレン、または直接結合を含み；
Ｇ₂は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₆）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）−、−Ｎ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ₂）Ｎ（Ｒ₆）−、Ｎ（Ｒ₆）Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ）Ｃ−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合を含み、ここでＲ₆は、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み、および
Ｒ₅は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、またはアルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールから成る；
Ａ₁は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ₂）−を含み；
ここで、Ｒ₂は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−アリール、
ｃ）−ヘテロアリール、
ｄ）−シクロアルキル、
ｅ）−ヘテロシクリル、
ｆ）−アルキル、
ｇ）−アルケニル、
ｈ）−アルキニル、
ｉ）−アルキレン−アリール、
ｊ）−アルキレン−ヘテロアリール、
ｋ）−アルキレン−ヘテロシクリル、
ｌ）−アルキレン−シクロアルキル、
ｍ）−縮合シクロアルキルアリール、
ｎ）−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｏ）−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｐ）−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
ｑ）−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、
ｒ）−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｓ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｔ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または
ｕ）次の式の基
を含む。
【００６１】
【化２】

【００６２】
ここで、Ａ₃は、アリールまたはヘテロアリール基を含み；
Ｌ₁およびＬ₂ は、独立して、アルキレンまたはアルケニレンを含み；そして
Ｌ₃は、直接結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【００６３】
【化３】

【００６４】
を含み；
ここで、Ｒ₃₀、Ｒ₃₁、およびＲ₃₂は、独立して水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールから成る；
Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、
ａ）−水素、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−ヒドロキシル、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−カルバモイル、
ｆ）−カルボキシル、
ｇ）−アリール、
ｈ）−ヘテロアリール、
ｉ）−シクロアルキル、
ｊ）−ヘテロシクリル、
ｋ）−アルキル、
ｌ）−アルケニル、
ｍ）−アルキニル、
ｎ）−アルキレン−アリール、
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、
ｐ）−アルキレン−ヘテロシクリル、
ｑ）−アルキレン−シクロアルキル、
ｒ）−縮合シクロアルキルアリール、
ｓ）−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｔ）−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｕ）−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
ｖ）−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、
ｗ）−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｘ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｙ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール；
ｚ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル；
ａａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール；
ｂｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル；
ｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−アリール；
ｄｄ）−ＳＯ₂−アルキル；
ｅｅ）−ＳＯ₂−アルキレン−アリール；
ｆｆ）−ＳＯ₂−アリール；
ｇｇ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アルキル；
ｈｈ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アルキレン−アリール；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル；
ｊｊ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール；
ｋｋ）−Ｇ₄−Ｇ₅−Ｇ₆−Ｒ₇；
ｌｌ）−Ｙ₁−アルキル；
ｍｍ）−Ｙ₁−アリール；
ｎｎ）−Ｙ₁−ヘテロアリール；
ｏｏ）−Ｙ₁−アルキレン−アリール；
ｐｐ）−Ｙ₁−アルキレン−ヘテロアリール；
ｑｑ）−Ｙ₁−アルキレン−ＮＲ₉Ｒ₁₀；または
ｒｒ）−Ｙ₁−アルキレン−Ｗ₁−Ｒ₁₁；
を含む。
ここで、Ｇ₄およびＧ₆は、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（アリール）アルキレン、（ヘテロアリール）アルキレン、（アリール）アルケニレン、（ヘテロアリール）アルケニレン、または直接結合を含み；
Ｇ₅は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ₈）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₈）−、Ｎ（Ｒ₈）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ₂）Ｎ（Ｒ₈）−、Ｎ（Ｒ₈）Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）、−（Ｏ）Ｃ−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合
を含み、ここでＲ₈は、−水素、−アリール、−アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み；
Ｒ₇は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、またはアルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを含み；
Ｙ₁およびＷ₁は、独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【００６５】
【化４】

【００６６】
を含み；
ここでＲ₁₂およびＲ₁₃は、独立して、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み；そして
Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、またはアルキレン−アリールを含み、またＲ₉およびＲ₁₀はひとまとめにして、Ｒ₉およびＲ₁₀が連結している窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）ｏ−Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｐ−を有する環を形成することができ；
ここで、ｏおよびｐは、独立して１、２、３、または４であり；そして
Ｘ１は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【００６７】
【化５】

【００６８】
を含み；
ここで、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、独立して水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールから成る；
ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、およびＲ₁₅におけるアリール基および／またはアルキル基（複数可）は、任意に置換基で１〜４回任意に置換され、上記置換基（複数可）または置換という用語は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−ヒドロキシル、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−カルバモイル、
ｆ）−カルボキシル、
ｇ）−Ｙ₂−アルキル；
ｈ）−Ｙ₂−アリール；
ｉ）−Ｙ₂−ヘテロアリール；
ｊ）−Ｙ₂− アルキレン−ヘテロアリールアリール；
ｋ）−Ｙ₂−アルキレン−アリール；
ｌ）−Ｙ₂−アルキレン−Ｗ₂−Ｒ₁₈；
ｍ）−Ｙ₃−Ｙ₄−ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、
ｎ）−Ｙ₃−Ｙ₄−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、
ｏ）Ｙ₃−Ｙ₄−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、または
ｐ）−Ｙ₃−Ｙ₄−Ｙ₅−Ａ₂、
からなる基を指し、
ここで、Ｙ₂およびＷ₂は、独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−ＣＯ−、
【００６９】
【化６】

【００７０】
を含み；
ここで、Ｒ₁₉およびＲ₂₀は、独立して、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み；そして
Ｒ₁₈は、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、およびアルキレン−Ｏ−アリールを含み；
Ｙ₃ およびＹ₅ は、独立して、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【００７１】
【化７】

【００７２】
を含み；
ここで、Ｒ₂₇およびＲ₂₆は、独立して、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール
、アルコキシ、またはアルキル−Ｏ−アリールを含み；
Ｙ₄は、
ａ）−アルキレン；
ｂ）−アルケニレン；
ｃ）−アルキニレン；
ｄ）−アリーレン；
ｅ）−ヘテロアリーレン；
ｆ）−シクロアルキレン；
ｇ）−ヘテロシクリレン；
ｈ）−アルキレン−アリーレン；
ｉ）−アルキレン−ヘテロアリーレン；
ｊ）−アルキレン−シクロアルキレン；
ｋ）−アルキレン−ヘテロシクリレン；
ｌ）−アリーレン−アルキレン；
ｍ）−ヘテロアリーレン−アルキレン；
ｎ）−シクロアルキレン−アルキレン；
ｏ）−ヘテロシクリレン−アルキレン；
ｐ）−Ｏ−；
ｑ）−Ｓ−；
ｒ）−Ｓ（Ｏ₂）−；または
ｓ）−Ｓ（Ｏ）−；
ここで、このアルキレン基は、任意に１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ₂原子を含み得る；
Ａ₂は、
ａ）少なくとも１個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル
ｂ）−イミダゾリル、または
ｃ）−ピリジル；
を含み、そして
Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、およびＲ₂₅は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、またはアルキレン−Ｏ−ヘテロアリールを含み、またＲ₂₃およびＲ₂₄は、ひとまとめにして、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が連結している窒素原子に結合した式 −（ＣＨ₂）_s−Ｘ₃−（ＣＨ₂）_t−を有する環を形成することができ；
ここで、ｓおよびｔは、独立して１、２、３、または４であり；
Ｘ₃は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【００７３】
【化８】

【００７４】
を含み；
ここで、Ｒ₂₈およびＲ₂₉は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールから成る；
ここで、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の基のうち少なくとも１個は、式−Ｙ₃−Ｙ₄−ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−Ｙ₃−Ｙ₄−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−Ｙ₃−Ｙ₄−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、またはＹ₃−Ｙ₄−Ｙ₅−Ａ₂のうち少なくとも１個の基と置換されるが、ただし、アリールまたはヘテロアリールを含み得るのはＲ₂₃、Ｒ₂₄、およびＲ₂₅のうち１つのみである；
あるいは、Ｒ₂は、次の式の基である。
【００７５】
【化９】

【００７６】
[ここで、Ｒ₃とＲ₄、Ｒ₃とＲ₂、またはＲ₁とＲ₂ のうちどれか１つはひとまとめにして、それが結合している原子と共に、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環系を構成することができ；
ここで、上記の環系またはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、もしくはＲ₄は、以下の式の少なくとも１個の基で置換される。
ａ）−Ｙ₅−Ｙ₆−ＮＲ₃₃Ｒ₃₄、
ｂ）−Ｙ₅−Ｙ₆−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₃₅）ＮＲ₃₃Ｒ₃₄、
ｃ）−Ｙ₅−Ｙ₆−Ｃ（＝ＮＲ₃₅）ＮＲ₃₃Ｒ₃₄；または
ｄ）−Ｙ₅−Ｙ₆−Ｙ₇−Ａ₄、
ここで、Ｙ₅およびＹ₇は、独立して直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【００７７】
【化１０】

【００７８】
を含み；
ここで、Ｒ₃₆およびＲ₃₇は、独立して、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキル−Ｏ−アリールを含み；
Ｙ₆は、
ａ）アルキレン；
ｂ）アルケニレン；
ｃ）アルキニレン；
ｄ）アリーレン；
ｅ）ヘテロアリーレン；
ｆ）シクロアルキレン；
ｇ）ヘテロシクリレン；
ｈ）アルキレン−アリーレン；
ｉ）アルキレン−ヘテロアリーレン；
ｊ）アルキレン−シクロアルキレン；
ｋ）アルキレン−ヘテロシクリレン；
ｌ）アリーレン−アルキレン；
ｍ）ヘテロアリーレン−アルキレン；
ｎ）シクロアルキレン−アルキレン；
ｏ）ヘテロシクリレン−アルキレン；
ｐ）−Ｏ−；
ｑ）−Ｓ−；
ｒ）−Ｓ（Ｏ₂）−；または
ｓ）−Ｓ（Ｏ）−；
を含む。
ここで、このアルキレン基は、任意に１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ₂原子を含み得る；
Ａ₄は、
ａ） 少なくとも１個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
ｂ） −イミダゾリル、または
ｃ） −ピリジル、
を含む。そして
Ｒ₃₃、Ｒ₃₄およびＲ₃₅は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−Ｏ−アリールから成るが、ただし、Ｒ₃₃、Ｒ₃₄ およびＲ₃₅のうち２つがアリールおよび／またはヘテロアリールとなることはなく、またＲ₃₃およびＲ₃₄はひとまとめにして、Ｒ₃₃ およびＲ₃₄が連結されている窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）ｕ−Ｘ₄−（ＣＨ₂）ｖ−を有する環を形成することができ；
ここで、ｕおよびｖは、独立して１、２、３、または４であり；
Ｘ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【００７９】
【化１１】

【００８０】
を含み；
ここで、Ｒ₃₆およびＲ₃₇は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含み；そして
ここで、上記の環系は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ハロゲン；
ｃ）−ヒドロキシル；
ｄ）−シアノ；
ｅ）−カルバモイル；
ｆ）−カルボキシル；
ｇ）−Ｙ₈−アルキル；
ｈ）−Ｙ₈−アリール；
ｉ）−Ｙ₈−ヘテロアリール；
ｊ）−Ｙ₈−アルキレン−アリール；
ｋ）−Ｙ₈−アルキレン−ヘテロアリール；
ｌ）−Ｙ₈−アルキレン−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉；または
ｍ）−Ｙ₈−アルキレン−Ｗ₃−Ｒ₄₀；
から成る置換基で任意に置換され、
ここで、Ｙ₈およびＷ₃は、独立してＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【００８１】
【化１２】

【００８２】
を含み；
ここで、Ｒ₄₁およびＲ₄₂は、独立して、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキル−Ｏ−アリールを含み；そして
Ｒ₃₈、Ｒ₃₉、およびＲ₄₀は、独立して、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、およびアルキレン−Ｏ−アリールを含み、また、Ｒ₃₈およびＲ₃₉はひとまとめにして、Ｒ₃₈およびＲ₃₉に連結された窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）ｗ−Ｘ₇−（ＣＨ₂）ｘ−を有する環を形成することができ；
ここで、ｗおよびｘは、独立して１、２、３、または４であり；
Ｘ７は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【００８３】
【化１３】

【００８４】
を含み；
ここで、Ｒ₄₃およびＲ₄₄は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールから成る]
アゾール化合物あるいは、その薬学的に許容可能な塩を提供する。式Ｉの化合物は、本明細書中に記載される場合、実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄを含む。
【００８５】
別の実施形態において、小分子ＲＡＧＥアンタゴニストが式ＩＩ：
【００８６】
【化１４】

【００８７】
式中、式（ＩＩ）の化合物において、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ₁は、アリールを含み、
Ｒ₂は、
ａ）式−Ｎ（Ｒ₉Ｒ₁₀）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₉またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₉の一群、
ｂ）式−ＯＲ₉の一群、
ｃ）式−ＳＲ₉、−ＳＯＲ₉、−ＳＯ₂Ｒ₉、−ＳＯ₂ＮＨＲ₉またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₉Ｒ₁₀）を含み、
ここで、Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立して、
１）−Ｈ、
２）−アリール、
３）
ａ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｃ）
【００８８】
【化１５】

【００８９】
ｄ）−アリール
ｅ）−Ｃ_1-6アルキル、または
ｆ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
を含む一群
を含む）
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）−アリール、
ｃ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、または
ｅ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール
を含み、
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−アリール、
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｊ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｋ）−ＳＯ₂−アリール、
ｌ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｍ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｐ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル、
ｑ）−Ｙ−アリール、
ｒ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｓ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキレン−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、または、
ｔ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキレン−Ｗ−Ｒ₁₅
ここで、ＹおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【００９０】
【化１６】

【００９１】
を含み、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は独立して、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含み、Ｒ₁₅は独立してアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含む）、または
ｕ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシルを含み、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含み、
ここで、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、一緒になって、Ｒ₁₃およびＲ₁₄に連結された窒素原子に
結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｘ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得、および／またはＲ₁₁およびＲ₁₂は独立して、一緒になって、Ｒ₁₁およびＲ₁₂に連結された原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｘ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得、この場合、ｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【００９２】
【化１７】

【００９３】
を含み、
ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびＲ₁₉におけるアリールおよび／またはアルキル基（複数可）は置換基で１〜４回任意に置換され、上記置換基（複数可）または置換という用語は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｚ−Ｃ_1-6アルキル、
−Ｚ−アリール、
−Ｚ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
−Ｚ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、
−Ｚ−Ｃ_1-6アルキル−Ｗ−Ｒ₂₂、
（ここで、ＺおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【００９４】
【化１８】

【００９５】
を含み、ここでＲ₂₀およびＲ₂₁は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含み、
Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は独立してアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含む）、あるいは
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル
から成る基を指し、
Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、一緒になって、Ｒ₂₀およびＲ₂₁に連結された窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−（ＣＨ₂）_r−を有する環を形成し得、この場合、ｑおよびｒは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（
Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【００９６】
【化１９】

【００９７】
を含み、
Ｒ₂₅、Ｒ₂₆およびＲ₂₇は独立して水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含む）
のベンズイミダゾール化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００９８】
さらに別の実施形態において、小分子ＲＡＧＥアンタゴニストが式（ＩＩＩ）：
【００９９】
【化２０】

【０１００】
式中、式（ＩＩＩ）の化合物において、
Ｇ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンまたは（ＣＨ₂）_k（ここで、ｋは０〜３である）を含み、
Ｇ₂は、ａ）水素、
ｂ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、
ｃ）−アリール、
ｄ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、
ｅ）
【０１０１】
【化２１】

【０１０２】
式中、Ｒ₅およびＲ₆は独立して、
ｉ）−Ｈ、
ｉｉ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｉｉ）−アリール、
ｉｖ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルシクロアルキルアリール、
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｘｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘｉｉ）−ＳＯ₂−アリール、
ｘｉｉｉ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｘｉｖ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘｖ）
【０１０３】
【化２２】

【０１０４】
ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、または
ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
を含み、
ｆ）
【０１０５】
【化２３】

【０１０６】
の式の一群を含み、
式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、水素を含み得るし、あるいは
Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して、
ｉ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｉ）−アリール、
ｉｉｉ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖｉｉｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｘ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘ）−ＳＯ₂−アリール、
ｘｉ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｘｉｉ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、または
ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
を含み、あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって、Ｒ₁₀およびＲ₁₁に連結された原子を含有する縮合シクロアルキル、縮合へテロシクリルまたは縮合アリール環を構成し得るを含み、
Ｒ₁は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−アリール、または
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
を含み、
Ｒ₂は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｂ）−アリール、
ｃ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、または
ｄ）
【０１０７】
【化２４】

【０１０８】
式中、ｍおよびｎは独立して１、２、３または４から選択され、Ｘは直接結合、ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【０１０９】
【化２５】

【０１１０】
を含み、−Ｑ₁−は、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ_2-6アルキニレンを含む
の式の一群を含み、
Ｒ₃は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、または
ｄ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール
を含み、
Ｒ₄は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
ｂ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール、または
ｃ）−アリール
を含み、
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は独立して、水素、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキルアリールまたはアリールを含み、
ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂およびＲ₁₃におけるアリールおよび／またはアルキル基（複数可）は置換基で１〜４回任意に置換され、上記置換基（複数可）または置換という用語は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル、
−Ｙ−アリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−Ｗ−Ｒ₁₆、
（ここで、ＹおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【０１１１】
【化２６】

【０１１２】
を含み、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含み、あるいは
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル
から成る基を指し、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含み、そして
Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、一緒になって、Ｒ₁₄およびＲ₁₅に連結された窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得、および／またはＲ₇およびＲ₈は独立して、一緒になって、Ｒ₇およびＲ₈に連結された原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得るが、この場合、ｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【０１１３】
【化２７】

【０１１４】
を含み、
Ｒ₁₉およびＲ₂₀は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含む）
のカルボキサミド化合物を含む。
【０１１５】
本発明はまた、アルツハイマー病を改善することが可能な小分子ＲＡＧＥアンタゴニストが式（ＩＶ）：
【０１１６】
【化２８】

【０１１７】
式中、式（ＩＶ）の化合物において、
Ｒ₁およびＲ₂は独立して、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−アリール、
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｊ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｋ）−ＳＯ₂−アリール、
ｌ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｍ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｎ）
【０１１８】
【化２９】

【０１１９】
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、および
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
から選択され、
Ｒ₃は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｂ）−アリール、および
ｃ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
から選択され、
Ｒ₄は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｂ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール、および
ｃ）−アリール
から選択され、
Ｒ₅およびＲ₆は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアリールおよびアリールから成る群から選択され、
この場合、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ5、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉およびＲ₂₀におけるアリールおよび／またはアルキル基（複数可）は置換基で１〜４回任意に置換され、上記置換基（複数可）または置換という用語は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル、
−Ｙ−アリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ₇Ｒ₈、および
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−Ｗ−Ｒ₂₀
ここで、ＹおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【０１２０】
【化３０】

【０１２１】
から成る群から選択され、ならびに
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル
から成る群から選択される基を指し、
Ｒ₁₈およびＲ₁₉は独立してアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールから成る群から選択され、
Ｒ₂₀は、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールから成る群から選択され、
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｒ₇およびＲ₈は、一緒になって、Ｒ₇およびＲ₈に連結された窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−を有する環を形成し得、および／またはＲ₅およびＲ₆は独立して、一緒になって、Ｒ₅およびＲ₆に連結された窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−を有する環を形成し得るが、この場合、ｍおよびｎは独立して１、２、３または４であり、Ｘは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【０１２２】
【化３１】

【０１２３】
から成る群から選択される
の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【０１２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、表示された種々の官能基は、ハイフンを有する官能基で結合点を有する、と理解されるべきである。言い換えれば、−Ｃ_1-6アルキルアリールの場合は、結合点はアルキル基であり；一例はベンジルである、と理解されるべきである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリールの場合には、結合点はカルボニル炭素である。
【０１２５】
上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）により表される化合物の個々のエナンチオマー、ならびにその任意の全部または一部ラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、上記の式により表される化合物の個々のエナンチオマー、ならびに１つまたは複数の立体中心が逆にされるそのジアステレオマーとの混合物も網羅する。
【０１２６】
（定義）
本明細書中で用いる場合、「ＲＡＧＥ」は、Neeper et al., J. Biol. Chem., 267: 15998-15004 (1992)に示されたようなＲＡＧＥの完全アミノ酸配列を有するペプチド、または保存的アミノ酸置換または欠失を有するポリペプチドを包含し、この場合、保存的アミノ酸置換または欠失はペプチドの構造または機能に有意に作用しない変化である。さらにまた本明細書中で用いる場合、ＲＡＧＥの「断片」は、少なくとも５アミノ酸長、好ましくは１５アミノ酸長より長いが、Neeper et al., (1992)に示された全長未満である。
【０１２７】
本明細書中で定義する場合、リガンドとＲＡＧＥとの結合を防止するかまたは拮抗する化合物はＲＡＧＥアンタゴニストである。上記のように、本発明のＲＡＧＥアンタゴニストは、小分子ＲＡＧＥアンタゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、ならびにポリペプチド、例えばｓＲＡＧＥおよびＲＡＧＥ Ｖ−ドメインあるいはそれらの断片を含み得る。ペプチドは、ｉｎ ｖｉｖｏでのそれらの安定性を増大するよう修飾され得る。例えば一実施形態では、ペプチドは保存的置換を含み、この場合、保存的アミノ酸置換はペプチドの構造または機能に有意に作用しない置換である。さらにまたポリペプチドは、天然には見いだされない鏡像異性を有する、即ちＬ−アミノ酸の代わりにＤ−アミノ酸を有する非天然ポリペプチドであり得る。
【０１２８】
本明細書中で用いる場合、ペプチド模倣化合物は、適切な模倣物で置換された単結合、ペプチド主鎖またはアミノ酸構成成分を有する。適切なアミノ酸模倣物であり得る非天然アミノ酸の例としては、（β−アラニン、Ｌ−α−アミノ酪酸、Ｌ−γ−アミノ酪酸、Ｌ−α−アミノイソ酪酸、Ｌ−ε−アミノカプロン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ε−Ｂｏｃ−Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｌ−リシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−ノルバリン、Ｂｏｃ−ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン等が挙げられる（ＷＯ ０１／１２５９８）。
【０１２９】
別の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、ＲＡＧＥに対する抗体である。一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、ヒト、ヒト化、霊長類化またはキメラ抗体であり得る。さらに別の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、抗体の断片である。例えばＲＡＧＥアンタゴニストは、抗ＲＡＧＥ抗体のＦａｂ断片を含み得る。好ましくはＦａｂ断片は、Ｆ（ａｂ‘）Ｚ断片である。一実施形態では、上記の化合物は、抗ＲＡＧＥ抗体の可変ドメインを含む。一実施形態では、抗体はＩｇＧ抗体である。
【０１３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の小分子ＲＡＧＥアンタゴニストを説明するために用いられる化学用語を以下に記載する。
【０１３１】
本明細書中で使用するとき、「低級」という用語は１〜６個の炭素を有する基を意味する。
【０１３２】
本明細書中で使用するとき、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換（multiple degrees)が許容される。こうした「アルキル」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用するとき、「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、およびイソプロピル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書中で使用するとき、「アルキレン」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の２価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキレン」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用するとき、「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本明細書中で使用するとき、「アルキルイン（alkyline）」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の三価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。本明細書中で使用するとき、「アルキルイン」の例には、メチン、１，１，２−エチルイン（ｅｔｈｙｌｉｎｅ）、およびこれに類似するものが
あるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本明細書中で使用するとき、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルケニル」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。
【０１３６】
本明細書中で使用するとき、「アルケニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の２価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルケニレン」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用するとき、「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書中で使用するとき、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキニル」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。
【０１３８】
本明細書中で使用するとき、「アルキニレン」という用語は、２〜１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の２価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。こうした「アルキニレン」基には、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂原子を含み得る。本明細書中で使用するとき、「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書中で使用するとき、「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有し、任意に不飽和度が１以上の脂環式炭化水素基を有していることを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換度が許容される。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル、およびこれに類似するものがある。
【０１４０】
本明細書中で使用するとき、「シクロアルキレン」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有し、任意に不飽和度が１以上の非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換度が許容される。本明細書中で使用するとき、「シクロアルキレン」の例としては、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本明細書中で使用するとき、「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、任意に不飽和度が１以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換を有する３〜１２の部分から成る複素環を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換度が許容される。こうした環は、１個以上の別の「複素環式」環（複数可）またはシクロアルキル環（複数可）と任意に縮合できる。「複素環式」の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本明細書中で使用するとき、「少なくとも１個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「複素環式」「ヘテロシクリル」基を意味し、
ここで、上記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン（alkylyne）基が隣接(flank)する少なくとも１個の窒素原子があり、ここで、上記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも１個の塩基性窒素原子を有するヘテロシクリル」の例としては、ピペラジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、アゼピン−４−イル、
【０１４３】
【化３２】

【０１４４】
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１４５】
本明細書中で使用するとき、「ヘテロシクリレン(heterocyclylene)」という用語は、任意に不飽和度が１以上で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換を有する３〜１２の部分から成る複素環ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換度が許容される。こうした環は、１個以上のベンゼン環または１個以上の別の「複素環式」環やシクロアルキル環と任意に縮合できる。「ヘテロシクリレン」の例としては、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本明細書中で使用するとき、「アリール」という用語は、ベンゼン環、または１個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合した任意に置換されたベンゼン環系を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ（アシルで任意に置換可）、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換が許容される。アリールの例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１４７】
本明細書中で使用するとき、「アリーレン」という用語は、ベンゼン環ジラジカルまたは１個以上の任意に置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、ア
ミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換度が許容される。「アリーレン」の例としては、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本明細書中で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、５〜７の部分から成る芳香環、または１個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である。）を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換度が許容される。多環式芳香族環系については、１個以上の環には、１個以上のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用するとき、「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾール、およびこれに類似するものがある。
【０１４９】
本明細書中で使用するとき、「ヘテロアリーレン」という用語は、５〜７員（member）から成る芳香環ジラジカル、または１個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を有する多環式複素環式芳香族環ジラジカル（ここで、Ｎ−酸化物、一酸化硫黄、二酸化硫黄が、許容できる複素環式芳香族の置換である。）を意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで任意に置換可）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで任意に置換可）、アミノスルホニル（アルキルで任意に置換可）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、シリルオキシ（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、シリル（アルコキシ、アルキル、またはアリールで任意に置換可）、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから成る群より選択される置換基で任意に置換され、複数置換度が許容される。多環式芳香族環系ジラジカルについては、１個以上の環には、１個以上のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用するとき、「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、およびこれに類似するものがある。
【０１５０】
本明細書中で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基に縮合した１個以上のシクロアルキル基を意味し、アリール基およびシクロアルキル基は２個の原子を共有し、ここでアリール基が置換の結合点である。本明細書中で使用する
とき、「縮合シクロアルキルアリール」の例としては、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【０１５１】
【化３３】

【０１５２】
およびこれに類似するものがある。
【０１５３】
本明細書中で使用するとき、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルアリールを意味し、ここでアリール基は二価である。例としては、
【０１５４】
【化３４】

【０１５５】
およびこれに類似するものがある。
【０１５６】
本明細書中で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合した１個以上のアリール基を意味し、シクロアルキル基およびアリール基は２個の原子を共有し、ここでシクロアルキル基が置換の結合点である。本明細書中で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキル」の例としては、１−インダニル、２−インダニル、９−フルオレニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
【０１５７】
【化３５】

【０１５８】
およびこれに類似するものがある。
【０１５９】
本明細書中で使用するとき、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、縮合アリールシクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキル基は二価である。例としては、９，１−フルオレニレン、
【０１６０】
【化３６】

【０１６１】
およびこれに類似するものがある。
【０１６２】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基に縮合した１個以上のヘテロシクリル基を意味し、アリール基およびヘテロシクリル基は２個の原子を共有し、ここでアリール基が置換の結合点である。本明細書中で使用するとき「縮合ヘテロシクリルアリール」の例としては、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、
【０１６３】
【化３７】

【０１６４】
およびこれに類似するものがある。
【０１６５】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、縮合ヘテロシクリルアリールを意味し、ここで、アリール基は二価である。例としては、
【０１６６】
【化３８】

【０１６７】
およびこれに類似するものがある。
【０１６８】
本明細書中で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合した１個以上のアリール基を意味し、ヘテロシクリル基およびアリール基は２個の原子を共有し、ここでヘテロシクリル基が置換の結合点である。本明細書中で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、
【０１６９】
【化３９】

【０１７０】
およびこれに類似するものがある。
【０１７１】
本明細書中で使用するとき、「少なくとも１個の塩基性窒素原子を有する縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「縮合アリールヘテロシクリル」基を意味し、ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン基が隣接する少なくとも１個の窒素原子があり、ここで前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソでは置換されない。「少なくとも１個の塩基性窒素原子を有する縮合アリールヘテロシクリル」の例としては、
【０１７２】
【化４０】

【０１７３】
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本明細書中で使用するとき、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合ア
リールヘテロシクリルを意味し、ここでヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【０１７５】
【化４１】

【０１７６】
およびこれに類似するものがある。
【０１７７】
本明細書中で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合した１個以上のシクロアルキル基を意味し、ヘテロアリール基およびシクロアルキル基は２個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロアリール基が置換の結合点である。本明細書中で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例としては、５−アザ−６−インダニル、
【０１７８】
【化４２】

【０１７９】
およびこれに類似するものがある。
【０１８０】
本明細書中で使用するとき、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、縮合シクロアルキルヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリール基は二価である。例としては、
【０１８１】
【化４３】

【０１８２】
およびこれに類似するものがある。
【０１８３】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に縮合した１個以上のヘテロアリール基を意味し、シクロアルキル基およ
びヘテロアリール基は２個の原子を共有し、また、ここで、シクロアルキル基が置換の結合点である。本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例としては、５−アザ−１−インダニル、
【０１８４】
【化４４】

【０１８５】
およびこれに類似するものがある。
【０１８６】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味し、ここで、シクロアルキル基は二価である。例としては、
【０１８７】
【化４５】

【０１８８】
およびこれに類似するものがある。
【０１８９】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基に縮合した１個以上のヘテロシクリル基を意味し、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は２個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロアリール基が置換の結合点である。本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−８−イル、
【０１９０】
【化４６】

【０１９１】
およびこれに類似するものがある。
【０１９２】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、
縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを意味し、ここで、ヘテロアリール基は二価である。例としては、
【０１９３】
【化４７】

【０１９４】
およびこれに類似するものがある。
【０１９５】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基に縮合した１個以上のヘテロアリール基を意味し、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は２個の原子を共有し、また、ここで、ヘテロシクリル基が置換の結合点である。本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、
【０１９６】
【化４８】

【０１９７】
およびこれに類似するものがある。
【０１９８】
本明細書中で使用するとき、「少なくとも１個の塩基性窒素原子を有する縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、上記に定義した「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」を意味し、ここで、前記ヘテロシクリル基には、水素、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルイン基が隣接する少なくとも１個の窒素原子があり、ここで、前記アルキル基および／またはアルキレン基は、オキソによっては置換されない。「少なくとも１個の塩基性窒素原子を有する縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例としては、
【０１９９】
【化４９】

【０２００】
およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０２０１】
本明細書中で使用するとき、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを意味し、ここで、ヘテロシクリル基は二価である。例としては、
【０２０２】
【化５０】

【０２０３】
およびこれに類似するものがある。
【０２０４】
本明細書中で使用するとき、「酸アイソスター(acid isostere)」という用語は、生理学的ｐＨでイオン化し、正味の負電荷を帯びている置換基を意味する。こうした「酸アイソスター」の例としては、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、または２Ｈ−テトラゾール−５−イルなどをはじめとするヘテロアリール基があるが、これらに限定されない。こうした酸アイソスターには、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、または５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イルなどをはじめとするヘテロシクリル基があるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書中で使用するとき、「直接結合」という用語は、構造上の可変部について言うとき、「直接結合」をする可変部に隣接（先行および後続）する置換基が直接的な結合をすることを意味する。連続的に２個以上の可変部が、それぞれ「直接結合」として指定されるとき、そうした２個以上の連続的に指定された「直接結合」に隣接する置換基は、直接的に結合する。
【０２０６】
本明細書中で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、Ｒ_aＯ−基を意味し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０２０７】
本明細書中で使用するとき、「アルケニルオキシ」という用語は、Ｒ_aＯ−基を意味し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０２０８】
本明細書中で使用するとき、「アルキニルオキシ」という用語は、Ｒ_aＯ−基を意味し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０２０９】
本明細書中で使用するとき、「アルキルスルファニル」という用語は、Ｒ_aＳ−基を意味し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０２１０】
本明細書中で使用するとき、「アルケニルスルファニル」という用語は、Ｒ_aＳ−基を意味し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０２１１】
本明細書中で使用するとき、「アルキニルスルファニル」という用語は、Ｒ_aＳ−基を意味し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０２１２】
本明細書中で使用するとき、「アルキルスルフェニル」という用語は、Ｒ_aＳ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０２１３】
本明細書中で使用するとき、「アルケニルスルフェニル」という用語は、Ｒ_aＳ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０２１４】
本明細書中で使用するとき、「アルキニルスルフェニル」という用語は、Ｒ_aＳ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０２１５】
本明細書中で使用するとき、「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ_aＳＯ₂−基を意味し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０２１６】
本明細書中で使用するとき、「アルケニルスルホニル」という用語は、Ｒ_aＳＯ₂−基を意味し、ここでＲ_aはアルケニルである。
【０２１７】
本明細書中で使用するとき、「アルキニルスルホニル」という用語は、Ｒ_aＳＯ₂−基を意味し、ここでＲ_aはアルキニルである。
【０２１８】
本明細書中で使用するとき、「アシル」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０２１９】
本明細書中で使用するとき、「アロイル」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアリールである。
【０２２０】
本明細書中で使用するとき、「ヘテロアロイル」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはヘテロアリールである。
【０２２１】
本明細書中で使用するとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ_aＯＣ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアルキルである。
【０２２２】
本明細書中で使用するとき、「アシルオキシ」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここでＲ_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０２２３】
本明細書中で使用するとき、「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ_aＯＣ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
【０２２４】
本明細書中で使用するとき、「アリールオキシカルボニル」という用語は、Ｒ_aＯＣ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲ_aはアリールまたはヘテロアリールである。
【０２２５】
本明細書中で使用するとき、「アロイルオキシ」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここでＲ_aはアリールである。
【０２２６】
本明細書中で使用するとき、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここでＲ_aはヘテロアリールである。
【０２２７】
本明細書中で使用するとき、「任意に」という用語は、その後に説明される事象が発生
する場合としない場合があること意味し、発生した事象としなかった事象のどちらをも含む。
【０２２８】
本明細書中で使用するとき、「置換」という用語は、名称を挙げた置換基（単数または複数）による置換を意味し、別途明記のない限り複数置換が許容される。
【０２２９】
本明細書中で使用するとき、「含む」または「含んでいる」という用語は、上記に定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基に沿った任意の位置で、１個以上の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、またはＮ−アルキル、例えば、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃などとインライン(in-line)置換することを意味することがある。
【０２３０】
「アルキル」や「アリール」という用語、またはそれらの接頭接尾語として付けられたもののいずれかが置換基の名称にある場合（例えば、アリールアルコキシアリールオキシなど）には、常に、「アルキル」および「アリール」について上記に定めた制限事項を含めるものとして解釈される。アルキル置換基またはシクロアルキル置換基は、不飽和度が１以上のものと機能的に同等であると認識される。指定された数の炭素原子（例えば、Ｃ_1-10など）はそれぞれ別個に、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または環状アルキル部分にある炭素原子の数を、あるいは「アルキル」という用語がその接頭接尾語として現れる規模の大きい置換基のアルキル部分を意味する。
【０２３１】
本明細書中で使用するとき、「オキソ」という用語は、置換基＝Ｏを意味する。
【０２３２】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【０２３３】
本明細書中で使用するとき、「メルカプト」という用語は、置換基−ＳＨを意味する。
【０２３４】
本明細書中で使用するとき、「カルボキシ」という用語は、置換基−ＣＯＯＨを意味する。
【０２３５】
本明細書中で使用するとき、「シアノ」という用語は、置換基−ＣＮを意味する。
【０２３６】
本明細書中で使用するとき、「アミノスルホニル」という用語は、置換基−ＳＯ₂ＮＨ₂を意味する。
【０２３７】
本明細書中で使用するとき、「カルバモイル」という用語は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を意味する。
【０２３８】
本明細書中で使用するとき、「スルファニル」という用語は、置換基−Ｓ−を意味する。
【０２３９】
本明細書中で使用するとき、「スルフェニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０２４０】
本明細書中で使用するとき、「スルホニル」という用語は、置換基−Ｓ（Ｏ）₂−を意味する。
【０２４１】
本明細書中で使用するとき、「溶媒和化合物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）および溶媒により形成される可変
の化学量論的組成の複合物である。発明の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物活性には干渉してはならない。溶媒の例としては、水、エタノール、酢酸がある。
【０２４２】
本明細書中で使用するとき、「生物加水分解性エステル」という用語は、薬物成分（本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）のエステルを意味するが、ａ） 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続、作用の開始、およびこれに類似する性質など、その物質に対してｉｎ ｖｉｖｏで有利な性質を与えるか、またはｂ） 生物学的に不活性であるが、被検体によって、ｉｎ ｖｉｖｏで、生物学的に活性のある成分に容易に変換されるか、のいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性エステルは、経口的に腸で吸収され、血漿内で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に変換されるという利点がある。これに該当する数多くの例がこの技術分野で知られており、その例としては、低級アルキルエステル（例えば、Ｃ₁−Ｃ₄など）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルなどが含まれる。
【０２４３】
本明細書中で使用するとき、「生物加水分解性アミド」という用語は、薬物成分（本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物）のアミドであるが、ａ） 親物質の生物活性には干渉しないが、作用の持続、作用の開始、およびこれに類似する性質など、その物質に対してｉｎ ｖｉｖｏで有利な性質を与えるか、またはｂ） 生物学的に不活性であるが、被検体によって、ｉｎ ｖｉｖｏで、生物学的に活性のある成分に容易に変換されるか、のいずれかに該当する。例えば、生物加水分解性アミドは、経口的に腸で吸収され、血漿内で式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に変換されるという利点がある。これに該当する数多くの例がこの技術分野で知られており、その例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドなどが含まれる。
【０２４４】
本明細書中で使用するとき、「プロドラッグ」という用語には、生物加水分解性アミドおよび生物加水分解性エステルが含まれ、また、ａ） そうしたプロドラッグにおける生物加水分解性の機能性が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に含まれるような化合物（例えば、カルボキシル基およびアミンにより形成されるラクタム）や、ｂ） 所定の官能基において生物学的に酸化または還元して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の薬物成分を生成し得る化合物も含まれる。これらの官能基の例としては、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチル、およびこれに類似するものがあるが、これらに限定されない。
【０２４５】
「薬理学的に有効な量」という用語は、研究者や臨床医が求めている組織、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物や薬剤の量を意味する。この量は、治療的に有効な量でありうる。「治療的に有効な量」という用語は、求められている動物またはヒトの治療の反応を誘発する薬物や薬剤の量を意味する。
【０２４６】
本明細書中で使用するとき、「治療」または「治療する」という用語は、患者が患っている所定の疾患に対するあらゆる種類の治療を意味し、これには、その疾患に起因するすべての症状のうち一つあるいはほとんどの軽減、特定の疾患の完全な治癒あるいは疾患の発症予防までが含まれる。
【０２４７】
ＲＡＧＥアンタゴニストおよびアミロイド症
本発明は、既存のアミロイド症およびその症候を改善するための糖化最終産物の受容体（ＲＡＧＥ）に対するアンタゴニストの使用を包含する。さらに本発明は、アミロイドプ
ラーク形成の開始を抑制するための、そしてその症候を予防するための小分子ＲＡＧＥアンタゴニストの使用を包含する。
【０２４８】
糖化最終産物の受容体（ＲＡＧＥ）は、細胞表面分子の免疫グロブリン超科の一成員である。ＲＡＧＥは、糖化最終産物（ＡＧＥ）の受容体である。ＡＧＥは、非酵素的糖化およびタンパク質上のアミノ基の酸化によりアマドリ付加物を生成し、これが付加的転位、脱水および他のタンパク質との架橋を施されて、ＡＧＥを生成することにより得られる。
【０２４９】
ＲＡＧＥの細胞外（Ｎ−末端）領域には、１つのＶ（可変）タイプ領域に続き２つのＣタイプ（定常）領域といった３タイプの免疫グロブリン領域がある(Neeper他J. Biol. Chem., 267: 14998-15004 (1992)）。細胞外の領域の次に単一の膜貫通型スパニング領域および高い帯電状態にある短い細胞質テールが続く。細胞外の領域であるＮ−末端は、ＲＡＧＥのタンパク質分解により単離でき、ＶおよびＣ領域から成る水溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）が生成される。
【０２５０】
ＲＡＧＥは、ほとんどの組織で発現し、また特に、胚形成時に皮質性ニューロンで見られる(Hori et al., J. Biol. Chem., 270: 25752-761 (1995))。高いレベルのＲＡＧＥが、老化した組織でも見られ(Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3): 457-468 (1997))、また糖尿病性の網膜、血管構造および腎臓でも見られる(Schmidt et al., Nature Med., 1: 1002-1004 (1995))。異なった組織や器官でのＲＡＧＥの活性化により、多くの病態生理学的結果がもたらされる。ＲＡＧＥは、急性および慢性の炎症(Hofmann et al.,
Cell, 97: 889-901 (1999))、血管浸透性の増大といった糖尿病性後期合併症の進行(Wautier et al., J. Clin. Invest., 97: 238-243 (1995))、腎障害(Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11: 1488-1497 (2000))、アテローム性動脈硬化症(Vlassara et al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med., 28: 419-426 (1996))、および網膜症(Hammes et al., Diabetologia, 42: 603-607 (1999))などの多様な健康状態に関係してきた。また、ＲＡＧＥは、アルツハイマー病(Yan et al., Nature, 382: 685-691 (1996))、勃起障害、および腫瘍の浸潤および転移(Taguchi et al., Nature, 405: 354-357 (2000))にも関係してきた。
【０２５１】
糖化最終産物（ＡＧＥ）に加えて、他の化合物がＲＡＧＥに結合して、ＲＡＧＥを調節できる。それゆえ、ＲＡＧＥは、培養した胚性ニューロンにおける神経突起の増殖を介するポリペプチドの一つ、アンフォテリンと相互作用をする(Hori et al., J. Biol. Chem., 270: 25752-761 (1995))。また、ＲＡＧＥは、実質的にカルグラニュリンと類似したタンパク質の一つ、ＥＮ−ＲＡＧＥと相互に作用することがこれまでに示されている(Hofmann et al., Cell, 97: 889-901 (1999))。また、ＲＡＧＥは、β−アミロイドと相互に作用することがこれまでに示されている(Yan et al., Nature, 389: 589-595 (1997); Yan et al., Nature, 382: 685-691 (1996); Yan et al., Proc. Natl.Acad. Sci., 94: 5296-5301 (1997))。
【０２５２】
アミロイド症は、アミロイドタンパク質の細胞外組織沈着物により特性化される疾患過程の異なった一群である。アミロイドは、ヨウ素とのデンプン様染色反応、コンゴ・レッドへの曝露時の特徴的染色的および光学的特性、示差的タンパク質原繊維構造ならびに細胞外分布により区別される。
【０２５３】
アミロイド沈着は原発性疾患であり得るし、あるいは別の病理学的状態に派生し得る。原発性アミロイド症は、中胚葉性組織、例えば末梢神経、皮膚、舌、関節および肝臓に影響を及ぼす傾向がある。二次アミロイド症は主に、実質性器官、例えば脾臓、肝臓、腎臓および副腎に影響を及ぼす。多数の疾患が異常α−アミロイドタンパク質に関連する。例えばＡＬ（アミロイド軽鎖）アミロイド症は免疫グロブリン軽鎖の欠損を含み、そして原
発性アミロイド症、ならびに多発性骨髄腫に関連したアミロイド症で発生する。それに対して、ＡＡ（アミロイド関連）アミロイド症は、血清前駆体ＳＡＡから作られた非免疫グロブリンタンパク質を有する。この形態のアミロイド症は、主として長期にわたる炎症性疾患の合併症として起こる。
【０２５４】
その他の疾患は、付加的アミロイドタンパク質、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）において一役を担うと思われるアミロイド−β（Ａβ）により引き起こされる。Ａβは、βＡＰＰのタンパク質分解的処理により得られる３９〜４３残基ポリペプチドである。Ａβは、単量体および二量体から複合凝集物およびコンゴ染料親和性原繊維までの範囲の広範な高分子アセンブリーを形成する（Pike et al., Neurosci. 13: 1676-1687 (1993); Haass
et al., Cell,75: 1039-1042 (1993)）。
【０２５５】
ＲＡＧＥに対する天然リガンドであるＡＧＥは、Ａβとの明らかな構造類似性を有さない。しかしながらＲＡＧＥとＡＧＥまたはＡβとの結合は、特異的分子相互作用に起因すると思われる。ＲＡＧＥは、主としてＶドメイン中の決定基を介して糖化最終産物（ＡＧＥ）およびＡβを結合し、サイトゾルタンパク質の会合（engagement）後のシグナル伝達メカニズムの引き金となる。ＡＧＥはＲＡＧＥと結合するが、ＲＡＧＥと同様に誘導されたタンパク質、例えば酸化リポタンパク質、あるいはホルミル化またはマレイル化アルブミンの結合は認められない（Yan et al., J. Biol. Chem., 269: 9889-9897 (1994)）。同様に、Ａβ（１−４０／４２）はＲＡＧＥと結合するが、スクランブルＡβ（１−４０）および多数の無関連ペプチド、例えばランダムまたはβシート構造の同様の含量を有するものは、ＲＡＧＥと結合しない。
【０２５６】
ＲＡＧＥは、原繊維性血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）タンパク質、アミリン、プリオンペプチドおよびトランスチレチンとの相互作用により、アミロイド原性タンパク質／ペプチドまたは原繊維に対する標的としても役立ち得る（Yan et al., Nat. Med., 6: 643-651 (2000); Sousa et al., Lab. Invest., 80: 1101-1110 (2000); ＷＯ ０１／１２５９８）。ＲＡＧＥは、サブユニットの組成（アミロイドβペプチド、Ａβ、アミリン、血清アミロイドＡ、プリオン由来ペプチド）とは関係なく、βシート原繊維性物質と結合すると思われる（Yan, S.-D他 Nature, 382: 685-691 (1996); Yan, S-D他Nat. Med., 6: 643-651 (2000)）。したがってＲＡＧＥは原繊維アセンブリーのための中心として役立ち、原繊維とＲＡＧＥとの結合はＭＡＰキナーゼ経路のＲＡＧＥ媒介性活性化に寄与する。例えば特異的抗体によるＲＡＧＥの遮断、または可溶性形態のＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）の使用は、原繊維と受容体との相互作用を抑制し、そして血漿および脾臓中のαアミロイド（ＳＡＡ）の沈着として測定した場合、全身性アミロイド症を弱める（ＷＯ ０１／１２５９８）。さらにその他の研究は、ｉｎ ｖｉｖｏで脳内皮でＲＡＧＥに結合するＡβは、中枢神経系への循環Ａβの運搬を増大するということを、そしてこの運搬がｓＲＡＧＥおよび抗ＲＡＧＥ ＩｇＧを用いて抑制され得るということ（ＵＳ２００２／０１１６７２５）を、ならびにＲＡＧＥと結合するＡβがＲＡＧＥ媒介性細胞活性化の活性化を引き起こし得る（ＷＯ ９７／２６９１３）ということを示す。したがってｓＲＡＧＥおよび抗ＲＡＧＥ抗体は、ＡβとＲＡＧＥとの結合を、ならびにＲＡＧＥ誘導性細胞ストレスのいくつかの態様を抑制し得る（ＷＯ ９７／２６９１３）。
【０２５７】
さらにまたアミロイドの沈着は、ＲＡＧＥの発現増大を生じ得る。例えばアルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳においては、ＲＡＧＥ発現がニューロンおよび神経膠で増大する（Yan, S.-D., et al., Nature, 382: 685-691 (1996)）。しかしながらＲＡＧＥとのＡβ相互作用の結果は、ニューロンと小神経膠細胞とでは全く異なると思われる。小神経膠細胞は、運動性増大およびサイトカインの発現により反映されるように、Ａβ−ＲＡＧＥ相互作用の結果として活性化されるようになるが、一方、早期ＲＡＧＥ媒介性ニューロン活性化は、後に細胞傷害性に取って代られる。
【０２５８】
ＲＡＧＥアンタゴニストはプラーク容積を低減する
Ａβペプチドおよび／またはアミロイド含有原繊維とＲＡＧＥとの相互作用は細胞レベルでのその後の分子事象の引き金となり得る、ということを複数の研究が示唆しているが、一旦プラークが形成された後に高分子レベルでプラーク形成を低減するＲＡＧＥアンタゴニストの能力を調べた研究はない。ＲＡＧＥアンタゴニストは、アミロイドプラーク形成を抑制するための、そして既存のアミロイドプラークのサイズを低減するための治療薬としてｉｎ ｖｉｖｏで用いられ得る、と本発明は認識する。一実施形態では、プラークサイズの改善は、アルツハイマー病に伴う認知損失の改善に関連する。
【０２５９】
例えば図１に示したように、ＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ａおよび実施例Ｂの腹腔内注射または経口投与は、確立された後期アルツハイマー病（ＡＤ）のＡＰＰトランスジェニックマウスモデルにおけるプラーク形成を低減する。ＡＰＰトランスジェニックマウスモデルでは、ＡＤは約６ヶ月までに発症し始める。１２月齢ＡＰＰトランスジェニックマウスへの３ヶ月間（即ち１５月齢まで）の、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での実施例Ａの、または５ｍｇ／ｋｇ／日の用量での実施例Ｂの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、生理食塩水を注射された年齢適合ＡＤマウスと比較して、プラーク形成を低減する（図１、パネルＡおよびパネルＢは、１５ヶ月（１５ｍ）対照を実施例Ａ（ｉ．ｐ．）および実施例Ｂ（ｉ．ｐ．）と比較する）。さらにまた、１２月齢で開始し、１５月齢まで継続された実施例Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の経口（ｐ．ｏ．）投与は、１５月齢対照と比較して、プラーク形成を有意に低減する（図１）。
【０２６０】
一実施形態では、処置群（図１Ａ）に関して、または個々の被検体（図１Ｂ）に関して測定した場合の脳中のＡβプラークレベルは、有意に低減される。したがって一実施形態では、１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｐ．）の用量での、または２０ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ．ｏ．）の用量でのＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ａによる処置は、それぞれ６３％および４７％のプラーク容積の低減を生じる。さらにまた５ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｐ．）の用量でのＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ｂによる処置は、４２％のプラーク容積の低減を生じる。
【０２６１】
一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、Ａβ沈着の進行を停止し得るだけでなく、その過程を改善し得る。したがって実施例Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ／日 ｉ．ｐ．）で処置されたマウスに関するプラーク容積は、実際に開始（１２ｍ）プラーク容積より小さい（図１）。
【０２６２】
さらにまた、一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストはＡＤの早期におけるＡβプラークの形成を防止する。したがって一実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ／日のＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄの注射によるＡＤの早期の６月齢ＡＰＰトランスジェニックマウスの９０日間（９月齢まで）の処置は、脳におけるＡβアミロイドの有意の低減を生じる（図２）。低減は、処置群（図２Ａ）全体で、ならびに個々の被検体（図２Ｂ）に関して見い出すされる。
【０２６３】
ＲＡＧＥアンタゴニストは認知機能を改善する
一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストはアミロイド沈着に伴って観察される行動作用も低減し、改善する。例えば確立されたまたは後期ＡＤを有する１２月齢ＡＰＰトランスジェニックマウスのＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ａおよび実施例Ｂによる３ヶ月間（１５月齢まで）の治療は、ビヒクル対照と比較して、認知損失を低減する。
【０２６４】
したがって図３に示したように、１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｐ．）または２０ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ．ｏ．）の用量での実施例Ａによる、あるいは５ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｐ．）
の用量での実施例Ｂによる処置は、ビヒクルのみで処置したマウス（１５ｍ）と比較して、モリスの水迷路中の隠れ安全プラットホームをマウスが見つけ出すのに要する時間として測定した場合、認知を改善する（図３）。一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ａは、１５月齢ビヒクル動物と比較して待ち時間の低減を示すだけでなく、１２月齢対照動物と比較しても低減を示すが、このことは、この治療プロトコルがマウスにおけるアルツハイマー病の進行を防止するだけでなく、疾患を実際に改善することを示す（図３）。
【０２６５】
さらにまた一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは、ＡＤの早期における被検体の認知損失を低減する。したがって一実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ／日のＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄの注射によるＡＤの早期の６月齢ＡＰＰトランスジェニックマウスの３ヶ月間（９月齢まで）の処置は、ビヒクル処置対照と比較して、学習に関する待ち時間（水迷路中の隠れ安全プラットホームをマウスが見つけ出すのに要する時間として測定）の低減を生じる。低減は、処置群（図４Ａ）および個々の被検体（図４Ｂ）に関して見い出すされる。
【０２６６】
治療薬
本発明はさらに、本発明のＲＡＧＥ調節化合物を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストの投与は、アンタゴニストが血液脳関門を透過し得るので、種々の経路を用い得る。したがって本発明のＲＡＧＥアンタゴニストの投与は、腹腔内注射を用い得る。あるいはＲＡＧＥアンタゴニストは、経口的にまたはエーロゾルとして投与され得る。別の実施形態では、化合物の投与は、静脈内である。別の実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストは皮下注射されるか、または皮膚を通して吸着される。例えば一実施形態では、投与方法は経皮パッチによる。また投与は、徐放性カプセルを用い得る。別の実施形態では、化合物の投与は動脈内である。別の実施形態では、化合物の投与は舌下である。さらに別の実施形態では、薬剤の投与は、座薬などにより、経直腸的である。
【０２６７】
「薬学的組成物」という用語は、慣用的非毒性担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクル等を含有する単位投薬量処方物中で、例えば経口的に、非経口的に、局所的に、吸入噴霧により、または直腸的に、哺乳類宿主に投与され得る組成物を意味するのに本明細書中で用いられる。「非経口的」という用語は、本明細書中で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、槽内注射、または注入技法によることを包含する。
【０２６８】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁液、硬質若しくは軟質カプセルまたはシロップ若しくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用を意図された組成物は、任意の既知の方法によって調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された且つ口に合う製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば：不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆されないか、またはそれらは、消化管内での崩壊および吸収を遅延して、それにより長期間に亘る持続作用を提供するために、既知の技法により被覆され得る。例えば時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。錠剤は、米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載された技法によっても被覆され得、制御放出のための浸透性治療錠剤
を生成し得る。
【０２６９】
経口使用のための処方物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
【０２７０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性化合物を含有し得る。このような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである。分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチル−エネオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の風味剤および１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【０２７１】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。例えば上記の甘味剤、および風味剤は、口に合う経口製剤を提供するために付加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の付加により保存され得る。
【０２７２】
水の付加により水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、沈殿防止剤および１つまたは複数の防腐剤と混合された活性化合物を提供する。適切な分散または湿潤剤および沈殿防止剤は、上記のものにより例示される。付加的賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【０２７３】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳濁液の形態でもあり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズまたはレシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンであり得る。乳濁液は、甘味剤および風味剤も含有し得る。
【０２７４】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方され得る。このような処方物は、粘滑剤、防腐剤ならびに風味および着色剤も含有し得る。薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて、既知の方法に従って処方され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒質として便利に用いられる。この目的のために、任意の口当たりのよい不揮発性油は、合成モノまたはジグリセリドを用いて、用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射用剤の調製に用途を見い出す。
【０２７５】
組成物は、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態でもあり得る。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸中で融解して、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより、これらの組成物は調製され得る。このような物質としては、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７６】
局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が意図される。この適用目的のため、局所外用薬としては、マウスウォッシュおよびうがい液が挙げられる。本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態でも投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成され得る。
【０２７７】
塩基性または酸性基が構造中に存在する本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も、本発明の範囲内に含まれる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより、または酸を適切な有機または無機塩基と反応させることにより、一般的に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。代表的塩としては、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムケート（Mucate）、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。酸性置換基、例えば−ＣＯＯＨが存在する場合、剤形として用いるためにアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウム塩等が形成され得る。塩基性基、例えばアミノ、または塩基性ヘテロアリールラジカル、例えばピリジルが存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩およびピクリン酸塩等が生成される。
【０２７８】
薬学的に許容可能でないその他の塩は、本発明の化合物の調製に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を構成する。
【０２７９】
本発明のプロドラッグも本発明により提供される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。したがってさらなる実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
【０２８０】
本発明の化合物は、アルツハイマー病およびアミロイド症により引き起こされるその他の疾患（disorder）、例えばＡＬアミロイドまたはＡＡアミロイドプラークの過剰沈着により特徴付けられる疾患の治療において有益である、単一内因性リガンドとの結合により
、ＲＡＧＥのモジュレーターとして作用し得る。
【０２８１】
さらに本発明の化合物は、他のものに比べて２つまたはそれ以上の内因性リガンドとのＲＡＧＥ相互作用のモジュレーターとして作用し得る。このような化合物は、ＲＡＧＥにより媒介される関連または非関連病態、例えばアルツハイマー病およびその他のＲＡＧＥ媒介性疾患の治療に有益である。
【０２８２】
さらに本発明の化合物は、そのリガンドの各々および全て結合するＲＡＧＥのモジュレーターとして作用し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、ＲＡＧＥの下流作用、例えばサイトカインＩＬ−１およびＴＮＦ−αによるＮＦ−κＢ調節遺伝子の活性化を防止する。したがってＲＡＧＥとの多数の生理学的リガンドの結合は多数の病理生理学的結果を防止し、且つアルツハイマー病およびその他のＲＡＧＥ媒介性疾患をもたらすＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用の処置または治療に有用である。
【０２８３】
本発明の方法および組成物の実施形態に関して、有効量を構成するものに影響を及ぼす因子は、治療されている被験体または個体のサイズおよび重量、治療薬の生分解性、治療薬の活性ならびにその生物学的利用能に応じるであろう。本明細書中で用いる場合、治療される「被験体」または「個体」としては、１つまたは複数の上記の疾患または疾患状態に罹患しているかまたはこのような危険にさらされている哺乳類被験体、好ましくはヒトが挙げられる。したがって本発明の治療方法の情況では、この方法は、予防的方法で、またはこのような疾患（単数または複数）または疾患状態（単数または複数）の診断の開始前に、哺乳類被験体を治療することも包含する。
【０２８４】
本発明のさらなる態様では、本発明のＲＡＧＥモジュレーターは、アジュバント療法、または他の既知の治療薬との組合せ治療的処置において利用される。
【０２８５】
以下は、本発明のＲＡＧＥモジュレーターとの組合せに利用され得るアジュバントおよび付加的治療薬の非網羅的一覧である。
ＡＬアミロイド症に用いる抗癌薬の薬理学的分類
１．アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
２．抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
３．代謝拮抗薬：メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル
４．植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル５．ホルモン：タモキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド
６．生物学的反応修飾物質：インターフェロン、インターロイキン
ＡＡアミロイド症に用いる慢性間接リウマチ（炎症）に対する治療の薬理学的分類
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物学的反応修飾物質、ＤＭＡＲＤ：エタネルセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
アルツハイマー病およびＡβアミロイド症のその他の疾患に対する治療の薬理学的分類
１．コリンエステラーゼ阻害薬：タクリン、ドネペジル
２．抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
３．抗うつ薬：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
４．鎮痙薬：カルバマゼピン、バルプロ酸
【０２８６】
したがってさらなる好ましい実施形態では、本発明は、アミロイド症の疾患を治療する方法および組成物であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストの化合物を、アルキル化剤、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および鎮痙薬を含む治療薬と組合せて投与することを包含する方法および組成物を提供する。
【０２８７】
一実施形態では、ＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物は、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のアンタゴニストの用量レベルで投与され、代替的投薬量は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。１回投薬量を生成するために担体物質と組合せられ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方式に応じるであろう。例えばヒトへの経口投与を意図された処方物は、１ｍｇ〜２ｇのＲＡＧＥアンタゴニスト、例えば実施例Ａ、実施例Ｂ、実施例Ｃまたは実施例Ｄのように、総組成物の約５％から９５％まで変わり得る適切且つ便利な量の担体物質とともに含有し得る。単位剤形は、一般に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投薬量は、治療されている被験体の特定の臨床状態に基づいて個別化され得る。したがって、任意の特定の被験体に対して特異的な投薬レベルは、種々の因子、例えば用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤組合せおよび治療を受けている特定の疾患の重症度に応じると理解されるであろう。
【実施例】
【０２８８】
実施例１：小分子ＲＡＧＥアンタゴニスト
実施例２〜６に用いられる式（Ｉ）のＲＡＧＥアンタゴニストを以下に示す。
【０２８９】
【表１】

【０２９０】
実施例２：方法および材料
Ａ．試験計画
これらの実験のために、マウスＡβペプチドアミロイド症のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）トランスジェニックモデルを用いた。これらの動物は、約６月齢でアミロイドプラークを発症し始める。腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により、または経口的（ｐ．ｏ．；経口）に、９０日間毎日、ビヒクルまたは試験化合物をＡＰＰトランスジェニックマウスに投与した。早期ＡＤの試験では、治療は、動物が６月齢（２５ｇ）（まさに生成し始めたプラークを有する）になったときに開始し、動物が９月齢になるまで継続した。確立されたＡＤの試験では、治療は１２月齢（３５ｇ）で開始し、動物が１５月齢になるまで継続した。実験終了時に、動物を屠殺し、脳中のＡβプラーク量（即ちプラーク容積）に関して検査した。
【０２９１】
Ｂ．ｉｎ ｖｉｖｏ方法
実験前および実験中、適齢の雌雄のＡＰＰトランスジェニックマウス（Molecular Therapeutics, Inc.）に餌および水を自由に摂取させた。動物に、ビヒクル（生理食塩水）または試験化合物実施例Ａ（ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．）または実施例Ｂ（ｉ．ｐ．）を、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与した。あるいは試験化合物実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄを、５ｍｇ／ｋｇ／日で、腹腔内注射により投与した。試験化合物を生理食塩水中に再懸濁して、動物の体重に基づいて５〜２０ｍｇ／ｋｇを送達した。
【０２９２】
Ｃ．マウスＡＰＰトランスジェニックマウス
血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦ−Ｂ）鎖遺伝子プロモーターの制御下でのマウス卵中へのヒトＡＰＰ遺伝子のマイクロインジェクションにより、本実験に用いるＡＰＰマウスを生成した（Games他、Nature, 373: 523-527 (1995)）。この構築物から生成されるマウスは、６月齢で開始するアミロイド沈着物を発症する。これらの実験では、動物を６または１２ヶ月間年を取らせて、次に選定した実験プロトコル下に９０日間保持して、アミロイド定量のために屠殺した。
【０２９３】
Ｄ．アミロイド負荷測定
組織学的検査のために、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により動物を麻酔した。氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（４℃）（１０ｍＭのＮａＰＯ₄、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＮａＣｌ）を、その後４％パラホルムアルデヒドを用いて、経心臓的に動物に還流した。脳を取り出して、４％パラホルムアルデヒド中に一晩入れた。脳を処理し、パラフィン中に包埋した。脳全体の１０枚の連続３０μｍ厚切片を得た。組織切片を脱パラフィン処理し、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、ｐＨ７．４（１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５；１００ｍＭのＮａＣｌ）中で洗浄し、適切な血清（マウス）中でブロックした。切片を４℃で一晩ブロックし、次にＡβペプチド（Signet）と結合する４Ｇ８マウスモノクローナル一次抗体とともに４℃で一晩インキュベートした。切片をＴＢＳ中で洗浄し、二次抗体を付加して、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、切片をベクターＡＢＣエリートキットで指示されたようにインキュベートし、ジアミノ安息香酸（ＤＡＢ）で染色した。反応を水中で停止させて、キシレンで処理し、カバーガラスを付けた。クイックキャプチャー・フレームグラバーカードを装備したパワーマッキントッシュコンピューター、オリンパス顕微鏡上に取り付けた日立ＣＣＤカメラ、カメラスタンドおよびＮＩＨ画像分析ソフトウエア（ｖ．１．５５）から成るコンピューター支援画像分析システムを用いて、各切片のアミロイド領域を測定した。画像を捕獲し、アミロイドの全体領域を１０枚の切片全体で測定した。処置状態を伏せられた単一オペレーターが、全測定を実施した。切片のアミロイド容積を合計し（切片に対するアミロイド％として測定）、切片の総数で割って、脳中のアミロイド容積（％）を算定した。
【０２９４】
Ｅ．行動分析
認知機能の測定として、水迷路試験を用いた。１．２メートル開放野外水迷路で、マウスを訓練した。プールに２０ｃｍの深さに水を入れて、２５℃に保持した。逃避用プラットホーム（直径１０ｃｍ）を水面下１ｃｍに配置した。トライアル中は、プラットホームはプールから除去した。
【０２９５】
指示訓練期間の間は、プラットホームに１０ｃｍ×１ｃｍの黒く塗った棒で印を付けた。あらゆる迷路外指示物を隠すために、白色カーテンで取り囲んだプールで、指示試験を実行した。全動物が３連続日間の非空間的予備訓練（ＮＳＰ）を受けた。訓練および学習試験中、カーテンを余分な迷路指示のために取り外した（これは、水泳障害を有する動物の同定を可能にした）。
【０２９６】
最初に、マウスを隠しプラットホーム上に２０秒間載せた（トライアル１）。トライアル２および３に関しては、動物を指示プラットホームまたは隠しプラットホーム（トライアル４）から１０ｃｍの距離で水中に放して、プラットホームの方に泳がせた。トライアル２日目に、隠しプラットホームをプールの中央または各四半部の中央の間に無作為に動かした。無作為に壁に面して動物をプールに放して、プラットホームに到達するのに９０秒間与えた。３日目に、動物に、隠しプラットホーム有りが２回と指示プラットホーム有りが１回の、計３回のトライアルを与えた。
【０２９７】
ＮＳＰの２日後に、動物を行動試験に付した。これらの試験に関しては、プラットホームをプールの四半部の一区画の中央に配置し、動物を壁に面して無作為に放した。６０秒間、動物にプラットホームを見つけさせるかまたは泳がせた。
【０２９８】
Ｆ．統計学的分析
結果を平均±標準偏差（ＳＤ）として表す。ｔ検定を用いて、有意性を分析した。
【０２９９】
Ｇ．試験からの動物の排除
動物は、いくつかの判定基準に基づいて、試験から排除されるべきである。
１．試験完了前（任意の時点）に死亡した動物
２．化合物の投与後に重症合併症を発症した動物
【０３００】
Ｈ．処置群
全群を実験化合物に付すか、または対照にした。確立されたＡＤの試験に関しては、各々１２月齢の合計３８匹の動物を、ビヒクルまたは試験化合物の投与に付した（１表）。さらに、第５群の動物を、零時点として１２月齢で査定したが、これが、これらのマウスがアミロイドプラークの有意の発症を示し始める時点であるためであった。これらの動物は、出発点対照を提供した。
【０３０１】
１表：３ヶ月間処置した１２月齢ＡＤ動物のＡＰＰマウスモデル
【表２】

【０３０２】
早期ＡＤの試験に関しては、８匹のマウス（各々６月齢）をビヒクルで処置し、３２匹のマウス（各々６月齢）（８匹／処置群）には、５ｍｇ／ｋｇ／日の実施例Ｂ、実施例Ｃまたは実施例Ｄを毎日注射した（ｉ．ｐ．、３ヶ月間）。
【０３０３】
実施例３：確立されたＡＤを有するマウスにおけるＡβアミロイド症に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニストの作用
アミロイド負荷／マウスを、ＡＰＰトランスジェニックマウスから決定した。ビヒクルまたはＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ａ若しくは実施例Ｂを投与したＡβアミロイドを有
するマウスからのデータを調べた。
【０３０４】
このマウスモデルでは、ＡＤは約６〜１２月齢までに発症し始める。確立されたＡＤを有する１２月齢ＡＰＰトランスジェニックマウスへの、３ヶ月間（即ち１５月齢まで）の、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の実施例Ａ、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の実施例Ｂの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、生理食塩水を注射した齢が同じ（age-matched）ＡＤマウスと比較して、プラーク形成を低減した（２表）。図１は、生理食塩水を注射した齢が同じＡＤマウス（１５ｍ対照）と比較した場合の、実施例Ａまたは実施例Ｂを注射したＡＤマウスに関するプラークの低減を示す（図１：１５月齢（ｍ）対照と実施例Ａ（ｉ．ｐ．）および実施例Ｂ（ｉ．ｐ．）を比較する）。また、１２月齢で開始して、１５月齢までの３ヶ月間継続した実施例Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の経口（ｐ．ｏ．）投与は、１５月齢対照と比較して、プラーク形成を有意に低減した。
【０３０５】
したがって、ビヒクル注射群と比較して、ＲＡＧＥアンタゴニストで処置した全群において、脳アミロイド負荷は有意に低減された。群（図１Ａ）に関して、または個々の動物（図１Ｂ）に関して測定した場合の脳中のＡβペプチドレベルは、有意に低減されるということが判明した。したがって１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（ｉ．ｐ．）または２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（ｐ．ｏ．）の実施例Ａにより処置したマウスは、それぞれ６３％および４７％のプラーク容積の低減を示した。また５ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｐ．）の用量の実施例Ｂで処置したマウスは、４２％のプラーク容積の低減を示した（２表）。
【０３０６】
実施例Ａ（ｉ．ｐ．）は、他の処置と比較した場合、アミロイド負荷の低減においてより大きな変化を示した。興味深いことに、実施例Ａ（ｉ．ｐ．）は、１２月齢時点と比較して、アミロイド負荷の容易に評価可能な改善も実証したが、これは、この処置が実際に既存の的プラークの容積を低減するということを示す。したがって実施例Ａ（ｉ．ｐ．）により治療されるマウスに関するプラーク容積は、疾患の１２月齢時点の動物として測定される出発プラーク容積より実際には低かった（図１）。試験中の死亡は認められなかった。
【０３０７】
２表：ＲＡＧＥアンタゴニストによる治療時の脳中のアミロイドの低減％
【０３０８】
【表３】

【０３０９】
実施例４：早期ＡＤマウスにおけるＡβアミロイド症に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニストの作用
これらの実験では、早期ＡＤを有する９月齢ＡＰＰトランスジェニックマウスに関して、アミロイド負荷／マウスを決定した。この実験では、生理食塩水ビヒクルまたは生理食塩水中の５ｍｇ／ｋｇ／日のＲＡＧＥアンタゴニスト化合物（実施例Ｂ、実施例Ｃまたは実施例Ｄ）を３ヶ月間（６ヶ月齢に開始）、ＡＰＰトランスジェニックマウスに注射した（ｉ．ｐ．）。
【０３１０】
ビヒクル注射群と比較して、脳中のアミロイド負荷は、処置群のすべてにおいて、種々の程度に、有意に低減された（図２および３表）。この試験中に死亡は認められなかった。
【０３１１】
３表：脳中のアミロイドの低減％（５ｍｇ／ｋｇ／日でのｉ．ｐ．注射）
【０３１２】
【表４】

【０３１３】
実施例５：確立されたＡＤを有するマウスにおける行動測定に及ぼす化合物の投与の作用
実施例Ａおよび実施例Ｂによる処置の行動作用を、１５月齢ＡＰＰトランスジェニックマウス（１２月齢の零時点で確立されたＡＤを有するマウス）で決定した。治療プロトコル（上記のような生理食塩水、実施例Ａまたは実施例Ｂによる３ヶ月間の１２月齢ＡＡＰトランスジェニックマウスの注射を包含する）の終了時に、マウスをモリス水迷路タスク（Morris他、Nature, 297: 681-683 (1982)）に付し、隠しプラットホームをマウスが見つけ出す待ち時間を決定した。４表に示したように、ＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ａおよび実施例Ｂ（ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．）による処置は、１５月齢ビヒクル対照と比較した場合、プラットホームをマウスが見つけ出す待ち時間を低減した。
【０３１４】
したがって、１２月齢で開始し１５月齢までの１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の実施例Ａまたは５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の実施例Ｂの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、確立されたＡＤを有するマウスにおける認知を改善した（図３：１５月齢（１５ｍ）対照と実施例Ａ（ｉ．ｐ．）および実施例Ｂ（ｉ．ｐ．）を比較する）。また、１２月齢で開始して１５月齢までの実施例Ａ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の経口（ｐ．ｏ．）投与は、１５月齢対照と比較して、プラットホームをマウスが見つけ出す待ち時間を有意に低減した（図３）。
【０３１５】
したがって、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（ｉ．ｐ．）または２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（ｐ．ｏ．）の実施例Ａにより処置したマウスは、それぞれ２４％および１１％の学習に関する待ち時間の低減を示した（４表）。また５ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｐ．）の用量の実施例Ｂで処置したマウスは、８％の学習に関する待ち時間の低減を示した（４表）。これらの変化は、統計学的に有意であることが判明した（ビヒクル対照と比較した場合、全ての試験項目群に関してｐ＜０．０００１）。
【０３１６】
またＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ａは、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（ｉ．ｐ．）で投与された場合、１５月齢対照と比較して待ち時間低減を示すだけでなく、１２月齢対照動物と比較した場合も待ち時間低減を示した（図３）。したがって実施例Ａは、出発時点（１２月齢）でのレベルより良好なレベルに認知機能を改善したが、このことは、確立されたＡＤを有するマウスにおいて、ＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ａがアミロイド沈着を低
減するだけでなく、アミロイド沈着に伴う認知損失を少なくとも部分的に改善したことを示す。
【０３１７】
全体的に結果は、ＲＡＧＥアンタゴニストがアミロイド形成の過程を遅らせ、且つアミロイド沈着および関連する行動欠損の過程を改善し得るということを示唆する。
【０３１８】
４表：化合物で処置したＡＰＰトランスジェニックマウスにおける行動待ち時間
【０３１９】
【表５】

【０３２０】
実施例６：早期ＡＤマウスにおける行動測定値に及ぼす化合物の投与の作用
ＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄによる処置の行動作用を、早期ＡＤを有する９月齢ＡＰＰトランスジェニックマウスを用いて決定した。治療プロトコル（生理食塩水ビヒクルまたは生理食塩水中の５ｍｇ／ｋｇ／日のＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄによる３ヶ月間の、６月齢ＡＡＰトランスジェニックマウスの注射を包含する）の終了時に、マウスをモリス水迷路タスク（Morris他、Nature, 297: 681-683 (1982)）に付し、隠しプラットホームをマウスが見つけ出す待ち時間を決定した。５表に示したように、ＲＡＧＥアンタゴニスト実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄによる処置は、ビヒクル対照と比較した場合、プラットホームをマウスが見つけ出す待ち時間を低減した。これは、ＲＡＧＥアンタゴニストがアミロイド形成に対して防御するだけでなく、アミロイド沈着に伴う認知損失からも動物を防御するということを示す。
【０３２１】
５表：化合物で処置したＡＰＰトランスジェニックマウスにおける行動待ち時間
【０３２２】
【表６】

【０３２３】
したがってこの試験は、小有機分子ＲＡＧＥアンタゴニストを、ＡＤの早期のマウス（６月齢ＡＰＰトランスジェニックマウス）、またはＡＤの後期のマウス（１２月齢ＡＰＰトランスジェニックマウス）に投与した場合、アミロイド症ならびにアミロイドプラーク
形成に伴う行動欠損を低減することができるだけでなく、改善することさえできるということを示す。これらのデータは、ＲＡＧＥアンタゴニストがアミロイド疾患の治療のための実行可能な候補であるということを示す。
【０３２４】
ある種の好ましい実施形態を参照しながら本発明を説明し、例証してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の変更、修正および置換がその中でなされ得る、と当業者は理解するであろう。例えば本明細書中に記述されたような好ましい投薬量以外の有効投薬量は、アミロイド症の状態および疾患に関して治療されている哺乳類の反応性の変異の結果として適用可能である。同様に、観察された特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、または薬学的担体が存在するか否か、ならびに用いられる処方物の種類および投与方式に応じてまたはそれらによって変わり得るし、結果におけるこのような予期される変異または差異は、本発明の目的および実施によって意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３２５】
【図１Ａ】本発明の一実施形態による後期アルツハイマー病（ＡＤ）のＡＰＰマウスモデルにおけるアミロイドβ（Ａβ）沈着に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ａおよび実施例Ｂの作用を例示する。図１Ａは各実験群に関する結果を示す。生理食塩水ビヒクルまたは生理食塩水中のＲＡＧＥアンタゴニストの投与は、１２月齢（１２ｍ）に開始し、１５月齢（１５ｍ）まで継続した。指示通りに５ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により、または経口的（ｐ．ｏ．）に、ＲＡＧＥアンタゴニスト化合物を投与した。動物を１５ヶ月目（９０日目）に屠殺し、免疫組織化学により処理して、アミロイド量を決定した。１５ｍ対照は１００μｌの生理食塩水／マウス／日を注射したマウスに対応し、１２ｍ対照は零時点として用いた１２月齢ＡＡＰマウスに対応する。ビヒクル対照と比較した場合、全群に関してｐ＜０．００１。
【図１Ｂ】本発明の一実施形態による後期アルツハイマー病（ＡＤ）のＡＰＰマウスモデルにおけるアミロイドβ（Ａβ）沈着に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ａおよび実施例Ｂの作用を例示する。図１Ｂは個々の動物の各々に関する結果を示す。生理食塩水ビヒクルまたは生理食塩水中のＲＡＧＥアンタゴニストの投与は、１２月齢（１２ｍ）に開始し、１５月齢（１５ｍ）まで継続した。指示通りに５ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により、または経口的（ｐ．ｏ．）に、ＲＡＧＥアンタゴニスト化合物を投与した。動物を１５ヶ月目（９０日目）に屠殺し、免疫組織化学により処理して、アミロイド量を決定した。１５ｍ対照は１００μｌの生理食塩水／マウス／日を注射したマウスに対応し、１２ｍ対照は零時点として用いた１２月齢ＡＡＰマウスに対応する。ビヒクル対照と比較した場合、全群に関してｐ＜０．００１。
【図２Ａ】本発明の一実施形態による初期アルツハイマー病（ＡＤ）のＡＰＰマウスモデルにおけるＡβ沈着に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄの作用を例示する。図２Ａは各実験群に関する結果を示す。ビヒクル（生理食塩水）またはＲＡＧＥアンタゴニスト化合物を、指示化合物の５ｍｇ／ｋｇ／日の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与し、６月齢に開始して、９月齢（１５ｍ）まで９０日間継続した。動物を９０日目に屠殺し、処理して、アミロイド量を決定した。ビヒクル対照と比較した場合、全化合物群に関してｐ＜０．００１。
【図２Ｂ】本発明の一実施形態による初期アルツハイマー病（ＡＤ）のＡＰＰマウスモデルにおけるＡβ沈着に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄの作用を例示する。図２Ｂは個々の動物の各々に関する結果を示す。ビヒクル（生理食塩水）またはＲＡＧＥアンタゴニスト化合物を、指示化合物の５ｍｇ／ｋｇ／日の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与し、６月齢に開始して、９月齢（１５ｍ）まで９０日間継続した。動物を９０日目に屠殺し、処理して、アミロイド量を決定した。ビヒクル対照と比較した場合、全化合物群に関してｐ＜０．００１。
【図３】本発明の一実施形態によって、モリスの水迷路中の隠しプラットホームを見つけ出す待ち時間として測定される、確立された後期ＡＤを有するマウスにおける認知に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ａおよび実施例Ｂの作用を例示する。用いたマウスは、図１に示したアミロイド負荷の決定に用いたものと同じマウスであり、認知機能を測定後、屠殺した。ビヒクル対照と比較した場合、全化合物群に関してｐ＜０．００１。
【図４Ａ】本発明の一実施形態によって、モリスの水迷路中の隠しプラットホームを見つけ出す待ち時間として測定される、初期ＡＤマウスにおける認知に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄの作用を例示する。図４Ａは各実験群に関する結果を示す。用いたマウスは、図２に示したアミロイド負荷の決定に用いたものと同じマウスであり、認知機能を測定後、屠殺した。ビヒクル対照と比較した場合、化合物群に関してｐ＜０．００１。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態によって、モリスの水迷路中の隠しプラットホームを見つけ出す待ち時間として測定される、初期ＡＤマウスにおける認知に及ぼすＲＡＧＥアンタゴニスト化合物実施例Ｂ、実施例Ｃおよび実施例Ｄの作用を例示する。図４Ｂは個々の動物の各々に関する結果を示す。用いたマウスは、図２に示したアミロイド負荷の決定に用いたものと同じマウスであり、認知機能を測定後、屠殺した。ビヒクル対照と比較した場合、化合物群に関してｐ＜０．００１。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容可能な担体中に薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含み、それを必要とする個体における既存のアミロイド症を改善するための組成物であって、薬理学的有効量のアンタゴニストが、該個体中の既存のアミロイドプラークを低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物。
【請求項２】
薬理学的有効量の前記ＲＡＧＥアンタゴニストが、アミロイド症に関連した症候を改善する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記個体が異常アミロイド蓄積の疾患に罹患している請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストにより低減される前記アミロイドプラークがアミロイド−β（Ａβ）プラークを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記プラーク低減が、少なくとも一部は、前記個体の脳において起こる請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記アミロイド症がアルツハイマー病（ＡＤ）を引き起こし、そしてアミロイド症に関連した症候の前記改善が認知改善に関連する請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記アミロイド症が全身性アミロイド沈着と関連する請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記アミロイド症がアミロイド軽鎖アミロイド症（ＡＬアミロイド症）またはアミロイド関連アミロイド症（ＡＡアミロイド症）を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが１，０００Ｄａ未満の分子量を有する有機化合物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが式（Ｉ）：
【化１】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項９記載の組成物。
（式中、
Ｒ₁は、−水素、−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、またはＧ₁−Ｇ₂−Ｇ₃−Ｒ₅を含み、
（ここで、Ｇ₁およびＧ₃は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シク
ロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（アリール）アルキレン、（ヘテロアリール）アルキレン、（アリール）アルケニレン、（ヘテロアリール）アルケニレン、または直接結合を含み、
Ｇ₂は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ₆）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）−、−Ｎ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ₂）Ｎ（Ｒ₆）−、Ｎ（Ｒ₆）Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ）Ｃ−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合からなり、ここでＲ₆は、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み、
Ｒ₅は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、またはアルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを含み）、
Ａ₁は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒ₂）−を含み、
ここで、Ｒ₂は、以下のものを含み：
ａ）−Ｈ、
ｂ）−アリール、
ｃ）−ヘテロアリール、
ｄ）−シクロアルキル、
ｅ）ヘテロシクリル、
ｆ）−アルキル、
ｇ）−アルケニル、
ｈ）−アルキニル、
ｉ）−アルキレン−アリール、
ｊ）−アルキレン−ヘテロアリール、
ｋ）−アルキレン−ヘテロシクリル、
ｌ）−アルキレン−シクロアルキル、
ｍ）−縮合シクロアルキルアリール、
ｎ）−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｏ）−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｐ）−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
ｑ）−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、
ｒ）−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｓ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｔ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、または
ｕ）次の式の基：
【化２】

を含み、
（ここで、Ａ₃は、アリールまたはヘテロアリール基を含み、
Ｌ₁およびＬ₂は独立して、アルキレンまたはアルケニレンを含み、および
Ｌ₃は、直接結合、アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化３】

を含み、Ｒ₃₀、Ｒ₃₁、およびＲ₃₂は独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含む）、
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、
ａ）−水素、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−ヒドロキシル、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−カルバモイル、
ｆ）−カルボキシル、
ｇ）−アリール、
ｈ）−ヘテロアリール、
ｉ）−シクロアルキル、
ｊ）−ヘテロシクリル、
ｋ）−アルキル、
ｌ）−アルケニル、
ｍ）−アルキニル、
ｎ）−アルキレン−アリール、
ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、
ｐ）−アルキレン−ヘテロシクリル、
ｑ）−アルキレン−シクロアルキル、
ｒ）−縮合シクロアルキルアリール、
ｓ）−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｔ）−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｕ）−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
ｖ）−アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、
ｗ）−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、
ｘ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、
ｙ）−アルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、
ｚ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
ａａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アリール、
ｂｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、
ｃｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−アリール、
ｄｄ）−ＳＯ₂−アルキル、
ｅｅ）−ＳＯ₂−アルキレン−アリール、
ｆｆ）−ＳＯ₂−アリール、
ｇｇ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アルキル、
ｈｈ）−ＳＯ₂−ＮＨ−アルキレン−アリール、
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
ｊｊ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、
ｋｋ）−Ｇ₄−Ｇ₅−Ｇ₆−Ｒ₇、
ｌｌ）−Ｙ₁−アルキル、
ｍｍ）−Ｙ₁−アリール、
ｎｎ）−Ｙ₁−ヘテロアリール、
ｏｏ）−Ｙ₁−アルキレン−アリール、
ｐｐ）−Ｙ₁−アルキレン−ヘテロアリール、
ｑｑ）−Ｙ₁−アルキレン−ＮＲ₉Ｒ₁₀、または
ｒｒ）−Ｙ₁−アルキレン−Ｗ₁−Ｒ₁₁、
を含み、
ここで、
Ｇ₄およびＧ₆は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（アリール）アルキレン、（ヘテロアリール）アルキレン、（アリール）アルケニレン、（ヘテロアリール）アルケニレン、または直接結合を含み、
Ｇ₅は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ₈）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₈）−、Ｎ（Ｒ₈）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ₂）Ｎ（Ｒ₈）−、Ｎ（Ｒ₈）Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）、−（Ｏ）Ｃ−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−Ｏ−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン、または直接結合を含み、ここでＲ₈は、−水素、−アリール、−アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み、
Ｒ₇は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−シクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリール、アルキレン−縮合シクロアルキルアリール、−アルキレン−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−アルキレン−縮合ヘテロシクリルアリール、またはアルキレン−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを含み、
Ｙ₁およびＷ₁は独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化４】

を含み、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は独立して、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み、そして
Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、またはアルキレン−アリールを含み、また、Ｒ₉およびＲ₁₀は、一緒になって、Ｒ₉およびＲ₁₀が連結している窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）ｏ−Ｘ₁
−（ＣＨ₂）ｐ−を有する環を形成することができ、
（ここで、ｏおよびｐは独立して、１、２、３、または４であり、そして
Ｘ₁は、直接結合、ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化５】

を含み、Ｒ₁₄およびＲ₁₅は独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含む）、
ここで、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、およびＲ₁₅におけるアリールおよび／またはアルキル基は、任意に、置換基により１〜４回置換され得るが、ここで、前記の置換基または置換という用語は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−ヒドロキシル、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−カルバモイル、
ｆ）−カルボキシル、
ｇ）−Ｙ₂−アルキル、
ｈ）−Ｙ₂−アリール、
ｉ）−Ｙ₂−ヘテロアリール、
ｊ）−Ｙ₂−アルキレン−ヘテロアリールアリール、
ｋ）−Ｙ₂−アルキレン−アリール、
ｌ）−Ｙ₂−アルキレン−Ｗ₂−Ｒ₁₈、
ｑ）−Ｙ₃−Ｙ₄−ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、
ｒ）−Ｙ₃−Ｙ₄−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、
ｓ）−Ｙ₃−Ｙ₄−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、または
ｔ）−Ｙ₃−Ｙ₄−Ｙ₅−Ａ₂、
から成る基を指し、ここで、Ｙ₂およびＷ₂は独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化６】

を含み、
Ｒ₁₉およびＲ₂₀は独立して、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、ア
ルコキシ、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含み、および
Ｒ₁₈は、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、およびアルキレン−Ｏ−アリールを含み、
Ｙ₃およびＹ₅は独立して、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化７】

を含み、Ｒ₂₇およびＲ₂₆は独立して、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキル−Ｏ−アリールを含み、
Ｙ₄は、
ａ）−アルキレン、
ｂ）−アルケニレン、
ｃ）−アルキニレン、
ｄ）−アリーレン、
ｅ）−ヘテロアリーレン、
ｆ）−シクロアルキレン、
ｇ）−ヘテロシクリレン、
ｈ）−アルキレン−アリーレン、
ｉ）−アルキレン−ヘテロアリーレン、
ｊ）−アルキレン−シクロアルキレン、
ｋ）−アルキレン−ヘテロシクリレン、
ｌ）−アリーレン−アルキレン、
ｍ）−ヘテロアリーレン−アルキレン、
ｎ）−シクロアルキレン−アルキレン、
ｏ）−ヘテロシクリレン−アルキレン、
ｐ）−Ｏ−、
ｑ）−Ｓ−、
ｒ）−Ｓ（Ｏ₂）−、または
ｓ）−Ｓ（Ｏ）−、
を含み、
（ここで、前記のアルキレン基は、任意に、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ₂原子を含み得る）、
Ａ₂は、
ａ）少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
ｂ）−イミダゾリル、または
ｃ）−ピリジル、
を含み、そして
Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、およびＲ₂₅は独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、またはアルキレン−Ｏ−ヘテロアリールを含み、また、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は、一緒になって、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が連結している窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_s−Ｘ₃−（ＣＨ₂）_t−を有する環を形成することができ、
（ここで、ｓおよびｔは独立して、１、２、３、または４であり、
Ｘ₃は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化８】

を含み、Ｒ₂₈およびＲ₂₉は独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含む）、
ここで、以下の、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の基のうち少なくとも１つは、式−Ｙ₃−Ｙ₄ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−Ｙ₃−Ｙ₄−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、−Ｙ₃−Ｙ₄−Ｃ（＝ＮＲ₂₅）ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、またはＹ₃−Ｙ₄−Ｙ₅−Ａ₂のうち少なくとも１個の基で置換されるが、ただし、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、およびＲ₂₅のうち１つのみが、アリールまたはヘテロアリールからなり得る、
または、
Ｒ₂は、
【化９】

の式の基である、
の、いずれかがいえる。
そして、ここで、
Ｒ₃とＲ₄、Ｒ₃とＲ₂、またはＲ₁とＲ₂のうち１つは、それが結合している原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル環系を構成し得る。
[ここで、
前記の環系またはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、もしくはＲ₄は、
ａ）−Ｙ₅−Ｙ₆−ＮＲ₃₃Ｒ₃₄、
ｂ）−Ｙ₅−Ｙ₆−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ₃₅）ＮＲ₃₃Ｒ₃₄、
ｃ）−Ｙ₅−Ｙ₆−Ｃ（＝ＮＲ₃₅）ＮＲ₃₃Ｒ₃₄、または
ｄ）−Ｙ₅−Ｙ₆−Ｙ₇−Ａ₄、
の式の少なくとも１つの基で置換され、
ここで、Ｙ₅およびＹ₇は独立して、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０】

を含み、Ｒ₃₆およびＲ₃₇は独立して、アリール、アルキル、アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキル−Ｏ−アリールを含み、
Ｙ₆は、
ａ）アルキレン、
ｂ）アルケニレン、
ｃ）アルキニレン、
ｄ）アリーレン、
ｅ）ヘテロアリーレン、
ｆ）シクロアルキレン、
ｇ）ヘテロシクリレン、
ｈ）アルキレン−アリーレン、
ｉ）アルキレン−ヘテロアリーレン、
ｊ）アルキレン−シクロアルキレン、
ｋ）アルキレン−ヘテロシクリレン、
ｌ）アリーレン−アルキレン、
ｍ）ヘテロアリーレン−アルキレン、
ｎ）シクロアルキレン−アルキレン、
ｏ）ヘテロシクリレン−アルキレン、
ｐ）−Ｏ−、
ｑ）−Ｓ−、
ｒ）−Ｓ（Ｏ₂）−、または
ｓ）−Ｓ（Ｏ）−、
を含み、
（ここで、前記のアルキレン基は、任意に、１個以上のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ₂原子を含み得る）、
Ａ₄は、
ａ）少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する、ヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、
ｂ）−イミダゾリル、または
ｃ）−ピリジル、
を含み、そして
Ｒ₃₃、Ｒ₃₄およびＲ₃₅は独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−Ｏ−アリールを含むが、ただし、Ｒ₃₃、Ｒ₃₄およびＲ₃₅のうち２つがアリールおよび／またはヘテロアリールとなることはなく、また、Ｒ₃₃およびＲ₃₄は、一緒になって、Ｒ₃₃ およびＲ₃₄が連結されている窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_u−Ｘ₄−（ＣＨ₂）_v−を有する環を形成し得、
（ここで、ｕおよびｖは独立して、１、２、３、または４であり、
Ｘ₄は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化１１】

を含み、Ｒ₃₆およびＲ₃₇は独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含む）、そして
ここで、前記の環系は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−ハロゲン、
ｃ）−ヒドロキシル、
ｄ）−シアノ、
ｅ）−カルバモイル、
ｆ）−カルボキシル、
ｇ）−Ｙ₈−アルキル、
ｈ）−Ｙ₈−アリール、
ｉ）−Ｙ₈−ヘテロアリール、
ｊ）−Ｙ₈−アルキレン−アリール、
ｋ）−Ｙ₈−アルキレン−ヘテロアリール、
ｌ）−Ｙ₈−アルキレン−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉、または
ｍ）−Ｙ₈−アルキレン−Ｗ₃−Ｒ₄₀、
から成る置換基で任意に置換され、
ここで、Ｙ₈およびＷ₃は独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ₂−、ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１２】

を含み、Ｒ₄₁およびＲ₄₂は独立して、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルコキシ、またはアルキル−Ｏ−アリールを含み、そして
Ｒ₃₈、Ｒ₃₉、およびＲ₄₀は独立して、水素、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、およびアルキエン−Ｏ−アリールを含み、また、Ｒ₃₈およびＲ₃₉は、一緒になって、Ｒ₃₈およびＲ₃₉に連結された窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_w−Ｘ₇−（ＣＨ₂）_x−を有する環を形成し得る。
（ここで、ｗおよびｘは独立して、１、２、３、または４であり、
Ｘ₇は、直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化１３】

を含み、Ｒ₄₃およびＲ₄₄は独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−ヘテロアリールを含む）]
【請求項１１】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが
【化１４】

を含む請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが
【化１５】

を含む請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが
【化１６】

を含む請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが
【化１７】

を含む請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが式（ＩＩ）：
【化１８】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む請求項９記載の組成物。
（式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ₁は、アリールを含み、
Ｒ₂は、
ａ）式−Ｎ（Ｒ₉Ｒ₁₀）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₉またはＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ₉の一群、
ｂ）式−ＯＲ₉の一群、
ｃ）式−ＳＲ₉、−ＳＯＲ₉、−ＳＯ₂Ｒ₉、−ＳＯ₂ＮＨＲ₉またはＳＯ₂Ｎ（Ｒ₉Ｒ₁₀）
を含み、
（ここで、Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立して、以下の：
１）−Ｈ、
２）−アリール、
３）以下の：
ａ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｃ）
【化１９】

ｄ）−アリール
ｅ）−Ｃ_1-6アルキル、または
ｆ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
からなる基
を含む）
Ｒ₃およびＲ₄は独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）−アリール、
ｃ）Ｃ_1-6アルキル、
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、または
ｅ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール
を含み、
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−アリール、
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｊ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｋ）−ＳＯ₂−アリール、
ｌ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｍ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｐ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル、
ｑ）−Ｙ−アリール、
ｒ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｓ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキレン−ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、または、
ｔ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキレン−Ｗ−Ｒ₁₅
（ここで、ＹおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２０】

を含み、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は独立して、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含み、
Ｒ₁₅は独立してアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含む）、または
ｕ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル
を含み、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含み、
Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、一緒になって、Ｒ₁₃およびＲ₁₄が連結している窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｘ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得、および／またはＲ₁₁およびＲ₁₂は独立して、一緒になって、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が結合される原子に結合された式−（ＣＨ₂）_o−Ｘ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得、この場合、ｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化２１】

を含み、
ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈およびＲ₁₉におけるアリールおよび／またはアルキル基（単数または複数）は置換基で１〜４回任意に置換され、前記置換基（単数または複数）または置換されるという用語は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｚ−Ｃ_1-6アルキル、
−Ｚ−アリール、
−Ｚ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
−Ｚ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、
−Ｚ−Ｃ_1-6アルキル−Ｗ−Ｒ₂₂、
（ここで、ＺおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２２】

を含み、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含み、
Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は独立してアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含む）、あるいは
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル
から成る基を指し、
Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、一緒になって、Ｒ₂₀およびＲ₂₁が連結している窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_q−Ｘ−（ＣＨ₂）_r−を有する環を形成し得、この場合、ｑおよびｒは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化２３】

を含み、
Ｒ₂₅、Ｒ₂₆およびＲ₂₇は独立してアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含む）
【請求項１６】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが式（ＩＩＩ）：
【化２４】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む請求項９記載の組成物。
（式中、
Ｇ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンまたは（ＣＨ₂）_k（ここで、ｋは０〜３である）を含み、
Ｇ₂は、ａ）水素、
ｂ）−Ｃ_1-6Ｃ１−６アルキル、
ｃ）−アリール、
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｅ）
【化２５】

（式中、Ｒ₅およびＲ₆は独立して、以下の：
ｉ）−Ｈ、
ｉｉ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｉｉ）−アリール、
ｉｖ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルシクロアルキルアリール、
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｘｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘｉｉ）−ＳＯ₂−アリール、
ｘｉｉｉ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｘｉｖ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘｖ）
【化２６】

ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、または
ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
を含む）
ｆ）
【化２７】

の式の一群
（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、水素を含み得るし、あるいは
Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して、
ｉ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｉ）−アリール、
ｉｉｉ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｖｉｉｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｉｘ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘ）−ＳＯ₂−アリール、
ｘｉ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｘｉｉ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、または
ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
を含み、あるいはＲ₁₀およびＲ₁₁は一緒になって、Ｒ₁₀およびＲ₁₁が結合した原子を含有する縮合シクロアルキル、縮合へテロシクリルまたは縮合アリール環を構成し得る）
を含み、
Ｒ₁は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−アリール、または
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
を含み、
Ｒ₂は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｂ）−アリール、
ｃ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、または
ｄ）
【化２８】

の式の一群、
（式中、ｍおよびｎは独立して１、２、３または４から選択され、Ｘは直接結合、ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化２９】

を含み、−Ｑ₁−は、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ_2-6アルキニレンを含む）
を含み、
Ｒ₃は、
ａ）水素、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、または
ｄ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール
を含み、
Ｒ₄は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
ｂ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール、または
ｃ）−アリール
を含み、
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は独立して、水素、Ｃ_1-Ｃ₆アルキル、Ｃ_1-Ｃ₆アルキルアリールまたはアリールを含み、
ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂およびＲ₁₃におけるアリールおよび／またはアルキル基（単数または複数）は置換基で１〜４回任意に置換され、前記置換基（単数または複数）または置換されるという用語は、以下の：
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル、
−Ｙ−アリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−Ｗ−Ｒ₁₆、
（ここで、ＹおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化３０】

を含み、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールを含む）、あるいは
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル
から成る基を指し、
Ｒ₁₄およびＲ₁₅は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含み、そして
Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、一緒になって、Ｒ₁₄およびＲ₁₅が連結している窒素原子に結合した式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得、および／またはＲ₇およびＲ₈は独立して、一緒になって、Ｒ₇およびＲ₈が連結している原子に結合された式−（ＣＨ₂）_o−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−を有する環を形成し得るが、この場合、ｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化３１】

を含み、
Ｒ₁₉およびＲ₂₀は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールを含む）
【請求項１７】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが式（ＩＶ）：
【化３２】

の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む請求項９記載の組成物。
（式中、
Ｒ₁およびＲ₂は独立して、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｃ）−アリール、
ｄ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｉ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、
ｊ）−ＳＯ₂−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｋ）−ＳＯ₂−アリール、
ｌ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、
ｍ）−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｎ）
【化３３】

ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、および
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
から選択され、
Ｒ₃は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキル、
ｂ）−アリール、および
ｃ）−Ｃ_1-6アルキルアリール
から選択され、
Ｒ₄は、
ａ）−Ｃ_1-6アルキルアリール、
ｂ）−Ｃ_1-6アルコキシアリール、および
ｃ）−アリール
から選択され、
Ｒ₅およびＲ₆は独立して、水素、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキルアリールおよびアリールから成る群から選択され、そしてこの場合、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉およびＲ₂₀におけるアリールおよび／またはアルキル基（単数または複数）は置換基で１〜４回任意に置換され、前記置換基（単数または複数）または置換されるという用語は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル、
−Ｙ−アリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキルアリール、
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ₇Ｒ₈、および
−Ｙ−Ｃ_1-6アルキル−Ｗ−Ｒ₂₀
（ここで、ＹおよびＷは独立して、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ₂−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化３４】

から選択される）、ならびに
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル
から成る群から選択される基を指し、
ここで、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は独立してアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアリールから成る群から選択され、
Ｒ₂₀は、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールから成る群から選択され、
Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は独立して、水素、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₆アルキルアリールから成る群から選択され、
Ｒ₇およびＲ₈は、一緒になって、Ｒ₇およびＲ₈が結合される窒素原子に結合された式−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−を有する環を形成し得、および／またはＲ₅およびＲ₆は独立して、一緒になって、Ｒ₅およびＲ₆が結合される窒素原子に結合された式−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−を有する環を形成し得るが、この場合、ｍおよびｎは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ₂）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨＳＯ₂ＮＨ−、
【化３５】

から成る群から選択される）
【請求項１８】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが、ポリペプチドまたはペプチド模倣物を含む請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
前記ポリペプチドまたはペプチド模倣物が、ｓＲＡＧＥまたはその断片を含む請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記ポリペプチドまたはペプチド模倣物が、ｓＲＡＧＥのＶ−ドメインを含む請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
前記ポリペプチドまたはペプチド模倣物が、抗ＲＡＧＥ抗体またはその断片を含む請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
前記ｓＲＡＧＥまたはその断片が、免疫グロブリンの断片に連結される請求項１９記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが、１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストが、約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、局所経路による投与に適している請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、静脈内経路による投与に適している請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、経口投与による投与に適している請求項１記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、経皮投与による投与に適している請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、皮下投与による投与に適している請求項１記載の組成物。
【請求項３２】
第二の治療薬をさらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項３３】
前記第二の治療薬がＡβアミロイド症を治療するのに有効な化合物を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記第二の治療薬がコリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬または鎮痙薬を含む請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
前記第二の治療薬がアミロイド軽鎖（ＡＬ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３６】
前記第二の治療薬がアルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、ホルモンまたは生物学的応答調節剤、例えばインターフェロンまたはインターロイキンを含む請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
前記第二の治療薬がアミロイド関連（ＡＡ）アミロイド症を治療するのに有効な化合物を含む請求項３２記載の組成物。
【請求項３８】
前記第二の治療薬が鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）または生物学的応答調節剤を含む請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
薬学的に許容可能な担体中に薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを含む個体におけるアミロイド症の発症および／または進行を抑制するための組成物であって、薬理学的有効量のアンタゴニストが個体におけるアミロイドプラーク形成を低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む組成物。
【請求項４０】
前記ＲＡＧＥアンタゴニストがアミロイド症に関連した症候を抑制する請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
それを必要とする個体におけるアミロイド症の改善方法であって、薬学的に許容可能な担体中の薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを該個体に投与することを包含する方法であり、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストが該個体における既存のアミロイドプラークを低減する方法。
【請求項４２】
個体におけるアミロイド症の発症および／または進行の抑制方法であって、薬学的に許容可能な担体中の薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストを該個体に投与することを包含する方法であり、薬理学的有効量のＲＡＧＥアンタゴニストが該個体におけるアミロイドプラーク形成を低減するのに十分なＲＡＧＥアンタゴニストを含む方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【公表番号】特表２００７−５０３４６９（Ｐ２００７−５０３４６９Ａ）
【公表日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３３１１（Ｐ２００６−５３３３１１）
【出願日】平成１６年５月２０日（２００４．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１６１０４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００２９５
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．マッキントッシュ
【出願人】（５０２０３１８２１）トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＡＮＳＴＥＣＨ　ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４１７０　Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ　Ｏａｋｓ　Ｐａｒｋｗａｙ，Ｓｕｉｔｅ　１１０　Ｈｉｇｈ　Ｐｏｉｎｔ，ＮＣ　２７２６５　Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】