アントラサイクリン誘導体コンジュゲート、その調製方法及び抗腫瘍化合物としてのその用途
本発明は、例えばポリクローナル及びモノクローナル抗体、天然又は合成由来のタンパク質又はペプチドのようなキャリアとの治療的に有用なアントラサイクリンのコンジュゲート；その調製方法、それらを含む薬学的組成物及びある種の哺乳動物の腫瘍の治療におけるその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）
［上式中、
Ａｎｔはアントラサイクリン誘導体残基であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｚはスペーサーであり、
ｍは１から３０の整数であり、
Ｔは、タンパク質、ペプチド、モノクローナル又はポリクローナル抗体又は［Ａｎｔ−Ｌ−Ｚ−］部分への結合に適したその化学的に修飾された誘導体、又はポリマーキャリアから選択されるキャリアであり、
Ｑは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル基であり；
Ａｎｔは、遊離して式（ＩＩ）
（上式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ５アルコキシ基である）
のアントラサイクリン誘導体を生じ得る］のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
スペーサーＺは、
ａ）−ＮＨ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）更なるチオール又はアミノ基又はカルボキシ残基を有するアミノアルキレン、チオアルキレン、アミノシクロアルキレン又はチオシクロアルキレン、又は
ｄ）アミド結合又はジスルフィド結合を形成することによりＴキャリアにＬ１リンカーを結合させ得るペプチド残基
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
キャリアＴが、腫瘍関連抗原に結合可能な抗原結合部位を含むポリクローナル抗体又はその断片；腫瘍細胞集団上に優先的又は選択的に発現される抗原に結合可能な抗原結合部位を含むモノクローナル抗体又はその断片；腫瘍細胞に優先的に又は選択的に結合可能な天然又は組換えペプチド又はタンパク質；［Ａｎｔ−Ｌ１−Ｚ−］部分への結合に適した化学的に修飾された誘導体、又は天然又は合成ポリマーキャリアから選択される、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（Ｉａ）
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍ及びＴは請求項１に記載の通りであり、
Ｌ１は式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
（ここで、Ｂはヘテロ原子が介在されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン部分であり、ｖ、ｊ、ｋ及びｙは独立して０又は１である）のリンカーであり；Ａｎｔが式（ＩＩ）のＣ−１４の第一級アルコールにアセタール結合を介してリンカーＬ１を結合させる。］
のものである、請求項１記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
スペーサーＺが、
ｉ）式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−ＮＨ−；
ｉｉ）Ｔ−［ＳＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−Ｓ−；
ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又はＤ−ＮＨ−が、式Ｔ−［ＣＯＯＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ酸を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｉｖ）−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−ＣＯ−が、式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離カルボキシル基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖ）−ＮＨ−Ｄ−Ｎ＝ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、−Ｄ−Ｎ−は、式Ｔ−［ＣＨＯ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は［−Ｚ−］ｍ−Ｔが式（Ｖ）：
のキャリア誘導体から誘導される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸で構成されるペプチド残基である）；
ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は［−Ｚ−］ｍ−Ｔが式（ＶＩ）：
のキャリアから誘導される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）
から選択される、請求項４に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（Ｉｂ）
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍ及びＴは請求項１に記載の通りであり、Ｌ２は式（ＶＩＩ）は（ＶＩＩＩ）：
（上式中、ｎは１から９の整数である）のリンカーである］
のものである、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｌ２が、請求項６に記載の式（ＶＩＩ）のリンカーであり、Ｚが、
ｉ）式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−ＮＨ−；
ｉｉ）式Ｔ−［ＳＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−Ｓ−；
ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−ＮＨ−は、式Ｔ−［ＣＯＯＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｉｖ）−ＮＨ−Ｄ−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−ＣＯ−は、式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが遊離される少なくとも一の遊離カルボキシル基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖ）−ＮＨ−Ｄ−Ｎ＝ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｎ−は、式Ｔ−［ＣＨＯ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は、式（Ｖ）：
のキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが遊離される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は、式（ＶＩ）：
のキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉｉｉ）−Ｓ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−ＮＨ−は、少なくとも一つの遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｉｘ）−Ｓ−Ｄ−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、−Ｄ−ＣＯ−は少なくとも一つの遊離カルボキシル基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｘ）−Ｓ−Ｄ−Ｎ＝Ｃ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｎ−は少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｘｉ）Ｓ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン又はＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｘｉｉ）−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン又はＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）］
から選択される、請求項６に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｌ２が、請求項６に記載の式（ＶＩＩＩ）のリンカーであり、Ｚが、
ｉ）式Ｔ−［ＳＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔ−が誘導される−Ｓ−；
ｉｉ）−Ｓ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−ＮＨ−が少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である、）
ｉｉｉ）−Ｓ−Ｄ−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、−Ｄ−ＣＯ−が少なくとも一の遊離カルボキシル基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）
ｉｖ）−Ｓ−Ｄ−Ｎ＝Ｃ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｎ−は少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖ）Ｓ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉ）−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）
から選択されるものである、請求項６記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（Ｉ’ａ）又は（Ｉ’ｂ）：
［上式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２は請求項４、６に記載の通り、Ｚは−ＮＨ−又は１から３のアミノ酸から構成されるペプチド残基であり、Ｑは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル基である］
のものである、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｌは式（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）
［ここで、ｖとｋは独立して０又は１であり；又はＬが、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）
（ここでｎは２から５の整数である）
のものである、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項３に記載の重合体のキャリアは、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、及びそのアナログ又は誘導体、デキストラン、ポリマー炭水化物及びそのアナログ又は誘導体；又はＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリアミド（ＨＰＭＡ）から誘導された合成コポリマーである。
【請求項１２】
請求項３に記載される抗体は、抗Ｔ細胞抗体Ｔ１０１ Ｒｏｙｓｔｏｎ、抗ＣＤ５抗体 ＯＫＴ１（Ｏｒｔｈｏ）ＡＴＣＣ ＣＲＬ８０００、抗ＣＤ２０抗体ＩｇＧ１イブリツモマブ、抗ＣＤ３３抗体ｈｕＣＤ３３、抗トランスファーレセプター抗体ＯＫＴ９（Ｏｒｔｈｏ）ＡＴＣＣ ＣＲＬ８０２１、抗メラノーマ抗体ＭＡｂ９．２．２７、抗ＣＥＡ１１１６ ＮＳ−３ｄ ＡＴＣＣ ＣＲＬ８０１９、抗αフェトプロテインＯＭ ３−１．１ ＡＴＣＣ ＨＢ１３４、７９１Ｔ／３６ Ｅｍｂｌｅｔｏｎ、及びＢ７２．３、抗卵巣癌抗体ＯＶＢ３ ＡＴＣＣ ＨＢ９１４７、抗乳癌抗体、抗膀胱癌１Ｇ３．１０、抗ＣａｎＡｇ抗体ｈｕＣ２４２抗体、又は抗前立腺癌抗体ＭＬＮ５９１である。
【請求項１３】
請求項３に記載のペプチド又はタンパク質は、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ− ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ−ＭＳ、インターロイキン、インターフェロン、ＴＮＦ、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）又はＭｃｍ２である。
【請求項１４】
請求項５に記載のキャリアＴ−［ＣＨＯ］ｍは、Ｆｃ部に優先的に位置し、化学的又は酵素的方法により選択的にアルデヒド基へと酸化される糖鎖部分を有するポリクローナル又はモノクローナル抗体から誘導される。
【請求項１５】
式Ｉが［Ａｎｔ−Ｌ−Ｚ−］ｍ−Ｔであり、式（Ｉ’）がＡｎｔ−Ｌ−Ｚ−Ｑであり；
Ａｎｔが、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）；
であり、Ｌ、Ｚ、ｍ、Ｑ及びＴが、
の通りである化合物から選択される、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート。
【請求項１６】
２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ６−｛［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセチル｝−Ｌ−リジン、
Ｎ−メチル−２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５、１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
Ｎ−アセチル−Ｓ−（１−｛６−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−６−オキソヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−システイン、
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ６−（１−｛６−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−６−オキソヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−リジン、
Ｎ−アセチル−３−（｛３−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−３−オキソプロピル｝ジスルファニル）−Ｌ−アラニン
からなる群から選択される、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート。
【請求項１７】
請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１７に記載の薬学的な構成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌又は細胞増殖疾患の治療方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載される癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌; 扁平細胞癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫からなる群から選択されるリンパ系統の造血系腫瘍；急性、慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、前骨髄球性白血病からなる群から選択される骨髄系統の造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫からなる群から選択される間葉系起源の腫瘍；星状細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫からなる群から選択される中枢及び末梢神経の腫瘍；メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌 又はカポジ肉腫から選択される。
【請求項２０】
請求項１８に記載される細胞性増殖疾患が、良性前立腺肥大症、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び手術後血管狭窄及び再狭窄からなる群から選択される。
【請求項２１】
式（ＩＩｃ）
［上式中、Ａｎｔは
（ここで、波線はＬへの結合を示す）
の構造式から選択され；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
（ここで、波線はＡｎｔ及びＺへの結合を示す）
から選択され、
Ｚが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−及び構造式
から選択される任意スペーサーであり、
Ｘが、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される反応性官能基であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１、Ｒ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択され；
Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍが０又は１であり、ｎが１から６である］のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２２】
構造：
（上式中、Ｚ−Ｘは
から選択される）から選択される請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２３】
構造：
を有する請求項２２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２４】
構造：
を有する請求項２２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２５】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２６】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２７】
構造：
（上式中、ＺはＣ１−Ｃ１２アルキレンである）
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。.
【請求項２８】
構造：
を有する請求項２７に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２９】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３０】
構造：
を有する請求項２９に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３１】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３２】
構造：
から選択される請求項２９に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３３】
Ｚ１が−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−である請求項３２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３４】
構造：
を有する請求項３２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジイルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、及び次の構造：
から独立して選択される、請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３６】
一又は複数のアントラサイクリン誘導体薬物部分ＤにリンカーＬ及び任意スペーサーＺによって共有的に結合された抗体を含む抗体−薬剤コンジュゲートであって、該化合物が、式（Ｉｃ）
有し、又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ａｂが抗体であり；
Ｄが構造：
（上式中、波線はＬへの結合を示す）
から選択されるアントラサイクリン誘導体であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ１−Ｃ１２ アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８ アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８ アルキニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
（上式中、波線はＤ、Ｚへの結合を示す）
から選択されるリンカーであり；
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２ アルキレン）−、及び構造：
から任意に選択されるスペンサーであり、：
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立してアミノ酸側鎖から選択され；
Ｚ１が、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍが０又は１であり；
ｎが１から６の整数である
抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジイルメチル−、３−ピリジイルメチル−、４−ピリジイルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、及び次の構造：
から独立して選択される、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項３８】
スペーサーＺがパラ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）基を含む、請求項３６記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項３９】
リンカー−スペーサー単位Ｌ−Ｚがマレイミドカプロイル（ＭＣ）基を含む、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４０】
Ｚがバリン−シトルリン（ｖｃ）基を含む、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４１】
Ａｂが、（１）−（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプター−タイプＩＢ）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１，ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺癌六回膜貫通型上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、ソリュートキャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、タイプＩＩナトリウム−リン酸共輸送体３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂＨｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンレセプター（タイプ１及びタイプ１様）、膜貫通型ドメイン（ＴＭ）及びショート細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂＨｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（タイプ１及びタイプ１様）、膜貫通型ドメイン（ＴＭ）及びショート細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢレセプター）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、ハイポセティカルタンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌癌関連タンパク質１、前立腺癌六回膜貫通型上皮抗原２、六回膜貫通型前立腺癌タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、トランジェントレセプターポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルスレセプター）又はＨｓ７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９ｂ、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカー型タンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒａ；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９ａ、免疫グロブリン関連α）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（主要組織適合複合体クラスＩＩ分子βサブユニット（Ｉａ抗原））；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンドゲートイオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２）；及び
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通型プロテオグリカン）
から選択される一又は複数の腫瘍関連抗原又は細胞表面レセプターに結合する抗体である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４２】
Ａｂが、システイン遺伝子操作抗体である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４３】
ＡｂがＥｒｂＢレセプターに結合する抗体である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４４】
Ａｂがトラスツズマブである請求項４３に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４５】
ｐが１、２、３又は４である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４６】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物を含み、ここで、抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬剤負荷は約２から５である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４７】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬剤負荷が約３から約４である、請求項４６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４８】
請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項４９】
治療的有効量の化学療法剤を更に含む、請求項４８に記載の薬学的組成物
【請求項５０】
請求項４８に記載の薬学的組成物を患者へ投与することを含む癌治療方法。
【請求項５１】
患者に、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と併用して、化学療法剤を投与される、請求項５０に記載の方法
【請求項５２】
哺乳動物における癌の治療のための医薬の製造における請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物の使用。
【請求項５３】
哺乳動物がヒトである請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物；
容器物；及び
化合物を癌治療に使用し得ることを示すパッケージ挿入物又はラベル
を含む製造品。
【請求項５５】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物を製造する方法において、
アントラサイクリン誘導体と抗体Ａｂを反応させて、抗体−薬剤コンジュゲート化合物を形成し、ここで、アントラサイクリン誘導体が式（ＩＩｃ）：
［上式中、Ａｎｔは、構造：
（ここで、破線はＬへの結合を示す）
から選択され、
Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
（ここで、破線はＡｎｔ及びＺへの結合を示す）から選択されるリンカーであり；
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２ アルキレン）−、及び構造：
から選択される任意スペーサーであり、
Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルヂスルフィド、及びＮ−ヒドロキシサクシイミドから選択される活性官能基であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６ーＣ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２はアミノ酸側鎖から独立して選択され；
Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍは０又は１であり、ｎは１から６である」
を有し；
抗体−薬剤コンジュゲート化合物が式Ｉｃ：
（ここで、Abは抗体であり；ｐは１から８の整数である）
を有する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）
［上式中、
Ａｎｔはアントラサイクリン誘導体残基であり、
Ｌはリンカーであり、
Ｚはスペーサーであり、
ｍは１から３０の整数であり、
Ｔは、タンパク質、ペプチド、モノクローナル又はポリクローナル抗体又は［Ａｎｔ−Ｌ−Ｚ−］部分への結合に適したその化学的に修飾された誘導体、又はポリマーキャリアから選択されるキャリアであり、
Ｑは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル基であり；
Ａｎｔは、遊離して式（ＩＩ）
（上式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ５アルコキシ基である）
のアントラサイクリン誘導体を生じ得る］のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
スペーサーＺは、
ａ）−ＮＨ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）更なるチオール又はアミノ基又はカルボキシ残基を有するアミノアルキレン、チオアルキレン、アミノシクロアルキレン又はチオシクロアルキレン、又は
ｄ）アミド結合又はジスルフィド結合を形成することによりＴキャリアにＬ１リンカーを結合させ得るペプチド残基
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
キャリアＴが、腫瘍関連抗原に結合可能な抗原結合部位を含むポリクローナル抗体又はその断片；腫瘍細胞集団上に優先的又は選択的に発現される抗原に結合可能な抗原結合部位を含むモノクローナル抗体又はその断片；腫瘍細胞に優先的に又は選択的に結合可能な天然又は組換えペプチド又はタンパク質；［Ａｎｔ−Ｌ１−Ｚ−］部分への結合に適した化学的に修飾された誘導体、又は天然又は合成ポリマーキャリアから選択される、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（Ｉａ）
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍ及びＴは請求項１に記載の通りであり、
Ｌ１は式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
（ここで、Ｂはヘテロ原子が介在されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン部分であり、ｖ、ｊ、ｋ及びｙは独立して０又は１である）のリンカーであり；Ａｎｔが式（ＩＩ）のＣ−１４の第一級アルコールにアセタール結合を介してリンカーＬ１を結合させる。］
のものである、請求項１記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
スペーサーＺが、
ｉ）式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−ＮＨ−；
ｉｉ）Ｔ−［ＳＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−Ｓ−；
ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又はＤ−ＮＨ−が、式Ｔ−［ＣＯＯＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ酸を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｉｖ）−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−ＣＯ−が、式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離カルボキシル基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖ）−ＮＨ−Ｄ−Ｎ＝ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、−Ｄ−Ｎ−は、式Ｔ−［ＣＨＯ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は［−Ｚ−］ｍ−Ｔが式（Ｖ）：
のキャリア誘導体から誘導される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸で構成されるペプチド残基である）；
ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は［−Ｚ−］ｍ−Ｔが式（ＶＩ）：
のキャリアから誘導される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）
から選択される、請求項４に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（Ｉｂ）
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｍ及びＴは請求項１に記載の通りであり、Ｌ２は式（ＶＩＩ）は（ＶＩＩＩ）：
（上式中、ｎは１から９の整数である）のリンカーである］
のものである、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｌ２が、請求項６に記載の式（ＶＩＩ）のリンカーであり、Ｚが、
ｉ）式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−ＮＨ−；
ｉｉ）式Ｔ−［ＳＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される−Ｓ−；
ｉｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−ＮＨ−は、式Ｔ−［ＣＯＯＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｉｖ）−ＮＨ−Ｄ−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−ＣＯ−は、式Ｔ−［ＮＨ２］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが遊離される少なくとも一の遊離カルボキシル基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖ）−ＮＨ−Ｄ−Ｎ＝ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｎ−は、式Ｔ−［ＣＨＯ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離アミノ基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は、式（Ｖ）：
のキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが遊離される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉｉ）−ＮＨ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は、式（ＶＩ）：
のキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔが誘導される少なくとも一の遊離チオール基を有する１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉｉｉ）−Ｓ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−ＮＨ−は、少なくとも一つの遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｉｘ）−Ｓ−Ｄ−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、−Ｄ−ＣＯ−は少なくとも一つの遊離カルボキシル基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｘ）−Ｓ−Ｄ−Ｎ＝Ｃ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｎ−は少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｘｉ）Ｓ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン又はＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｘｉｉ）−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン又はＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）］
から選択される、請求項６に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｌ２が、請求項６に記載の式（ＶＩＩＩ）のリンカーであり、Ｚが、
ｉ）式Ｔ−［ＳＨ］ｍのキャリアから［−Ｚ−］ｍ−Ｔ−が誘導される−Ｓ−；
ｉｉ）−Ｓ−Ｄ−ＮＨ−ＣＯ−（ここで、−Ｄ−ＮＨ−が少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である、）
ｉｉｉ）−Ｓ−Ｄ−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、−Ｄ−ＣＯ−が少なくとも一の遊離カルボキシル基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）
ｉｖ）−Ｓ−Ｄ−Ｎ＝Ｃ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｎ−は少なくとも一の遊離アミノ基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖ）Ｓ−Ｄ−Ｓ−ＣＨ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）；
ｖｉ）−Ｓ−Ｄ−Ｓ−Ｓ−（ここで、−Ｄ−はＣ１−Ｃ２アルキレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、又は−Ｄ−Ｓ−は少なくとも一の遊離チオール基を持つ１から４のアミノ酸から構成されるペプチド残基である）
から選択されるものである、請求項６記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（Ｉ’ａ）又は（Ｉ’ｂ）：
［上式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２は請求項４、６に記載の通り、Ｚは−ＮＨ−又は１から３のアミノ酸から構成されるペプチド残基であり、Ｑは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル基である］
のものである、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｌは式（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）
［ここで、ｖとｋは独立して０又は１であり；又はＬが、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）
（ここでｎは２から５の整数である）
のものである、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
請求項３に記載の重合体のキャリアは、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、及びそのアナログ又は誘導体、デキストラン、ポリマー炭水化物及びそのアナログ又は誘導体；又はＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリアミド（ＨＰＭＡ）から誘導された合成コポリマーである。
【請求項１２】
請求項３に記載される抗体は、抗Ｔ細胞抗体Ｔ１０１ Ｒｏｙｓｔｏｎ、抗ＣＤ５抗体 ＯＫＴ１（Ｏｒｔｈｏ）ＡＴＣＣ ＣＲＬ８０００、抗ＣＤ２０抗体ＩｇＧ１イブリツモマブ、抗ＣＤ３３抗体ｈｕＣＤ３３、抗トランスファーレセプター抗体ＯＫＴ９（Ｏｒｔｈｏ）ＡＴＣＣ ＣＲＬ８０２１、抗メラノーマ抗体ＭＡｂ９．２．２７、抗ＣＥＡ１１１６ ＮＳ−３ｄ ＡＴＣＣ ＣＲＬ８０１９、抗αフェトプロテインＯＭ ３−１．１ ＡＴＣＣ ＨＢ１３４、７９１Ｔ／３６ Ｅｍｂｌｅｔｏｎ、及びＢ７２．３、抗卵巣癌抗体ＯＶＢ３ ＡＴＣＣ ＨＢ９１４７、抗乳癌抗体、抗膀胱癌１Ｇ３．１０、抗ＣａｎＡｇ抗体ｈｕＣ２４２抗体、又は抗前立腺癌抗体ＭＬＮ５９１である。
【請求項１３】
請求項３に記載のペプチド又はタンパク質は、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ− ＡＬＰＨＡ、ＡＬＰＨＡ−ＭＳ、インターロイキン、インターフェロン、ＴＮＦ、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）又はＭｃｍ２である。
【請求項１４】
請求項５に記載のキャリアＴ−［ＣＨＯ］ｍは、Ｆｃ部に優先的に位置し、化学的又は酵素的方法により選択的にアルデヒド基へと酸化される糖鎖部分を有するポリクローナル又はモノクローナル抗体から誘導される。
【請求項１５】
式Ｉが［Ａｎｔ−Ｌ−Ｚ−］ｍ−Ｔであり、式（Ｉ’）がＡｎｔ−Ｌ−Ｚ−Ｑであり；
Ａｎｔが、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）；
であり、Ｌ、Ｚ、ｍ、Ｑ及びＴが、
の通りである化合物から選択される、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート。
【請求項１６】
２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−メチル−２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセトアミド、
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ６−｛［（１−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝シクロヘキシル）オキシ］アセチル｝−Ｌ−リジン、
Ｎ−メチル−２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−［（６−｛２−オキソ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５、１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エトキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］アセトアミド、
Ｎ−アセチル−Ｓ−（１−｛６−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−６−オキソヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−システイン、
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ６−（１−｛６−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−６−オキソヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−リジン、
Ｎ−アセチル−３−（｛３−［（２Ｅ）−２−｛２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−４−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−２−イル］エチリデン｝ヒドラジニル］−３−オキソプロピル｝ジスルファニル）−Ｌ−アラニン
からなる群から選択される、請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート。
【請求項１７】
請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載のアントラサイクリン誘導体コンジュゲート又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１７に記載の薬学的な構成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌又は細胞増殖疾患の治療方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載される癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌; 扁平細胞癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫からなる群から選択されるリンパ系統の造血系腫瘍；急性、慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、前骨髄球性白血病からなる群から選択される骨髄系統の造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫からなる群から選択される間葉系起源の腫瘍；星状細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫からなる群から選択される中枢及び末梢神経の腫瘍；メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌 又はカポジ肉腫から選択される。
【請求項２０】
請求項１８に記載される細胞性増殖疾患が、良性前立腺肥大症、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び手術後血管狭窄及び再狭窄からなる群から選択される。
【請求項２１】
式（ＩＩｃ）
［上式中、Ａｎｔは
（ここで、波線はＬへの結合を示す）
の構造式から選択され；
Ｌが、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
（ここで、波線はＡｎｔ及びＺへの結合を示す）
から選択され、
Ｚが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−及び構造式
から選択される任意スペーサーであり、
Ｘが、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される反応性官能基であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１、Ｒ２は、アミノ酸側鎖から独立して選択され；
Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍが０又は１であり、ｎが１から６である］のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２２】
構造：
（上式中、Ｚ−Ｘは
から選択される）から選択される請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２３】
構造：
を有する請求項２２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２４】
構造：
を有する請求項２２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２５】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２６】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２７】
構造：
（上式中、ＺはＣ１−Ｃ１２アルキレンである）
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。.
【請求項２８】
構造：
を有する請求項２７に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項２９】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３０】
構造：
を有する請求項２９に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３１】
構造：
を有する請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３２】
構造：
から選択される請求項２９に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３３】
Ｚ１が−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−である請求項３２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３４】
構造：
を有する請求項３２に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジイルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、及び次の構造：
から独立して選択される、請求項２１に記載のアントラサイクリン誘導体。
【請求項３６】
一又は複数のアントラサイクリン誘導体薬物部分ＤにリンカーＬ及び任意スペーサーＺによって共有的に結合された抗体を含む抗体−薬剤コンジュゲートであって、該化合物が、式（Ｉｃ）
有し、又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ａｂが抗体であり；
Ｄが構造：
（上式中、波線はＬへの結合を示す）
から選択されるアントラサイクリン誘導体であり；
Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ１−Ｃ１２ アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８ アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８ アルキニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
（上式中、波線はＤ、Ｚへの結合を示す）
から選択されるリンカーであり；
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２ アルキレン）−、及び構造：
から任意に選択されるスペンサーであり、：
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立してアミノ酸側鎖から選択され；
Ｚ１が、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍが０又は１であり；
ｎが１から６の整数である
抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジイルメチル−、３−ピリジイルメチル−、４−ピリジイルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、及び次の構造：
から独立して選択される、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項３８】
スペーサーＺがパラ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）基を含む、請求項３６記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項３９】
リンカー−スペーサー単位Ｌ−Ｚがマレイミドカプロイル（ＭＣ）基を含む、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４０】
Ｚがバリン−シトルリン（ｖｃ）基を含む、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４１】
Ａｂが、（１）−（３６）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプター−タイプＩＢ）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１，ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺癌六回膜貫通型上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、ソリュートキャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、タイプＩＩナトリウム−リン酸共輸送体３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂＨｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンレセプター（タイプ１及びタイプ１様）、膜貫通型ドメイン（ＴＭ）及びショート細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂＨｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（タイプ１及びタイプ１様）、膜貫通型ドメイン（ＴＭ）及びショート細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢレセプター）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、ハイポセティカルタンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌癌関連タンパク質１、前立腺癌六回膜貫通型上皮抗原２、六回膜貫通型前立腺癌タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、トランジェントレセプターポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルスレセプター）又はＨｓ７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９ｂ、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカー型タンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒａ；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９ａ、免疫グロブリン関連α）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（主要組織適合複合体クラスＩＩ分子βサブユニット（Ｉａ抗原））；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンドゲートイオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２）；及び
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通型プロテオグリカン）
から選択される一又は複数の腫瘍関連抗原又は細胞表面レセプターに結合する抗体である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４２】
Ａｂが、システイン遺伝子操作抗体である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４３】
ＡｂがＥｒｂＢレセプターに結合する抗体である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４４】
Ａｂがトラスツズマブである請求項４３に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４５】
ｐが１、２、３又は４である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４６】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物を含み、ここで、抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬剤負荷は約２から５である、請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４７】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬剤負荷が約３から約４である、請求項４６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項４８】
請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項４９】
治療的有効量の化学療法剤を更に含む、請求項４８に記載の薬学的組成物
【請求項５０】
請求項４８に記載の薬学的組成物を患者へ投与することを含む癌治療方法。
【請求項５１】
患者に、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と併用して、化学療法剤を投与される、請求項５０に記載の方法
【請求項５２】
哺乳動物における癌の治療のための医薬の製造における請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物の使用。
【請求項５３】
哺乳動物がヒトである請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
請求項３６に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物；
容器物；及び
化合物を癌治療に使用し得ることを示すパッケージ挿入物又はラベル
を含む製造品。
【請求項５５】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物を製造する方法において、
アントラサイクリン誘導体と抗体Ａｂを反応させて、抗体−薬剤コンジュゲート化合物を形成し、ここで、アントラサイクリン誘導体が式（ＩＩｃ）：
［上式中、Ａｎｔは、構造：
（ここで、破線はＬへの結合を示す）
から選択され、
Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、−Ｎ（Ｒ）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、及び構造：
（ここで、破線はＡｎｔ及びＺへの結合を示す）から選択されるリンカーであり；
Ｚは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ１−Ｃ１２ アルキレン）−、及び構造：
から選択される任意スペーサーであり、
Ｘは、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルヂスルフィド、及びＮ−ヒドロキシサクシイミドから選択される活性官能基であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル又はＣ６ーＣ２０アリールであり；
Ｒ１及びＲ２はアミノ酸側鎖から独立して選択され；
Ｚ１は、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−から選択され、
ｍは０又は１であり、ｎは１から６である」
を有し；
抗体−薬剤コンジュゲート化合物が式Ｉｃ：
（ここで、Abは抗体であり；ｐは１から８の整数である）
を有する方法。
【図１】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図３ｃ】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図７ｃ】
【図７ｄ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図３ｃ】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図７ｃ】
【図７ｄ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２０１１−５２８３６０（Ｐ２０１１−５２８３６０Ａ）
【公表日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１８８４０（Ｐ２０１１−５１８８４０）
【出願日】平成２１年７月１４日（２００９．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５０５３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００９１２４
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【出願人】（５０８２７０８１９）ネルヴィアーノ・メディカル・サイエンシズ・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１４日（２００９．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５０５３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００９１２４
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【出願人】（５０８２７０８１９）ネルヴィアーノ・メディカル・サイエンシズ・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ (3)
【Ｆターム（参考）】
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