本発明は、式（Ｉ）の二環式化合物に関する：式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐは明細書中に定めたものである。本発明は、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびアンドロゲン受容体関連状態、特に前立腺癌の処置におけるそれらの使用にも関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化１】

［式中：
Ｘ^１−Ｘ^２は、ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表わし；
Ｒ^１は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、ハロまたはＣ_１−６アルキルを表わし；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_２−６アルカノイルまたはオキセタン−３−イルカルボニルを表わし；
Ｒ^５は、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
ｋは、０、１または２を表わし；
ｍは、１、２、３または４を表わし；
ｎは、１または２を表わし；
ｐは、０、１または２を表わす］
ただし、式（Ｉ）の化合物は
６−（４−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；または
４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール
以外のものである。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化２】

［式中：
Ｘ^１−Ｘ^２は、ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表わし；
Ｒ^１は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、ハロまたはＣ_１−６アルキルを表わし；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_２−６アルカノイルまたはオキセタン−３−イルカルボニルを表わし；
Ｒ^５は、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
ｋは、０、１または２を表わし；
ｍは、１、２、３または４を表わし；
ｎは、１または２を表わし；
ｐは、１または２を表わす］。
【請求項３】
Ｘ^１−Ｘ^２はＣＨ−ＣＨを表わす、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
ＹはＮを表わす、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
ｋは０を表わし、ｍは２または３を表わし、ｎは１を表わし、ｐは０または１を表わす、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
ｋは０を表わし、ｍは２または３を表わし、ｎは１を表わし、ｐは１を表わす、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ^２およびＲ^３は両方とも水素を表わす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ^４はメチルまたはアセチルを表わす、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−｛２−［（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝ピペラジン−２−オン；
４−［２−（２−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−［２−（２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−エチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−（１−メチルエチル）−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［
１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−（１−メチルエチル）−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
２−オキソ−２−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
６−［４−（４−｛２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−オキソ−１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
６−｛４−［４−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１，４−ジアゼパン−５−オン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［２−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［３−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
およびその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
前立腺癌の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
前立腺癌の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
その処置を必要とするヒトなどの温血動物において前立腺癌を処置する方法であって、その動物に有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法であって、方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）からなり、その際、別途規定しない限り可変基は式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである方法：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる：
【化３】

（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を（Ｖ）の化合物と反応させる：
【化４】

（ｃ）式（Ｉ）中のＲ^４がＣ_２−６アルカノイル、ヒドロキシＣ_２−６アルカノイルまたはＣ_１−６アルコキシＣ_２−６アルカノイルであり、Ｒ^５がオキソ以外のものである場合、式（ＶＩ）の化合物を適切なカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸またはアルコキシカルボン酸と反応させる：
【化５】

（ｄ）Ｒ^４がＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^５がＲ^４に連結した窒素原子に隣接する環炭素原子に結合したオキソ以外のものである場合、式（ＶＩ）の化合物と適切なアルデヒドを、適切な酸および適切な還元剤の存在下で反応させる；
（ｅ）ＹがＣＨである場合、式（ＶＩＩ）の化合物を還元する：
【化６】

（ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させる；式中のＬはクロロ、ブロモまたはヨードを表わす：
【化７】

（ｇ）式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させる；式中のＬはクロロ、ブロモまたはヨードを表わす：
【化８】

その後、必要であれば：
（ｉ）ある本発明化合物の官能基を他の官能基に変換する；
（ｉｉ）ある本発明化合物に新たな官能基を導入する；
（ｉｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
（ｉｖ）単一鏡像異性体の形態の本発明化合物については、ラセミ形の本発明化合物を個別の鏡像異性体に分離する；
（ｖ）その医薬的に許容できる塩を製造する；および／または
（ｖｉ）その結晶性形態を製造する。

【公表番号】特表２０１２−５２６７９０（Ｐ２０１２−５２６７９０Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０３６９（Ｐ２０１２−５１０３６９）
【出願日】平成２２年５月１０日（２０１０．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０７５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３１０２２
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ　アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】