アミン置換ジフェニルホスフィン
本発明は、少なくとも１個のアミン置換基をホスフィン基に対してパラ位に有する、式（Ia）、（Ib）の１，１’−ジフェニル−２，２’−ジホスフィンに関する。これらの新規な化合物は、プロキラル有機化合物の不斉付加反応の触媒である金属錯体の配位子であり、そしてこの触媒特性は、アミノ基の置換を介して基質特異的なやり方で調整することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１個のアミン置換基をホスフィン基に対してパラ位に有するジフェニルジホスフィン、これらの製造方法、中間体、エナンチオ選択的合成用の触媒としてのこれらのジホスフィンとの金属錯体、並びにエナンチオ選択的合成のための金属錯体の使用に関する。
【０００２】
キラルなビアリール−１，１’−ジホスフィンは、エナンチオ選択的合成用の触媒としての金属錯体の重要な配位子群である。ルテニウム及びロジウム錯体は、エナンチオ選択的水素化に特に有用であることが見出され、そしてロジウム錯体は、エナンチオ選択的異性体化に特に有用であることが見出されている。金属錯体中の配位子として既知のキラルなビアリール−１，１’−ジホスフィンの幾つかの例には、式（Ａ）のＢＩＮＡＰ（S. Akutagawa, Applied Catal. A: General 128 (1995) 171を参照のこと）、式（Ｂ）のビスベンゾジオキサン−ホス（BisbenzodioxanPhos）（C.-C. Pai, Y.-M. Li, Z.-Y. Zhou, A.S.C. Chan, Tetrahedron Lett., 43 (2002) 2789）、及びEP-A-0,850,945に記載の式（Ｃ）のジホスフィンがある：
【０００３】
【化１８】
【０００４】
また、式（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）の官能基化ビアリールホスフィン配位子の以下の例にも言及することができる；式（Ｄ）についてはD.J. Bayston, J.L. Fraser, M.R. Ashton, A.D. Baxter, E.C. Polywka, E. Moses, J. Org. Chem., 63 (1998) 3137；式（Ｅ）についてはEP-A-1,002,801；式（Ｆ）についてはR. ter Halle, B. Colasson, E. Schulz, M. Spagnol, M. Lemaire, Tetrahedron Lett., 41 (2000) 643を参照のこと：
【０００５】
【化１９】
【０００６】
この型の配位子は、官能基の−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＮＨ2（これらによって、切り離しが容易になり、再使用が可能になる）を利用して、容易に支持体に共有結合、又は支持体に吸着させることができる。しかし、これまで文献に報告された配位子の不都合な点は、リンに結合しているラジカルの選択を介してしか触媒特性に影響を及ぼすことができないことである。
【０００７】
結果としてビアリールジホスフィン型の比較的広いスペクトルの配位子が既に知られているが、合成、触媒特性（活性、生産性、エナンチオ選択性）、基底構造上のラジカルの変化により特定の基底構造を微調整する能力（チューニング）又は取扱いの点では未だ改善に対するニーズが存在する。今日の知識の現状では、どの配位子が所定の基質について最良の結果を与えるかを実験せずに予測することができないため、特定の基質に対する最適な配位子を実験的に決定するために、非常に広い範囲の種々の配位子を利用可能とすることが産業界では重要であろう。
【０００８】
合成の困難さのために、これまでに知られるようになった、ベンゼン環に直接結合したアミン基を有するキラルなジフェニルジホスフィンはごく僅かである。更に、アニリン性化合物は、酸化的に分解できるため不安定と見なされるが、このことは、合成の中間体という点でも、アミノ置換ビフェニルジホスフィンという点でも厄介なことと見なされる。これらの触媒特性もまた、未だ試験されていない。これまでに調製されている唯一の既知化合物は、式（Ｇ）：
【０００９】
【化２０】
【００１０】
で示される配位子である（R. Schmid, M. Cereghetti, B. Heiser, P. Schoenholzer, H.J. Hansen, Helv. Chim. Acta, 71 (1988) 897）。
【００１１】
しかしこの金属錯体の触媒中心に位置するホスフィン基の電子物性は、メタ位に結合しているジメチルアミン基によってごく僅かにしか影響を及ぼすことができない。目標とするやり方で、例えば、Ｎ原子の置換又は塩形成により、リン原子上の電子物性そして金属錯体の触媒特性に影響を及ぼすことができる、アミン基により置換されているジフェニルジホスフィンを配位子として利用可能にすることは、極めて望ましい。
【００１２】
しかし上記理由により、ホスフィンに対してパラ位にアミノ基を有するジフェニルジホスフィンを調製することができるかどうか、及び触媒反応において使用できるまでに充分に、金属錯体中の配位子として安定であるかどうかを予測することは不可能である。
【００１３】
今や驚くべきことに、ホスフィン基に対してパラ位に少なくとも１個のアミノ基を有するビアリールジホスフィン配位子を調製することができ、そしてこれが触媒反応において使用できるほど充分に安定であることが見出された。更に、この配位子の電子物性が、単純な方法で変更でき、そしてアミノ基を活用して（例えば、塩形成又は窒素原子上の置換基の変化により）特定の基質に対して最適化できることが見出された。
【００１４】
本発明は、式（Ia）又は（Ib）：
【００１５】
【化２１】
【００１６】
［式中、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ相互に独立に、第２級ホスフィノであり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール若しくはＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、一緒になってＣ4−Ｃ8−アルキレン、３−オキサペンチル−１，５−エン、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−若しくは−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−（ＣＨ2）2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、あるいは
Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ2及びＲ3は、一緒になってＣ2−Ｃ8−アルキリデン、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキリデン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ2−Ｃ8−アルカ−１，２−エニル、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【００１７】
【化２２】
【００１８】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1Ｒ2Ｎ及びＲ3Ｏは、一緒になって下記式：
【００１９】
【化２３】
【００２０】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1、Ｒ3、又はＲ1とＲ3は一緒に、保護基であり、そしてＲ2は、上記と同義であり；
Ｒ4及びＲ7は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、水素、Ｒ4又はＲ3Ｏ−基（ここで、２つの環のＲ3Ｏ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であり；
Ｒ6は、水素、Ｒ7又はＲ1Ｒ2Ｎ−基（ここで、２つの環のＲ1Ｒ2Ｎ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は、一緒になってトリメチレン、テトラメチレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルである（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、非置換であるか、あるいはＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−ＳＯ3−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−Ｏ2Ｃ−Ｒ8、−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ2、−ＮＨＲ9又は−ＮＲ9Ｒ10により置換されている（ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであり、そしてＲ9及びＲ10は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＲ9及びＲ10は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンタン又は−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−（ＣＨ2）2−である））］で示される化合物を提供する。
【００２１】
好ましい置換基の１つの群は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｆ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル若しくは−エチル、−ＳＯ3−メチル若しくは−エチル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−ＳＯ3−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−Ｏ2Ｃ−Ｒ8、−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｏ3Ｓ−Ｒ8又は−ＮＲ9Ｒ10であり、ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル又はフェニルエチルであり、そしてＲ9及びＲ10は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル又はベンジルである。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はｉ−プロピル及びｎ−、ｉ−又はｔ−ブチルであってよい。
【００２２】
ラジカル：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、キラル炭素原子を含んでいてもよく、そしてこのことは、ジアステレオマーではクロマトグラフィーによる分離がしばしば容易であるため、光学異性体の分離において特に有利であることが判明するだろう。
【００２３】
個々のホスフィン基：Ｘ1及びＸ2は、一価の炭化水素ラジカルを含んでいてよいか、又は２個の炭化水素ラジカルがＰ原子と一緒になって、３員〜８員環を形成することができる。個々のホスフィン基：Ｘ1及びＸ2は、好ましくは２個の同一の炭化水素ラジカルを含むが、Ｘ1及びＸ2は相互に異なっていてもよい。好ましくは、Ｘ1及びＸ2は、同一の一価の第２ホスフィン基である。この炭化水素ラジカルは、非置換であっても、又は置換されていてもよく、１〜２２個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含んでいてよい。式（Ｉ）及び（Ia）の化合物の中で、特に好ましいのは、個々のホスフィン基が、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ12−アルキル；非置換、又はＣ1−Ｃ6−アルキル−若しくはＣ1−Ｃ6−アルコキシ置換のＣ5−Ｃ12−シクロアルキル又はＣ5−Ｃ12−シクロアルキル−ＣＨ2−；フェニル又はベンジル；及びフェニル又はベンジル［ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ、（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3Ｓｉ、第２級アミノ又はＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル（例えば、−ＣＯ2ＣＨ3）により置換されている］よりなる群から選択される２個の同一のラジカルであるものである。
【００２４】
２個の炭化水素ラジカルがＰ原子と一緒になって、３員〜８員環を形成する、第２ホスフィン基の例は、具体的には下記式：
【００２５】
【化２４】
【００２６】
で示されるものである。
【００２７】
これらのホスフィン基は、ホスフィン基：Ｘ1及びＸ2中の２個のラジカルが、一緒になって、例えば、非置換、又はハロゲン−、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−若しくはＣ1−Ｃ6−アルコキシ置換のテトラメチレン（又はトリメチレン若しくはペンタメチレン）である、ホスホランである。置換基は、好ましくはＰ原子に対して２個のオルト位に位置し、炭素原子に結合している置換基は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェニルオキシ又はベンジルオキシであってよい。更に、炭素上の２個の近接した置換基はまた、Ｃ1−Ｃ4−アルキリデンジオキシルであってもよい。
【００２８】
ホスフィン基はまた、下記式：
【００２９】
【化２５】
【００３０】
［式中、ｏ及びｐは、それぞれ相互に独立に、２〜１０の整数であり、ｏ＋ｐの合計は、４〜１２、好ましくは５〜８であり、そしてフェニル環は、非置換であるか、又はＣ1−Ｃ4−アルキル若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシにより置換されている］で示される基であってもよい。例には、下記式：
【００３１】
【化２６】
【００３２】
で示される、［３．３．１］ホビル（phobyl）及び［４．２．１］ホビルがある。
【００３３】
好ましくは１〜６個の炭素原子を含む、Ｐ上のアルキル置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル並びにペンチル及びヘキシルの異性体がある。Ｐ上の非置換又はアルキル置換シクロアルキル置換基の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル及びエチルシクロヘキシル及びジメチルシクロヘキシルがある。Ｐ上のアルキル−、アルコキシ−、ハロアルキル−、ハロアルコキシ置換フェニル及びベンジル置換基の例には、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、メチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビストリフルオロメチルフェニル、トリストリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビストリフルオロメトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェン−１−イル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェン−１−イル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ジメチルアミノフェン−１−イル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェン−１−イル、３，５−ジ−ｉ−プロピル−４−メトキシフェン−１−イル、３，５−ジ−ｉ−プロピル−４−ジメチルアミノフェン−１−イル、３，５−ジ−メチル−４−メトキシフェン−１−イル、３，５−ジ−メチル−４−ジメチルアミノフェン−１−イル及び３，４，５−トリメトキシフェン−１−イルがある。
【００３４】
好ましいホスフィン基は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換シクロペンチル若しくはシクロヘキシル又はシクロペンチル若しくはシクロヘキシル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）；ベンジル；及び特にフェニル［非置換であるか、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2Ｎ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4−フルオロアルキル又はＣ1−Ｃ4−フルオロアルコキシ基により置換されている］よりなる群から選択される同一のラジカルを含むものである。
【００３５】
式（Ia）及び（Ib）の化合物において、Ｘ1は、好ましくは−Ｐ（Ｒ）2基であり、そしてＸ2は、好ましくは−Ｐ（Ｒ’）2基であるが、ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ相互に独立に、１〜２０個の炭素原子を持ち、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2Ｎ−、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ又は（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）3Ｓｉにより置換されている炭化水素ラジカルであるか；あるいはＲ及びＲ’ラジカルは、一緒になって、非置換又はＣ1−Ｃ4−アルキル−及び／若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシ置換のテトラメチレン又はペンタメチレンである。
【００３６】
好ましいのは、Ｒ及びＲ’が、分岐のＣ3−Ｃ6−アルキル、非置換シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、又はシクロペンチル若しくはシクロヘキシル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）、非置換ベンジル又はベンジル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）及び特に非置換フェニル又はフェニル［１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2Ｎ−、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4−フルオロアルキル又はＣ1−Ｃ4−フルオロアルコキシ基により置換されている］よりなる群から選択される同一のラジカルであることである。
【００３７】
Ｒ及びＲ6は、特に好ましくは、α−分岐Ｃ3−Ｃ6−アルキル、非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロペンチル、シクロヘキシル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシにより置換されている）、及び非置換フェニル又はフェニル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ又はＣ1−Ｃ4−フルオロアルキル基により置換されている）よりなる群から選択される同一のラジカルである。
【００３８】
Ｒ2は、好ましくはＮ原子上の置換基、例えば、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、フェニル又はベンジルである。Ｒ1及びＲ2は、一緒になって好ましくはＣ4−Ｃ5−アルキレン、３−オキサペンチル−１，５−エン又は−（ＣＨ2）2−Ｎ（メチル）−（ＣＨ2）2−である。Ｒ1は、好ましくは水素原子であるか、又はＲ2の好ましい意味の１つを持ち、そしてＲ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよい。幾つかの例には、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、テトラメチレン、ペンタメチレン、フェニル及びベンジルがある。
【００３９】
Ｒ3は、好ましくはＯ原子上の置換基、例えば、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、フェニル又はベンジルである。幾つかの例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルがある。
【００４０】
Ｒ1は、好ましくはＮ原子上の置換基であり、そしてＲ2及びＲ3は、好ましくは一緒になってＣ2−Ｃ4−アルキリデン、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキリデン、Ｃ1−Ｃ2−アルキレン、Ｃ2−Ｃ4−アルカ−１，２−エニル、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【００４１】
【化２７】
【００４２】
［式中、Ｒ11は、好ましくはＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキルメチル、フェニル又はベンジルである］で示される基である。
【００４３】
Ｒ2及びＲ3が一緒の幾つかの例には、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン、メチレン、１，２−エチレン、１，２−プロピレン、１，２−エテニレン、１，２−プロペニレン及び１，２−ブテニレンがある。
【００４４】
Ｒ11の幾つかの例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル及びベンジルがある。
【００４５】
適切な保護基：Ｒ1及びＲ3は、例えば、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、炭酸結合、カルバミン酸結合又はウレタン結合を形成し、そして加水分解又は水素化分解のいずれかで再度容易に開裂することができるラジカルである。適切な保護基は、下記式：
【００４６】
【化２８】
【００４７】
［式中、Ｒ14は、１〜８個の炭素原子を有する、脂肪族、脂環式、芳香族又は芳香脂肪族ラジカルであり、Ｘ4は、−Ｏ−、−ＮＨ−又はＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）であり、Ｘ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、そしてｘ及びｙは、０であるか、又はｘは、０若しくは１であり、かつｙは１である］で示されるラジカルであってよい。Ｒ1及びＲ3が、保護基を形成するとき、これは、例えば、−Ｃ（Ｏ）−であってもよい。保護基の更に別の例は、アセタート、トリクロロアセタート、トリフラート、メチルスルホナート、トシラート、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、トリメチルシリル、メトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルである。
【００４８】
Ｒ4及びＲ7は、好ましくはそれぞれ水素である。Ｒ4及びＲ7が置換基であるとき、これらは、好ましくはＣ1−Ｃ2−アルキル、Ｃ1−Ｃ2−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はトリフルオロメチルである。
【００４９】
本発明の目的には、好ましいのは、対称性であり、そして式（Ia）及び（Ib）中のＸ1及びＸ2が、同一であり、かつＲ5が、Ｒ3Ｏ−基であり、そしてＲ6が、Ｒ1Ｒ2Ｎ−基である化合物である。
【００５０】
好ましい実施態様において、本発明のジフェニルジホスフィンは、式（Ic）：
【００５１】
【化２９】
【００５２】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであるか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ5は、水素又はＯＲ3基であり、Ｒ6は、水素又はＮＲ1Ｒ2基であるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＸ1及びＸ2は、それぞれ第２級ホスフィノである］に対応する。上述の実施態様及び好ましさは、Ｘ1及びＸ2に適用される。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、本発明のジフェニルジホスフィンは、式（Id）：
【００５４】
【化３０】
【００５５】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであるか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ水素であるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＮＲ1−Ｒ12−Ｏ−基であり、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ第２級ホスフィノであり、そしてＲ12は、１，２−エチレン、１，２−エテニレン、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【００５６】
【化３１】
【００５７】
（式中、Ｒ11は、分岐Ｃ3−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）で示される基である］に対応する。上述の実施態様及び好ましさは、Ｘ1及びＸ2に適用される。
【００５８】
本発明の幾つかの好ましい具体的な化合物は、式（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）及び（Ii）：
【００５９】
【化３２】
【００６０】
［式中、Ｒ01は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ11は、フェニル又はｔ−ブチルであり、そしてＸ1及びＸ2は、好ましさを含めて上記と同義である］に対応する。好ましいＸ1及びＸ2基は、ジフェニルホスフィノ、ジトルイルホスフィノ、ジキシリルホスフィノ、ジ（メトキシフェニル）ホスフィノ、ジ（トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ、ジシクロヘキシルホスフィノ、ジフリルホスフィノ、ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ、ジ［（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ及びジ−ｔ−ブチルホスフィノである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知であり（セグホス（Segphos）合成）、最初に挙げた参考文献に記載されている方法により調製することができる。調製の方法に関する更なる詳細は、下記に見い出すことができる：
【００６２】
【表１】
【００６３】
第１の方法では、例えば、式（II）：
【００６４】
【化３３】
【００６５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である］で示される化合物から出発して、これらを最初にグリニャール金属（マグネシウムアルキル又はリチウムアルキルなど）と反応させ、次に式：ＲＲＰ（Ｏ）−Ｈａｌのホスフィンオキシド又は式：（Ｒ°Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｈａｌ［式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ°は、例えば、Ｃ1−Ｃ6−アルキル（メチル、エチル）又はフェニルであり、そしてＲは、上記と同義である］のホスファートハロゲン化物と反応させることができる。式（II）の化合物はまた、Ｐｄ触媒法を用いて直接（Ｒ°Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｈａｌと反応させることもできる。対称性化合物を調製するために、２当量の生じた式（III）：
【００６６】
【化３４】
【００６７】
［式中、Ｘ’は、ＲＲＰ（Ｏ）−又は（Ｒ°Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−である］で示される化合物、又は１当量の式（III）の化合物及び１当量の式（IV）：
【００６８】
【化３５】
【００６９】
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＸ’は、上記と同義であり、式（IV）中のＸ’は、式（III）中のＸ’と異なっていてもよい］で示される化合物（第１製造工程に記載されたように調製することができる）を最初に、例えば、リチウムアミドを用いて、Ｘ’基に対してオルト位でメタレートし、次にＣｕＣｌ2又はＦｅＣｌ3のような金属塩の存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【００７０】
【化３６】
【００７１】
で示される化合物を生成する。
【００７２】
この合成法により、Ｘ1及びＸ2基が異なる（−ＰＲ2及びＰＲ’2基において、ＲはＲ’と異なる）、式（Ia）及び（Ib）の化合物を入手することも可能になる。
【００７３】
本反応は、有利には適切な不活性溶媒（エーテル、ニトリル、カルボキサミド又は脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素など）中で行われる。適切な金属塩は、例えば、鉄、コバルト及びニッケルのハロゲン化物、特に塩化鉄（III）及び臭化鉄（III）である。適切な塩基は、例えば、開鎖又は環状第３級アミンである。
【００７４】
対称性及び非対称性化合物の両方の調製はまた、［３］に記載されている触媒カップリング法を用いて行うことができる。この目的には、式（III）及び（IV）の化合物をメタレート又はハロゲン化し、続いて触媒法を用いてカップリングする（ここで、Ｒ5は、好ましくは水素である）：
【００７５】
【化３７】
【００７６】
式（Ｖ）の化合物は、次にそれ自体既知のやり方でホスフィンオキシド基の還元を利用することにより、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。水素化剤として、金属水素化物、例えば、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ又はＬｉ（ＡｌＨ4）を使用することができる。更に有利なのは、アルキルシラン又はクロロシラン及びアルキルスタンナン又はクロロスタンナン、例えば、トリクロロシラン又はトリクロロスタンナンを使用することである。
【００７７】
式（Ｖ）のホスフィンオキシド中のＲ1〜Ｒ7が、キラルラジカルでないならば、一般には調製により、ラセミ化合物が得られ、ここから、キラル助剤を使用する結晶化又はクロマトグラフィー法を利用した分割（分割は、有利には式（Ｖ）の化合物を使用して行われる）により、目的のエナンチオマーを単離することができる。ラジカル：Ｒ1〜Ｒ7が、光学活性であるならば、実験規模であってもクロマトグラフィーによりジアステレオマーを、より簡単に分離することができるため、光学分割は大抵更に簡単である。
【００７８】
非キラルラジカル：Ｒ1〜Ｒ7を有するホスホナート化合物（Ｖ）は、キラル助剤を使用する結晶化又はクロマトグラフィー法を利用して、ホスフィンオキシド化合物（Ｖ）と同様のやり方で、そのエナンチオマーに分離することができる。光学的に純粋な、又は光学的に濃縮したホスホナート化合物は、次に既知の方法［１］によりグリニャール試薬：Ｒ−Ｍｇ−Ｘとの反応を利用して、目的のホスフィンオキシドに変換し、そして最後に上述のとおり還元することによって、式（Ia）及び（Ib）の化合物が得られる。
【００７９】
式（Ia）及び（Ib）の新規な化合物は、第２の方法においてまた、ハロゲン化及びビフェニル骨格へのホスフィン基の導入が行われる、新規な方法により調製することができる。驚くべきことに、このハロゲン化は、レジオ選択的に進行するため高収率が達成できる。
【００８０】
本発明は更に、式（Ia）及び（Ib）：
【００８１】
【化３８】
【００８２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びＸ2は、上記と同義である］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（VI）：
【００８３】
【化３９】
【００８４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義であるか、あるいはＲ1が、開裂することができる保護基であり、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義であるか、あるいはＲ3が、開裂することができる保護基であるか、あるいはＲ1及びＲ3が、開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義である］で示される化合物を、塩素、臭素又はヨウ素を用いてハロゲン化することにより、式（VII）：
【００８５】
【化４０】
【００８６】
［式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物を生成する工程、
ｂ）適宜、Ｒ2及びＲ3ラジカルを導入するために、保護基を脱離することにより、ＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基を形成し、そしてＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基中のＨ原子を試薬：Ｒ2−Ｙ2、Ｒ3−Ｙ2又はＹ2−Ｒ13−Ｙ2［ここで、Ｙ2は、脱離基であり、そしてＲ13は、１，２−アルキレン又は１，２−シクロアルキレンである］を用いて置換することにより、式（VII）の化合物を製造する工程、並びに
適宜、式（VII）のラセミ化合物を分割する（キラル助剤を使用する結晶化又はキラルカラムを使用するクロマトグラフィー法のような既知の方法による。ラジカル：Ｒ1〜Ｒ7の少なくとも１つが光学活性である、式（VII）の化合物は、光学的に純粋な配位子の調製に特に有利である。これらの場合には、それ自体既知の方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）により分離することができる、ジアステレオマーの混合物が得られる。光学活性ラジカルは、必要ならば、補助基又は保護基として使用することができ、そして次に他のラジカルにより置換することができる）ことにより、式（VIIa）及び（VIIb）：
【００８７】
【化４１】
【００８８】
で示されるエナンチオマーを得る工程、
ｃ）例えば、リチウムアルキルを用いる、式（VII）、（VIIa）又は（VIIb）の化合物のメタレーション、及びこれに続く式：Ｘ3−ＰＲＲ（Ｘ3は、ハロゲンである）のハロホスフィンとの反応により、式（VIII）、（Ia）又は（Ib）のジホスフィンを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）ＲＲのハロホスフィンオキシドとの反応により、式（IX）、（IXa）又は（IXb）のジホスフィンオキシドを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）2のホスホナートとの反応により、式（Ｘ）、（Xa）又は（Xb）のホスホナートを得る工程：
【００８９】
【化４２】
【００９０】
［式中、Ｒは、ラジカル形成性Ｘ1／Ｘ2、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルであり、そしてＲ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルである］、
ｄ）オキシダントを用いて式（VIII）、（VIIIa）又は（VIIIb）の化合物中のホスフィン基を酸化することにより、式（IX）、（IXa）又は（IXb）の化合物を生成する工程、
ｅ）式（VII）のラセミ出発物質が使用されるならば、式（VIII）のラセミ化合物の分割によりエナンチオマー（Ia）及び（Ib）を得る工程、又は式（IX）のラセミ化合物の分割により、式（IXa）及び（IXb）のエナンチオマーを得る工程、又は式（Ｘ）のラセミ化合物の分割により、式（Xa）及び（Xb）のエナンチオマーを得る工程、そして式（Xa）及び（Xb）の化合物とＲ−Ｍｇ−Ｘとの反応により、式（IXa）及び（IXb）のホスフィンオキシドを生成する工程、並びに
ｆ）式（IXa）及び（IXb）の化合物中のホスフィンオキシド基を還元することにより、式（Ia）及び（Ib）の化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする方法を提供する。
【００９１】
式（VI）の化合物は、以下のとおり調製することができる。市販の２，２’−ジヒドロキシ−３，３’−ジニトロ−５，５’−ジクロロビフェニル（ニクロファン（Niclofan））は、それ自体既知のやり方で、水素を用いて水素化触媒（例えば、パラジウム又は白金）の存在下で接触水素化することにより、２，２’−ジヒドロキシ−３，３’−ジアミノビフェニル（１）を生成することができる。ヒドロキシ基のＨ原子及びアミノ基の１個のＨ原子は、保護基により置換することができ、そして次にアミノ基の第２のＨ原子は、Ｒ2ラジカルにより置換することができる。生じた式（VI）の化合物は、製造工程ａ）に使用することができる。
【００９２】
もう１つの案として、化合物（１）中のヒドロキシ基のＨ原子及びアミノ基のＨ原子は、それ自体既知のやり方でＲ1、Ｒ2及びＲ3ラジカルにより置換することができる。生じた式（VI）の化合物は、製造工程ａ）に使用することができる。
【００９３】
ＯＨ及びＮＨ2基を置換するための方法及び試薬は、先行技術であり、実施例に説明されている。保護基の導入及び脱離、並びにこの目的の方法及び試薬もまた、先行技術であり、本明細書に更に詳細には記述されないだろう。適切な保護基は、例えば、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、炭酸結合、カルバミン酸結合又はウレタン結合を形成し、そして加水分解又は水素化分解のいずれかで再度容易に解離することができるラジカルである。適切な保護基のラジカルは、下記式：
【００９４】
【化４３】
【００９５】
［式中、Ｒ14は、１〜８個の炭素原子を有する、脂肪族、脂環式、芳香族又は芳香脂肪族ラジカルであり、Ｘ4は、−Ｏ−、−ＮＨ−又はＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）であり、Ｘ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、そしてｘは、０若しくは１であり、かつｙは、１であるか、又はＸ4がＯであるとき、ｘ及びｙは、それぞれ０である］に対応していてよい。Ｒ1及びＲ3が、保護基を形成するならば、これは、例えば、−Ｃ（Ｏ）−であってもよい。保護基の更に別の例は、アセタート、トリクロロアセタート、トリフラート、メチルスルホナート、トシラート、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、トリメチルシリル、メトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルである。保護基は同時にＲ1、Ｒ2及びＲ3ラジカルであってよく、他のＲ1、Ｒ2及びＲ3ラジカルを導入すべきときにだけ置換されることを指摘すべきであろう。
【００９６】
式（Ia）及び（Ib）の選択された環状化合物を製造するための特に有利な方法は、下記式：
【００９７】
【化４４】
【００９８】
で示される化合物から出発し、これを１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモエタンと、アルカリ金属塩基の存在下で反応させることにより、下記式：
【００９９】
【化４５】
【０１００】
で示される化合物を生成することができ、そしてこれを最初に、例えば、臭素を用いてハロゲン化することにより、下記式：
【０１０１】
【化４６】
【０１０２】
で示される化合物を生成することができ、そしてこれをアルカリ金属水酸化物の存在下で環化することにより、式（Ａ）：
【０１０３】
【化４７】
【０１０４】
で示される化合物を生成することができる。
【０１０５】
化合物（Ａ）は、縮合したＮ，Ｏ−６員複素環を有する、エナンチオマーとして純粋なジフェニルジホスフィンの調製のための中心的中間体である。ここで、式（Ａ）の化合物の段階で光学異性体の分離を行うのが有利であることが見出されている。ＮＨ基のＨ原子が、キラルラジカルにより置換されているとき、キラルカラムでのクロマトグラフィー分離が特にうまく進行することが見出されている。α又はβ位にキラルＣ原子を有しており、そして加水分解により容易に再び開裂することができる、カルボン酸又はそのエステル又はそのハロゲン化物は、この目的に特に有用であることが見出されている。好ましいカルボン酸及び誘導体は、α及びβアミノカルボン酸、特にプロリンのような環状アミノカルボン酸である。光学分割後、補助基は再び開裂することにより、式（Ａ１）及び（Ａ２）：
【０１０６】
【化４８】
【０１０７】
で示される光学異性体が得られ、そしてここで、必要に応じて、Ｈ原子は、それ自体既知のやり方でＲ1基により置換することによって、式（Ｂ１）及び（Ｂ２）：
【０１０８】
【化４９】
【０１０９】
で示される化合物を生成することができる。
【０１１０】
次に式（Ｂ１）及び（Ｂ２）の化合物は、リチウムと反応させ、次いでハロホスフィンと反応させることにより、式（Ij）及び（Ik）：
【０１１１】
【化５０】
【０１１２】
を有する、本発明の特に好ましいジホスフィンを得ることができる。
【０１１３】
反応促進剤として作用する助剤、例えば、ヘキサメチルホスホルアミドは、ホスフィン基の導入の前と製造工程ｃ）の両方で加えることにより、リチウムアルキルとの反応中に起こりうるラセミ化を回避又は抑制することができる。
【０１１４】
製造工程ａ）〜ｄ）及びｆ）の反応は、溶媒なしに、又は不活性溶媒（１種の溶媒又は溶媒の混合物を使用することができる）中で行うことができる。適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン及びテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオンニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸エチル又はメチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及びアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）、ニトロメタン及び水である。リチウムアルキルとの反応は、主として脂肪族若しくは芳香族炭化水素又はエーテル中で行われる。
【０１１５】
製造工程ａ）〜ｄ）及びｆ）の反応は、冷却又は加熱しながら、例えば、−１００℃〜２００℃、好ましくは−６０℃〜１５０℃の範囲で行うことができる。個々の反応において利用すべき温度は、当業者には既知であり、実施例からも把握することができる。
【０１１６】
製造工程ａ）のハロゲン化は、有利にはルイス酸、例えば、ＦｅＣｌ3又はＦｅＢｒ3のような金属ハロゲン化物（これらもその場で生成することができる）の存在下で行われる。
【０１１７】
塩基性又は酸性反応媒体中での保護基の加水分解による脱離（製造工程ｂ）は既知である。一般に、ＮａＯＨ又はＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物及び塩酸又は硫酸のような鉱酸が使用される。水素化分解による脱離は、一般に、触媒として白金又はパラジウムのような貴金属の存在下で水素を使用して行われる。得られるハロアミノビスフェノールは、あまり安定でないため、有利には単離されずに、試薬：Ｒ1−Ｙ2、Ｒ2−Ｙ2、Ｒ3−Ｙ2又はＹ2−Ｒ13−Ｙ2との反応のため次の反応において直接使用される。この試薬は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキル基を導入するための試薬である。このような試薬中の脱離基は知られている。Ｙ2は、大抵は塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲンであるか、又はスルホナート若しくはスルファートのような酸ラジカルである。Ｒ13ラジカルを有する環状スルファート及びカルボナートもまた、適している。
【０１１８】
ラセミ化合物は、例えば、キラル固定相を用いる分取クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）を利用することにより、そのエナンチオマーに分離することができる。
【０１１９】
工程ｃ）のエナンチオ選択的触媒のキラルジホスフィン配位子を製造するための第２ホスフィン基の導入は、比較的以前から知られている。リチウムアルキルとしては、市販のメチルリチウム又はブチルリチウムの使用が好ましい。製造工程ｃ）により、すぐに使用できるジホスフィン配位子が得られるが、ラセミ化合物の分割がこれより早い段階で行われていないならば、これらはなお、目的のエナンチオマーに分離する必要がある。
【０１２０】
ホスフィンオキシドを介してラセミ化合物の分割を行うことが簡単ならば、ホスフィンオキシドをエナンチオマーに分離するのはしばしば相当容易であるため、ホスフィン基は、製造工程ｄ）により酸化する。適切なオキシダントは、空気、アルカリ金属過酸化物、及び特に過酸化水素である。
【０１２１】
ホスホナートの段階でのラセミ化合物の分割は、その後、実質的にラセミ化を伴わずにリンに種々のラジカルを導入することができるという利点を有する。適切なキラル助剤での結晶化による、ホスホナート段階でのラセミ化合物の分割が知られている。ホスフィンオキシドへのホスホナートの変換も同様に文献に報告されている［１］。
【０１２２】
製造工程ｅ）のラセミ化合物の分割は、ジベンゾイル酒石酸のようなキラル錯化剤の存在下での結晶化を利用する、既知の方法により行うことができる。キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）を利用する分別もまた有利である。様々なキラル固定相を有するこのようなカラムが市販されている。
【０１２３】
製造工程ｆ）の還元は、適宜、超大気圧下で、ＬｉＨ、ＮａＨ、Ｌｉ（ＡｌＨ4）のような金属水素化物を使用して、又はヒドロシラン若しくはヒドロスタンナンを用いて行うことができる。ヒドロシラン、例えば、トリクロロシランを使用する好ましい還元では、第３級アミン、例えば、トリメチルアミン又はトリエチルアミンを加えるのが有利である。これらをシランに基づき等モル量まで、ここでは使用することができる。
【０１２４】
式（ラセミ化合物）並びに式（Ia）及び（Ib）（エナンチオマー）の化合物は、本発明の製造法により高収率及び高純度で得られる。
【０１２５】
本発明の製造法において形成される中間体は新規である。本発明はまた、式（VII）：
【０１２６】
【化５１】
【０１２７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、上記と同義であるか、あるいはＲ1又はＲ2は、開裂することができる保護基であるか、又はＲ2及びＲ3は、一緒になって開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸ又はＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸ、上記と同義であり、そしてＸは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物を、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマーとして提供する。
【０１２８】
式（Ia）及び（Ib）の化合物について示される好ましい実施態様はまた、式（VII）の化合物にも適用される。
【０１２９】
式（VII）の特に好ましい化合物は、式（VIIc）（ラセミ化合物）、（VIId）又は（VIIe）（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【０１３０】
【化５２】
【０１３１】
［式中、Ｒ001は、Ｒ1ラジカル又はキラル補助基であり、そしてＸ及びＲ4は、好ましさを含めて上記と同義である］で示される化合物である。キラル補助基としては、β−及び特にα−アミノカルボン酸のカルバミドラジカルが好ましく、特に好ましくはプロリンである。
【０１３２】
特に好ましい中間体はまた、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマーとしての式（VIIf）：
【０１３３】
【化５３】
【０１３４】
［式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてＲ1、Ｒ4及びＲ7は、好ましさを含めて、式（Ia）及び（Ib）の化合物について示される意味を有する］で示される化合物をも含む。
【０１３５】
本発明はまた更に、式（IX）（ラセミ化合物）及び式（IXa）、（IXb）（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【０１３６】
【化５４】
【０１３７】
で示されるプレ生成物（preproduct）、並びに式（Ｘ）（ラセミ化合物）、式（Xa）及び（Xb）（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【０１３８】
【化５５】
【０１３９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、好ましさを含めて、式（Ｉ）及び（Ia）の化合物について示される意味を有しており、Ｒ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルであり、そしてＲは、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである］で示されるプレ生成物を提供する。
【０１４０】
特に好ましいのは、Ｒ1が、メチルであり、Ｒ2及びＲ3が、一緒になって１，２−エチレンであり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲが、好ましさを含めて、式（Ｉ）及び（Ia）の化合物について示される意味を有しており、そしてＲ°が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルであり、そしてＲが、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである、式（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）及び（Xb）の化合物である。
【０１４１】
可能な調製方法は、説明目的で以下に反応スキームとして示される。Ｒ1Ｒ2Ｎ及びＲ3Ｏが、一緒になって下記式：
【０１４２】
【化５６】
【０１４３】
で示される基である、式（VII）、（Ia）及び（Ib）の化合物：
【０１４４】
【化５７】
【０１４５】
対称性化合物の調製（カップリング経由の経路１）：
【０１４６】
【化５８】
【０１４７】
経路２、前もって形成したビアリール経由：
【０１４８】
【化５９】
【０１４９】
ビアリール経由の経路２’（もう１つの閉環及びジアステレオマーを介してのラセミ化合物の分割を伴う）：
【０１５０】
【化６０】
【０１５１】
ビアリール経由の経路３：ラセミ化合物のもう１つの分割（例えば、キラルＨＰＬＣ）
【０１５２】
【化６１】
【０１５３】
非対称性化合物の調製：
【０１５４】
【化６２】
【０１５５】
非対称性置換化合物はまた、以下のスキームにより入手することができる：
【０１５６】
【化６３】
【０１５７】
式（Ｉ）の新規な化合物は、ＴＭ８金属群から、特にＲｕ、Ｒｈ及びＩｒよりなる群から選択される金属の錯体の配位子であるが、これらの錯体は、不斉合成、例えば、プロキラル不飽和有機化合物の不斉水素化のための優れた触媒又は触媒前駆体である。プロキラル不飽和有機化合物が使用されるならば、有機化合物の合成において光学異性体の非常に高い過剰率を誘導することができ、そして短い反応時間で高い化学変換率を達成することができる。
【０１５８】
本発明は更に、ＴＭ８金属の群から選択される金属と、配位子としての式（Ｉ）及び（Ia）の化合物との錯体を提供する。
【０１５９】
可能な金属は、例えば、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ及びＰｔである。好ましい金属は、ロジウム及びイリジウムであり、また、ルテニウム、白金及びパラジウムである。
【０１６０】
特に好ましい金属は、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムである。
【０１６１】
金属錯体は、金属原子の酸化数及び配位数に応じて、更に別の配位子及び／又はアニオンを含むことができる。これらはまた、カチオン性金属錯体であってもよい。この型の似の金属錯体及びその調製法は、文献に広く報告されている。
【０１６２】
金属錯体は、例えば、一般式（XI）及び（XII）：
【０１６３】
【化６４】
【０１６４】
［式中、Ａ1は、式（Ia）又は（Ib）の化合物であり、
Ｌは、同一であるか又は異なる単座のアニオン性又は非イオン性の配位子を表すか、あるいは２個のＬは、同一であるか又は異なる二座のアニオン性又は非イオン性配位子を形成し；
Ｌが単座配位子であるとき、ｎは、２、３又は４であるか、あるいはＬが二座配位子であるとき、ｎは、１又は２であり；
ｚは、１、２又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ及びＩｒよりなる群から選択される金属であり；そしてこの金属は、０、１、２、３又は４の酸化状態を持ち；
Ｅ-は、オキソ酸又は錯酸のアニオンであり；そして
このアニオン性配位子は、金属の酸化段階１、２、３又は４の電荷と釣り合いをとっている］に対応していてよい。
【０１６５】
上述の好ましさ及び実施態様は、式（XI）及び（XII）の化合物に適用される。
【０１６６】
単座非イオン性配位子は、例えば、オレフィン（例えば、エチレン、プロピレン）、アリル（アリル、２−メタリル）、溶媒和溶媒（ニトリル、直鎖又は環状エーテル、非アルキル化又はＮ−アルキル化アミド及びラクタム、アミン、ホスフィン、アルコール、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル）、一酸化窒素及び一酸化炭素よりなる群から選択することができる。
【０１６７】
単座アニオン性配位子は、例えば、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、擬ハロゲン化物（シアニド、シアナート、イソシアナート）並びにカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸のアニオン（カルボナート、ホルマート、アセタート、プロピオナート、メチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、フェニルスルホナート、トシラート）よりなる群から選択することができる。
【０１６８】
二座非イオン性配位子は、例えば、直鎖又は環状ジオレフィン（例えば、ヘキサジエン、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン）、ジニトリル（マロンニトリル）、カルボン酸の非アルキル化又はＮ−アルキル化ジアミド、ジアミン、ジホスフィン、ジオール、アセトニルアセトナート、ジカルボン酸ジエステル及びジスルホン酸ジエステルよりなる群から選択することができる。
【０１６９】
二座アニオン性配位子は、例えば、ジカルボン酸、ジスルホン酸及びジホスホン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メチレンジスルホン酸及びメチレンジホスホン酸）のアニオンよりなる群から選択することができる。
【０１７０】
好ましい金属錯体はまた、Ｅが、−Ｃｌ-、−Ｂｒ-、−Ｉ-、ＣｌＯ4-、ＣＦ3ＳＯ3-、ＣＨ3ＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＢＦ4-、Ｂ（フェニル）4-、Ｂ（Ｃ6Ｆ5）4-、Ｂ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）4-、ＰＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-又はＳｂＦ6-である錯体を含む。
【０１７１】
水素化に特に適している、非常に好ましい金属錯体は、式（XIII）及び（XIV）：
【０１７２】
【化６５】
【０１７３】
［式中、
Ａ1は、式（Ia）又は（Ib）の化合物であり；
Ｍｅ1は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２個のオレフィン又は１個のジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして
Ｅ1-は、オキソ酸又は錯酸のアニオンである］に対応する。
【０１７４】
上述の実施態様及び好ましさは、式（Ia）及び（Ib）の化合物に適用される。
【０１７５】
Ｙとしてのオレフィンは、Ｃ2−Ｃ12−、好ましくはＣ2−Ｃ6−そして特に好ましくはＣ2−Ｃ4−オレフィンであってよい。例には、プロペン、１−ブテン及び特にエチレンがある。ジエンは、５〜１２個、好ましくは５〜８個の炭素原子を含むことができ、そして開鎖、環状又は多環式ジエンであってよい。ジエンの２個のオレフィン基は、好ましくは１個又は２個のＣＨ2基により結合している。例には、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンがある。Ｙは、好ましくは２個のエチレン分子又は１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを表す。
【０１７６】
式（XIII）において、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。式（XIV）中のＥ1の例には、ＣｌＯ4-、ＣＦ3ＳＯ3-、ＣＨ3ＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＢＦ4-、Ｂ（フェニル）4-、ＰＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-又はＳｂＦ6-がある。
【０１７７】
本発明のルテニウム錯体は、例えば、式（XV）：
【０１７８】
【化６６】
【０１７９】
［式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ａ1は、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物であり；Ｌは、同一又は異なる配位子を表し；Ｅ-は、オキソ酸、鉱酸又は錯酸のアニオンであり；Ｓは、配位子として配位できる溶媒であり；そしてａは、１〜３であり、ｂは、０〜４であり、ｃは、０〜６であり、ｄは、１〜３であり、ｅは、０〜４であり、ｆは、１〜３であり、ｇは、１〜４であり、ｈは、０〜６であり、そしてｋは、１〜４である（ただし錯体の総電荷は、ゼロである）］に対応していてもよい。
【０１８０】
Ｚ、Ａ1、Ｌ及びＥ-に関する上述の好ましさは、式（XV）の化合物に適用される。配位子Ｌは、更に、アレーン又はヘテロアレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレン、メチルベンゼン、キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン、ピリジン、ビフェニル、ピロール、ベンゾイミダゾール又はシクロペンタジエニル）及びルイス酸として作用する金属塩（例えば、ＺｎＣｌ2、ＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4及びＳｎＣｌ4）であってもよい。溶媒配位子は、例えば、アルコール、アミン、酸アミド、ラクタム及びスルホンであってよい。
【０１８１】
この型の錯体は、後述の参考文献及びそこに引用される参考文献に記述されている：
【０１８２】
【表２】
【０１８３】
対応する式を有するが、異なるジホスフィン配位子を有する、更に具体的なルテニウム錯体は、以下の参考文献に記述されている：
【０１８４】
【表３】
【０１８５】
幾つかの具体的な好ましいルテニウム錯体は、下記である：［Ｒｕ（アセタート）2（Ａ1）］、［Ｒｕ（ＯＯＣＣＦ3）2（Ａ1）］、［ＲｕＣｌ2（Ａ1）］、［ＲｕＢｒ2（Ａ1）］、［ＲｕＩ2（Ａ1）］、［Ｒｕ2Ｃｌ4（Ａ1）2］（Ｎ−エチル3）、［Ｒｕ2Ｃｌ4（Ａ1）2］（Ｎ−エチル3）（キシレン）、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ａ1）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（Ａ1）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（Ａ1）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−クメン）（Ａ1）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−クメン）（Ａ1）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−クメン）（Ａ1）］Ｉ、［Ｒｕ（２−メタリル）2（Ａ1）］、［ＲｕＣｌ2（フェニルＣＮ）2（Ａ1）］、［Ｒｕ（Ａ1）（ＡｃＯ）2（エタノール）2］、［（Ｃｐ）Ｒｕ（Ａ1）］Ｃｌ、［（Ｃｐ）Ｒｕ（Ａ1）］ＰＦ6、［ＲｕＣｌ（Ｐフェニル3）（Ａ1）］2（η−Ｃｌ）2、［ＲｕＣｌ2（Ａ1）（ｄｐｅｎ）］及び［ＲｕＣｌ2（Ａ1）（ｄａｉｐｅｎ）］。Ｃｐは、シクロペンタジエニルである。ｄｐｅｎ及びｄａｉｐｅｎは、キラルエチレンジアミン、例えば、１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン又は１，１−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエチレン−１，２−ジアミンである。
【０１８６】
本発明の金属錯体は、文献から既知の方法により調製される（US-A-5,371,256、US-A-5,446,844、US-A-5,583,241及びE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999並びにこれらに引用される参考文献を参照のこと）。
【０１８７】
本発明の金属錯体は、均一系触媒、又は反応条件下で活性化することができる触媒前駆体であり、これらは、プロキラル不飽和有機化合物への不斉付加反応に使用することができる。
【０１８８】
金属錯体は、例えば、炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合を有するプロキラル化合物の不斉水素化（水素の付加）に使用することができる。可溶性均一系金属錯体を使用する、このような水素化は、例えば、Pure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131-138 (1996)に記載されている。水素化される好ましい不飽和化合物は、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基を含む。本発明では、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムの金属錯体が、好ましくは水素化に使用される。
【０１８９】
本発明の金属錯体はまた、炭素−炭素二重結合を有するプロキラル有機化合物の不斉ヒドロホウ素化（水素化ホウ素の付加）のための触媒としても使用することができる。このようなヒドロホウ素化は、例えば、Tamio Hayashiにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999, 351〜364ページに記載されている。適切な水素化ホウ素は、例えば、カテコールボランである。このキラルホウ素化合物は、合成反応に使用することができるか、かつ／あるいはそれ自体既知のやり方で、キラル中間体又は活性物質の調製のための有用な構成単位である他のキラル有機化合物に変換することができる。このような反応の一例は、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの調製である（DE 19,807,330に記載されている）。
【０１９０】
本発明の金属錯体はまた、炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合を有するプロキラル有機化合物の不斉ヒドロシリル化（シランの付加）のための触媒として使用することができる。このようなヒドロシリル化は、例えば、G. PiodaとA. TogniによりTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3093に、又はS. UemuraらによりChem. Commun. 1996, 847に記載されている。適切なシランは、例えば、トリクロロシラン又はジフェニルシランである。例えば、Ｃ＝Ｏ−及びＣ＝Ｎ−基のヒドロシリル化は、好ましくはロジウム及びイリジウムの金属錯体を使用して行われる。例えば、Ｃ＝Ｃ基のヒドロシリル化は、好ましくはパラジウムの金属錯体を使用して行われる。キラルシリル化合物は、合成反応に使用することができるか、かつ／あるいはそれ自体既知のやり方で、キラル中間体又は活性物質の調製のための有用な構成単位である他のキラル有機化合物に変換することができる。このような反応の例は、アルコールを生成させる加水分解である。
【０１９１】
本発明の金属錯体はまた、不斉アリル置換反応（アリル化合物への炭素求核物質の付加）のための触媒として使用することができる。このようなアリル化は、例えば、A. PfaltzとM. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999, 833〜884ページに記載されている。アリル化合物の適切な前駆体は、例えば、１，３−ジフェニル−３−アセトキシ−１−プロペン又は３−アセトキシ−１−シクロヘキセンである。この反応には、好ましくはパラジウムの金属錯体が使用される。このキラルアリル化合物は、キラル中間体又は活性物質の調製のための合成に使用することができる。
【０１９２】
本発明の金属錯体はまた、不斉アミノ化（アリル化合物へのアミンの付加）又はエーテル化（アリル化合物へのアルコール又はフェノールの付加）のための触媒としても使用することができる。このようなアミノ化及びエーテル化は、例えば、A. PfaltzとM. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999, 833〜884ページに記載されている。適切なアミンは、アンモニア並びに第１級及び第２級アミンを含む。適切なアルコールは、フェノール及び脂肪族アルコールである。アリル化合物のアミノ化又はエーテル化には、好ましくはパラジウムの金属錯体が使用される。キラルアミン及びエーテルは、キラル中間体又は活性物質の調製のための合成に使用することができる。
【０１９３】
本発明の金属錯体はまた、不斉異性化のための触媒としても使用することができる（M. Bellerら, 有機合成のための遷移金属, 第１巻, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 147〜156ページを参照のこと）。
【０１９４】
本発明は更に、プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の調製のための均一系触媒としての本発明の金属錯体の使用を提供する。
【０１９５】
本発明の更に別の態様は、触媒の存在下での、プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質、アルコール又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の製造方法であって、この付加反応が、触媒量の少なくとも１つの本発明の金属錯体の存在下で行われることを特徴とする方法である。
【０１９６】
水素化される好ましいプロキラル不飽和化合物は、１つ以上の同一又は異なるＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基を開鎖又は環状有機化合物中に含むことができ、そしてＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基は、環系の一部であっても、又は環外基であってもよい。このプロキラル不飽和化合物は、アルケン、シクロアルケン、ヘテロアルケン、更にまた開鎖又は環状ケトン、ケチミン及びケトヒドラゾンであってよい。これらは、例えば、式（XVI）：
【０１９７】
【化６７】
【０１９８】
［式中、Ｒ15及びＲ16は、この化合物がプロキラルであるように選択され、そしてそれぞれ相互に独立に、開鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はヘテロ炭化水素ラジカル（Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含む）であり、そしてそれぞれ１〜３０個、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有しており；
Ｄは、Ｏ又は式：ＣＲ17Ｒ18若しくはＮＲ19のラジカルであり；
Ｒ17及びＲ18は、それぞれ相互に独立に、Ｒ15及びＲ16と同義であり；
Ｒ19は、水素、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ1−Ｃ12−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ14−アリール、Ｃ5−Ｃ13−ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ16−アラルキル又はＣ6−Ｃ14−ヘテロアラルキルであり；
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し；
Ｒ15及びＲ17は、これらが結合しているＣ＝Ｃ基と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し；
Ｒ15及びＲ19は、これらが結合しているＣ＝Ｎ基と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し；
複素環中のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択され；そして
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、非置換であるか、又はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、シクロヘキシル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲ21Ｒ122、−ＣＯ−ＯＲ20又は−ＣＯ−ＮＲ21Ｒ22により置換されている（ここで、Ｒ20は、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、そしてＲ21及びＲ22は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＲ21及びＲ22は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンである）］に対応していてよい。
【０１９９】
置換基の例及び好ましさは、上述されている。
【０２００】
Ｒ15及びＲ16は、例えば、Ｃ1−Ｃ20−アルキルそして好ましくはＣ1−Ｃ12−アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ20−ヘテロアルキルそして好ましくはＣ1−Ｃ12−ヘテロアルキル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ結合Ｃ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ14−アリールそして好ましくはＣ6−Ｃ10−アリール、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ5−Ｃ13−ヘテロアリールそして好ましくはＣ5−Ｃ9−ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ15−アラルキルそして好ましくはＣ7−Ｃ11−アラルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ6−Ｃ12−ヘテロアラルキルそして好ましくはＣ6−Ｃ10−ヘテロアラルキルであってよい。
【０２０１】
Ｒ15及びＲ16、Ｒ15及びＲ17、又はＲ15及びＲ19が、これらが結合している基と一緒になって、炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成するならば、この環は、好ましくは４〜８個の環原子を含む。このヘテロ炭化水素環は、例えば、１〜３個、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含むことができる。
【０２０２】
Ｒ19は、好ましくは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ4−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ4−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ5−Ｃ9−ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル及びＣ5−Ｃ13−ヘテロアラルキルである。
【０２０３】
不飽和有機化合物の幾つかの例には、アセトフェノン、４−メトキシ−アセトフェノン、４−トリフルオロメチルアセトフェノン、４−ニトロアセトフェノン、２−クロロアセトフェノン、対応する非置換又はＮ−置換アセトフェノンベンジルイミン、非置換又は置換ベンゾシクロヘキサノン又はベンゾシクロペンタノン、並びに対応するイミン、非置換又は置換テトラヒドロキノリン、テトラヒドロピリジン及びジヒドロピロールよりなる群からのイミン、並びに不飽和カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド及びカルボン酸塩、例えば、α−及び適宜β−置換アクリル酸又はクロトン酸がある。好ましいカルボン酸は、下記式：
【０２０４】
【化６８】
【０２０５】
［式中、Ｒ23は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはＣ3−Ｃ8−シクロアルキル（１〜４個のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ又はＣ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）又は非置換Ｃ6−Ｃ10−アリール若しくはＣ6−Ｃ10−アリール（１〜４個のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ又はＣ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）、好ましくはフェニルであり、そしてＲ24は、直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6−アルキル（例えば、イソプロピル）、非置換シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはフェニル、又は上記と同様に置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル若しくはフェニル、又は保護アミノ（例えば、アセチルアミノ）である］で示されるカルボン酸、そしてまたその塩、エステル及びアミドである。
【０２０６】
水素化のための更に別の適切な基質は、例えば、プロキラルアリルアルコール及びβ−エナミドである。ルテニウム錯体を用いる水素化のための特に適切な基質は、例えば、プロキラルα−及びβ−ケトカルボン酸塩、エステル及びアミド、１，３−ジケトン並びにプロキラルケトン、α−及びβ−アルコキシケトン及びα−及びβ−ヒドロキシケトン、α−及びβ−ハロケトン並びにα−及びβ−アミノケトンである。
【０２０７】
本発明の工程は、低温又は高温、例えば、−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃、そして特に好ましくは１０〜８０℃の温度で行うことができる。光学収率は、一般に高温よりも比較的低温で良好である。
【０２０８】
本発明の工程は、大気圧又は超大気圧下で行うことができる。圧力は、例えば、１０5〜２×１０7Pa（パスカル）であってよい。水素化は、好ましくは超大気圧で行われる。
【０２０９】
触媒は、水素化される化合物に基づいて、好ましくは０．００００１〜１０mol%、特に好ましくは０．０００１〜１０mol%、そして非常に好ましくは０．００１〜５mol%の量で使用される。
【０２１０】
触媒の調製、そしてまた水素化及び付加反応は、溶媒なしで、又は不活性溶媒の存在下で行うことができ、そして１つの溶媒又は溶媒の混合物を使用することができる。適切な溶媒は、上述されている。
【０２１１】
反応は、共触媒、例えば、第４級アンモニウムハロゲン化物（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）の存在下で、及び／又はプロトン酸、例えば、鉱酸の存在下で行うことができる（例えば、US-A-5,371,256、US-A-5,446,844及びUS-A-5,583,241並びにEP-A-0,691,949を参照のこと）。共触媒は、水素化には特に有用である。
【０２１２】
触媒として使用される金属錯体は、別に調製された単離化合物として加えることができるか、又は反応に先だってその場で生成し、次いで水素化される基質と混合することができる。単離された金属錯体を用いる反応では追加の配位子を加えることが有利であるか、あるいはその場での調製には過剰の配位子を使用することが有利であろう。過剰とは、調製に使用される金属化合物に基づいて、例えば、１〜１０mol、好ましくは１〜５molであってよい。触媒のその場での調製の場合にはまた、ジホスフィン配位子の塩、例えば、ハロゲン化物又はテトラフルオロホウ酸塩を使用することもできる。
【０２１３】
本発明の工程は一般に、最初に触媒を反応容器に入れ、次いで基質、必要であれば、反応助剤及び追加化合物を加え、次に反応を開始することにより行われる。追加される気体化合物、例えば、水素又はアンモニアは、好ましくは加圧注入する。本工程は、種々の型の反応器中で連続又はバッチ式で行うことができる。
【０２１４】
本発明により調製することができるキラル有機化合物は、特に医薬品及び農薬の調製の分野において、活性物質又はこのような物質の調製のための中間体である。即ち、例えば、ｏ，ｏ−ジアルキルアリール−ケタミン誘導体、特にアルキル及び／又はアルコキシアルキル基を有する誘導体は、殺菌剤、特に除草剤として作用する。この誘導体は、アミン塩、酸アミド、例えば、クロロ酢酸、第３級アミン及びアンモニウム塩であってよい（例えば、EP-A-0,077,755及びEP-A-0,115,470を参照のこと）。
【０２１５】
以下の実施例により本発明を説明する。
Ａ）中間体の調製
実施例Ａ１：下記式：
【０２１６】
【化６９】
【０２１７】
で示される化合物の調製：
ａ）２，２’−ジヒドロキシ−３，３’−ジアミノビフェニル（２）の調製：
【０２１８】
【化７０】
【０２１９】
ニクロホラン（niclofolan）（１）１０ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mL及びトリエチルアミン１７．６ｇに溶解した。パラジウム担持カーボン（５％）４ｇ及び４０時間後更に４ｇの添加後、全部で約８８時間かけて飽和するまで水素化を行った。この溶液をハイフロ（Hyflo）により濾過して、蒸発させることなく直ちに更に処理した。（２）の想定収率：
【０２２０】
【表４】
【０２２１】
ｂ）化合物（３）の調製：
【０２２２】
【化７１】
【０２２３】
既に充分なトリエチルアミンを含む（２）を含む水素化からの濾過溶液を氷中で冷却して、ＴＨＦ １０ml中のトリホスゲン５．６７ｇの溶液を迅速に滴下により加えた。この混合物を最初に０℃で３０分間、そして次に室温（ＲＴ）で１時間撹拌した。水を用いて生成物を沈殿させ、４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、次に濾別した。乾燥した結晶をメタノールで温浸して、吸引しながら濾別した。これにより、化合物（３）の褐色の結晶４．９ｇ（理論値の６４％）を得た、融点：
【０２２４】
【表５】
【０２２５】
ｃ）化合物（４）の調製：
【０２２６】
【化７２】
【０２２７】
カルバマート（３）３５ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７００mlに溶解して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３２．２ｇを１回につき少量ずつ１５〜２０℃（氷浴）で加えた。ＲＴで１時間撹拌後、ヨウ化メチル１７．９mlを８℃で加えた。これにより、温度が１２℃まで上昇した。この混合物をＲＴで２日間撹拌し、そして更に塩基０．１当量及びヨウ化メチル０．１当量を加えた。ＲＴで１時間撹拌し、次に一時的に５０℃まで加熱後、この懸濁液から溶媒を留去した。残渣を水約５００mlと共に撹拌して、吸引しながら濾別した。これにより、化合物（４）３７．０７ｇを褐色の微粉の形態で得た（理論値の９６％）。
融点：
【０２２８】
【表６】
【０２２９】
ｄ）化合物（５）の調製：
【０２３０】
【化７３】
【０２３１】
メチル化カルバマート（４）３７ｇをニトロベンゼン２６０mlに２００℃で溶解した。鉄粉２５０mgの添加後、臭素１４mlをニトロベンゼン少量に溶解して、１５０〜１８０℃で２５分間かけて滴下により加え、そしてこの混合物を１６０〜１００℃で２時間撹拌した。次に更に臭素５mlを加え、この混合物を８０℃で更に１時間撹拌した。ＲＴに冷却後、生成物が沈殿し始めたが、この粗生成物は、石油エーテル３００ml及びジエチルエーテル３００mlの添加と、これに続く濾過により、実質的に定量的に単離した。この粗生成物は、アセトニトリル１５０mlと共に一時的に加熱して、次に吸引しながらＲＴで濾別した。高真空／８０℃で乾燥することにより、異性体として純粋な生成物（５）３７．１ｇ（理論値の６５％）を褐色の微細結晶として得た。
融点：
【０２３２】
【表７】
【０２３３】
ｅ）化合物（７）の調製：
【０２３４】
【化７４】
【０２３５】
ジブロモカルバマート（５）３８ｇを２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）４００mgと共にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５９０mlに９５℃で溶解して、この混合物をこの温度で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００mlと一緒にアルゴン下で遮光して１５〜３０分間撹拌した（ＨＰＬＣモニタリング）。こうして得られたアミノフェノール中間体（６）を直ちに更に処理した：最初に冷却し、７℃の内部温度でジブロモエタン１４４mlと混合した。１０分後、氷浴を取り外し、この混合物をＲＴで更に２１時間撹拌した。次に９５℃で２時間反応させた。この反応混合物を水で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出して、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、蒸発乾固した。粗生成物５６ｇは、ＣＨ2Ｃｌ2／石油エーテル（４：１）を用いてシリカゲル（４０〜６３μm）５００ｇで分離した。この物質を次にシリカゲル６０ｇにとった（ＣＨ2Ｃｌ2）。合わせた純粋な画分（２２．５ｇ）を冷メタノールで温浸し、吸引しながら濾別して、５０℃で高真空で３日間乾燥した。これにより、化合物（７）の純粋な白色の結晶２０．９ｇ（理論値の５５％）を得た。
融点：
【０２３６】
【表８】
【０２３７】
ｆ）化合物（８）の調製：
【０２３８】
【化７５】
【０２３９】
ｎ−ブチルＬｉ（ヘキサン中の１．６mol溶液）１０mlを、トルエン５０ml中のジブロモ化合物（７）３ｇ及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）１．８mlの混合物に、０〜５℃で撹拌しながらゆっくり滴下により加えた。この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。続いてこの混合物を−６０℃に冷却して、撹拌しながら１０分間かけてクロロジフェニルホスフィン４．２mlを滴下により加えた。−６０℃で３０分間撹拌後、この反応混合物を冷却浴中で撹拌しながら、室温までゆっくり温まるのを待った。生じた懸濁液を塩化メチレンと混合して、濾過した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。撹拌しながら生成物が沈殿するまで酢酸エチルを加えた。これを濾別し、メタノール／酢酸エチル（５：１）で洗浄して、高真空で乾燥した。生成物（８）は、白色の粉末として得た。
【０２４０】
【表９】
【０２４１】
ｇ）式（９）の化合物の調製（Ｐｈはフェニルである）：
【０２４２】
【化７６】
【０２４３】
過酸化水素（水中３０％）０．６mlを、ＴＨＦ ２５ml中のジホスフィン（８）１．８ｇの混合物に０〜５℃でゆっくり滴下により加えた。この反応は、発熱反応である。添加後、反応混合物を０〜５℃で更に１０分間撹拌して、次に室温までゆっくり温まるのを待った。溶媒をロータリーエバポレーターで留去後、生成物（９）を淡色の安定した泡状物として得た。
【０２４４】
【表１０】
【０２４５】
ｈ）化合物（９）のエナンチオマーの分離：
【０２４６】
【化７７】
【０２４７】
ラセミ化合物の分割は、分取カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行った；カラム：キラセルＯＤ（Chiracell OD）、２５０×５０mm、粒径＝１０mm。ヘキサン／イソプロパノール（５５：４５）を溶離液として使用した。
【０２４８】
実施例Ａ２：式（１２）：
【０２４９】
【化７８】
【０２５０】
で示される化合物の調製：
ａ）式（１３）：
【０２５１】
【化７９】
【０２５２】
で示される化合物の調製
ＤＭＦ １５０ml中の化合物（３）２０ｇの溶液を炭酸カリウム２２．６ｇと共に１５分間撹拌した。次にジブロモエタン６４mlを加え、この反応混合物を３日間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去して、残渣を水で温浸し、乾燥してアセトニトリルで再び温浸することにより精製した。これにより、（１３）を青紫褐色の微粉として得た。
【０２５３】
【表１１】
【０２５４】
ｂ）式（１４）：
【０２５５】
【化８０】
【０２５６】
で示される化合物の調製
（１３）９．９ｇをジクロロメタン９０mlに懸濁して、鉄粉１１５mg及び臭素２．６mlと混合した。３日間撹拌後、更に臭素０．５mlを加え、この反応混合物を更に５日間撹拌し、次いで処理した。液相をタール様残渣から注ぎだし、水及びＮａＨＳＯ3溶液で洗浄した。次にこれをジクロロメタンで１回抽出した。有機相を活性炭及びシリカゲルと共に撹拌し、濾過してロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。酢酸エチルに温浸することにより、（１４）を明ピンク色の結晶として得た。
【０２５７】
【表１２】
【０２５８】
ｃ）式（１５）：
【０２５９】
【化８１】
【０２６０】
で示される化合物の調製
水酸化ナトリウム水溶液（２５％）８４６mlを、メタノール３ｌ及びＴＨＦ ３ｌ中の（１４）５１３ｇ及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）１ｇの懸濁液に１０分間かけて加えた。これにより温度が４５℃に上昇したが、混合物を更に還流温度まで加熱して、この温度で５時間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させ、水１．７ｌと混合し、吸引濾過して、固体を水及びメタノール少量で洗浄した。これにより（１５）を褐色の粉末として得た。
【０２６１】
【表１３】
【０２６２】
ｄ）式（１６）：
【０２６３】
【化８２】
【０２６４】
で示される化合物の調製（Ｚは、ベンジルオキシカルボニルである）
化合物（１５）３７．４４ｇ及びヒューニッヒ（Huenig）塩基３６．１mlをジクロロメタン３００ml中で撹拌した。冷却（０〜５℃）しながら、ジクロロメタン１００ml中の（Ｓ）−Ｚ−プロリン酸塩化物５１．７５ｇの溶液を滴下により加えた。この混合物を一晩撹拌して、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭及びシリカゲル少量と共に撹拌し、吸引濾過して、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。これにより（１６）７８ｇを明褐色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン、９：１）。
【０２６５】
ｅ）式（１７）及び（１８）：
【０２６６】
【化８３】
【０２６７】
で示されるジアステレオマーの調製
ＨＢｒ／氷酢酸（３３％）１３０mlを、氷酢酸２５０ml中の化合物（１６）７６．８ｇの溶液に加えた。混合物の発泡停止後（１５分）直ちに、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、続いてトルエンと共蒸発させ、最後にアセトニトリルと共に８０℃で２０分間撹拌した。ＲＴで、凝固塊を充分に破砕し、吸引しながら濾別した。これにより、実質的に臭化ベンジルを含まない化合物（１７）／（１８）の二臭化水素塩を得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９：１の存在下でのＮａ2ＣＯ3水溶液での抽出により、アミンを遊離させた。シリカゲル（４０〜６３μm）１．１kgでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＥｔ3、１００：１０：３）により、２種の純粋なジアステレオマー（１７）及び（１８）を実質的に定量的収率で得た。
【０２６８】
【表１４】
【０２６９】
ｆ）式（１９）：
【０２７０】
【化８４】
【０２７１】
で示される化合物の調製
水酸化ナトリウム水溶液（５０％）１７．１mlを、メタノール２００ml及びＴＨＦ ２０ml中の化合物（１８）２０．０ｇの溶液に加え、この反応混合物を１時間還流した。この反応混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。これにより生成物が結晶化した。これを吸引しながら濾別して、メタノールで洗浄した。目的生成物（１９）は、ピンク色の針状結晶として得た。
Ｒf＝０．４５（ＣＨ2Ｃｌ2／イソプロパノール、２０：１）。
【０２７２】
ｅ）式（１２）：
【０２７３】
【化８５】
【０２７４】
で示される化合物の調製
塩酸水溶液（３７％）４ml及びホルマリン（３６％）７．５mlを、撹拌しながらメタノール１３０ml及びＴＨＦ ２５ml中の化合物（１９）１０．５３ｇの懸濁液に加えた。冷却（０〜５℃）しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．４ｇを１回につき少量ずつ加えて、次にこの混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。次にこれを、水の存在下でジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。７０℃で高真空でブルーゲル（blue gel）で乾燥することにより、（２０）を白色の泡状物として得た。
【０２７５】
【表１５】
【０２７６】
実施例Ａ３：式（２０）：
【０２７７】
【化８６】
【０２７８】
で示される化合物の調製
化合物（１５）０．５ｇをヒューニッヒ塩基４４２μl及び臭化ベンジル３０７μlと共にＤＭＦ １０ml中で６０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を水／ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲル（４０〜６３μm）１４ｇのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、４：１）に付した。メタノールでの温浸により、（２０）を帯褐色の泡状物として得た。
【０２７９】
【表１６】
【０２８０】
実施例Ａ４：式（２１）：
【０２８１】
【化８７】
【０２８２】
で示される化合物の調製
ａ）式（２３）：
【０２８３】
【化８８】
【０２８４】
で示される化合物の調製
化合物（２２）６ｇ（１９．４mmol）の溶液を、激しく撹拌しながら、水素１barを用いてラネーニッケル（エタノールで湿らせた）１．３５ｇの存在下で室温で水素化した。１．５時間後、水素化が停止した（水素の吸収が無くなった）。触媒を濾別して、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。これにより、帯褐色の結晶性生成物を定量的収率で得た。水素化溶液は、処理することさえなく次の工程に使用することができる。
【０２８５】
【表１７】
【０２８６】
ｂ）式（２４）：
【０２８７】
【化８９】
【０２８８】
で示される化合物の調製
最初にトリエチルアミン２０．２ｇ（０．２mol）、続いて０〜５℃でトリホスゲン１０．４ｇ（３５mmol）の溶液を、ＴＨＦ ３００ml中の化合物（２３）１４．２ｇ（５０mmol）の溶液に、アルゴン下で撹拌しながら１５分間かけて滴下により加えた。更に３０分間撹拌後、この反応混合物を水３００mlと混合して、次にロータリーエバポレーターでＴＨＦを留去した。生じた暗色の懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、乾燥炉中で減圧下６０℃で乾燥した。この乾燥した褐色の粗生成物をアセトニトリル１００mlと混合して、室温で１時間撹拌した。生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄して乾燥した。これにより、褐色の生成物１４．５ｇ（収率：８６％）を得た。
【０２８９】
【表１８】
【０２９０】
ｃ）式（２５）：
【０２９１】
【化９０】
【０２９２】
で示される化合物の調製
１，２−ジブロモエタン３５．７ｇ（１９０mmol）及び炭酸カリウム（粉末）１０．８ｇ（７８mmol）を、ＤＭＦ ６５ml中の化合物（２４）６．５ｇ（１９．４mmol）に加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次にロータリーエバポレーターで１０mbarでＤＭＦを留去した。残渣を水と共に撹拌し、濾別し、水で洗浄して、乾燥炉中で減圧下で３時間４０℃で乾燥した。これにより、青紫褐色の粗生成物を得たが、これをアセトニトリル５０ml中で３０分間撹拌した。生じた明瞭にもっと明るい色の微細懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄して、最後に生成物をロータリーエバポレーターで減圧下で乾燥した。これにより生成物７．３ｇを得た（収率：６９％）。
【０２９３】
【表１９】
【０２９４】
ｅ）式（２６）：
【０２９５】
【化９１】
【０２９６】
で示される化合物の調製
メタノール５０ml中の化合物（２５）２．５５ｇ（４．６mmol）及びナトリウムメトキシド（９５％）１．０５ｇ（１８．５mmol）の混合物を、撹拌しながら１．５時間還流した。次に生じた暗色の溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン１００ml及び水２０ml中で振盪した。有機相を水で２回洗浄して、水相を塩化メチレンで１回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、ロータリーエバポレーターで減圧下で乾燥した。これにより青紫色の泡状物２．０７ｇを得た（収率：９９％）。
【０２９７】
【表２０】
【０２９８】
ｆ）式（２７）：
【０２９９】
【化９２】
【０３００】
で示される化合物の調製
鉄粉２０mg、次に臭素２．８６ｇ（１７．９mmol）を、ジクロロメタン７５ml中の化合物（２６）３．２５ｇ（７．１６mmol）の溶液に室温で加えた。１時間後、更に臭素０．３ｇを加えて、この混合物を更に１時間撹拌した。この反応溶液を暗色の鉄塩残渣からデカントし、塩化メチレンで希釈して、水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を留去した。これにより、黄色の結晶性物質３．７７ｇを得た（収率８６％）。必要であれば、この粗生成物は、塩化メチレン１００ml／酢酸エチル５０mlに温浸し、ロータリーエバポレーターで６００mbarで塩化メチレンを留去し、沈殿した固体生成物を濾別して、これを酢酸エチルで洗浄することにより、更に精製することができる。
【０３０１】
【表２１】
【０３０２】
ｇ）式（２８）：
【０３０３】
【化９３】
【０３０４】
で示される化合物の調製
化合物（２７）３．０５ｇ（５mmol）、メタノール５０ml及びＴＨＦ ５０mlの混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１５％）２０mlとアルゴン下で混合して、この混合物を２．５時間還流した。次にメタノール及びＴＨＦをロータリーエバポレーターで留去した。残った淡色の懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、乾燥炉中で減圧下で５０℃で乾燥した。これにより、結晶性生成物２．３６ｇを得た（収率：９５％）。
【０３０５】
【表２２】
【０３０６】
ｈ）式（２１）：
【０３０７】
【化９４】
【０３０８】
で示される化合物の調製
ホルムアルデヒド溶液（３６％）１．５２ml（２０mmol）、濃塩酸（３７％）０．２１５ml（１０mmol）及びシアノ水素化ホウ素７２５mg（１１mmol）を、メタノール５０ml及びＴＨＦ ５ml中の化合物（２８）１．９８ｇ（４mmol）に、撹拌しながら１回に少量ずつ加えて、この混合物を一晩撹拌した。メタノール及びＴＨＦをロータリーエバポレーターで留去し、この懸濁液を水で希釈して、重炭酸ナトリウム溶液と混合して撹拌し、濾過して、この固体を水で洗浄した。乾燥炉中で４０〜５０℃で乾燥することにより、無色の結晶性生成物２．０５ｇを得た（収率：９８％）。
【０３０９】
【表２３】
【０３１０】
Ｂ）ジホスフィン配位子の調製
実施例Ｂ１：ジホスフィン配位子（２９）の調製（Ｐｈは、フェニルである）
【０３１１】
【化９５】
【０３１２】
ジホスフィンオキシド（１０）２００mg、トルエン５ml、トリクロロシラン１．６ml及びトリエチルアミン０．４３mlを、鋼製オートクレーブに入れ、このオートクレーブを閉じて、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＲＴに冷却後、氷少量を加えて、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、次にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。生成物（１２）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メルク（Merck）６０；溶離液：２％のトリエチルアミンを含むトルエン）により精製して、白色の粉末として得た。
【０３１３】
【表２４】
【０３１４】
実施例Ｂ２：ジホスフィン配位子（３０）の調製
【０３１５】
【化９６】
【０３１６】
無水ＴＨＦ １４０ml及び無水ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）７．９ml中の化合物（１２）１０．２３ｇの溶液を、モレキュラーシーブ（４Å）２ｇと共にアルゴン下で１時間撹拌した。次にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍ）６０mlを−７６°〜−６４℃で滴下により加え、この混合物を−７５℃で１２分間撹拌した。次にＴＨＦ ２５ml中のジフェニルクロロホスフィン８．１mlの溶液を１．５分間かけて滴下により加えると、−４３℃まで温度が上昇した。この混合物がＲＴまで温まるのを待ち、次にこの反応混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、水とジクロロメタンとの間で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。この粗生成物は、遮光してシリカゲル（４０〜６３μm）２５０ｇのクロマトグラフィー（アロックス（Alox）IV ３０ｇで覆った；溶離液：１％のＮＥｔ3及び少量のＢＨＴを含むトルエン／ＭＴＢ、９８：２）に付した。純粋な画分からロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。酢酸エチル／ジエチルエーテル２０mlに溶解して、ラセミ化合物を接種することにより、残ったラセミ化合物を晶出することができる（光学的に純粋な生成物は、ラセミ化合物よりもはるかに容易にこの溶媒混合物に溶解するため）。次に生成物を熱イソプロパノールで温浸した。冷却後、これを破砕した。こうして得られた粉末を濾別して、高真空で７０℃で乾燥した。これにより、生成物（３０）を帯黄色の粉末として得たが、これは空気中で安定である。
【０３１７】
【表２５】
【０３１８】
実施例Ｂ３：ジホスフィン配位子（３１）の調製
【０３１９】
【化９７】
【０３２０】
ジフェニルクロロホスフィンの代わりにジ−３，５−キシリルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返した。これにより、１４３〜１５０℃の融点を有する帯黄色の粉末としてジホスフィン（３１）を得た。
【０３２１】
【表２６】
【０３２２】
実施例Ｂ４：ジホスフィン配位子（３２）の調製
【０３２３】
【化９８】
【０３２４】
ジフェニルクロロホスフィンの代わりにジシクロヘキシルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返した。これにより、ベージュ色の粉末として化合物（３２）を得た。
Ｒf＝０．６３（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ２５％、１００：１０：１）。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６８９。
【０３２５】
実施例Ｂ５：ジホスフィン配位子（３３）の調製
【０３２６】
【化９９】
【０３２７】
化合物（２１）及びジフェニルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返すことにより、化合物（３３）を得た。
【０３２８】
実施例Ｂ６：ジホスフィン配位子（３４）の調製
【０３２９】
【化１００】
【０３３０】
化合物（２０）及びジフェニルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返した。
【０３３１】
【表２７】
【０３３２】
Ｃ）金属錯体の調製
実施例Ｃ１：ルテニウム錯体の調製
［ＲｕＩ2（ｐ−クメン）］2 １．４７mg（０．００１５mmol）及び実施例Ｂ１からのジホスフィン配位子（２９）２．１４mg（０．００３２mmol）を、アルゴン雰囲気を充填したシュレンク管に導入した。次にエタノール（脱気）５mlを加え、この溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液を水素化に直接使用した。
【０３３３】
実施例Ｃ２：ルテニウム錯体の調製
［ＲｕＩ2（ｐ−クメン）］2 ６．３mg（０．００６３mmol）及び実施例Ｂ１からのジホスフィン配位子（２９）８．８mg（０．０１３３mmol）を、アルゴン雰囲気を充填したシュレンク管に導入した。次にエタノール（脱気）５mlを加え、この溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液を水素化に直接使用した。
【０３３４】
実施例Ｃ３：ルテニウム錯体の調製
［ＲｕＩ2（ｐ−クメン）］2 １１．４mg（０．０１１５mmol）及び実施例Ｂ１からのジホスフィン配位子（２９）１５．９mg（０．０２４mmol）を、アルゴン雰囲気を充填したシュレンク管に導入した。次にエタノール（脱気）２０mlを加え、この溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液を水素化に直接使用した。
【０３３５】
実施例Ｃ４：水溶性ロジウム錯体の調製
【０３３６】
【化１０１】
【０３３７】
配位子（２９）１１．６mg（０．０１７５mmol）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4 ６．９mg（０．０１７mmol）をアルゴン下でマグネティックスターラーを備えたシュレンク管に入れ、脱気メタノール０．９mlに溶解した。１０分間撹拌後、メタノールを減圧下で室温で除去した。脱気水２mlを、残った赤色の固体Ｒｈ錯体に加え、この混合物を激しく撹拌した。錯体は溶解せず、水は無色のままだった。撹拌しながら、次にメタンスルホン酸をゆっくり加えた。これにより、錯体が溶解し始めた。メタンスルホン酸３２０マイクロリットルの添加により、水溶液中で水素化を実施することができる清澄な橙色の溶液が得られた。
【０３３８】
Ｄ）使用例
実施例Ｄ１：３−ケト酪酸エチルの水素化
【０３３９】
【化１０２】
【０３４０】
アセト酢酸エチル３０ｇ、脱気エタノール５ml及び１Ｎ ＨＣｌ ０．９mlを、アルゴンを充填したシュレンク管に連続して導入した。次にこの溶液及び実施例Ｃ１からの触媒溶液を、アルゴンを充填した５０ml鋼製オートクレーブ中に鋼製毛細管を用いて連続して移した。ｓ／ｃ（基質（substrate）／触媒（catalyst））比は、７５，０００であった。オートクレーブを閉じて、４周期のフラッシングを利用して５０barの圧力を設定した（２０barの水素で加圧）。次にオートクレーブを８０℃に加熱し、３０分後に反応圧力を８０barに設定した。オートクレーブを１９時間撹拌した。続いて加熱を止めて、オートクレーブを室温まで冷却した。減圧後、帯赤色の反応溶液を単離した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９７．１％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エチルを得た（無水トリフルオロ酢酸との反応後にＧＣを用いて決定；カラム：リポデックスＥ（Lipodex E）、５０ｍ）。
【０３４１】
実施例Ｄ２：ベンゾイル酢酸エチルの水素化
【０３４２】
【化１０３】
【０３４３】
ベンゾイル酢酸エチル０．４９８ｇ（２．５３mmol）、脱気エタノール５ml及び１Ｎ ＨＣｌ ６０μlを、アルゴンを充填したシュレンク管に連続して導入した。次にこの溶液及び実施例Ｃ２からの触媒溶液を、アルゴンを充填した５０ml鋼製オートクレーブ中に鋼製毛細管を用いて連続して移した。ｓ／ｃ（基質／触媒）比は、２００であった。オートクレーブを閉じて、４周期のフラッシングを利用して５０barの圧力を設定した（２０barの水素で加圧）。次にオートクレーブを８０℃に加熱し、３０分後に反応圧力を８０barに設定した。オートクレーブを２１時間撹拌した。続いて加熱を止めて、オートクレーブを室温まで冷却した。減圧後、帯赤色の反応溶液を単離した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９８％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルを得た（ＨＰＬＣを用いて決定；キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈ、２５０mm、ヘキサン／ｉ−プロパノール、９３：７、流量：０．８ml/分）。
【０３４４】
比較実施例：
配位子（２９）の代わりに（Ｒ）−ＭｅＯｂｉｐｈｅｐ ７．７３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ２の手順を繰り返した。変換率は、＞９８％であった。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９２％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルを得た。
【０３４５】
実施例Ｄ３：アセチルアセトンの水素化
【０３４６】
【化１０４】
【０３４７】
アセチルアセトン０．２５３ｇ（２．５３mmol）、脱気エタノール５ml及び１Ｎ ＨＣｌ ６０μlを、アルゴンを充填したシュレンク管に連続して導入した。次にこの溶液及び実施例Ｃ２からの触媒溶液を、アルゴンを充填した５０ml鋼製オートクレーブ中に鋼製毛細管を用いて連続して移した。ｓ／ｃ（基質／触媒）比は、２００であった。オートクレーブを閉じて、４周期のフラッシングを利用して５０barの圧力を設定した（２０barの水素で加圧）。次にオートクレーブを８０℃に加熱し、３０分後に反応圧力を８０barに設定した。オートクレーブを１６時間撹拌した。続いて加熱を止めて、オートクレーブを室温まで冷却した。減圧後、帯赤色の反応溶液を単離した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９９％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールを得た（ｄｌ：メソの比；９８：２；無水トリフルオロ酢酸との反応後にＧＣを用いて決定；カラム：リポデックスＥ、５０ｍ）。
【０３４８】
実施例Ｄ４：ベンゾイル酢酸エチルの水素化
配位子（２９）の代わりに実施例Ｂ３からのジホスフィン（３１）１０．３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ２の手順を繰り返した。ＨＣｌを添加することなく、この基質溶液を使用した。変換は、定量的であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９８．２％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルを得た。
【０３４９】
実施例Ｄ５：シクロヘキシル−３−ケトプロピオン酸エチルの水素化
【０３５０】
【化１０５】
【０３５１】
配位子（２９）の代わりに実施例Ｂ３からのジホスフィン（３１）１０．３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ２の手順を繰り返した。この基質溶液は、シクロヘキシル−３−ケトプロピオン酸エチル０．５０２mg（２．５３mmol）、１Ｎ ＨＣｌ ６０ml及びエタノール５mlを含む。変換は、定量的であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９６．４％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルを得た。
【０３５２】
実施例Ｄ６：アセチルアセトンの水素化
配位子（２９）の代わりに実施例Ｂ３からのジホスフィン（３１）１０．３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ３の手順を繰り返した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９９．４％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールを得た（ｄｌ：メソの比；９８．５：１．５）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１個のアミン置換基をホスフィン基に対してパラ位に有するジフェニルジホスフィン、これらの製造方法、中間体、エナンチオ選択的合成用の触媒としてのこれらのジホスフィンとの金属錯体、並びにエナンチオ選択的合成のための金属錯体の使用に関する。
【０００２】
キラルなビアリール−１，１’−ジホスフィンは、エナンチオ選択的合成用の触媒としての金属錯体の重要な配位子群である。ルテニウム及びロジウム錯体は、エナンチオ選択的水素化に特に有用であることが見出され、そしてロジウム錯体は、エナンチオ選択的異性体化に特に有用であることが見出されている。金属錯体中の配位子として既知のキラルなビアリール−１，１’−ジホスフィンの幾つかの例には、式（Ａ）のＢＩＮＡＰ（S. Akutagawa, Applied Catal. A: General 128 (1995) 171を参照のこと）、式（Ｂ）のビスベンゾジオキサン−ホス（BisbenzodioxanPhos）（C.-C. Pai, Y.-M. Li, Z.-Y. Zhou, A.S.C. Chan, Tetrahedron Lett., 43 (2002) 2789）、及びEP-A-0,850,945に記載の式（Ｃ）のジホスフィンがある：
【０００３】
【化１８】
【０００４】
また、式（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）の官能基化ビアリールホスフィン配位子の以下の例にも言及することができる；式（Ｄ）についてはD.J. Bayston, J.L. Fraser, M.R. Ashton, A.D. Baxter, E.C. Polywka, E. Moses, J. Org. Chem., 63 (1998) 3137；式（Ｅ）についてはEP-A-1,002,801；式（Ｆ）についてはR. ter Halle, B. Colasson, E. Schulz, M. Spagnol, M. Lemaire, Tetrahedron Lett., 41 (2000) 643を参照のこと：
【０００５】
【化１９】
【０００６】
この型の配位子は、官能基の−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＮＨ2（これらによって、切り離しが容易になり、再使用が可能になる）を利用して、容易に支持体に共有結合、又は支持体に吸着させることができる。しかし、これまで文献に報告された配位子の不都合な点は、リンに結合しているラジカルの選択を介してしか触媒特性に影響を及ぼすことができないことである。
【０００７】
結果としてビアリールジホスフィン型の比較的広いスペクトルの配位子が既に知られているが、合成、触媒特性（活性、生産性、エナンチオ選択性）、基底構造上のラジカルの変化により特定の基底構造を微調整する能力（チューニング）又は取扱いの点では未だ改善に対するニーズが存在する。今日の知識の現状では、どの配位子が所定の基質について最良の結果を与えるかを実験せずに予測することができないため、特定の基質に対する最適な配位子を実験的に決定するために、非常に広い範囲の種々の配位子を利用可能とすることが産業界では重要であろう。
【０００８】
合成の困難さのために、これまでに知られるようになった、ベンゼン環に直接結合したアミン基を有するキラルなジフェニルジホスフィンはごく僅かである。更に、アニリン性化合物は、酸化的に分解できるため不安定と見なされるが、このことは、合成の中間体という点でも、アミノ置換ビフェニルジホスフィンという点でも厄介なことと見なされる。これらの触媒特性もまた、未だ試験されていない。これまでに調製されている唯一の既知化合物は、式（Ｇ）：
【０００９】
【化２０】
【００１０】
で示される配位子である（R. Schmid, M. Cereghetti, B. Heiser, P. Schoenholzer, H.J. Hansen, Helv. Chim. Acta, 71 (1988) 897）。
【００１１】
しかしこの金属錯体の触媒中心に位置するホスフィン基の電子物性は、メタ位に結合しているジメチルアミン基によってごく僅かにしか影響を及ぼすことができない。目標とするやり方で、例えば、Ｎ原子の置換又は塩形成により、リン原子上の電子物性そして金属錯体の触媒特性に影響を及ぼすことができる、アミン基により置換されているジフェニルジホスフィンを配位子として利用可能にすることは、極めて望ましい。
【００１２】
しかし上記理由により、ホスフィンに対してパラ位にアミノ基を有するジフェニルジホスフィンを調製することができるかどうか、及び触媒反応において使用できるまでに充分に、金属錯体中の配位子として安定であるかどうかを予測することは不可能である。
【００１３】
今や驚くべきことに、ホスフィン基に対してパラ位に少なくとも１個のアミノ基を有するビアリールジホスフィン配位子を調製することができ、そしてこれが触媒反応において使用できるほど充分に安定であることが見出された。更に、この配位子の電子物性が、単純な方法で変更でき、そしてアミノ基を活用して（例えば、塩形成又は窒素原子上の置換基の変化により）特定の基質に対して最適化できることが見出された。
【００１４】
本発明は、式（Ia）又は（Ib）：
【００１５】
【化２１】
【００１６】
［式中、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ相互に独立に、第２級ホスフィノであり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール若しくはＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、一緒になってＣ4−Ｃ8−アルキレン、３−オキサペンチル−１，５−エン、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−若しくは−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−（ＣＨ2）2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、あるいは
Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ2及びＲ3は、一緒になってＣ2−Ｃ8−アルキリデン、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキリデン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ2−Ｃ8−アルカ−１，２−エニル、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【００１７】
【化２２】
【００１８】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1Ｒ2Ｎ及びＲ3Ｏは、一緒になって下記式：
【００１９】
【化２３】
【００２０】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1、Ｒ3、又はＲ1とＲ3は一緒に、保護基であり、そしてＲ2は、上記と同義であり；
Ｒ4及びＲ7は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、水素、Ｒ4又はＲ3Ｏ−基（ここで、２つの環のＲ3Ｏ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であり；
Ｒ6は、水素、Ｒ7又はＲ1Ｒ2Ｎ−基（ここで、２つの環のＲ1Ｒ2Ｎ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は、一緒になってトリメチレン、テトラメチレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルである（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、非置換であるか、あるいはＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−ＳＯ3−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−Ｏ2Ｃ−Ｒ8、−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ2、−ＮＨＲ9又は−ＮＲ9Ｒ10により置換されている（ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであり、そしてＲ9及びＲ10は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＲ9及びＲ10は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンタン又は−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−（ＣＨ2）2−である））］で示される化合物を提供する。
【００２１】
好ましい置換基の１つの群は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｆ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル若しくは−エチル、−ＳＯ3−メチル若しくは−エチル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−ＳＯ3−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−Ｏ2Ｃ−Ｒ8、−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｏ3Ｓ−Ｒ8又は−ＮＲ9Ｒ10であり、ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル又はフェニルエチルであり、そしてＲ9及びＲ10は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル又はベンジルである。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はｉ−プロピル及びｎ−、ｉ−又はｔ−ブチルであってよい。
【００２２】
ラジカル：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、キラル炭素原子を含んでいてもよく、そしてこのことは、ジアステレオマーではクロマトグラフィーによる分離がしばしば容易であるため、光学異性体の分離において特に有利であることが判明するだろう。
【００２３】
個々のホスフィン基：Ｘ1及びＸ2は、一価の炭化水素ラジカルを含んでいてよいか、又は２個の炭化水素ラジカルがＰ原子と一緒になって、３員〜８員環を形成することができる。個々のホスフィン基：Ｘ1及びＸ2は、好ましくは２個の同一の炭化水素ラジカルを含むが、Ｘ1及びＸ2は相互に異なっていてもよい。好ましくは、Ｘ1及びＸ2は、同一の一価の第２ホスフィン基である。この炭化水素ラジカルは、非置換であっても、又は置換されていてもよく、１〜２２個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含んでいてよい。式（Ｉ）及び（Ia）の化合物の中で、特に好ましいのは、個々のホスフィン基が、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ12−アルキル；非置換、又はＣ1−Ｃ6−アルキル−若しくはＣ1−Ｃ6−アルコキシ置換のＣ5−Ｃ12−シクロアルキル又はＣ5−Ｃ12−シクロアルキル−ＣＨ2−；フェニル又はベンジル；及びフェニル又はベンジル［ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ、（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3Ｓｉ、第２級アミノ又はＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル（例えば、−ＣＯ2ＣＨ3）により置換されている］よりなる群から選択される２個の同一のラジカルであるものである。
【００２４】
２個の炭化水素ラジカルがＰ原子と一緒になって、３員〜８員環を形成する、第２ホスフィン基の例は、具体的には下記式：
【００２５】
【化２４】
【００２６】
で示されるものである。
【００２７】
これらのホスフィン基は、ホスフィン基：Ｘ1及びＸ2中の２個のラジカルが、一緒になって、例えば、非置換、又はハロゲン−、Ｃ1−Ｃ6−アルキル−若しくはＣ1−Ｃ6−アルコキシ置換のテトラメチレン（又はトリメチレン若しくはペンタメチレン）である、ホスホランである。置換基は、好ましくはＰ原子に対して２個のオルト位に位置し、炭素原子に結合している置換基は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェニルオキシ又はベンジルオキシであってよい。更に、炭素上の２個の近接した置換基はまた、Ｃ1−Ｃ4−アルキリデンジオキシルであってもよい。
【００２８】
ホスフィン基はまた、下記式：
【００２９】
【化２５】
【００３０】
［式中、ｏ及びｐは、それぞれ相互に独立に、２〜１０の整数であり、ｏ＋ｐの合計は、４〜１２、好ましくは５〜８であり、そしてフェニル環は、非置換であるか、又はＣ1−Ｃ4−アルキル若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシにより置換されている］で示される基であってもよい。例には、下記式：
【００３１】
【化２６】
【００３２】
で示される、［３．３．１］ホビル（phobyl）及び［４．２．１］ホビルがある。
【００３３】
好ましくは１〜６個の炭素原子を含む、Ｐ上のアルキル置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル並びにペンチル及びヘキシルの異性体がある。Ｐ上の非置換又はアルキル置換シクロアルキル置換基の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル及びエチルシクロヘキシル及びジメチルシクロヘキシルがある。Ｐ上のアルキル−、アルコキシ−、ハロアルキル−、ハロアルコキシ置換フェニル及びベンジル置換基の例には、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、メチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビストリフルオロメチルフェニル、トリストリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビストリフルオロメトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルフェン−１−イル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェン−１−イル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ジメチルアミノフェン−１−イル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェン−１−イル、３，５−ジ−ｉ−プロピル−４−メトキシフェン−１−イル、３，５−ジ−ｉ−プロピル−４−ジメチルアミノフェン−１−イル、３，５−ジ−メチル−４−メトキシフェン−１−イル、３，５−ジ−メチル−４−ジメチルアミノフェン−１−イル及び３，４，５−トリメトキシフェン−１−イルがある。
【００３４】
好ましいホスフィン基は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換シクロペンチル若しくはシクロヘキシル又はシクロペンチル若しくはシクロヘキシル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）；ベンジル；及び特にフェニル［非置換であるか、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2Ｎ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4−フルオロアルキル又はＣ1−Ｃ4−フルオロアルコキシ基により置換されている］よりなる群から選択される同一のラジカルを含むものである。
【００３５】
式（Ia）及び（Ib）の化合物において、Ｘ1は、好ましくは−Ｐ（Ｒ）2基であり、そしてＸ2は、好ましくは−Ｐ（Ｒ’）2基であるが、ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ相互に独立に、１〜２０個の炭素原子を持ち、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2Ｎ−、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ又は（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）3Ｓｉにより置換されている炭化水素ラジカルであるか；あるいはＲ及びＲ’ラジカルは、一緒になって、非置換又はＣ1−Ｃ4−アルキル−及び／若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシ置換のテトラメチレン又はペンタメチレンである。
【００３６】
好ましいのは、Ｒ及びＲ’が、分岐のＣ3−Ｃ6−アルキル、非置換シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、又はシクロペンチル若しくはシクロヘキシル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）、非置換ベンジル又はベンジル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル又はＣ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）及び特に非置換フェニル又はフェニル［１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2Ｎ−、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4−フルオロアルキル又はＣ1−Ｃ4−フルオロアルコキシ基により置換されている］よりなる群から選択される同一のラジカルであることである。
【００３７】
Ｒ及びＲ6は、特に好ましくは、α−分岐Ｃ3−Ｃ6−アルキル、非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロペンチル、シクロヘキシル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシにより置換されている）、及び非置換フェニル又はフェニル（１〜３個のＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ又はＣ1−Ｃ4−フルオロアルキル基により置換されている）よりなる群から選択される同一のラジカルである。
【００３８】
Ｒ2は、好ましくはＮ原子上の置換基、例えば、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、フェニル又はベンジルである。Ｒ1及びＲ2は、一緒になって好ましくはＣ4−Ｃ5−アルキレン、３−オキサペンチル−１，５−エン又は−（ＣＨ2）2−Ｎ（メチル）−（ＣＨ2）2−である。Ｒ1は、好ましくは水素原子であるか、又はＲ2の好ましい意味の１つを持ち、そしてＲ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよい。幾つかの例には、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、テトラメチレン、ペンタメチレン、フェニル及びベンジルがある。
【００３９】
Ｒ3は、好ましくはＯ原子上の置換基、例えば、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ2−アルキル、フェニル又はベンジルである。幾つかの例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルがある。
【００４０】
Ｒ1は、好ましくはＮ原子上の置換基であり、そしてＲ2及びＲ3は、好ましくは一緒になってＣ2−Ｃ4−アルキリデン、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキリデン、Ｃ1−Ｃ2−アルキレン、Ｃ2−Ｃ4−アルカ−１，２−エニル、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【００４１】
【化２７】
【００４２】
［式中、Ｒ11は、好ましくはＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキルメチル、フェニル又はベンジルである］で示される基である。
【００４３】
Ｒ2及びＲ3が一緒の幾つかの例には、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン、メチレン、１，２−エチレン、１，２−プロピレン、１，２−エテニレン、１，２−プロペニレン及び１，２−ブテニレンがある。
【００４４】
Ｒ11の幾つかの例には、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル及びベンジルがある。
【００４５】
適切な保護基：Ｒ1及びＲ3は、例えば、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、炭酸結合、カルバミン酸結合又はウレタン結合を形成し、そして加水分解又は水素化分解のいずれかで再度容易に開裂することができるラジカルである。適切な保護基は、下記式：
【００４６】
【化２８】
【００４７】
［式中、Ｒ14は、１〜８個の炭素原子を有する、脂肪族、脂環式、芳香族又は芳香脂肪族ラジカルであり、Ｘ4は、−Ｏ−、−ＮＨ−又はＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）であり、Ｘ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、そしてｘ及びｙは、０であるか、又はｘは、０若しくは１であり、かつｙは１である］で示されるラジカルであってよい。Ｒ1及びＲ3が、保護基を形成するとき、これは、例えば、−Ｃ（Ｏ）−であってもよい。保護基の更に別の例は、アセタート、トリクロロアセタート、トリフラート、メチルスルホナート、トシラート、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、トリメチルシリル、メトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルである。
【００４８】
Ｒ4及びＲ7は、好ましくはそれぞれ水素である。Ｒ4及びＲ7が置換基であるとき、これらは、好ましくはＣ1−Ｃ2−アルキル、Ｃ1−Ｃ2−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はトリフルオロメチルである。
【００４９】
本発明の目的には、好ましいのは、対称性であり、そして式（Ia）及び（Ib）中のＸ1及びＸ2が、同一であり、かつＲ5が、Ｒ3Ｏ−基であり、そしてＲ6が、Ｒ1Ｒ2Ｎ−基である化合物である。
【００５０】
好ましい実施態様において、本発明のジフェニルジホスフィンは、式（Ic）：
【００５１】
【化２９】
【００５２】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであるか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ5は、水素又はＯＲ3基であり、Ｒ6は、水素又はＮＲ1Ｒ2基であるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＸ1及びＸ2は、それぞれ第２級ホスフィノである］に対応する。上述の実施態様及び好ましさは、Ｘ1及びＸ2に適用される。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、本発明のジフェニルジホスフィンは、式（Id）：
【００５４】
【化３０】
【００５５】
［式中、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであるか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ水素であるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＮＲ1−Ｒ12−Ｏ−基であり、Ｘ1及びＸ2は、それぞれ第２級ホスフィノであり、そしてＲ12は、１，２−エチレン、１，２−エテニレン、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【００５６】
【化３１】
【００５７】
（式中、Ｒ11は、分岐Ｃ3−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）で示される基である］に対応する。上述の実施態様及び好ましさは、Ｘ1及びＸ2に適用される。
【００５８】
本発明の幾つかの好ましい具体的な化合物は、式（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）及び（Ii）：
【００５９】
【化３２】
【００６０】
［式中、Ｒ01は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ11は、フェニル又はｔ−ブチルであり、そしてＸ1及びＸ2は、好ましさを含めて上記と同義である］に対応する。好ましいＸ1及びＸ2基は、ジフェニルホスフィノ、ジトルイルホスフィノ、ジキシリルホスフィノ、ジ（メトキシフェニル）ホスフィノ、ジ（トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ、ジシクロヘキシルホスフィノ、ジフリルホスフィノ、ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ、ジ［（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ及びジ−ｔ−ブチルホスフィノである。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知であり（セグホス（Segphos）合成）、最初に挙げた参考文献に記載されている方法により調製することができる。調製の方法に関する更なる詳細は、下記に見い出すことができる：
【００６２】
【表１】
【００６３】
第１の方法では、例えば、式（II）：
【００６４】
【化３３】
【００６５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である］で示される化合物から出発して、これらを最初にグリニャール金属（マグネシウムアルキル又はリチウムアルキルなど）と反応させ、次に式：ＲＲＰ（Ｏ）−Ｈａｌのホスフィンオキシド又は式：（Ｒ°Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｈａｌ［式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ°は、例えば、Ｃ1−Ｃ6−アルキル（メチル、エチル）又はフェニルであり、そしてＲは、上記と同義である］のホスファートハロゲン化物と反応させることができる。式（II）の化合物はまた、Ｐｄ触媒法を用いて直接（Ｒ°Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−Ｈａｌと反応させることもできる。対称性化合物を調製するために、２当量の生じた式（III）：
【００６６】
【化３４】
【００６７】
［式中、Ｘ’は、ＲＲＰ（Ｏ）−又は（Ｒ°Ｏ）2Ｐ（Ｏ）−である］で示される化合物、又は１当量の式（III）の化合物及び１当量の式（IV）：
【００６８】
【化３５】
【００６９】
［式中、Ｒ5、Ｒ6及びＸ’は、上記と同義であり、式（IV）中のＸ’は、式（III）中のＸ’と異なっていてもよい］で示される化合物（第１製造工程に記載されたように調製することができる）を最初に、例えば、リチウムアミドを用いて、Ｘ’基に対してオルト位でメタレートし、次にＣｕＣｌ2又はＦｅＣｌ3のような金属塩の存在下で反応させることにより、式（Ｖ）：
【００７０】
【化３６】
【００７１】
で示される化合物を生成する。
【００７２】
この合成法により、Ｘ1及びＸ2基が異なる（−ＰＲ2及びＰＲ’2基において、ＲはＲ’と異なる）、式（Ia）及び（Ib）の化合物を入手することも可能になる。
【００７３】
本反応は、有利には適切な不活性溶媒（エーテル、ニトリル、カルボキサミド又は脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素など）中で行われる。適切な金属塩は、例えば、鉄、コバルト及びニッケルのハロゲン化物、特に塩化鉄（III）及び臭化鉄（III）である。適切な塩基は、例えば、開鎖又は環状第３級アミンである。
【００７４】
対称性及び非対称性化合物の両方の調製はまた、［３］に記載されている触媒カップリング法を用いて行うことができる。この目的には、式（III）及び（IV）の化合物をメタレート又はハロゲン化し、続いて触媒法を用いてカップリングする（ここで、Ｒ5は、好ましくは水素である）：
【００７５】
【化３７】
【００７６】
式（Ｖ）の化合物は、次にそれ自体既知のやり方でホスフィンオキシド基の還元を利用することにより、式（Ｉ）の本発明の化合物に変換することができる。水素化剤として、金属水素化物、例えば、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ又はＬｉ（ＡｌＨ4）を使用することができる。更に有利なのは、アルキルシラン又はクロロシラン及びアルキルスタンナン又はクロロスタンナン、例えば、トリクロロシラン又はトリクロロスタンナンを使用することである。
【００７７】
式（Ｖ）のホスフィンオキシド中のＲ1〜Ｒ7が、キラルラジカルでないならば、一般には調製により、ラセミ化合物が得られ、ここから、キラル助剤を使用する結晶化又はクロマトグラフィー法を利用した分割（分割は、有利には式（Ｖ）の化合物を使用して行われる）により、目的のエナンチオマーを単離することができる。ラジカル：Ｒ1〜Ｒ7が、光学活性であるならば、実験規模であってもクロマトグラフィーによりジアステレオマーを、より簡単に分離することができるため、光学分割は大抵更に簡単である。
【００７８】
非キラルラジカル：Ｒ1〜Ｒ7を有するホスホナート化合物（Ｖ）は、キラル助剤を使用する結晶化又はクロマトグラフィー法を利用して、ホスフィンオキシド化合物（Ｖ）と同様のやり方で、そのエナンチオマーに分離することができる。光学的に純粋な、又は光学的に濃縮したホスホナート化合物は、次に既知の方法［１］によりグリニャール試薬：Ｒ−Ｍｇ−Ｘとの反応を利用して、目的のホスフィンオキシドに変換し、そして最後に上述のとおり還元することによって、式（Ia）及び（Ib）の化合物が得られる。
【００７９】
式（Ia）及び（Ib）の新規な化合物は、第２の方法においてまた、ハロゲン化及びビフェニル骨格へのホスフィン基の導入が行われる、新規な方法により調製することができる。驚くべきことに、このハロゲン化は、レジオ選択的に進行するため高収率が達成できる。
【００８０】
本発明は更に、式（Ia）及び（Ib）：
【００８１】
【化３８】
【００８２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びＸ2は、上記と同義である］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（VI）：
【００８３】
【化３９】
【００８４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義であるか、あるいはＲ1が、開裂することができる保護基であり、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義であるか、あるいはＲ3が、開裂することができる保護基であるか、あるいはＲ1及びＲ3が、開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義である］で示される化合物を、塩素、臭素又はヨウ素を用いてハロゲン化することにより、式（VII）：
【００８５】
【化４０】
【００８６】
［式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物を生成する工程、
ｂ）適宜、Ｒ2及びＲ3ラジカルを導入するために、保護基を脱離することにより、ＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基を形成し、そしてＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基中のＨ原子を試薬：Ｒ2−Ｙ2、Ｒ3−Ｙ2又はＹ2−Ｒ13−Ｙ2［ここで、Ｙ2は、脱離基であり、そしてＲ13は、１，２−アルキレン又は１，２−シクロアルキレンである］を用いて置換することにより、式（VII）の化合物を製造する工程、並びに
適宜、式（VII）のラセミ化合物を分割する（キラル助剤を使用する結晶化又はキラルカラムを使用するクロマトグラフィー法のような既知の方法による。ラジカル：Ｒ1〜Ｒ7の少なくとも１つが光学活性である、式（VII）の化合物は、光学的に純粋な配位子の調製に特に有利である。これらの場合には、それ自体既知の方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）により分離することができる、ジアステレオマーの混合物が得られる。光学活性ラジカルは、必要ならば、補助基又は保護基として使用することができ、そして次に他のラジカルにより置換することができる）ことにより、式（VIIa）及び（VIIb）：
【００８７】
【化４１】
【００８８】
で示されるエナンチオマーを得る工程、
ｃ）例えば、リチウムアルキルを用いる、式（VII）、（VIIa）又は（VIIb）の化合物のメタレーション、及びこれに続く式：Ｘ3−ＰＲＲ（Ｘ3は、ハロゲンである）のハロホスフィンとの反応により、式（VIII）、（Ia）又は（Ib）のジホスフィンを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）ＲＲのハロホスフィンオキシドとの反応により、式（IX）、（IXa）又は（IXb）のジホスフィンオキシドを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）2のホスホナートとの反応により、式（Ｘ）、（Xa）又は（Xb）のホスホナートを得る工程：
【００８９】
【化４２】
【００９０】
［式中、Ｒは、ラジカル形成性Ｘ1／Ｘ2、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルであり、そしてＲ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルである］、
ｄ）オキシダントを用いて式（VIII）、（VIIIa）又は（VIIIb）の化合物中のホスフィン基を酸化することにより、式（IX）、（IXa）又は（IXb）の化合物を生成する工程、
ｅ）式（VII）のラセミ出発物質が使用されるならば、式（VIII）のラセミ化合物の分割によりエナンチオマー（Ia）及び（Ib）を得る工程、又は式（IX）のラセミ化合物の分割により、式（IXa）及び（IXb）のエナンチオマーを得る工程、又は式（Ｘ）のラセミ化合物の分割により、式（Xa）及び（Xb）のエナンチオマーを得る工程、そして式（Xa）及び（Xb）の化合物とＲ−Ｍｇ−Ｘとの反応により、式（IXa）及び（IXb）のホスフィンオキシドを生成する工程、並びに
ｆ）式（IXa）及び（IXb）の化合物中のホスフィンオキシド基を還元することにより、式（Ia）及び（Ib）の化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする方法を提供する。
【００９１】
式（VI）の化合物は、以下のとおり調製することができる。市販の２，２’−ジヒドロキシ−３，３’−ジニトロ−５，５’−ジクロロビフェニル（ニクロファン（Niclofan））は、それ自体既知のやり方で、水素を用いて水素化触媒（例えば、パラジウム又は白金）の存在下で接触水素化することにより、２，２’−ジヒドロキシ−３，３’−ジアミノビフェニル（１）を生成することができる。ヒドロキシ基のＨ原子及びアミノ基の１個のＨ原子は、保護基により置換することができ、そして次にアミノ基の第２のＨ原子は、Ｒ2ラジカルにより置換することができる。生じた式（VI）の化合物は、製造工程ａ）に使用することができる。
【００９２】
もう１つの案として、化合物（１）中のヒドロキシ基のＨ原子及びアミノ基のＨ原子は、それ自体既知のやり方でＲ1、Ｒ2及びＲ3ラジカルにより置換することができる。生じた式（VI）の化合物は、製造工程ａ）に使用することができる。
【００９３】
ＯＨ及びＮＨ2基を置換するための方法及び試薬は、先行技術であり、実施例に説明されている。保護基の導入及び脱離、並びにこの目的の方法及び試薬もまた、先行技術であり、本明細書に更に詳細には記述されないだろう。適切な保護基は、例えば、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、炭酸結合、カルバミン酸結合又はウレタン結合を形成し、そして加水分解又は水素化分解のいずれかで再度容易に解離することができるラジカルである。適切な保護基のラジカルは、下記式：
【００９４】
【化４３】
【００９５】
［式中、Ｒ14は、１〜８個の炭素原子を有する、脂肪族、脂環式、芳香族又は芳香脂肪族ラジカルであり、Ｘ4は、−Ｏ−、−ＮＨ−又はＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）であり、Ｘ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、そしてｘは、０若しくは１であり、かつｙは、１であるか、又はＸ4がＯであるとき、ｘ及びｙは、それぞれ０である］に対応していてよい。Ｒ1及びＲ3が、保護基を形成するならば、これは、例えば、−Ｃ（Ｏ）−であってもよい。保護基の更に別の例は、アセタート、トリクロロアセタート、トリフラート、メチルスルホナート、トシラート、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、トリメチルシリル、メトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルである。保護基は同時にＲ1、Ｒ2及びＲ3ラジカルであってよく、他のＲ1、Ｒ2及びＲ3ラジカルを導入すべきときにだけ置換されることを指摘すべきであろう。
【００９６】
式（Ia）及び（Ib）の選択された環状化合物を製造するための特に有利な方法は、下記式：
【００９７】
【化４４】
【００９８】
で示される化合物から出発し、これを１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモエタンと、アルカリ金属塩基の存在下で反応させることにより、下記式：
【００９９】
【化４５】
【０１００】
で示される化合物を生成することができ、そしてこれを最初に、例えば、臭素を用いてハロゲン化することにより、下記式：
【０１０１】
【化４６】
【０１０２】
で示される化合物を生成することができ、そしてこれをアルカリ金属水酸化物の存在下で環化することにより、式（Ａ）：
【０１０３】
【化４７】
【０１０４】
で示される化合物を生成することができる。
【０１０５】
化合物（Ａ）は、縮合したＮ，Ｏ−６員複素環を有する、エナンチオマーとして純粋なジフェニルジホスフィンの調製のための中心的中間体である。ここで、式（Ａ）の化合物の段階で光学異性体の分離を行うのが有利であることが見出されている。ＮＨ基のＨ原子が、キラルラジカルにより置換されているとき、キラルカラムでのクロマトグラフィー分離が特にうまく進行することが見出されている。α又はβ位にキラルＣ原子を有しており、そして加水分解により容易に再び開裂することができる、カルボン酸又はそのエステル又はそのハロゲン化物は、この目的に特に有用であることが見出されている。好ましいカルボン酸及び誘導体は、α及びβアミノカルボン酸、特にプロリンのような環状アミノカルボン酸である。光学分割後、補助基は再び開裂することにより、式（Ａ１）及び（Ａ２）：
【０１０６】
【化４８】
【０１０７】
で示される光学異性体が得られ、そしてここで、必要に応じて、Ｈ原子は、それ自体既知のやり方でＲ1基により置換することによって、式（Ｂ１）及び（Ｂ２）：
【０１０８】
【化４９】
【０１０９】
で示される化合物を生成することができる。
【０１１０】
次に式（Ｂ１）及び（Ｂ２）の化合物は、リチウムと反応させ、次いでハロホスフィンと反応させることにより、式（Ij）及び（Ik）：
【０１１１】
【化５０】
【０１１２】
を有する、本発明の特に好ましいジホスフィンを得ることができる。
【０１１３】
反応促進剤として作用する助剤、例えば、ヘキサメチルホスホルアミドは、ホスフィン基の導入の前と製造工程ｃ）の両方で加えることにより、リチウムアルキルとの反応中に起こりうるラセミ化を回避又は抑制することができる。
【０１１４】
製造工程ａ）〜ｄ）及びｆ）の反応は、溶媒なしに、又は不活性溶媒（１種の溶媒又は溶媒の混合物を使用することができる）中で行うことができる。適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン及びテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオンニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸エチル又はメチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、スルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及びアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）、ニトロメタン及び水である。リチウムアルキルとの反応は、主として脂肪族若しくは芳香族炭化水素又はエーテル中で行われる。
【０１１５】
製造工程ａ）〜ｄ）及びｆ）の反応は、冷却又は加熱しながら、例えば、−１００℃〜２００℃、好ましくは−６０℃〜１５０℃の範囲で行うことができる。個々の反応において利用すべき温度は、当業者には既知であり、実施例からも把握することができる。
【０１１６】
製造工程ａ）のハロゲン化は、有利にはルイス酸、例えば、ＦｅＣｌ3又はＦｅＢｒ3のような金属ハロゲン化物（これらもその場で生成することができる）の存在下で行われる。
【０１１７】
塩基性又は酸性反応媒体中での保護基の加水分解による脱離（製造工程ｂ）は既知である。一般に、ＮａＯＨ又はＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物及び塩酸又は硫酸のような鉱酸が使用される。水素化分解による脱離は、一般に、触媒として白金又はパラジウムのような貴金属の存在下で水素を使用して行われる。得られるハロアミノビスフェノールは、あまり安定でないため、有利には単離されずに、試薬：Ｒ1−Ｙ2、Ｒ2−Ｙ2、Ｒ3−Ｙ2又はＹ2−Ｒ13−Ｙ2との反応のため次の反応において直接使用される。この試薬は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキル基を導入するための試薬である。このような試薬中の脱離基は知られている。Ｙ2は、大抵は塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲンであるか、又はスルホナート若しくはスルファートのような酸ラジカルである。Ｒ13ラジカルを有する環状スルファート及びカルボナートもまた、適している。
【０１１８】
ラセミ化合物は、例えば、キラル固定相を用いる分取クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）を利用することにより、そのエナンチオマーに分離することができる。
【０１１９】
工程ｃ）のエナンチオ選択的触媒のキラルジホスフィン配位子を製造するための第２ホスフィン基の導入は、比較的以前から知られている。リチウムアルキルとしては、市販のメチルリチウム又はブチルリチウムの使用が好ましい。製造工程ｃ）により、すぐに使用できるジホスフィン配位子が得られるが、ラセミ化合物の分割がこれより早い段階で行われていないならば、これらはなお、目的のエナンチオマーに分離する必要がある。
【０１２０】
ホスフィンオキシドを介してラセミ化合物の分割を行うことが簡単ならば、ホスフィンオキシドをエナンチオマーに分離するのはしばしば相当容易であるため、ホスフィン基は、製造工程ｄ）により酸化する。適切なオキシダントは、空気、アルカリ金属過酸化物、及び特に過酸化水素である。
【０１２１】
ホスホナートの段階でのラセミ化合物の分割は、その後、実質的にラセミ化を伴わずにリンに種々のラジカルを導入することができるという利点を有する。適切なキラル助剤での結晶化による、ホスホナート段階でのラセミ化合物の分割が知られている。ホスフィンオキシドへのホスホナートの変換も同様に文献に報告されている［１］。
【０１２２】
製造工程ｅ）のラセミ化合物の分割は、ジベンゾイル酒石酸のようなキラル錯化剤の存在下での結晶化を利用する、既知の方法により行うことができる。キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）を利用する分別もまた有利である。様々なキラル固定相を有するこのようなカラムが市販されている。
【０１２３】
製造工程ｆ）の還元は、適宜、超大気圧下で、ＬｉＨ、ＮａＨ、Ｌｉ（ＡｌＨ4）のような金属水素化物を使用して、又はヒドロシラン若しくはヒドロスタンナンを用いて行うことができる。ヒドロシラン、例えば、トリクロロシランを使用する好ましい還元では、第３級アミン、例えば、トリメチルアミン又はトリエチルアミンを加えるのが有利である。これらをシランに基づき等モル量まで、ここでは使用することができる。
【０１２４】
式（ラセミ化合物）並びに式（Ia）及び（Ib）（エナンチオマー）の化合物は、本発明の製造法により高収率及び高純度で得られる。
【０１２５】
本発明の製造法において形成される中間体は新規である。本発明はまた、式（VII）：
【０１２６】
【化５１】
【０１２７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、上記と同義であるか、あるいはＲ1又はＲ2は、開裂することができる保護基であるか、又はＲ2及びＲ3は、一緒になって開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸ又はＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸ、上記と同義であり、そしてＸは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物を、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマーとして提供する。
【０１２８】
式（Ia）及び（Ib）の化合物について示される好ましい実施態様はまた、式（VII）の化合物にも適用される。
【０１２９】
式（VII）の特に好ましい化合物は、式（VIIc）（ラセミ化合物）、（VIId）又は（VIIe）（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【０１３０】
【化５２】
【０１３１】
［式中、Ｒ001は、Ｒ1ラジカル又はキラル補助基であり、そしてＸ及びＲ4は、好ましさを含めて上記と同義である］で示される化合物である。キラル補助基としては、β−及び特にα−アミノカルボン酸のカルバミドラジカルが好ましく、特に好ましくはプロリンである。
【０１３２】
特に好ましい中間体はまた、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマーとしての式（VIIf）：
【０１３３】
【化５３】
【０１３４】
［式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてＲ1、Ｒ4及びＲ7は、好ましさを含めて、式（Ia）及び（Ib）の化合物について示される意味を有する］で示される化合物をも含む。
【０１３５】
本発明はまた更に、式（IX）（ラセミ化合物）及び式（IXa）、（IXb）（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【０１３６】
【化５４】
【０１３７】
で示されるプレ生成物（preproduct）、並びに式（Ｘ）（ラセミ化合物）、式（Xa）及び（Xb）（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【０１３８】
【化５５】
【０１３９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、好ましさを含めて、式（Ｉ）及び（Ia）の化合物について示される意味を有しており、Ｒ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルであり、そしてＲは、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである］で示されるプレ生成物を提供する。
【０１４０】
特に好ましいのは、Ｒ1が、メチルであり、Ｒ2及びＲ3が、一緒になって１，２−エチレンであり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲが、好ましさを含めて、式（Ｉ）及び（Ia）の化合物について示される意味を有しており、そしてＲ°が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルであり、そしてＲが、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである、式（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）及び（Xb）の化合物である。
【０１４１】
可能な調製方法は、説明目的で以下に反応スキームとして示される。Ｒ1Ｒ2Ｎ及びＲ3Ｏが、一緒になって下記式：
【０１４２】
【化５６】
【０１４３】
で示される基である、式（VII）、（Ia）及び（Ib）の化合物：
【０１４４】
【化５７】
【０１４５】
対称性化合物の調製（カップリング経由の経路１）：
【０１４６】
【化５８】
【０１４７】
経路２、前もって形成したビアリール経由：
【０１４８】
【化５９】
【０１４９】
ビアリール経由の経路２’（もう１つの閉環及びジアステレオマーを介してのラセミ化合物の分割を伴う）：
【０１５０】
【化６０】
【０１５１】
ビアリール経由の経路３：ラセミ化合物のもう１つの分割（例えば、キラルＨＰＬＣ）
【０１５２】
【化６１】
【０１５３】
非対称性化合物の調製：
【０１５４】
【化６２】
【０１５５】
非対称性置換化合物はまた、以下のスキームにより入手することができる：
【０１５６】
【化６３】
【０１５７】
式（Ｉ）の新規な化合物は、ＴＭ８金属群から、特にＲｕ、Ｒｈ及びＩｒよりなる群から選択される金属の錯体の配位子であるが、これらの錯体は、不斉合成、例えば、プロキラル不飽和有機化合物の不斉水素化のための優れた触媒又は触媒前駆体である。プロキラル不飽和有機化合物が使用されるならば、有機化合物の合成において光学異性体の非常に高い過剰率を誘導することができ、そして短い反応時間で高い化学変換率を達成することができる。
【０１５８】
本発明は更に、ＴＭ８金属の群から選択される金属と、配位子としての式（Ｉ）及び（Ia）の化合物との錯体を提供する。
【０１５９】
可能な金属は、例えば、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｒｕ及びＰｔである。好ましい金属は、ロジウム及びイリジウムであり、また、ルテニウム、白金及びパラジウムである。
【０１６０】
特に好ましい金属は、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムである。
【０１６１】
金属錯体は、金属原子の酸化数及び配位数に応じて、更に別の配位子及び／又はアニオンを含むことができる。これらはまた、カチオン性金属錯体であってもよい。この型の似の金属錯体及びその調製法は、文献に広く報告されている。
【０１６２】
金属錯体は、例えば、一般式（XI）及び（XII）：
【０１６３】
【化６４】
【０１６４】
［式中、Ａ1は、式（Ia）又は（Ib）の化合物であり、
Ｌは、同一であるか又は異なる単座のアニオン性又は非イオン性の配位子を表すか、あるいは２個のＬは、同一であるか又は異なる二座のアニオン性又は非イオン性配位子を形成し；
Ｌが単座配位子であるとき、ｎは、２、３又は４であるか、あるいはＬが二座配位子であるとき、ｎは、１又は２であり；
ｚは、１、２又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ及びＩｒよりなる群から選択される金属であり；そしてこの金属は、０、１、２、３又は４の酸化状態を持ち；
Ｅ-は、オキソ酸又は錯酸のアニオンであり；そして
このアニオン性配位子は、金属の酸化段階１、２、３又は４の電荷と釣り合いをとっている］に対応していてよい。
【０１６５】
上述の好ましさ及び実施態様は、式（XI）及び（XII）の化合物に適用される。
【０１６６】
単座非イオン性配位子は、例えば、オレフィン（例えば、エチレン、プロピレン）、アリル（アリル、２−メタリル）、溶媒和溶媒（ニトリル、直鎖又は環状エーテル、非アルキル化又はＮ−アルキル化アミド及びラクタム、アミン、ホスフィン、アルコール、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル）、一酸化窒素及び一酸化炭素よりなる群から選択することができる。
【０１６７】
単座アニオン性配位子は、例えば、ハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、擬ハロゲン化物（シアニド、シアナート、イソシアナート）並びにカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸のアニオン（カルボナート、ホルマート、アセタート、プロピオナート、メチルスルホナート、トリフルオロメチルスルホナート、フェニルスルホナート、トシラート）よりなる群から選択することができる。
【０１６８】
二座非イオン性配位子は、例えば、直鎖又は環状ジオレフィン（例えば、ヘキサジエン、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン）、ジニトリル（マロンニトリル）、カルボン酸の非アルキル化又はＮ−アルキル化ジアミド、ジアミン、ジホスフィン、ジオール、アセトニルアセトナート、ジカルボン酸ジエステル及びジスルホン酸ジエステルよりなる群から選択することができる。
【０１６９】
二座アニオン性配位子は、例えば、ジカルボン酸、ジスルホン酸及びジホスホン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メチレンジスルホン酸及びメチレンジホスホン酸）のアニオンよりなる群から選択することができる。
【０１７０】
好ましい金属錯体はまた、Ｅが、−Ｃｌ-、−Ｂｒ-、−Ｉ-、ＣｌＯ4-、ＣＦ3ＳＯ3-、ＣＨ3ＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＢＦ4-、Ｂ（フェニル）4-、Ｂ（Ｃ6Ｆ5）4-、Ｂ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）4-、ＰＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-又はＳｂＦ6-である錯体を含む。
【０１７１】
水素化に特に適している、非常に好ましい金属錯体は、式（XIII）及び（XIV）：
【０１７２】
【化６５】
【０１７３】
［式中、
Ａ1は、式（Ia）又は（Ib）の化合物であり；
Ｍｅ1は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２個のオレフィン又は１個のジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして
Ｅ1-は、オキソ酸又は錯酸のアニオンである］に対応する。
【０１７４】
上述の実施態様及び好ましさは、式（Ia）及び（Ib）の化合物に適用される。
【０１７５】
Ｙとしてのオレフィンは、Ｃ2−Ｃ12−、好ましくはＣ2−Ｃ6−そして特に好ましくはＣ2−Ｃ4−オレフィンであってよい。例には、プロペン、１−ブテン及び特にエチレンがある。ジエンは、５〜１２個、好ましくは５〜８個の炭素原子を含むことができ、そして開鎖、環状又は多環式ジエンであってよい。ジエンの２個のオレフィン基は、好ましくは１個又は２個のＣＨ2基により結合している。例には、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンがある。Ｙは、好ましくは２個のエチレン分子又は１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを表す。
【０１７６】
式（XIII）において、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。式（XIV）中のＥ1の例には、ＣｌＯ4-、ＣＦ3ＳＯ3-、ＣＨ3ＳＯ3-、ＨＳＯ4-、ＢＦ4-、Ｂ（フェニル）4-、ＰＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-又はＳｂＦ6-がある。
【０１７７】
本発明のルテニウム錯体は、例えば、式（XV）：
【０１７８】
【化６６】
【０１７９】
［式中、
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ａ1は、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物であり；Ｌは、同一又は異なる配位子を表し；Ｅ-は、オキソ酸、鉱酸又は錯酸のアニオンであり；Ｓは、配位子として配位できる溶媒であり；そしてａは、１〜３であり、ｂは、０〜４であり、ｃは、０〜６であり、ｄは、１〜３であり、ｅは、０〜４であり、ｆは、１〜３であり、ｇは、１〜４であり、ｈは、０〜６であり、そしてｋは、１〜４である（ただし錯体の総電荷は、ゼロである）］に対応していてもよい。
【０１８０】
Ｚ、Ａ1、Ｌ及びＥ-に関する上述の好ましさは、式（XV）の化合物に適用される。配位子Ｌは、更に、アレーン又はヘテロアレーン（例えば、ベンゼン、ナフタレン、メチルベンゼン、キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン、ピリジン、ビフェニル、ピロール、ベンゾイミダゾール又はシクロペンタジエニル）及びルイス酸として作用する金属塩（例えば、ＺｎＣｌ2、ＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4及びＳｎＣｌ4）であってもよい。溶媒配位子は、例えば、アルコール、アミン、酸アミド、ラクタム及びスルホンであってよい。
【０１８１】
この型の錯体は、後述の参考文献及びそこに引用される参考文献に記述されている：
【０１８２】
【表２】
【０１８３】
対応する式を有するが、異なるジホスフィン配位子を有する、更に具体的なルテニウム錯体は、以下の参考文献に記述されている：
【０１８４】
【表３】
【０１８５】
幾つかの具体的な好ましいルテニウム錯体は、下記である：［Ｒｕ（アセタート）2（Ａ1）］、［Ｒｕ（ＯＯＣＣＦ3）2（Ａ1）］、［ＲｕＣｌ2（Ａ1）］、［ＲｕＢｒ2（Ａ1）］、［ＲｕＩ2（Ａ1）］、［Ｒｕ2Ｃｌ4（Ａ1）2］（Ｎ−エチル3）、［Ｒｕ2Ｃｌ4（Ａ1）2］（Ｎ−エチル3）（キシレン）、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ａ1）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（Ａ1）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（Ａ1）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−クメン）（Ａ1）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−クメン）（Ａ1）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−クメン）（Ａ1）］Ｉ、［Ｒｕ（２−メタリル）2（Ａ1）］、［ＲｕＣｌ2（フェニルＣＮ）2（Ａ1）］、［Ｒｕ（Ａ1）（ＡｃＯ）2（エタノール）2］、［（Ｃｐ）Ｒｕ（Ａ1）］Ｃｌ、［（Ｃｐ）Ｒｕ（Ａ1）］ＰＦ6、［ＲｕＣｌ（Ｐフェニル3）（Ａ1）］2（η−Ｃｌ）2、［ＲｕＣｌ2（Ａ1）（ｄｐｅｎ）］及び［ＲｕＣｌ2（Ａ1）（ｄａｉｐｅｎ）］。Ｃｐは、シクロペンタジエニルである。ｄｐｅｎ及びｄａｉｐｅｎは、キラルエチレンジアミン、例えば、１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン又は１，１−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエチレン−１，２−ジアミンである。
【０１８６】
本発明の金属錯体は、文献から既知の方法により調製される（US-A-5,371,256、US-A-5,446,844、US-A-5,583,241及びE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999並びにこれらに引用される参考文献を参照のこと）。
【０１８７】
本発明の金属錯体は、均一系触媒、又は反応条件下で活性化することができる触媒前駆体であり、これらは、プロキラル不飽和有機化合物への不斉付加反応に使用することができる。
【０１８８】
金属錯体は、例えば、炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合を有するプロキラル化合物の不斉水素化（水素の付加）に使用することができる。可溶性均一系金属錯体を使用する、このような水素化は、例えば、Pure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131-138 (1996)に記載されている。水素化される好ましい不飽和化合物は、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基を含む。本発明では、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムの金属錯体が、好ましくは水素化に使用される。
【０１８９】
本発明の金属錯体はまた、炭素−炭素二重結合を有するプロキラル有機化合物の不斉ヒドロホウ素化（水素化ホウ素の付加）のための触媒としても使用することができる。このようなヒドロホウ素化は、例えば、Tamio Hayashiにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999, 351〜364ページに記載されている。適切な水素化ホウ素は、例えば、カテコールボランである。このキラルホウ素化合物は、合成反応に使用することができるか、かつ／あるいはそれ自体既知のやり方で、キラル中間体又は活性物質の調製のための有用な構成単位である他のキラル有機化合物に変換することができる。このような反応の一例は、３−ヒドロキシテトラヒドロフランの調製である（DE 19,807,330に記載されている）。
【０１９０】
本発明の金属錯体はまた、炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合を有するプロキラル有機化合物の不斉ヒドロシリル化（シランの付加）のための触媒として使用することができる。このようなヒドロシリル化は、例えば、G. PiodaとA. TogniによりTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3093に、又はS. UemuraらによりChem. Commun. 1996, 847に記載されている。適切なシランは、例えば、トリクロロシラン又はジフェニルシランである。例えば、Ｃ＝Ｏ−及びＣ＝Ｎ−基のヒドロシリル化は、好ましくはロジウム及びイリジウムの金属錯体を使用して行われる。例えば、Ｃ＝Ｃ基のヒドロシリル化は、好ましくはパラジウムの金属錯体を使用して行われる。キラルシリル化合物は、合成反応に使用することができるか、かつ／あるいはそれ自体既知のやり方で、キラル中間体又は活性物質の調製のための有用な構成単位である他のキラル有機化合物に変換することができる。このような反応の例は、アルコールを生成させる加水分解である。
【０１９１】
本発明の金属錯体はまた、不斉アリル置換反応（アリル化合物への炭素求核物質の付加）のための触媒として使用することができる。このようなアリル化は、例えば、A. PfaltzとM. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999, 833〜884ページに記載されている。アリル化合物の適切な前駆体は、例えば、１，３−ジフェニル−３−アセトキシ−１−プロペン又は３−アセトキシ−１−シクロヘキセンである。この反応には、好ましくはパラジウムの金属錯体が使用される。このキラルアリル化合物は、キラル中間体又は活性物質の調製のための合成に使用することができる。
【０１９２】
本発明の金属錯体はまた、不斉アミノ化（アリル化合物へのアミンの付加）又はエーテル化（アリル化合物へのアルコール又はフェノールの付加）のための触媒としても使用することができる。このようなアミノ化及びエーテル化は、例えば、A. PfaltzとM. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto（編）, 包括的不斉触媒反応Ｉ〜III, Springer Verlag, Berlin, 1999, 833〜884ページに記載されている。適切なアミンは、アンモニア並びに第１級及び第２級アミンを含む。適切なアルコールは、フェノール及び脂肪族アルコールである。アリル化合物のアミノ化又はエーテル化には、好ましくはパラジウムの金属錯体が使用される。キラルアミン及びエーテルは、キラル中間体又は活性物質の調製のための合成に使用することができる。
【０１９３】
本発明の金属錯体はまた、不斉異性化のための触媒としても使用することができる（M. Bellerら, 有機合成のための遷移金属, 第１巻, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 147〜156ページを参照のこと）。
【０１９４】
本発明は更に、プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の調製のための均一系触媒としての本発明の金属錯体の使用を提供する。
【０１９５】
本発明の更に別の態様は、触媒の存在下での、プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質、アルコール又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の製造方法であって、この付加反応が、触媒量の少なくとも１つの本発明の金属錯体の存在下で行われることを特徴とする方法である。
【０１９６】
水素化される好ましいプロキラル不飽和化合物は、１つ以上の同一又は異なるＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基を開鎖又は環状有機化合物中に含むことができ、そしてＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基は、環系の一部であっても、又は環外基であってもよい。このプロキラル不飽和化合物は、アルケン、シクロアルケン、ヘテロアルケン、更にまた開鎖又は環状ケトン、ケチミン及びケトヒドラゾンであってよい。これらは、例えば、式（XVI）：
【０１９７】
【化６７】
【０１９８】
［式中、Ｒ15及びＲ16は、この化合物がプロキラルであるように選択され、そしてそれぞれ相互に独立に、開鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はヘテロ炭化水素ラジカル（Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含む）であり、そしてそれぞれ１〜３０個、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有しており；
Ｄは、Ｏ又は式：ＣＲ17Ｒ18若しくはＮＲ19のラジカルであり；
Ｒ17及びＲ18は、それぞれ相互に独立に、Ｒ15及びＲ16と同義であり；
Ｒ19は、水素、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ1−Ｃ12−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ14−アリール、Ｃ5−Ｃ13−ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ16−アラルキル又はＣ6−Ｃ14−ヘテロアラルキルであり；
Ｒ15及びＲ16は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し；
Ｒ15及びＲ17は、これらが結合しているＣ＝Ｃ基と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し；
Ｒ15及びＲ19は、これらが結合しているＣ＝Ｎ基と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成し；
複素環中のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択され；そして
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、非置換であるか、又はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、シクロヘキシル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ1−Ｃ4−アルキル−Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ7−Ｃ12−アラルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲ21Ｒ122、−ＣＯ−ＯＲ20又は−ＣＯ−ＮＲ21Ｒ22により置換されている（ここで、Ｒ20は、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、そしてＲ21及びＲ22は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＲ21及びＲ22は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンである）］に対応していてよい。
【０１９９】
置換基の例及び好ましさは、上述されている。
【０２００】
Ｒ15及びＲ16は、例えば、Ｃ1−Ｃ20−アルキルそして好ましくはＣ1−Ｃ12−アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ1−Ｃ20−ヘテロアルキルそして好ましくはＣ1−Ｃ12−ヘテロアルキル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−シクロアルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ結合Ｃ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ3−Ｃ11−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルそして好ましくはＣ4−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ6−Ｃ14−アリールそして好ましくはＣ6−Ｃ10−アリール、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ5−Ｃ13−ヘテロアリールそして好ましくはＣ5−Ｃ9−ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ15−アラルキルそして好ましくはＣ7−Ｃ11−アラルキル、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を含むＣ6−Ｃ12−ヘテロアラルキルそして好ましくはＣ6−Ｃ10−ヘテロアラルキルであってよい。
【０２０１】
Ｒ15及びＲ16、Ｒ15及びＲ17、又はＲ15及びＲ19が、これらが結合している基と一緒になって、炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成するならば、この環は、好ましくは４〜８個の環原子を含む。このヘテロ炭化水素環は、例えば、１〜３個、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含むことができる。
【０２０２】
Ｒ19は、好ましくは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ4−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ4−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール、Ｃ5−Ｃ9−ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12−アラルキル及びＣ5−Ｃ13−ヘテロアラルキルである。
【０２０３】
不飽和有機化合物の幾つかの例には、アセトフェノン、４−メトキシ−アセトフェノン、４−トリフルオロメチルアセトフェノン、４−ニトロアセトフェノン、２−クロロアセトフェノン、対応する非置換又はＮ−置換アセトフェノンベンジルイミン、非置換又は置換ベンゾシクロヘキサノン又はベンゾシクロペンタノン、並びに対応するイミン、非置換又は置換テトラヒドロキノリン、テトラヒドロピリジン及びジヒドロピロールよりなる群からのイミン、並びに不飽和カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド及びカルボン酸塩、例えば、α−及び適宜β−置換アクリル酸又はクロトン酸がある。好ましいカルボン酸は、下記式：
【０２０４】
【化６８】
【０２０５】
［式中、Ｒ23は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、非置換Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはＣ3−Ｃ8−シクロアルキル（１〜４個のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ又はＣ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）又は非置換Ｃ6−Ｃ10−アリール若しくはＣ6−Ｃ10−アリール（１〜４個のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ又はＣ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ基により置換されている）、好ましくはフェニルであり、そしてＲ24は、直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6−アルキル（例えば、イソプロピル）、非置換シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはフェニル、又は上記と同様に置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル若しくはフェニル、又は保護アミノ（例えば、アセチルアミノ）である］で示されるカルボン酸、そしてまたその塩、エステル及びアミドである。
【０２０６】
水素化のための更に別の適切な基質は、例えば、プロキラルアリルアルコール及びβ−エナミドである。ルテニウム錯体を用いる水素化のための特に適切な基質は、例えば、プロキラルα−及びβ−ケトカルボン酸塩、エステル及びアミド、１，３−ジケトン並びにプロキラルケトン、α−及びβ−アルコキシケトン及びα−及びβ−ヒドロキシケトン、α−及びβ−ハロケトン並びにα−及びβ−アミノケトンである。
【０２０７】
本発明の工程は、低温又は高温、例えば、−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃、そして特に好ましくは１０〜８０℃の温度で行うことができる。光学収率は、一般に高温よりも比較的低温で良好である。
【０２０８】
本発明の工程は、大気圧又は超大気圧下で行うことができる。圧力は、例えば、１０5〜２×１０7Pa（パスカル）であってよい。水素化は、好ましくは超大気圧で行われる。
【０２０９】
触媒は、水素化される化合物に基づいて、好ましくは０．００００１〜１０mol%、特に好ましくは０．０００１〜１０mol%、そして非常に好ましくは０．００１〜５mol%の量で使用される。
【０２１０】
触媒の調製、そしてまた水素化及び付加反応は、溶媒なしで、又は不活性溶媒の存在下で行うことができ、そして１つの溶媒又は溶媒の混合物を使用することができる。適切な溶媒は、上述されている。
【０２１１】
反応は、共触媒、例えば、第４級アンモニウムハロゲン化物（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）の存在下で、及び／又はプロトン酸、例えば、鉱酸の存在下で行うことができる（例えば、US-A-5,371,256、US-A-5,446,844及びUS-A-5,583,241並びにEP-A-0,691,949を参照のこと）。共触媒は、水素化には特に有用である。
【０２１２】
触媒として使用される金属錯体は、別に調製された単離化合物として加えることができるか、又は反応に先だってその場で生成し、次いで水素化される基質と混合することができる。単離された金属錯体を用いる反応では追加の配位子を加えることが有利であるか、あるいはその場での調製には過剰の配位子を使用することが有利であろう。過剰とは、調製に使用される金属化合物に基づいて、例えば、１〜１０mol、好ましくは１〜５molであってよい。触媒のその場での調製の場合にはまた、ジホスフィン配位子の塩、例えば、ハロゲン化物又はテトラフルオロホウ酸塩を使用することもできる。
【０２１３】
本発明の工程は一般に、最初に触媒を反応容器に入れ、次いで基質、必要であれば、反応助剤及び追加化合物を加え、次に反応を開始することにより行われる。追加される気体化合物、例えば、水素又はアンモニアは、好ましくは加圧注入する。本工程は、種々の型の反応器中で連続又はバッチ式で行うことができる。
【０２１４】
本発明により調製することができるキラル有機化合物は、特に医薬品及び農薬の調製の分野において、活性物質又はこのような物質の調製のための中間体である。即ち、例えば、ｏ，ｏ−ジアルキルアリール−ケタミン誘導体、特にアルキル及び／又はアルコキシアルキル基を有する誘導体は、殺菌剤、特に除草剤として作用する。この誘導体は、アミン塩、酸アミド、例えば、クロロ酢酸、第３級アミン及びアンモニウム塩であってよい（例えば、EP-A-0,077,755及びEP-A-0,115,470を参照のこと）。
【０２１５】
以下の実施例により本発明を説明する。
Ａ）中間体の調製
実施例Ａ１：下記式：
【０２１６】
【化６９】
【０２１７】
で示される化合物の調製：
ａ）２，２’−ジヒドロキシ−３，３’−ジアミノビフェニル（２）の調製：
【０２１８】
【化７０】
【０２１９】
ニクロホラン（niclofolan）（１）１０ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mL及びトリエチルアミン１７．６ｇに溶解した。パラジウム担持カーボン（５％）４ｇ及び４０時間後更に４ｇの添加後、全部で約８８時間かけて飽和するまで水素化を行った。この溶液をハイフロ（Hyflo）により濾過して、蒸発させることなく直ちに更に処理した。（２）の想定収率：
【０２２０】
【表４】
【０２２１】
ｂ）化合物（３）の調製：
【０２２２】
【化７１】
【０２２３】
既に充分なトリエチルアミンを含む（２）を含む水素化からの濾過溶液を氷中で冷却して、ＴＨＦ １０ml中のトリホスゲン５．６７ｇの溶液を迅速に滴下により加えた。この混合物を最初に０℃で３０分間、そして次に室温（ＲＴ）で１時間撹拌した。水を用いて生成物を沈殿させ、４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、次に濾別した。乾燥した結晶をメタノールで温浸して、吸引しながら濾別した。これにより、化合物（３）の褐色の結晶４．９ｇ（理論値の６４％）を得た、融点：
【０２２４】
【表５】
【０２２５】
ｃ）化合物（４）の調製：
【０２２６】
【化７２】
【０２２７】
カルバマート（３）３５ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７００mlに溶解して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３２．２ｇを１回につき少量ずつ１５〜２０℃（氷浴）で加えた。ＲＴで１時間撹拌後、ヨウ化メチル１７．９mlを８℃で加えた。これにより、温度が１２℃まで上昇した。この混合物をＲＴで２日間撹拌し、そして更に塩基０．１当量及びヨウ化メチル０．１当量を加えた。ＲＴで１時間撹拌し、次に一時的に５０℃まで加熱後、この懸濁液から溶媒を留去した。残渣を水約５００mlと共に撹拌して、吸引しながら濾別した。これにより、化合物（４）３７．０７ｇを褐色の微粉の形態で得た（理論値の９６％）。
融点：
【０２２８】
【表６】
【０２２９】
ｄ）化合物（５）の調製：
【０２３０】
【化７３】
【０２３１】
メチル化カルバマート（４）３７ｇをニトロベンゼン２６０mlに２００℃で溶解した。鉄粉２５０mgの添加後、臭素１４mlをニトロベンゼン少量に溶解して、１５０〜１８０℃で２５分間かけて滴下により加え、そしてこの混合物を１６０〜１００℃で２時間撹拌した。次に更に臭素５mlを加え、この混合物を８０℃で更に１時間撹拌した。ＲＴに冷却後、生成物が沈殿し始めたが、この粗生成物は、石油エーテル３００ml及びジエチルエーテル３００mlの添加と、これに続く濾過により、実質的に定量的に単離した。この粗生成物は、アセトニトリル１５０mlと共に一時的に加熱して、次に吸引しながらＲＴで濾別した。高真空／８０℃で乾燥することにより、異性体として純粋な生成物（５）３７．１ｇ（理論値の６５％）を褐色の微細結晶として得た。
融点：
【０２３２】
【表７】
【０２３３】
ｅ）化合物（７）の調製：
【０２３４】
【化７４】
【０２３５】
ジブロモカルバマート（５）３８ｇを２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）４００mgと共にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５９０mlに９５℃で溶解して、この混合物をこの温度で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００mlと一緒にアルゴン下で遮光して１５〜３０分間撹拌した（ＨＰＬＣモニタリング）。こうして得られたアミノフェノール中間体（６）を直ちに更に処理した：最初に冷却し、７℃の内部温度でジブロモエタン１４４mlと混合した。１０分後、氷浴を取り外し、この混合物をＲＴで更に２１時間撹拌した。次に９５℃で２時間反応させた。この反応混合物を水で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出して、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、蒸発乾固した。粗生成物５６ｇは、ＣＨ2Ｃｌ2／石油エーテル（４：１）を用いてシリカゲル（４０〜６３μm）５００ｇで分離した。この物質を次にシリカゲル６０ｇにとった（ＣＨ2Ｃｌ2）。合わせた純粋な画分（２２．５ｇ）を冷メタノールで温浸し、吸引しながら濾別して、５０℃で高真空で３日間乾燥した。これにより、化合物（７）の純粋な白色の結晶２０．９ｇ（理論値の５５％）を得た。
融点：
【０２３６】
【表８】
【０２３７】
ｆ）化合物（８）の調製：
【０２３８】
【化７５】
【０２３９】
ｎ−ブチルＬｉ（ヘキサン中の１．６mol溶液）１０mlを、トルエン５０ml中のジブロモ化合物（７）３ｇ及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）１．８mlの混合物に、０〜５℃で撹拌しながらゆっくり滴下により加えた。この混合物をこの温度で３０分間撹拌した。続いてこの混合物を−６０℃に冷却して、撹拌しながら１０分間かけてクロロジフェニルホスフィン４．２mlを滴下により加えた。−６０℃で３０分間撹拌後、この反応混合物を冷却浴中で撹拌しながら、室温までゆっくり温まるのを待った。生じた懸濁液を塩化メチレンと混合して、濾過した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。撹拌しながら生成物が沈殿するまで酢酸エチルを加えた。これを濾別し、メタノール／酢酸エチル（５：１）で洗浄して、高真空で乾燥した。生成物（８）は、白色の粉末として得た。
【０２４０】
【表９】
【０２４１】
ｇ）式（９）の化合物の調製（Ｐｈはフェニルである）：
【０２４２】
【化７６】
【０２４３】
過酸化水素（水中３０％）０．６mlを、ＴＨＦ ２５ml中のジホスフィン（８）１．８ｇの混合物に０〜５℃でゆっくり滴下により加えた。この反応は、発熱反応である。添加後、反応混合物を０〜５℃で更に１０分間撹拌して、次に室温までゆっくり温まるのを待った。溶媒をロータリーエバポレーターで留去後、生成物（９）を淡色の安定した泡状物として得た。
【０２４４】
【表１０】
【０２４５】
ｈ）化合物（９）のエナンチオマーの分離：
【０２４６】
【化７７】
【０２４７】
ラセミ化合物の分割は、分取カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行った；カラム：キラセルＯＤ（Chiracell OD）、２５０×５０mm、粒径＝１０mm。ヘキサン／イソプロパノール（５５：４５）を溶離液として使用した。
【０２４８】
実施例Ａ２：式（１２）：
【０２４９】
【化７８】
【０２５０】
で示される化合物の調製：
ａ）式（１３）：
【０２５１】
【化７９】
【０２５２】
で示される化合物の調製
ＤＭＦ １５０ml中の化合物（３）２０ｇの溶液を炭酸カリウム２２．６ｇと共に１５分間撹拌した。次にジブロモエタン６４mlを加え、この反応混合物を３日間撹拌した。この反応混合物から溶媒を留去して、残渣を水で温浸し、乾燥してアセトニトリルで再び温浸することにより精製した。これにより、（１３）を青紫褐色の微粉として得た。
【０２５３】
【表１１】
【０２５４】
ｂ）式（１４）：
【０２５５】
【化８０】
【０２５６】
で示される化合物の調製
（１３）９．９ｇをジクロロメタン９０mlに懸濁して、鉄粉１１５mg及び臭素２．６mlと混合した。３日間撹拌後、更に臭素０．５mlを加え、この反応混合物を更に５日間撹拌し、次いで処理した。液相をタール様残渣から注ぎだし、水及びＮａＨＳＯ3溶液で洗浄した。次にこれをジクロロメタンで１回抽出した。有機相を活性炭及びシリカゲルと共に撹拌し、濾過してロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。酢酸エチルに温浸することにより、（１４）を明ピンク色の結晶として得た。
【０２５７】
【表１２】
【０２５８】
ｃ）式（１５）：
【０２５９】
【化８１】
【０２６０】
で示される化合物の調製
水酸化ナトリウム水溶液（２５％）８４６mlを、メタノール３ｌ及びＴＨＦ ３ｌ中の（１４）５１３ｇ及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）１ｇの懸濁液に１０分間かけて加えた。これにより温度が４５℃に上昇したが、混合物を更に還流温度まで加熱して、この温度で５時間撹拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで部分的に蒸発させ、水１．７ｌと混合し、吸引濾過して、固体を水及びメタノール少量で洗浄した。これにより（１５）を褐色の粉末として得た。
【０２６１】
【表１３】
【０２６２】
ｄ）式（１６）：
【０２６３】
【化８２】
【０２６４】
で示される化合物の調製（Ｚは、ベンジルオキシカルボニルである）
化合物（１５）３７．４４ｇ及びヒューニッヒ（Huenig）塩基３６．１mlをジクロロメタン３００ml中で撹拌した。冷却（０〜５℃）しながら、ジクロロメタン１００ml中の（Ｓ）−Ｚ−プロリン酸塩化物５１．７５ｇの溶液を滴下により加えた。この混合物を一晩撹拌して、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭及びシリカゲル少量と共に撹拌し、吸引濾過して、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。これにより（１６）７８ｇを明褐色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン、９：１）。
【０２６５】
ｅ）式（１７）及び（１８）：
【０２６６】
【化８３】
【０２６７】
で示されるジアステレオマーの調製
ＨＢｒ／氷酢酸（３３％）１３０mlを、氷酢酸２５０ml中の化合物（１６）７６．８ｇの溶液に加えた。混合物の発泡停止後（１５分）直ちに、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、続いてトルエンと共蒸発させ、最後にアセトニトリルと共に８０℃で２０分間撹拌した。ＲＴで、凝固塊を充分に破砕し、吸引しながら濾別した。これにより、実質的に臭化ベンジルを含まない化合物（１７）／（１８）の二臭化水素塩を得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９：１の存在下でのＮａ2ＣＯ3水溶液での抽出により、アミンを遊離させた。シリカゲル（４０〜６３μm）１．１kgでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＥｔ3、１００：１０：３）により、２種の純粋なジアステレオマー（１７）及び（１８）を実質的に定量的収率で得た。
【０２６８】
【表１４】
【０２６９】
ｆ）式（１９）：
【０２７０】
【化８４】
【０２７１】
で示される化合物の調製
水酸化ナトリウム水溶液（５０％）１７．１mlを、メタノール２００ml及びＴＨＦ ２０ml中の化合物（１８）２０．０ｇの溶液に加え、この反応混合物を１時間還流した。この反応混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。これにより生成物が結晶化した。これを吸引しながら濾別して、メタノールで洗浄した。目的生成物（１９）は、ピンク色の針状結晶として得た。
Ｒf＝０．４５（ＣＨ2Ｃｌ2／イソプロパノール、２０：１）。
【０２７２】
ｅ）式（１２）：
【０２７３】
【化８５】
【０２７４】
で示される化合物の調製
塩酸水溶液（３７％）４ml及びホルマリン（３６％）７．５mlを、撹拌しながらメタノール１３０ml及びＴＨＦ ２５ml中の化合物（１９）１０．５３ｇの懸濁液に加えた。冷却（０〜５℃）しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．４ｇを１回につき少量ずつ加えて、次にこの混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。次にこれを、水の存在下でジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。７０℃で高真空でブルーゲル（blue gel）で乾燥することにより、（２０）を白色の泡状物として得た。
【０２７５】
【表１５】
【０２７６】
実施例Ａ３：式（２０）：
【０２７７】
【化８６】
【０２７８】
で示される化合物の調製
化合物（１５）０．５ｇをヒューニッヒ塩基４４２μl及び臭化ベンジル３０７μlと共にＤＭＦ １０ml中で６０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を水／ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。この粗生成物をシリカゲル（４０〜６３μm）１４ｇのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、４：１）に付した。メタノールでの温浸により、（２０）を帯褐色の泡状物として得た。
【０２７９】
【表１６】
【０２８０】
実施例Ａ４：式（２１）：
【０２８１】
【化８７】
【０２８２】
で示される化合物の調製
ａ）式（２３）：
【０２８３】
【化８８】
【０２８４】
で示される化合物の調製
化合物（２２）６ｇ（１９．４mmol）の溶液を、激しく撹拌しながら、水素１barを用いてラネーニッケル（エタノールで湿らせた）１．３５ｇの存在下で室温で水素化した。１．５時間後、水素化が停止した（水素の吸収が無くなった）。触媒を濾別して、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。これにより、帯褐色の結晶性生成物を定量的収率で得た。水素化溶液は、処理することさえなく次の工程に使用することができる。
【０２８５】
【表１７】
【０２８６】
ｂ）式（２４）：
【０２８７】
【化８９】
【０２８８】
で示される化合物の調製
最初にトリエチルアミン２０．２ｇ（０．２mol）、続いて０〜５℃でトリホスゲン１０．４ｇ（３５mmol）の溶液を、ＴＨＦ ３００ml中の化合物（２３）１４．２ｇ（５０mmol）の溶液に、アルゴン下で撹拌しながら１５分間かけて滴下により加えた。更に３０分間撹拌後、この反応混合物を水３００mlと混合して、次にロータリーエバポレーターでＴＨＦを留去した。生じた暗色の懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、乾燥炉中で減圧下６０℃で乾燥した。この乾燥した褐色の粗生成物をアセトニトリル１００mlと混合して、室温で１時間撹拌した。生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄して乾燥した。これにより、褐色の生成物１４．５ｇ（収率：８６％）を得た。
【０２８９】
【表１８】
【０２９０】
ｃ）式（２５）：
【０２９１】
【化９０】
【０２９２】
で示される化合物の調製
１，２−ジブロモエタン３５．７ｇ（１９０mmol）及び炭酸カリウム（粉末）１０．８ｇ（７８mmol）を、ＤＭＦ ６５ml中の化合物（２４）６．５ｇ（１９．４mmol）に加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。次にロータリーエバポレーターで１０mbarでＤＭＦを留去した。残渣を水と共に撹拌し、濾別し、水で洗浄して、乾燥炉中で減圧下で３時間４０℃で乾燥した。これにより、青紫褐色の粗生成物を得たが、これをアセトニトリル５０ml中で３０分間撹拌した。生じた明瞭にもっと明るい色の微細懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄して、最後に生成物をロータリーエバポレーターで減圧下で乾燥した。これにより生成物７．３ｇを得た（収率：６９％）。
【０２９３】
【表１９】
【０２９４】
ｅ）式（２６）：
【０２９５】
【化９１】
【０２９６】
で示される化合物の調製
メタノール５０ml中の化合物（２５）２．５５ｇ（４．６mmol）及びナトリウムメトキシド（９５％）１．０５ｇ（１８．５mmol）の混合物を、撹拌しながら１．５時間還流した。次に生じた暗色の溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン１００ml及び水２０ml中で振盪した。有機相を水で２回洗浄して、水相を塩化メチレンで１回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、ロータリーエバポレーターで減圧下で乾燥した。これにより青紫色の泡状物２．０７ｇを得た（収率：９９％）。
【０２９７】
【表２０】
【０２９８】
ｆ）式（２７）：
【０２９９】
【化９２】
【０３００】
で示される化合物の調製
鉄粉２０mg、次に臭素２．８６ｇ（１７．９mmol）を、ジクロロメタン７５ml中の化合物（２６）３．２５ｇ（７．１６mmol）の溶液に室温で加えた。１時間後、更に臭素０．３ｇを加えて、この混合物を更に１時間撹拌した。この反応溶液を暗色の鉄塩残渣からデカントし、塩化メチレンで希釈して、水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで減圧下で溶媒を留去した。これにより、黄色の結晶性物質３．７７ｇを得た（収率８６％）。必要であれば、この粗生成物は、塩化メチレン１００ml／酢酸エチル５０mlに温浸し、ロータリーエバポレーターで６００mbarで塩化メチレンを留去し、沈殿した固体生成物を濾別して、これを酢酸エチルで洗浄することにより、更に精製することができる。
【０３０１】
【表２１】
【０３０２】
ｇ）式（２８）：
【０３０３】
【化９３】
【０３０４】
で示される化合物の調製
化合物（２７）３．０５ｇ（５mmol）、メタノール５０ml及びＴＨＦ ５０mlの混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１５％）２０mlとアルゴン下で混合して、この混合物を２．５時間還流した。次にメタノール及びＴＨＦをロータリーエバポレーターで留去した。残った淡色の懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、乾燥炉中で減圧下で５０℃で乾燥した。これにより、結晶性生成物２．３６ｇを得た（収率：９５％）。
【０３０５】
【表２２】
【０３０６】
ｈ）式（２１）：
【０３０７】
【化９４】
【０３０８】
で示される化合物の調製
ホルムアルデヒド溶液（３６％）１．５２ml（２０mmol）、濃塩酸（３７％）０．２１５ml（１０mmol）及びシアノ水素化ホウ素７２５mg（１１mmol）を、メタノール５０ml及びＴＨＦ ５ml中の化合物（２８）１．９８ｇ（４mmol）に、撹拌しながら１回に少量ずつ加えて、この混合物を一晩撹拌した。メタノール及びＴＨＦをロータリーエバポレーターで留去し、この懸濁液を水で希釈して、重炭酸ナトリウム溶液と混合して撹拌し、濾過して、この固体を水で洗浄した。乾燥炉中で４０〜５０℃で乾燥することにより、無色の結晶性生成物２．０５ｇを得た（収率：９８％）。
【０３０９】
【表２３】
【０３１０】
Ｂ）ジホスフィン配位子の調製
実施例Ｂ１：ジホスフィン配位子（２９）の調製（Ｐｈは、フェニルである）
【０３１１】
【化９５】
【０３１２】
ジホスフィンオキシド（１０）２００mg、トルエン５ml、トリクロロシラン１．６ml及びトリエチルアミン０．４３mlを、鋼製オートクレーブに入れ、このオートクレーブを閉じて、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＲＴに冷却後、氷少量を加えて、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、次にロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。生成物（１２）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メルク（Merck）６０；溶離液：２％のトリエチルアミンを含むトルエン）により精製して、白色の粉末として得た。
【０３１３】
【表２４】
【０３１４】
実施例Ｂ２：ジホスフィン配位子（３０）の調製
【０３１５】
【化９６】
【０３１６】
無水ＴＨＦ １４０ml及び無水ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）７．９ml中の化合物（１２）１０．２３ｇの溶液を、モレキュラーシーブ（４Å）２ｇと共にアルゴン下で１時間撹拌した。次にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍ）６０mlを−７６°〜−６４℃で滴下により加え、この混合物を−７５℃で１２分間撹拌した。次にＴＨＦ ２５ml中のジフェニルクロロホスフィン８．１mlの溶液を１．５分間かけて滴下により加えると、−４３℃まで温度が上昇した。この混合物がＲＴまで温まるのを待ち、次にこの反応混合物からロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、水とジクロロメタンとの間で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。この粗生成物は、遮光してシリカゲル（４０〜６３μm）２５０ｇのクロマトグラフィー（アロックス（Alox）IV ３０ｇで覆った；溶離液：１％のＮＥｔ3及び少量のＢＨＴを含むトルエン／ＭＴＢ、９８：２）に付した。純粋な画分からロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。酢酸エチル／ジエチルエーテル２０mlに溶解して、ラセミ化合物を接種することにより、残ったラセミ化合物を晶出することができる（光学的に純粋な生成物は、ラセミ化合物よりもはるかに容易にこの溶媒混合物に溶解するため）。次に生成物を熱イソプロパノールで温浸した。冷却後、これを破砕した。こうして得られた粉末を濾別して、高真空で７０℃で乾燥した。これにより、生成物（３０）を帯黄色の粉末として得たが、これは空気中で安定である。
【０３１７】
【表２５】
【０３１８】
実施例Ｂ３：ジホスフィン配位子（３１）の調製
【０３１９】
【化９７】
【０３２０】
ジフェニルクロロホスフィンの代わりにジ−３，５−キシリルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返した。これにより、１４３〜１５０℃の融点を有する帯黄色の粉末としてジホスフィン（３１）を得た。
【０３２１】
【表２６】
【０３２２】
実施例Ｂ４：ジホスフィン配位子（３２）の調製
【０３２３】
【化９８】
【０３２４】
ジフェニルクロロホスフィンの代わりにジシクロヘキシルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返した。これにより、ベージュ色の粉末として化合物（３２）を得た。
Ｒf＝０．６３（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ4ＯＨ ２５％、１００：１０：１）。
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ６８９。
【０３２５】
実施例Ｂ５：ジホスフィン配位子（３３）の調製
【０３２６】
【化９９】
【０３２７】
化合物（２１）及びジフェニルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返すことにより、化合物（３３）を得た。
【０３２８】
実施例Ｂ６：ジホスフィン配位子（３４）の調製
【０３２９】
【化１００】
【０３３０】
化合物（２０）及びジフェニルクロロホスフィンを使用して、実施例Ｂ２の手順を繰り返した。
【０３３１】
【表２７】
【０３３２】
Ｃ）金属錯体の調製
実施例Ｃ１：ルテニウム錯体の調製
［ＲｕＩ2（ｐ−クメン）］2 １．４７mg（０．００１５mmol）及び実施例Ｂ１からのジホスフィン配位子（２９）２．１４mg（０．００３２mmol）を、アルゴン雰囲気を充填したシュレンク管に導入した。次にエタノール（脱気）５mlを加え、この溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液を水素化に直接使用した。
【０３３３】
実施例Ｃ２：ルテニウム錯体の調製
［ＲｕＩ2（ｐ−クメン）］2 ６．３mg（０．００６３mmol）及び実施例Ｂ１からのジホスフィン配位子（２９）８．８mg（０．０１３３mmol）を、アルゴン雰囲気を充填したシュレンク管に導入した。次にエタノール（脱気）５mlを加え、この溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液を水素化に直接使用した。
【０３３４】
実施例Ｃ３：ルテニウム錯体の調製
［ＲｕＩ2（ｐ−クメン）］2 １１．４mg（０．０１１５mmol）及び実施例Ｂ１からのジホスフィン配位子（２９）１５．９mg（０．０２４mmol）を、アルゴン雰囲気を充填したシュレンク管に導入した。次にエタノール（脱気）２０mlを加え、この溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液を水素化に直接使用した。
【０３３５】
実施例Ｃ４：水溶性ロジウム錯体の調製
【０３３６】
【化１０１】
【０３３７】
配位子（２９）１１．６mg（０．０１７５mmol）及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4 ６．９mg（０．０１７mmol）をアルゴン下でマグネティックスターラーを備えたシュレンク管に入れ、脱気メタノール０．９mlに溶解した。１０分間撹拌後、メタノールを減圧下で室温で除去した。脱気水２mlを、残った赤色の固体Ｒｈ錯体に加え、この混合物を激しく撹拌した。錯体は溶解せず、水は無色のままだった。撹拌しながら、次にメタンスルホン酸をゆっくり加えた。これにより、錯体が溶解し始めた。メタンスルホン酸３２０マイクロリットルの添加により、水溶液中で水素化を実施することができる清澄な橙色の溶液が得られた。
【０３３８】
Ｄ）使用例
実施例Ｄ１：３−ケト酪酸エチルの水素化
【０３３９】
【化１０２】
【０３４０】
アセト酢酸エチル３０ｇ、脱気エタノール５ml及び１Ｎ ＨＣｌ ０．９mlを、アルゴンを充填したシュレンク管に連続して導入した。次にこの溶液及び実施例Ｃ１からの触媒溶液を、アルゴンを充填した５０ml鋼製オートクレーブ中に鋼製毛細管を用いて連続して移した。ｓ／ｃ（基質（substrate）／触媒（catalyst））比は、７５，０００であった。オートクレーブを閉じて、４周期のフラッシングを利用して５０barの圧力を設定した（２０barの水素で加圧）。次にオートクレーブを８０℃に加熱し、３０分後に反応圧力を８０barに設定した。オートクレーブを１９時間撹拌した。続いて加熱を止めて、オートクレーブを室温まで冷却した。減圧後、帯赤色の反応溶液を単離した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９７．１％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エチルを得た（無水トリフルオロ酢酸との反応後にＧＣを用いて決定；カラム：リポデックスＥ（Lipodex E）、５０ｍ）。
【０３４１】
実施例Ｄ２：ベンゾイル酢酸エチルの水素化
【０３４２】
【化１０３】
【０３４３】
ベンゾイル酢酸エチル０．４９８ｇ（２．５３mmol）、脱気エタノール５ml及び１Ｎ ＨＣｌ ６０μlを、アルゴンを充填したシュレンク管に連続して導入した。次にこの溶液及び実施例Ｃ２からの触媒溶液を、アルゴンを充填した５０ml鋼製オートクレーブ中に鋼製毛細管を用いて連続して移した。ｓ／ｃ（基質／触媒）比は、２００であった。オートクレーブを閉じて、４周期のフラッシングを利用して５０barの圧力を設定した（２０barの水素で加圧）。次にオートクレーブを８０℃に加熱し、３０分後に反応圧力を８０barに設定した。オートクレーブを２１時間撹拌した。続いて加熱を止めて、オートクレーブを室温まで冷却した。減圧後、帯赤色の反応溶液を単離した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９８％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルを得た（ＨＰＬＣを用いて決定；キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈ、２５０mm、ヘキサン／ｉ−プロパノール、９３：７、流量：０．８ml/分）。
【０３４４】
比較実施例：
配位子（２９）の代わりに（Ｒ）−ＭｅＯｂｉｐｈｅｐ ７．７３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ２の手順を繰り返した。変換率は、＞９８％であった。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９２％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルを得た。
【０３４５】
実施例Ｄ３：アセチルアセトンの水素化
【０３４６】
【化１０４】
【０３４７】
アセチルアセトン０．２５３ｇ（２．５３mmol）、脱気エタノール５ml及び１Ｎ ＨＣｌ ６０μlを、アルゴンを充填したシュレンク管に連続して導入した。次にこの溶液及び実施例Ｃ２からの触媒溶液を、アルゴンを充填した５０ml鋼製オートクレーブ中に鋼製毛細管を用いて連続して移した。ｓ／ｃ（基質／触媒）比は、２００であった。オートクレーブを閉じて、４周期のフラッシングを利用して５０barの圧力を設定した（２０barの水素で加圧）。次にオートクレーブを８０℃に加熱し、３０分後に反応圧力を８０barに設定した。オートクレーブを１６時間撹拌した。続いて加熱を止めて、オートクレーブを室温まで冷却した。減圧後、帯赤色の反応溶液を単離した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９９％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールを得た（ｄｌ：メソの比；９８：２；無水トリフルオロ酢酸との反応後にＧＣを用いて決定；カラム：リポデックスＥ、５０ｍ）。
【０３４８】
実施例Ｄ４：ベンゾイル酢酸エチルの水素化
配位子（２９）の代わりに実施例Ｂ３からのジホスフィン（３１）１０．３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ２の手順を繰り返した。ＨＣｌを添加することなく、この基質溶液を使用した。変換は、定量的であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９８．２％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルを得た。
【０３４９】
実施例Ｄ５：シクロヘキシル−３−ケトプロピオン酸エチルの水素化
【０３５０】
【化１０５】
【０３５１】
配位子（２９）の代わりに実施例Ｂ３からのジホスフィン（３１）１０．３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ２の手順を繰り返した。この基質溶液は、シクロヘキシル−３−ケトプロピオン酸エチル０．５０２mg（２．５３mmol）、１Ｎ ＨＣｌ ６０ml及びエタノール５mlを含む。変換は、定量的であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９６．４％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルを得た。
【０３５２】
実施例Ｄ６：アセチルアセトンの水素化
配位子（２９）の代わりに実施例Ｂ３からのジホスフィン（３１）１０．３mg（０．０１３３mmol）を使用して、実施例Ｄ３の手順を繰り返した。変換率は、＞９８％であった（ＧＣ及び1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去することにより、９９．４％ｅｅのエナンチオマー純度を有する定量的収率の（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタン−２，４−ジオールを得た（ｄｌ：メソの比；９８．５：１．５）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ia）又は（Ib）：
【化１】
［式中、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ相互に独立に、第２級ホスフィノであり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール若しくはＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、一緒になってＣ4−Ｃ8−アルキレン、３−オキサペンチル−１，５−エン、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−若しくは−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−（ＣＨ2）2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、あるいは
Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ2及びＲ3は、一緒になってＣ2−Ｃ8−アルキリデン、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキリデン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ2−Ｃ8−アルカ−１，２−エニル、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【化２】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1Ｒ2Ｎ及びＲ3Ｏは、一緒になって下記式：
【化３】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1、Ｒ3、又はＲ1とＲ3は一緒に、保護基であり、そしてＲ2は、上記と同義であり；
Ｒ4及びＲ7は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、水素、Ｒ4又はＲ3Ｏ−基（ここで、２つの環のＲ3Ｏ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であり；
Ｒ6は、水素、Ｒ7又はＲ1Ｒ2Ｎ−基（ここで、２つの環のＲ1Ｒ2Ｎ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は、一緒になってトリメチレン、テトラメチレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルである（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、非置換であるか、あるいはＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−ＳＯ3−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−Ｏ2Ｃ−Ｒ8、−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ2、−ＮＨＲ9又は−ＮＲ9Ｒ10により置換されている（ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであり、そしてＲ9及びＲ10は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＲ9及びＲ10は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンタン又は−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−（ＣＨ2）2−である））］で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ1が、−Ｐ（Ｒ）2基であり、そしてＸ2が、−Ｐ（Ｒ’）2基［ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ相互に独立に、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を持ち、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ若しくは（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）3Ｓｉにより置換されている、炭化水素ラジカルであるか；あるいはＲ及びＲ’ラジカルは、一緒になって非置換又はＣ1−Ｃ4−アルキル−及び／若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシ−置換のテトラメチレン又はペンタメチレンである］であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ic）：
【化４】
［式中、Ｒ1は、水素であるか、又はＲ2と同義であるか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、Ｒ5は、水素又はＯＲ3基であり、Ｒ6は、水素又は−ＮＲ1Ｒ2基であるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＸ1及びＸ2は、第２級ホスフィノである］に対応することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Id）：
【化５】
［式中、Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ水素であるか、又はＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＮＲ1−Ｒ12−Ｏ−基であり、Ｘ1及びＸ2は、第２級ホスフィノであり、そしてＲ12は、１，２−エチレン、１，２−エテニレン、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【化６】
（式中、Ｒ11は、分岐Ｃ3−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）で示される基である］に対応することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）又は（Ii）：
【化７】
［式中、Ｒ01は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ11は、フェニル又はｔ−ブチルであり、そしてＸ1及びＸ2は、好ましさを含めて上記と同義である］に対応することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式（Ia）及び（Ib）：
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びＸ2は、上記と同義である］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（VI）：
【化９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義であるか、あるいはＲ1が、開裂することができる保護基であり、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義であるか、あるいはＲ3が、開裂することができる保護基であるか、あるいはＲ1及びＲ3が、開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義である］で示される化合物を、塩素、臭素又はヨウ素を用いてハロゲン化することにより、式（VII）：
【化１０】
［式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物を生成する工程、
ｂ）適宜、Ｒ2及びＲ3ラジカルを導入するために、保護基を脱離することにより、ＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基を形成し、そしてＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基中のＨ原子を試薬：Ｒ2−Ｙ2、Ｒ3−Ｙ2又はＹ2−Ｒ13−Ｙ2［ここで、Ｙ2は、脱離基であり、そしてＲ13は、１，２−アルキレン又は１，２−シクロアルキレンである］を用いて置換することにより、式（VII）の化合物を製造する工程、並びに
適宜、式（VII）のラセミ化合物を分割することにより、式（VIIa）及び（VIIb）：
【化１１】
で示されるエナンチオマーを得る工程、
ｃ）例えば、リチウムアルキルを用いる、式（VII）、（VIIa）又は（VIIb）の化合物のメタレーション、及びこれに続くリチウムアルキルの存在下での式：Ｘ3−ＰＲＲ（Ｘ3は、ハロゲンである）のハロホスフィンとの反応により、式（VIII）、（Ia）又は（Ib）のジホスフィンを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）ＲＲのハロホスフィンオキシドとの反応により、式（IX）、（IXa）又は（IXb）のジホスフィンオキシドを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）2のホスホナートとの反応により、式（Ｘ）、（Xa）又は（Xb）のホスホナートを得る工程：
【化１２】
［式中、Ｒは、ラジカル形成性Ｘ1／Ｘ2、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルであり、そしてＲ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルである］
ｄ）式（VII）のラセミ出発物質が使用されるならば、オキシダントを用いて式（VIII）、（VIIIa）又は（VIIIb）の化合物中のホスフィン基を酸化することにより、式（IX）、（IXa）又は（IXb）の化合物を生成する工程、
ｅ）式（VIII）のラセミ化合物の分割によりエナンチオマー（Ia）及び（Ib）を得る工程、又は式（IX）のラセミ化合物の分割により、式（IXa）及び（IXb）のエナンチオマーを得る工程、又は式（Ｘ）のラセミ化合物の分割により、式（Xa）及び（Xb）のエナンチオマーを得る工程、そして式（Xa）及び（Xb）の化合物とＲ−Ｍｇ−Ｘとの反応により、式（IXa）及び（IXb）のホスフィンオキシドを生成する工程、並びに
ｆ）式（Xa）及び（Xb）の化合物中のホスフィンオキシド基を還元することにより、式（Ia）及び（Ib）の化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマーの形態である、式（VII）：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１と同義であるか、あるいは
Ｒ2は、開裂することができる保護基であるか、又はＲ2及びＲ3は、一緒になって開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7又はＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１と同義であり、そして
Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物。
【請求項８】
式（IX）の化合物（ラセミ化合物）又は式（IXa）及び／若しくは（IXb）の化合物（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【化１４】
あるいは式（Ｘ）のプレ生成物（ラセミ化合物）又は式（Xa）及び／若しくは（Xb）の化合物（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【化１５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、好ましさを含めて式（Ｉ）及び（Ia）の化合物に関して示した意味であり、Ｒ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルであり、そしてＲは、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである］。
【請求項９】
ＴＭ８金属よりなる群から選択される金属と、配位子としての請求項１記載の式（Ia）又は（Ib）の化合物との錯体。
【請求項１０】
一般式（XI）又は（XII）：
【化１６】
［式中、
Ａ1は、請求項１記載の式（Ia）又は（Ib）の化合物であり；
Ｌは、同一であるか又は異なる単座のアニオン性又は非イオン性の配位子を表すか、あるいは２個のＬは、同一であるか又は異なる二座のアニオン性又は非イオン性配位子を形成し；
Ｌが単座配位子であるとき、ｎは、２、３又は４であるか、あるいはＬが二座配位子であるとき、ｎは、１又は２であり；
ｚは、１、２又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ及びＩｒよりなる群から選択される金属であり；そしてこの金属は、０、１、２、３又は４の酸化状態を持ち；
Ｅ-は、オキソ酸又は錯酸（complex acid）のアニオンであり；そして
このアニオン性配位子は、金属の酸化段階１、２、３又は４の電荷と釣り合いをとっている］に対応する、請求項９記載の金属錯体。
【請求項１１】
式（XIII）又は（XIV）：
【化１７】
［式中、
Ａ1は、請求項１記載の式（Ia）又は（Ib）の化合物であり；
Ｍｅ1は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２個のオレフィン又は１個のジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして
Ｅ1-は、オキソ酸又は錯酸のアニオンである］に対応する、請求項９記載の金属錯体。
【請求項１２】
触媒の存在下での、プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質、アルコール又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の製造方法であって、この付加反応が、触媒量の少なくとも１つの請求項９記載の金属錯体の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項１３】
プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の製造用の均一系触媒としての請求項９記載の金属錯体の使用。
【請求項１】
式（Ia）又は（Ib）：
【化１】
［式中、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ相互に独立に、第２級ホスフィノであり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール若しくはＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、又は
Ｒ1及びＲ2は、一緒になってＣ4−Ｃ8−アルキレン、３−オキサペンチル−１，５−エン、−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−若しくは−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−（ＣＨ2）2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであるか、あるいは
Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ2及びＲ3は、一緒になってＣ2−Ｃ8−アルキリデン、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルキリデン、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ2−Ｃ8−アルカ−１，２−エニル、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【化２】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1Ｒ2Ｎ及びＲ3Ｏは、一緒になって下記式：
【化３】
で示される基であるか、あるいは
Ｒ1、Ｒ3、又はＲ1とＲ3は一緒に、保護基であり、そしてＲ2は、上記と同義であり；
Ｒ4及びＲ7は、それぞれ相互に独立に、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、水素、Ｒ4又はＲ3Ｏ−基（ここで、２つの環のＲ3Ｏ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であり；
Ｒ6は、水素、Ｒ7又はＲ1Ｒ2Ｎ−基（ここで、２つの環のＲ1Ｒ2Ｎ−基は、同一であっても異なっていてもよい）であるか；あるいは
Ｒ5及びＲ6は、一緒になってトリメチレン、テトラメチレン又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルである（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、非置換であるか、あるいはＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4−ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−ＳＯ3−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＣ1−Ｃ4−アルキル、−ＳＯ3−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、−Ｏ2Ｃ−Ｒ8、−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｏ3Ｓ−Ｒ8、−ＮＨ2、−ＮＨＲ9又は−ＮＲ9Ｒ10により置換されている（ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ6−Ｃ10−アリール又はＣ7−Ｃ11−アラルキルであり、そしてＲ9及びＲ10は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル又はベンジルであるか、あるいはＲ9及びＲ10は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンタン又は−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−（ＣＨ2）2−である））］で示される化合物。
【請求項２】
Ｘ1が、−Ｐ（Ｒ）2基であり、そしてＸ2が、−Ｐ（Ｒ’）2基［ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ相互に独立に、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を持ち、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ若しくは（Ｃ1−Ｃ12−アルキル）3Ｓｉにより置換されている、炭化水素ラジカルであるか；あるいはＲ及びＲ’ラジカルは、一緒になって非置換又はＣ1−Ｃ4−アルキル−及び／若しくはＣ1−Ｃ4−アルコキシ−置換のテトラメチレン又はペンタメチレンである］であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ic）：
【化４】
［式中、Ｒ1は、水素であるか、又はＲ2と同義であるか、あるいはＲ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ相互に独立に、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、Ｒ5は、水素又はＯＲ3基であり、Ｒ6は、水素又は−ＮＲ1Ｒ2基であるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＸ1及びＸ2は、第２級ホスフィノである］に対応することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Id）：
【化５】
［式中、Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ4−アルキルであり、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ水素であるか、又はＲ5及びＲ6は、一緒になって−ＮＲ1−Ｒ12−Ｏ−基であり、Ｘ1及びＸ2は、第２級ホスフィノであり、そしてＲ12は、１，２−エチレン、１，２−エテニレン、−Ｃ（Ｏ）−又は下記式：
【化６】
（式中、Ｒ11は、分岐Ｃ3−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルである）で示される基である］に対応することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（Ie）、（If）、（Ig）、（Ih）又は（Ii）：
【化７】
［式中、Ｒ01は、水素、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ5−Ｃ6−シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ11は、フェニル又はｔ−ブチルであり、そしてＸ1及びＸ2は、好ましさを含めて上記と同義である］に対応することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式（Ia）及び（Ib）：
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びＸ2は、上記と同義である］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（VI）：
【化９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義であるか、あるいはＲ1が、開裂することができる保護基であり、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義であるか、あるいはＲ3が、開裂することができる保護基であるか、あるいはＲ1及びＲ3が、開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ2は、水素であるか、又は上記と同義である］で示される化合物を、塩素、臭素又はヨウ素を用いてハロゲン化することにより、式（VII）：
【化１０】
［式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物を生成する工程、
ｂ）適宜、Ｒ2及びＲ3ラジカルを導入するために、保護基を脱離することにより、ＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基を形成し、そしてＯＨ−官能基及びＮＨ−官能基中のＨ原子を試薬：Ｒ2−Ｙ2、Ｒ3−Ｙ2又はＹ2−Ｒ13−Ｙ2［ここで、Ｙ2は、脱離基であり、そしてＲ13は、１，２−アルキレン又は１，２−シクロアルキレンである］を用いて置換することにより、式（VII）の化合物を製造する工程、並びに
適宜、式（VII）のラセミ化合物を分割することにより、式（VIIa）及び（VIIb）：
【化１１】
で示されるエナンチオマーを得る工程、
ｃ）例えば、リチウムアルキルを用いる、式（VII）、（VIIa）又は（VIIb）の化合物のメタレーション、及びこれに続くリチウムアルキルの存在下での式：Ｘ3−ＰＲＲ（Ｘ3は、ハロゲンである）のハロホスフィンとの反応により、式（VIII）、（Ia）又は（Ib）のジホスフィンを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）ＲＲのハロホスフィンオキシドとの反応により、式（IX）、（IXa）又は（IXb）のジホスフィンオキシドを得る工程、あるいは式：Ｘ3−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）2のホスホナートとの反応により、式（Ｘ）、（Xa）又は（Xb）のホスホナートを得る工程：
【化１２】
［式中、Ｒは、ラジカル形成性Ｘ1／Ｘ2、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルであり、そしてＲ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルである］
ｄ）式（VII）のラセミ出発物質が使用されるならば、オキシダントを用いて式（VIII）、（VIIIa）又は（VIIIb）の化合物中のホスフィン基を酸化することにより、式（IX）、（IXa）又は（IXb）の化合物を生成する工程、
ｅ）式（VIII）のラセミ化合物の分割によりエナンチオマー（Ia）及び（Ib）を得る工程、又は式（IX）のラセミ化合物の分割により、式（IXa）及び（IXb）のエナンチオマーを得る工程、又は式（Ｘ）のラセミ化合物の分割により、式（Xa）及び（Xb）のエナンチオマーを得る工程、そして式（Xa）及び（Xb）の化合物とＲ−Ｍｇ−Ｘとの反応により、式（IXa）及び（IXb）のホスフィンオキシドを生成する工程、並びに
ｆ）式（Xa）及び（Xb）の化合物中のホスフィンオキシド基を還元することにより、式（Ia）及び（Ib）の化合物を製造する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマーの形態である、式（VII）：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１と同義であるか、あるいは
Ｒ2は、開裂することができる保護基であるか、又はＲ2及びＲ3は、一緒になって開裂することができる保護基を形成し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7又はＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１と同義であり、そして
Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である］で示される化合物。
【請求項８】
式（IX）の化合物（ラセミ化合物）又は式（IXa）及び／若しくは（IXb）の化合物（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【化１４】
あるいは式（Ｘ）のプレ生成物（ラセミ化合物）又は式（Xa）及び／若しくは（Xb）の化合物（ジアステレオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、又は光学的に濃縮したか、若しくは光学的に純粋形のエナンチオマー）：
【化１５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、好ましさを含めて式（Ｉ）及び（Ia）の化合物に関して示した意味であり、Ｒ°は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はフェニルであり、そしてＲは、Ｘ1／Ｘ2形成ラジカル、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである］。
【請求項９】
ＴＭ８金属よりなる群から選択される金属と、配位子としての請求項１記載の式（Ia）又は（Ib）の化合物との錯体。
【請求項１０】
一般式（XI）又は（XII）：
【化１６】
［式中、
Ａ1は、請求項１記載の式（Ia）又は（Ib）の化合物であり；
Ｌは、同一であるか又は異なる単座のアニオン性又は非イオン性の配位子を表すか、あるいは２個のＬは、同一であるか又は異なる二座のアニオン性又は非イオン性配位子を形成し；
Ｌが単座配位子であるとき、ｎは、２、３又は４であるか、あるいはＬが二座配位子であるとき、ｎは、１又は２であり；
ｚは、１、２又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ及びＩｒよりなる群から選択される金属であり；そしてこの金属は、０、１、２、３又は４の酸化状態を持ち；
Ｅ-は、オキソ酸又は錯酸（complex acid）のアニオンであり；そして
このアニオン性配位子は、金属の酸化段階１、２、３又は４の電荷と釣り合いをとっている］に対応する、請求項９記載の金属錯体。
【請求項１１】
式（XIII）又は（XIV）：
【化１７】
［式中、
Ａ1は、請求項１記載の式（Ia）又は（Ib）の化合物であり；
Ｍｅ1は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２個のオレフィン又は１個のジエンを表し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして
Ｅ1-は、オキソ酸又は錯酸のアニオンである］に対応する、請求項９記載の金属錯体。
【請求項１２】
触媒の存在下での、プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質、アルコール又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の製造方法であって、この付加反応が、触媒量の少なくとも１つの請求項９記載の金属錯体の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項１３】
プロキラル有機化合物中の炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への水素、水素化ホウ素又はシランの不斉付加による、あるいはアリル化合物への炭素求核物質又はアミンの不斉付加による、キラル有機化合物の製造用の均一系触媒としての請求項９記載の金属錯体の使用。
【公表番号】特表２００６−５２３６５４（Ｐ２００６−５２３６５４Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５５２２（Ｐ２００６−５０５５２２）
【出願日】平成１６年４月５日（２００４．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５０４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９２０
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５９９１６３１５９）ソルヴィーアス アクチェンゲゼルシャフト (22)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月５日（２００４．４．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５０４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９２０
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５９９１６３１５９）ソルヴィーアス アクチェンゲゼルシャフト (22)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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