説明

アンジオテンシンII受容体アンタゴニズムとPPARγ活性化活性の両方を有する化合物

アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト活性とPPARγアゴニスト活性の両方を有する下記式(I)の化合物が提供される。該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物による、2型糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、うっ血性心不全および高血圧症を含めた疾患の治療方法も提供される。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化1】

[式中、
は(C〜C)アルキルまたはエトキシであり、
は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルであり、前記(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルまたは(C〜C)アルキニルは、ヒドロキシル、(C〜C)アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル、オキソ、または1、2もしくは3個のN、1個のOもしくは1個のSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい3〜8員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和環で独立に一、二または三置換されており、前記3〜8員環は、ハロ、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルキル、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C〜C)アルキルオキシカルボニルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C〜C)アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記(C〜C)アルキル置換基は、ハロ、ヒドロキシル、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C〜C)アルキルオキシカルボニルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C〜C)アルキルアミノで独立に一、二または三置換されていてもよく、前記(C〜C)アルキル置換基はまた、1〜9個のフッ素で置換されていてもよく、
はCHである]、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項2】
が(C〜C)アルキルであり、
が(C〜C)アルキルであり、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシル、(C〜C)アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシ、(C〜C)アルコキシ、ハロ、ケト、または1もしくは2個のNを有していてもよい5〜6員の部分飽和、完全飽和または不飽和環で独立に一または二置換されており、前記5〜6員環は、ヒドロキシ、ハロ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
が(C〜C)アルキルであり、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシルまたは(C〜C)アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシで一置換されている、請求項2に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
が(C〜C)アルキルから選択され、前記(C〜C)アルキルは、(C〜C)アルコキシで一置換されている、請求項2に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
が(C〜C)アルキルから選択され、前記(C〜C)アルキルは、1または2個のNを有していてもよい5〜6員の部分飽和、完全飽和または不飽和環で一置換されており、前記5〜6員環は、ヒドロキシル、ハロ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
が(C〜C)アルキルから選択され、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシル、(C〜C)アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシまたは(C〜C)アルコキシで一置換されており、1または2個のNを有していてもよい5〜6員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和環で一置換されており、前記5〜6員環は、ヒドロキシ、ハロ、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)アルキルまたはオキソで独立に一、二または三置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
がエチルであり、
が(C〜C)アルキルであり、前記(C〜C)アルキルは、ヒドロキシルまたは(C〜C)アルキルカルボニルオキシ、ベンジルカルボニルオキシで一置換されている、請求項3に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項8】
がエチルであり、
が(C〜C)アルキルから選択され、前記(C〜C)アルキルは、(C〜C)アルコキシで一置換されている、請求項4に記載の化合物。
【請求項9】
a.(S)−1−(3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2−メチルプロパン−1−オール);
b.3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−5−(2−メトキシエチル)−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
c.1−(3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
d.2−(3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)エタノール;または
e.2−(3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)エチルアセテート
である化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項10】
構造
【化2】

を有する化合物。
【請求項11】
構造
【化3】

を有する化合物。
【請求項12】
構造
【化4】

を有する化合物。
【請求項13】
構造
【化5】

を有する化合物。
【請求項14】
構造
【化6】

を有する化合物。
【請求項15】
式IIAの化合物
【化7】

[式中、
は、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルから選択され、
は、OH、C〜Cアルコキシ、C(O)ORまたはC(O)NRおよびC〜Cシクロアルキルから選択される1または2個の基によって置換されているn−ブチルであり、
は、H、C〜Cアルキル、−(CH0〜3−(C〜Cシクロアルキル)、フェニルおよびベンジルから選択され、
はHおよびC〜Cアルキルから選択され、
はCHから選択される]、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項16】
式IIIAの化合物
【化8】

[式中、
は、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルから選択され、
は、OH、C〜Cアルコキシ、C(O)ORまたはC(O)NRおよびC〜Cシクロアルキルから選択される1または2個の基によって置換されているイソブチルであり、
は、H、C〜Cアルキル、−(CH0〜3−(C〜Cシクロアルキル)、フェニルおよびベンジルから選択され、
はHおよびC〜Cアルキルから選択され、
はCHである]、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項17】
(S,S)−4−(2−エチル−7−メチル−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−ブタン−2−オール;
(S)−1−(3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパン−2−オール
(R)−1−(3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパン−2−オール
(S)−1−(2−エチル−7−メチル−3−{(S)−5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−2−メチル−プロパン−1−オール;
3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−5−(2−メトキシエチル)−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1−((S)−2−エチル−7−メチル−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−イル}−3H−イミダゾ[4,5−]ピリジン−5−イル)−2−メチル−プロパン−2−オール;
3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−5−(2−メトキシプロパン−2−イル)−7−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
3−((1S)−5−(2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−エチル−7−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
(S)−2−エチル−7−メチル−5−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
(S)−2−エチル−−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−メチル−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
(S)−(2−エチル−7−メチル−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−(S)−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−(S)−フェニル−メタノール;
(S)−(2−エチル−7−メチル−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−(S)−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−(R)−フェニル−メタノール;
2−(S)−(2−エチル−7−メチル−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−(S)−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルメチル)−シクロヘキサノン;および
2−(R)−(2−エチル−7−メチル−3−{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−インダン−1−(S)−イル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イルメチル)−シクロヘキサノン;
の群から選択される請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩形態。
【請求項18】
薬学的有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項19】
そのような治療を必要とする哺乳動物における、2型糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、うっ血性心不全および高血圧症の群から選択される疾患の治療方法であって、薬学的有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2010−513457(P2010−513457A)
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−542250(P2009−542250)
【出願日】平成19年12月3日(2007.12.3)
【国際出願番号】PCT/IB2007/003844
【国際公開番号】WO2008/084303
【国際公開日】平成20年7月17日(2008.7.17)
【出願人】(397067152)ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Fターム(参考)】