イソオリエンチンを含むヒスタミン抑制用組成物
本発明は、天然物由来のイソオリエンチンを含む、過剰のヒスタミンにより誘発される疾患の予防または治療用の薬学組成物、過剰のヒスタミンにより誘発される疾患の予防または治療用薬剤の製造のためのイソオリエンチンの使用、及び治療学的有効量のイソオリエンチンを対象に投与し、過剰のヒスタミンにより誘発される疾患を予防または治療する方法に関する。本発明の組成物、使用及び方法は優れたヒスタミン抑制効果を示し、特に、各種アレルギー疾患、アトピー疾患、炎症疾患、皮膚疾患、胃酸過多及び神経系障害の予防または治療に用いられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてイソオリエンチンを含有する、過剰のヒスタミンにより誘発される疾患の予防及び治療用薬学組成物、過剰のヒスタミンにより誘発される疾患の予防または治療用薬剤の製造のためのイソオリエンチンの使用、及び治療有効量のイソオリエンチンを対象に投与し、対象における過剰のヒスタミンにより誘発される疾患を予防または治療する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、血液と様々な種類の組織に存在する生理活性物質である。構造的に、ヒスタミンは、イミダゾール環とアミン基が２個のメチレン基に結合しているイミダゾールエチルアミンとも呼ばれている。ヒスタミンは、動物のほとんど全ての組織から発見され、様々な種類の毒素、細菌または植物にも存在し、皮膚、気管支、腸粘膜などに豊富に含まれていている。血液では、好塩基球（basophil）にヒスタミンが多く含まれていている。ヒスタミンを含有したこれらの細胞は、Ｌ−ヒスチジンデカルボキシラーゼ（L-histidine decarboxylase）によってヒスチジン（histidine）からヒスタミンを合成できる。また、表皮、胃粘膜、中枢神経系の神経細胞等の非肥満細胞でもヒスタミンを合成できる。
【０００３】
ヒスタミンの体内代謝は、ヒトの場合、２種類の経路で代謝される。
主な経路は、イミダゾール環が、Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（N-methyltransferase）によってＮ−メチルヒスタミンに転換された後、当該Ｎ−メチルヒスタミンがアモノアミンオキシダーゼ（amonoamine oxidase）によってＮ−メチルイミダゾール酢酸（N-methylimidazole acetic acid）に転換される。
他の経路は、ヒスタミンが、非特異性ジアミンオキシダーゼによって酸化的に脱アミン化され、ヒスタミンの代謝産物は活性がほとんどなく、尿で排泄される。
【０００４】
ヒスタミンは、アレルギー誘発、胃酸分泌、及び中枢神経系での神経刺激伝達物質として作用すると知られている（「Corrado ME et al., Arzneimittelforschung, 54(10) 660-5, 2004」、「Salmun L.M., Expert Opin Investig Drugs, 11(2) 259-73, 2002」、「Scannell RT et al., Mini Rev Med Chem., 4(9) 923-33, 2004」、「Kapp A et al., J Drugs Dermatol., 3(6) 632-9, 2004」及び「Orzechowski RF et al., Eur J Pharmacol., 506(3) 257-64, 2005」を参照されたい)。
【０００５】
第一に、アレルギー反応でのヒスタミンの役割を見ると、抗原に曝されると抗体（ＩｇＥ）が生成され、その後、肥満細胞と好塩基球の表面に取り付き、膜のリン酸化過程を介してヒスタミンの遊離を引き起こす。ヒスタミンは、完成形で肥満細胞に保存されているので、肥満細胞表面で抗原がＩｇＥ抗体と相互作用するとき、遊離される。ホスホリパーゼＡ２も活性化され、血小板活性因子（ＰＡＦ）、又はプロスタグランジン、ロイコトリエンＤ４などのようなアラキドン酸の代謝物がヒスタミンと共に生成され、遊離される。
【０００６】
第二に、胃酸分泌は、迷走神経やガストリンによって亢進されるが、ヒスタミンが最も重要な胃酸分泌調節物質である。Ｈ２受容体の阻害薬剤を使用すれば、ヒスタミンによる酸分泌はもちろん、アセチルコリンまたはガストリンによる酸分泌も阻害される。従って、ヒスタミンは、生理的な酸分泌機構の最終の媒介物質として機能していると考えられる。
【０００７】
最後に、中枢神経でのヒスタミンの役割を見ると、ヒスタミンは神経刺激伝達物質として作用する。Ｈ１受容体が、視床（thalamus）、視床下部（hypothalamus）、小脳及び前脳に高い濃度で分布していると知られている。これらの神経細胞では、体温調節、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の分泌、血圧調節、飲水などを調節し、これらはＨ１とＨ２受容体によって媒介される。
【０００８】
上述のような作用をするヒスタミンは、炎症やアレルギー反応だけでなく、各種薬剤によって肥満細胞から遊離される。治療薬剤中には、モルヒネ、コデイン、アトロピンなど各種アルカロイド、抗生物質、ツボクラリン、スクシニルコリン、放射線造影剤及びデキストラン、ポリビニルピロリドンなどの血漿膨脹剤（plasma expander）等が、ヒスタミンを遊離させる。
【０００９】
ヒスタミンの遊離は、アドレナリン作動薬のようなｃＡＭＰを増加させる薬剤、エステラーゼ抑制物質、エネルギー産生の酵素抑制物質（フッ素）及びキモトリプシン抑制物質などによって抑制される。クロモグリク酸ナトリウムは、肥満細胞の細胞膜を安定化させて、気管支粘膜でヒスタミンとロイコトリエンＤ４の遊離を抑制するので、気管支喘息の発作を予防する目的に利用される。
【００１０】
従って、ヒスタミンが、アレルギー反応の一次的要素（primary mediator）であり、喘息（asthma）、鼻炎（rhinitis）、及びじんま疹（urticaria）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）のような皮膚疾患に単独または他の因子と共に作用する（「Scannell RT et al., Mini Rev Med Chem., 4(9) 923-33, 2004」、「Kapp A et al., J Drugs Dermatol., 3(6) 632-9, 2004」及び「Imaizumi A et al., J Dermatol Sci., 33(1) 23-9, 2003」を参照されたい) 。ヒスタミンはまた、風邪、吐き気と嘔吐、胃酸過多、胃食道逆流疾患、十二指腸潰瘍、炎症、並びに過敏症（アナフィラキシー）と関連する低体温及び低血圧に影響を及す（「Latsen JS., Pharmacotheraphy, 21: 28S-33S, 2001」、「Leurs R., Clin Exp Allergy 32(4) 489-98, 2002」及び「Makabe-Kobayashi Y et al., J Allergy Clin Immunol., 110(2) 298-303, 2002」を参照されたい）。このような疾患を予防治療するために、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、メクリジン、プロメタジン、アステミゾールなどの多くの薬剤が、開発されており、最近では、神経保護（認知症）及び認知能向上に役立つ薬剤が報告された（「Bachurin S et al., Ann NY Acad Sci., 939: 424-35, 2001」及び「Nakazato E. et al., Life Sci., 67(10) 1139-47, 2000」を参照されたい）。
【００１１】
そこで、本発明者らは、天然物を用いて抗ヒスタミン活性のある物質を見出すため鋭意研究を続けた。その結果、アロエ、タケ、イネなどが抗ヒスタミン活性を有していることを確認し、これらの天然物質から活性物質を分離し、そしてイソオリエンチンであることを確認し、本発明の完成に至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、天然物由来のイソオリエンチンを含有する、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬剤の製造のための天然物由来のイソオリエンチンの使用を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、治療有効量の天然物由来のイソオリエンチンを対象に投与し、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記目的を達成するために、本発明は有効成分として天然物由来のイソオリエンチンを含む、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療するための薬学組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、また、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬剤の製造のための天然物由来のイソオリエンチンの使用を提供する。
【００１７】
本発明は、また、治療有効量の天然物由来のイソオリエンチンを対象に投与し、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００１８】
本発明において、「過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患」は、アレルギー疾患、喘息、鼻炎、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多、胃食道逆流疾患、十二指腸潰瘍、炎症及び神経系障害を意味し、アトピー性皮膚炎、じんま疹、喘息、認知症などを含む。
【００１９】
本発明において、「アレルギー疾患」は、じんま疹、吐き気、嘔吐、アトピー性皮膚炎、過敏症、喘息、鼻炎などを意味し、「神経系障害」は、認知症、認知能減退などを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明において、上記イソオリエンチンを含む組成物は、特にアロエ、タケまたはイネ抽出物が好ましい。
イソオリエンチンを含有するアロエ、タケまたはイネ抽出物は、これらに限定されないが、水、若しくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのＣ１−４アルコール、又はこれらの混合溶媒での抽出物が好ましい。特に、イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物は、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものが好ましい。イソオリエンチンを含有するタケ抽出物は、タケを水で抽出して得られた乾燥物をメタノールまたはエタノールで再抽出して得られるものが好ましい。上記抽出物は、総抽出物及びその画分物を含む。更に、上記イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物は、これに限定されないが、アロエの外皮から得られるものが好ましい。
【００２１】
本発明の組成物は、薬剤学的分野で公知の方法により製剤化することができ、抽出物自体または薬剤学的に許容される担体、賦形剤などと混合し、通常の薬学的製剤、例えば、ドリンク剤のような液剤、シロップ剤、カプセル剤、粒剤、錠剤、粉末、ピル（丸）、軟膏、エマルジョン、ゲル、クリームなどのような皮膚外用剤などに製剤化することができ、そしてこれらは経口または非経口で投与できる。本発明の組成物は、即効性のためにカプセル剤、錠剤、ドリンク剤で、食前または食後に経口投与することが好ましい。
【００２２】
本発明の組成物を含むカプセル剤、錠剤、粉末、粒剤、液剤、ピル、ゲルなどは、医薬品または健康機能食品として使用することが好ましい。本発明で使われる「健康機能食品」は、人体に有用な機能性を有する原料や成分を用いて、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液状、ピル、ゲルなどの形態に製造加工した食品をいう。
【００２３】
本発明の組成物は、体内で活性成分の吸収度、排泄速度、患者の年齢及び体重、性別及び状態、治療する疾患の重症度などによって適宜に投与されるが、一般的に、成人に１日あたり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇで、１日に１〜３回投与することが好ましい。
【００２４】
以下に、本発明を下記の実施例及び実験例によってさらに具体的に説明するが、本発明の範囲がいかなる方法によっても限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
イソオリエンチンの抽出及び同定
１．抗ヒスタミン活性成分の分離
本発明者らは、天然物の抽出物中から最高の収率及び活性を有する画分物を選択し、当該画分物から抗ヒスタミン活性成分を分離するべく試みた。天然物の抽出物を減圧下に濃縮した後、少量の水によく溶解した。その後、抽出物を同量のＣＨ２Ｃｌ２溶媒で抽出分画を行い、非極性物質を除去し、更に同量のＢｕＯＨ溶媒で抽出分画をした。所望のイソオリエンチンが、ＢｕＯＨ層にあるため、ＢｕＯＨ層を減圧下で濃縮した後、シリカカラムで処理した。この時、使用した溶媒は、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ及び水の混合溶媒（Ｃ：Ｍ：Ｗ＝７：３：１〜６：４：１）を使用した。
【００２６】
シリカカラム画分物中で、イソオリエンチンが含まれている画分物を減圧下で濃縮した後、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ２０カラムで処理した。この時、使用した溶離溶媒は、１００％のＭｅＯＨである。セファデックスＬＨ２０カラムの画分物中から、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析を介してイソオリエンチンを得た。
【００２７】
２．活性成分の確認
黄色粉末のＣ２１Ｈ２２Ｏ１１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）のデータは、参考文献と比較した。「Biosci.Biotechnol.Biochem., 67(2), 410-414, 2003」を参照されたい。
【００２８】
インビトロ分析を通じて、アロエ、イネ及びタケ画分から活性を追跡し、抗ヒスタミン活性を持つ化合物を分離した。分離された化合物の構造を、同定するためにＮＭＲ分光装置を用いた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図１及び表１）にて、δ １３．６４ｐｐｍで１個のプロトンが単一ピークで観察され、この領域に現れる殆どのピークは、水素結合により低磁場にシフトされた結果といえる。δ ７．４７ｐｐｍで、隣接したδ ６．９７ｐｐｍとオルト位結合によるダブレット（doublet）（Ｊ＝８．３Ｈｚ）、δ７．４５ｐｐｍとメタ位結合によるダブレット（Ｊ＝２．２Ｈｚ）で観察された。さらに、δ ６．７２ｐｐｍとδ ６．５３ｐｐｍで、１個のプロトンが単一ピークでそれぞれ観察された。δ ４．６５ｐｐｍでは、典型的なアノマープロトンが、ダブレットとしてＪ＝９．８Ｈｚの結合定数値を有しており、グルコースが結合していることが観察された。
【００２９】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（図２）では、総計２１個の炭素が観察されており、特に、δ １８２．１ｐｐｍでカルボニル炭素、δ ７３．５ｐｐｍでアノマー炭素が観察された。ネガティブＨＰＬＣ ＥＳＩ−ＭＳスペクトル(図３）で、ｍ／ｚ：４８７で親イオンピーク（parent ion peak）が観察されたので、分子量はｍ／ｚ：４８８として予想された。
【００３０】
【表１】
【００３１】
以上の機器分析結果と参考文献（Abdul Mun'IM, Osamu Negishi, and Testuo Ozawa.(2003), Antioxidative Compounds from Crotalaria sessiliflora., Biosci. Biotechnol. Biochem., 67(2), 410-414）に基づいて、 抽出物から単離した抗ヒスタミン活性を有する化合物を、イソオリエンチンとして同定した。
【実施例２】
【００３２】
植物からイソオリエンチン含有植物の探索及び含量分析
上記実施例１で、イソオリエンチンが抗ヒスタミン活性を有することを確認し、出願人が保有する幾つかの植物の抽出物を対象にして分析を実施した結果、下記表２のような植物の抽出物及びそれらのイソオリエンチン含量の結果を得た。
【００３３】
抽出物に対する分析のために使われたＨＰＬＣは、ＨＩＴＡＣＨＩシステム（ポンプ；Ｌ−７１００、検出器；Ｌ−７４５５、インターフェース；Ｄ−７０００、カラムオーブン；Ｌ−７３００、自動試料採取装置（サンプラー）；Ｌ−７２００）を使用した。分析条件は、静止相でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍを使用し、移動相条件は、（Ａ溶媒：アセトニトリル、Ｂ溶媒：０．１％のＨ３ＰＯ４水溶液）の勾配条件であり、流速は１．５ｍＬ／ｍｉｎで、総分析時間は８５分に、カラムオーブンの温度は３５℃に設定し、試料の濃度は５０，０００ｐｐｍに、注入量は１０μＬとし、ＵＶ検出器により３３０ｎｍで検出した。
【００３４】
【表２】
【実施例３】
【００３５】
アロエからのイソオリエンチン高含有の画分物の製造
アロエベラの外皮１ｋｇを、１５Ｌの９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％または３０％のエタノール水溶液で抽出した後、減圧下で蒸発させて、水和した抽出物を確保した。これら抽出物のイソオリエンチン含量を、ＨＰＬＣにより実施例２と同じ分析方法で分析した。比較した結果、イソオリエンチン含量は、５０％のエタノール抽出物で最高の含量を示した。
【００３６】
【表３】
【実施例４】
【００３７】
タケからのイソオリエンチン高含有の画分物の製造
タケ葉１０ｋｇを、水１５０Ｌで、８０℃にて８時間抽出し、その後、減圧下で蒸発させて、抽出物６８０ｇを得た。水和した抽出物５００ｇを、エタノール４Ｌで７０℃にて２時間抽出し、室温に冷却した後、濾過し、そして濾過物を減圧下に蒸発させて、濃縮の抽出物１２７ｇを得た。濃縮抽出物１００ｇに水８００ｍＬを加えて、８０℃にて２時間抽出し、その後、濾過して得られた濾過物を凍結乾燥して、水和した抽出物６１ｇを得た。
ＨＰＬＣによって実施例２の分析方法で分析した結果、イソオリエンチン含量は３．２％であった。
【００３８】
（実験例１．イソオリエンチンのヒスタミン遊離抑制活性の測定）
１．テンジクネズミ肺の肥満細胞の精製
８匹のテンジクネズミ（雌性、２００ｇ）の肺組織（３ｇ／１匹）を分離し、脂肪組織と気管支、血液を除去した後、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及び０．１％のゼラチンが含まれたタイロード緩衝液（ＴＧＣＭバッファー）を使用し、１５、１５及び２５分間の３回、酵素処理（５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ、１．８ｕｎｉｔ／２７μＬエラスターゼ）した。各酵素処理に、ナイロンメッシュと金属メッシュ（１００μｍ）で濾過した後、遠心分離した（単分散肥満細胞という）。ペレットを、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋フリー、０．１％のゼラチン含有緩衝液（ＴＧバッファー）１６ｍＬに懸濁し、ラフパーコール（１．０４１ｍｇ／ｍＬ密度）で処理し、１，４００ｒｐｍで２５分間遠心分離してペレットを得た。また、ＴＧバッファー８ｍＬに細胞を懸濁し、不連続パーコール（１．０６〜１．１０ｍｇ／ｍＬ密度）で処理し、１，４００ｒｐｍで２５分間遠心分離して、様々な細胞層に分離した。その中、第３層又は第４層に、肥満細胞が主に存在するので、これらの層の細胞を得て、ＴＧＣＭバッファーで２回洗浄した。全体の細胞及び肥満細胞は、それぞれトリパンブルー及びアルシアンブルー染色し、顕微鏡で細胞数を測定して、肥満細胞の純粋度（purity）を測定して約８０〜９０％を得た。
【００３９】
２．抗原／抗体反応によって活性化された肥満細胞から遊離されたヒスタミンの試験
肥満細胞（４×１０５細胞）にテンジクネズミＩｇＧ１抗体（抗ＯＶＡの１ｍＬ／１０６細胞）を加え、３７℃で４５分間反応させ、その後、肥満細胞膜に結合しない抗ＯＶＡ抗体を除去するために、ＴＧＣＭ緩衝液で洗浄した。細胞を１ｍＬのＴＧＣＭに懸濁させた後、各々の濃度の薬剤（検索しようとする物質）で５分間処置した。１．０μｇ／ｍＬのＯＶＡ（オボアルブミン）で感作し、１０分間反応させた後、氷で冷却し、遠心分離し、その後、上清でヒスタミンを測定した。
【００４０】
各々のサンプルに遊離されたヒスタミン量は、Ｓｉｒａｇａｎｉａｎの方法（１）を変形した、自動連続フロー抽出法及び蛍光分析計（Astoria analyzer series 300, Astoria-pacific international, Oragon, ＵＳＡ）を使用して測定した。１Ｎの塩酸、０．７３Ｍのリン酸、５Ｎの水酸化ナトリウム、1Ｎの水酸化ナトリウム、生理食塩水希釈剤及びサンプラー洗浄液、ｏ−フタルアルデヒド溶液を準備し、分析計に連結されたチューブを接続した後、ヒスタミンストック溶液を２０ｎｇ、１０ｎｇ、５ｎｇ、３ｎｇ、１ｎｇに希釈し、標準曲線の濃度依存性の結果を得た。２％の過塩素酸で各々のサンプルを希釈し、ヒスタミン量を測定した。各々のサンプルに含まれるヒスタミンの量は、使われた細胞全体に含まれるヒスタミン量に対する百分率として下記のように計算した。
＊ヒスタミン量＝（サンプルのヒスタミン遊離量−自然遊離量）／（全体ヒスタミン
遊離量−自然遊離量）×１００
【００４１】
上記測定結果を、下記表４に示した。天然物から単離したイソオリエンチンを利用して抗ヒスタミン活性を検索したところ、イソオリエンチンは肥満細胞でヒスタミンの遊離を濃度依存性で抑制しており、ＩＣ５０値は３０μｇであることが観察された。
【００４２】
【表４】
【００４３】
ａ：テンジクネズミの肥満細胞が分離され、酵素消化、及びラフパーコール及び不連続パーコールの密度勾配法で精製した。肥満細胞（４×１０５細胞）が、抗ＯＶＡ抗体で受動感作され、１．０μｇ／ｍＬのＯＶＡによって誘発（チャレンジ）された。抗原誘発（チャレンジ）の５分前に、イソオリエンチンを加えた。上清のヒスタミンを、蛍光分析計により測定した。
ｂ：遊離されたヒスタミン量は、全体ヒスタミン量の百分率として示した。丸括弧の値は、ＵＧ４−９２前処理で引き起こされた減少百分率として示した。
＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１、各々の値は、ＯＶＡ単独と比較したときの値
（ ）：抑制率％
【００４４】
製剤例１：液剤の製造
イソオリエンチン １ｇ
砂糖 １０ｇ
異性化糖 １０ｇ
レモン香 適量
精製水を加えた全体量 １００ｍＬ
上記の成分を通常の液剤の製造方法に従い混合し、滅菌させて液剤を製造した。
【００４５】
製剤例２：カプセル剤の製造
イソオリエンチン ５００ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
デンプン ５０ｍｇ
タルク ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 適量
上記の成分を混合し、通常のカプセル剤の製造方法に従いゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によるイソオリエンチンを含む組成物、イソオリエンチンの使用及びイソオリエンチンを用いる予防または治療方法は、優れたヒスタミン抑制効果を示すので、各種アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多及び神経系障害の予防または治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、イソオリエンチンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】図２は、イソオリエンチンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は、イソオリエンチンのネガティブＨＰＬＣ ＥＳＩ−ＭＳスペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてイソオリエンチンを含有する、過剰のヒスタミンにより誘発される疾患の予防及び治療用薬学組成物、過剰のヒスタミンにより誘発される疾患の予防または治療用薬剤の製造のためのイソオリエンチンの使用、及び治療有効量のイソオリエンチンを対象に投与し、対象における過剰のヒスタミンにより誘発される疾患を予防または治療する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、血液と様々な種類の組織に存在する生理活性物質である。構造的に、ヒスタミンは、イミダゾール環とアミン基が２個のメチレン基に結合しているイミダゾールエチルアミンとも呼ばれている。ヒスタミンは、動物のほとんど全ての組織から発見され、様々な種類の毒素、細菌または植物にも存在し、皮膚、気管支、腸粘膜などに豊富に含まれていている。血液では、好塩基球（basophil）にヒスタミンが多く含まれていている。ヒスタミンを含有したこれらの細胞は、Ｌ−ヒスチジンデカルボキシラーゼ（L-histidine decarboxylase）によってヒスチジン（histidine）からヒスタミンを合成できる。また、表皮、胃粘膜、中枢神経系の神経細胞等の非肥満細胞でもヒスタミンを合成できる。
【０００３】
ヒスタミンの体内代謝は、ヒトの場合、２種類の経路で代謝される。
主な経路は、イミダゾール環が、Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（N-methyltransferase）によってＮ−メチルヒスタミンに転換された後、当該Ｎ−メチルヒスタミンがアモノアミンオキシダーゼ（amonoamine oxidase）によってＮ−メチルイミダゾール酢酸（N-methylimidazole acetic acid）に転換される。
他の経路は、ヒスタミンが、非特異性ジアミンオキシダーゼによって酸化的に脱アミン化され、ヒスタミンの代謝産物は活性がほとんどなく、尿で排泄される。
【０００４】
ヒスタミンは、アレルギー誘発、胃酸分泌、及び中枢神経系での神経刺激伝達物質として作用すると知られている（「Corrado ME et al., Arzneimittelforschung, 54(10) 660-5, 2004」、「Salmun L.M., Expert Opin Investig Drugs, 11(2) 259-73, 2002」、「Scannell RT et al., Mini Rev Med Chem., 4(9) 923-33, 2004」、「Kapp A et al., J Drugs Dermatol., 3(6) 632-9, 2004」及び「Orzechowski RF et al., Eur J Pharmacol., 506(3) 257-64, 2005」を参照されたい)。
【０００５】
第一に、アレルギー反応でのヒスタミンの役割を見ると、抗原に曝されると抗体（ＩｇＥ）が生成され、その後、肥満細胞と好塩基球の表面に取り付き、膜のリン酸化過程を介してヒスタミンの遊離を引き起こす。ヒスタミンは、完成形で肥満細胞に保存されているので、肥満細胞表面で抗原がＩｇＥ抗体と相互作用するとき、遊離される。ホスホリパーゼＡ２も活性化され、血小板活性因子（ＰＡＦ）、又はプロスタグランジン、ロイコトリエンＤ４などのようなアラキドン酸の代謝物がヒスタミンと共に生成され、遊離される。
【０００６】
第二に、胃酸分泌は、迷走神経やガストリンによって亢進されるが、ヒスタミンが最も重要な胃酸分泌調節物質である。Ｈ２受容体の阻害薬剤を使用すれば、ヒスタミンによる酸分泌はもちろん、アセチルコリンまたはガストリンによる酸分泌も阻害される。従って、ヒスタミンは、生理的な酸分泌機構の最終の媒介物質として機能していると考えられる。
【０００７】
最後に、中枢神経でのヒスタミンの役割を見ると、ヒスタミンは神経刺激伝達物質として作用する。Ｈ１受容体が、視床（thalamus）、視床下部（hypothalamus）、小脳及び前脳に高い濃度で分布していると知られている。これらの神経細胞では、体温調節、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の分泌、血圧調節、飲水などを調節し、これらはＨ１とＨ２受容体によって媒介される。
【０００８】
上述のような作用をするヒスタミンは、炎症やアレルギー反応だけでなく、各種薬剤によって肥満細胞から遊離される。治療薬剤中には、モルヒネ、コデイン、アトロピンなど各種アルカロイド、抗生物質、ツボクラリン、スクシニルコリン、放射線造影剤及びデキストラン、ポリビニルピロリドンなどの血漿膨脹剤（plasma expander）等が、ヒスタミンを遊離させる。
【０００９】
ヒスタミンの遊離は、アドレナリン作動薬のようなｃＡＭＰを増加させる薬剤、エステラーゼ抑制物質、エネルギー産生の酵素抑制物質（フッ素）及びキモトリプシン抑制物質などによって抑制される。クロモグリク酸ナトリウムは、肥満細胞の細胞膜を安定化させて、気管支粘膜でヒスタミンとロイコトリエンＤ４の遊離を抑制するので、気管支喘息の発作を予防する目的に利用される。
【００１０】
従って、ヒスタミンが、アレルギー反応の一次的要素（primary mediator）であり、喘息（asthma）、鼻炎（rhinitis）、及びじんま疹（urticaria）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）のような皮膚疾患に単独または他の因子と共に作用する（「Scannell RT et al., Mini Rev Med Chem., 4(9) 923-33, 2004」、「Kapp A et al., J Drugs Dermatol., 3(6) 632-9, 2004」及び「Imaizumi A et al., J Dermatol Sci., 33(1) 23-9, 2003」を参照されたい) 。ヒスタミンはまた、風邪、吐き気と嘔吐、胃酸過多、胃食道逆流疾患、十二指腸潰瘍、炎症、並びに過敏症（アナフィラキシー）と関連する低体温及び低血圧に影響を及す（「Latsen JS., Pharmacotheraphy, 21: 28S-33S, 2001」、「Leurs R., Clin Exp Allergy 32(4) 489-98, 2002」及び「Makabe-Kobayashi Y et al., J Allergy Clin Immunol., 110(2) 298-303, 2002」を参照されたい）。このような疾患を予防治療するために、ジフェンヒドラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、メクリジン、プロメタジン、アステミゾールなどの多くの薬剤が、開発されており、最近では、神経保護（認知症）及び認知能向上に役立つ薬剤が報告された（「Bachurin S et al., Ann NY Acad Sci., 939: 424-35, 2001」及び「Nakazato E. et al., Life Sci., 67(10) 1139-47, 2000」を参照されたい）。
【００１１】
そこで、本発明者らは、天然物を用いて抗ヒスタミン活性のある物質を見出すため鋭意研究を続けた。その結果、アロエ、タケ、イネなどが抗ヒスタミン活性を有していることを確認し、これらの天然物質から活性物質を分離し、そしてイソオリエンチンであることを確認し、本発明の完成に至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、天然物由来のイソオリエンチンを含有する、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬剤の製造のための天然物由来のイソオリエンチンの使用を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、治療有効量の天然物由来のイソオリエンチンを対象に投与し、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記目的を達成するために、本発明は有効成分として天然物由来のイソオリエンチンを含む、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療するための薬学組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、また、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬剤の製造のための天然物由来のイソオリエンチンの使用を提供する。
【００１７】
本発明は、また、治療有効量の天然物由来のイソオリエンチンを対象に投与し、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療する方法を提供する。
【００１８】
本発明において、「過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患」は、アレルギー疾患、喘息、鼻炎、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多、胃食道逆流疾患、十二指腸潰瘍、炎症及び神経系障害を意味し、アトピー性皮膚炎、じんま疹、喘息、認知症などを含む。
【００１９】
本発明において、「アレルギー疾患」は、じんま疹、吐き気、嘔吐、アトピー性皮膚炎、過敏症、喘息、鼻炎などを意味し、「神経系障害」は、認知症、認知能減退などを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明において、上記イソオリエンチンを含む組成物は、特にアロエ、タケまたはイネ抽出物が好ましい。
イソオリエンチンを含有するアロエ、タケまたはイネ抽出物は、これらに限定されないが、水、若しくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのＣ１−４アルコール、又はこれらの混合溶媒での抽出物が好ましい。特に、イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物は、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものが好ましい。イソオリエンチンを含有するタケ抽出物は、タケを水で抽出して得られた乾燥物をメタノールまたはエタノールで再抽出して得られるものが好ましい。上記抽出物は、総抽出物及びその画分物を含む。更に、上記イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物は、これに限定されないが、アロエの外皮から得られるものが好ましい。
【００２１】
本発明の組成物は、薬剤学的分野で公知の方法により製剤化することができ、抽出物自体または薬剤学的に許容される担体、賦形剤などと混合し、通常の薬学的製剤、例えば、ドリンク剤のような液剤、シロップ剤、カプセル剤、粒剤、錠剤、粉末、ピル（丸）、軟膏、エマルジョン、ゲル、クリームなどのような皮膚外用剤などに製剤化することができ、そしてこれらは経口または非経口で投与できる。本発明の組成物は、即効性のためにカプセル剤、錠剤、ドリンク剤で、食前または食後に経口投与することが好ましい。
【００２２】
本発明の組成物を含むカプセル剤、錠剤、粉末、粒剤、液剤、ピル、ゲルなどは、医薬品または健康機能食品として使用することが好ましい。本発明で使われる「健康機能食品」は、人体に有用な機能性を有する原料や成分を用いて、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液状、ピル、ゲルなどの形態に製造加工した食品をいう。
【００２３】
本発明の組成物は、体内で活性成分の吸収度、排泄速度、患者の年齢及び体重、性別及び状態、治療する疾患の重症度などによって適宜に投与されるが、一般的に、成人に１日あたり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇで、１日に１〜３回投与することが好ましい。
【００２４】
以下に、本発明を下記の実施例及び実験例によってさらに具体的に説明するが、本発明の範囲がいかなる方法によっても限定されるものではない。
【実施例１】
【００２５】
イソオリエンチンの抽出及び同定
１．抗ヒスタミン活性成分の分離
本発明者らは、天然物の抽出物中から最高の収率及び活性を有する画分物を選択し、当該画分物から抗ヒスタミン活性成分を分離するべく試みた。天然物の抽出物を減圧下に濃縮した後、少量の水によく溶解した。その後、抽出物を同量のＣＨ２Ｃｌ２溶媒で抽出分画を行い、非極性物質を除去し、更に同量のＢｕＯＨ溶媒で抽出分画をした。所望のイソオリエンチンが、ＢｕＯＨ層にあるため、ＢｕＯＨ層を減圧下で濃縮した後、シリカカラムで処理した。この時、使用した溶媒は、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ及び水の混合溶媒（Ｃ：Ｍ：Ｗ＝７：３：１〜６：４：１）を使用した。
【００２６】
シリカカラム画分物中で、イソオリエンチンが含まれている画分物を減圧下で濃縮した後、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ２０カラムで処理した。この時、使用した溶離溶媒は、１００％のＭｅＯＨである。セファデックスＬＨ２０カラムの画分物中から、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析を介してイソオリエンチンを得た。
【００２７】
２．活性成分の確認
黄色粉末のＣ２１Ｈ２２Ｏ１１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）のデータは、参考文献と比較した。「Biosci.Biotechnol.Biochem., 67(2), 410-414, 2003」を参照されたい。
【００２８】
インビトロ分析を通じて、アロエ、イネ及びタケ画分から活性を追跡し、抗ヒスタミン活性を持つ化合物を分離した。分離された化合物の構造を、同定するためにＮＭＲ分光装置を用いた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図１及び表１）にて、δ １３．６４ｐｐｍで１個のプロトンが単一ピークで観察され、この領域に現れる殆どのピークは、水素結合により低磁場にシフトされた結果といえる。δ ７．４７ｐｐｍで、隣接したδ ６．９７ｐｐｍとオルト位結合によるダブレット（doublet）（Ｊ＝８．３Ｈｚ）、δ７．４５ｐｐｍとメタ位結合によるダブレット（Ｊ＝２．２Ｈｚ）で観察された。さらに、δ ６．７２ｐｐｍとδ ６．５３ｐｐｍで、１個のプロトンが単一ピークでそれぞれ観察された。δ ４．６５ｐｐｍでは、典型的なアノマープロトンが、ダブレットとしてＪ＝９．８Ｈｚの結合定数値を有しており、グルコースが結合していることが観察された。
【００２９】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（図２）では、総計２１個の炭素が観察されており、特に、δ １８２．１ｐｐｍでカルボニル炭素、δ ７３．５ｐｐｍでアノマー炭素が観察された。ネガティブＨＰＬＣ ＥＳＩ−ＭＳスペクトル(図３）で、ｍ／ｚ：４８７で親イオンピーク（parent ion peak）が観察されたので、分子量はｍ／ｚ：４８８として予想された。
【００３０】
【表１】
【００３１】
以上の機器分析結果と参考文献（Abdul Mun'IM, Osamu Negishi, and Testuo Ozawa.(2003), Antioxidative Compounds from Crotalaria sessiliflora., Biosci. Biotechnol. Biochem., 67(2), 410-414）に基づいて、 抽出物から単離した抗ヒスタミン活性を有する化合物を、イソオリエンチンとして同定した。
【実施例２】
【００３２】
植物からイソオリエンチン含有植物の探索及び含量分析
上記実施例１で、イソオリエンチンが抗ヒスタミン活性を有することを確認し、出願人が保有する幾つかの植物の抽出物を対象にして分析を実施した結果、下記表２のような植物の抽出物及びそれらのイソオリエンチン含量の結果を得た。
【００３３】
抽出物に対する分析のために使われたＨＰＬＣは、ＨＩＴＡＣＨＩシステム（ポンプ；Ｌ−７１００、検出器；Ｌ−７４５５、インターフェース；Ｄ−７０００、カラムオーブン；Ｌ−７３００、自動試料採取装置（サンプラー）；Ｌ−７２００）を使用した。分析条件は、静止相でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍを使用し、移動相条件は、（Ａ溶媒：アセトニトリル、Ｂ溶媒：０．１％のＨ３ＰＯ４水溶液）の勾配条件であり、流速は１．５ｍＬ／ｍｉｎで、総分析時間は８５分に、カラムオーブンの温度は３５℃に設定し、試料の濃度は５０，０００ｐｐｍに、注入量は１０μＬとし、ＵＶ検出器により３３０ｎｍで検出した。
【００３４】
【表２】
【実施例３】
【００３５】
アロエからのイソオリエンチン高含有の画分物の製造
アロエベラの外皮１ｋｇを、１５Ｌの９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％または３０％のエタノール水溶液で抽出した後、減圧下で蒸発させて、水和した抽出物を確保した。これら抽出物のイソオリエンチン含量を、ＨＰＬＣにより実施例２と同じ分析方法で分析した。比較した結果、イソオリエンチン含量は、５０％のエタノール抽出物で最高の含量を示した。
【００３６】
【表３】
【実施例４】
【００３７】
タケからのイソオリエンチン高含有の画分物の製造
タケ葉１０ｋｇを、水１５０Ｌで、８０℃にて８時間抽出し、その後、減圧下で蒸発させて、抽出物６８０ｇを得た。水和した抽出物５００ｇを、エタノール４Ｌで７０℃にて２時間抽出し、室温に冷却した後、濾過し、そして濾過物を減圧下に蒸発させて、濃縮の抽出物１２７ｇを得た。濃縮抽出物１００ｇに水８００ｍＬを加えて、８０℃にて２時間抽出し、その後、濾過して得られた濾過物を凍結乾燥して、水和した抽出物６１ｇを得た。
ＨＰＬＣによって実施例２の分析方法で分析した結果、イソオリエンチン含量は３．２％であった。
【００３８】
（実験例１．イソオリエンチンのヒスタミン遊離抑制活性の測定）
１．テンジクネズミ肺の肥満細胞の精製
８匹のテンジクネズミ（雌性、２００ｇ）の肺組織（３ｇ／１匹）を分離し、脂肪組織と気管支、血液を除去した後、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及び０．１％のゼラチンが含まれたタイロード緩衝液（ＴＧＣＭバッファー）を使用し、１５、１５及び２５分間の３回、酵素処理（５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ、１．８ｕｎｉｔ／２７μＬエラスターゼ）した。各酵素処理に、ナイロンメッシュと金属メッシュ（１００μｍ）で濾過した後、遠心分離した（単分散肥満細胞という）。ペレットを、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋フリー、０．１％のゼラチン含有緩衝液（ＴＧバッファー）１６ｍＬに懸濁し、ラフパーコール（１．０４１ｍｇ／ｍＬ密度）で処理し、１，４００ｒｐｍで２５分間遠心分離してペレットを得た。また、ＴＧバッファー８ｍＬに細胞を懸濁し、不連続パーコール（１．０６〜１．１０ｍｇ／ｍＬ密度）で処理し、１，４００ｒｐｍで２５分間遠心分離して、様々な細胞層に分離した。その中、第３層又は第４層に、肥満細胞が主に存在するので、これらの層の細胞を得て、ＴＧＣＭバッファーで２回洗浄した。全体の細胞及び肥満細胞は、それぞれトリパンブルー及びアルシアンブルー染色し、顕微鏡で細胞数を測定して、肥満細胞の純粋度（purity）を測定して約８０〜９０％を得た。
【００３９】
２．抗原／抗体反応によって活性化された肥満細胞から遊離されたヒスタミンの試験
肥満細胞（４×１０５細胞）にテンジクネズミＩｇＧ１抗体（抗ＯＶＡの１ｍＬ／１０６細胞）を加え、３７℃で４５分間反応させ、その後、肥満細胞膜に結合しない抗ＯＶＡ抗体を除去するために、ＴＧＣＭ緩衝液で洗浄した。細胞を１ｍＬのＴＧＣＭに懸濁させた後、各々の濃度の薬剤（検索しようとする物質）で５分間処置した。１．０μｇ／ｍＬのＯＶＡ（オボアルブミン）で感作し、１０分間反応させた後、氷で冷却し、遠心分離し、その後、上清でヒスタミンを測定した。
【００４０】
各々のサンプルに遊離されたヒスタミン量は、Ｓｉｒａｇａｎｉａｎの方法（１）を変形した、自動連続フロー抽出法及び蛍光分析計（Astoria analyzer series 300, Astoria-pacific international, Oragon, ＵＳＡ）を使用して測定した。１Ｎの塩酸、０．７３Ｍのリン酸、５Ｎの水酸化ナトリウム、1Ｎの水酸化ナトリウム、生理食塩水希釈剤及びサンプラー洗浄液、ｏ−フタルアルデヒド溶液を準備し、分析計に連結されたチューブを接続した後、ヒスタミンストック溶液を２０ｎｇ、１０ｎｇ、５ｎｇ、３ｎｇ、１ｎｇに希釈し、標準曲線の濃度依存性の結果を得た。２％の過塩素酸で各々のサンプルを希釈し、ヒスタミン量を測定した。各々のサンプルに含まれるヒスタミンの量は、使われた細胞全体に含まれるヒスタミン量に対する百分率として下記のように計算した。
＊ヒスタミン量＝（サンプルのヒスタミン遊離量−自然遊離量）／（全体ヒスタミン
遊離量−自然遊離量）×１００
【００４１】
上記測定結果を、下記表４に示した。天然物から単離したイソオリエンチンを利用して抗ヒスタミン活性を検索したところ、イソオリエンチンは肥満細胞でヒスタミンの遊離を濃度依存性で抑制しており、ＩＣ５０値は３０μｇであることが観察された。
【００４２】
【表４】
【００４３】
ａ：テンジクネズミの肥満細胞が分離され、酵素消化、及びラフパーコール及び不連続パーコールの密度勾配法で精製した。肥満細胞（４×１０５細胞）が、抗ＯＶＡ抗体で受動感作され、１．０μｇ／ｍＬのＯＶＡによって誘発（チャレンジ）された。抗原誘発（チャレンジ）の５分前に、イソオリエンチンを加えた。上清のヒスタミンを、蛍光分析計により測定した。
ｂ：遊離されたヒスタミン量は、全体ヒスタミン量の百分率として示した。丸括弧の値は、ＵＧ４−９２前処理で引き起こされた減少百分率として示した。
＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１、各々の値は、ＯＶＡ単独と比較したときの値
（ ）：抑制率％
【００４４】
製剤例１：液剤の製造
イソオリエンチン １ｇ
砂糖 １０ｇ
異性化糖 １０ｇ
レモン香 適量
精製水を加えた全体量 １００ｍＬ
上記の成分を通常の液剤の製造方法に従い混合し、滅菌させて液剤を製造した。
【００４５】
製剤例２：カプセル剤の製造
イソオリエンチン ５００ｍｇ
ラクトース ５０ｍｇ
デンプン ５０ｍｇ
タルク ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 適量
上記の成分を混合し、通常のカプセル剤の製造方法に従いゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明によるイソオリエンチンを含む組成物、イソオリエンチンの使用及びイソオリエンチンを用いる予防または治療方法は、優れたヒスタミン抑制効果を示すので、各種アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多及び神経系障害の予防または治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、イソオリエンチンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】図２は、イソオリエンチンの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は、イソオリエンチンのネガティブＨＰＬＣ ＥＳＩ−ＭＳスペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として天然物由来のイソオリエンチン（isoorientin）を含有する、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項２】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患が、アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多または神経系障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
天然物由来のイソオリエンチンを含有する組成物が、アロエ、タケまたはイネ抽出物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
イソオリエンチンを含有するタケ抽出物が、タケを水で抽出して得られた乾燥物を、メタノールまたはエタノールで再抽出して得られる乾燥した抽出物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、アロエの外皮から得られるものである、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項７】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の、予防または治療用薬剤の製造のための、天然物由来のイソオリエンチンの使用。
【請求項８】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患が、アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多または神経系障害である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
天然物由来のイソオリエンチンを含有する組成物が、アロエ、タケまたはイネ抽出物である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
イソオリエンチンを含有するタケ抽出物が、タケを水で抽出して得られた乾燥物を、メタノールまたはエタノールで再抽出して得られる乾燥した抽出物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、アロエの外皮から得られるものである、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１３】
治療有効量の天然物由来のイソオリエンチンを対象に投与し、対象において過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療する方法。
【請求項１４】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患が、アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多または神経系障害である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
天然物由来のイソオリエンチンを含有する組成物が、アロエ、タケまたはイネ抽出物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
イソオリエンチンを含有するタケ抽出物が、タケを水で抽出して得られた乾燥物を、メタノールまたはエタノールで再抽出して得られる乾燥した抽出物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、アロエの外皮から得られるものである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１】
有効成分として天然物由来のイソオリエンチン（isoorientin）を含有する、過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項２】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患が、アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多または神経系障害である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
天然物由来のイソオリエンチンを含有する組成物が、アロエ、タケまたはイネ抽出物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
イソオリエンチンを含有するタケ抽出物が、タケを水で抽出して得られた乾燥物を、メタノールまたはエタノールで再抽出して得られる乾燥した抽出物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、アロエの外皮から得られるものである、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項７】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患の、予防または治療用薬剤の製造のための、天然物由来のイソオリエンチンの使用。
【請求項８】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患が、アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多または神経系障害である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
天然物由来のイソオリエンチンを含有する組成物が、アロエ、タケまたはイネ抽出物である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
イソオリエンチンを含有するタケ抽出物が、タケを水で抽出して得られた乾燥物を、メタノールまたはエタノールで再抽出して得られる乾燥した抽出物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、アロエの外皮から得られるものである、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１３】
治療有効量の天然物由来のイソオリエンチンを対象に投与し、対象において過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患を予防または治療する方法。
【請求項１４】
過剰のヒスタミンによる生理的変化または機能異常による疾患が、アレルギー疾患、アトピー疾患、皮膚疾患、風邪、胃酸過多または神経系障害である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
天然物由来のイソオリエンチンを含有する組成物が、アロエ、タケまたはイネ抽出物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、３０〜８０％のメタノールまたはエタノールで抽出して得られるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
イソオリエンチンを含有するタケ抽出物が、タケを水で抽出して得られた乾燥物を、メタノールまたはエタノールで再抽出して得られる乾燥した抽出物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
イソオリエンチンを含有するアロエ抽出物が、アロエの外皮から得られるものである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５３３１３１（Ｐ２００８−５３３１３１Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０１８１９（Ｐ２００８−５０１８１９）
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／０００９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９８６０３
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５０５２１９７９４）ユニジェン インク． (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１７日（２００６．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／０００９８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９８６０３
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５０５２１９７９４）ユニジェン インク． (8)
【Ｆターム（参考）】
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