イソフラボン類を含有する治療方法及び組成物
【課題】イソフラボン類を含有する治療方法及び組成物の提供。
【解決手段】化合物(８)及び（１０）の化合物を体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気の治療、予防、改善、防御若しくは防止のための抗酸化組成物に使用する。
【解決手段】化合物(８)及び（１０）の化合物を体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気の治療、予防、改善、防御若しくは防止のための抗酸化組成物に使用する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
イソフラボン類を含有する治療方法及び組成物 本発明はイソフラボン化合物を含、含有する、からなる及び／または包含する治療用途、方法、化合物、製剤、飲料及び食品類に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のイソフラボン化合物は一般式Ｉで表される。
ＺはＨ，Ｒ1はＨ，若しくはＲAＣＯ、ここでＲAはＣ1-10のアルキル若しくはアミノ酸、Ｒ2はＨ、ＯＨ若しくはＯＲBここでＲBはアミノ酸若しくはＣＯＲA、ここでＲAは前記定義と同じ、
ＷはＨ，ＡはＨ若しくはＯＨ、Ｂは以下から選択される、
【０００３】
ＷはＨ及びＡとＢが一緒になり以下から選択される６員環を形成する
ＷとＡとＢがそれらが結合している官能基と一緒に以下を構成する、
ＷとＡがそれらが結合している官能基と一緒になり以下を構成し、
Ｂは
ここでＲ3はＨ、ＣＯＲA、ここでＲAは前記定義と同じ、ＣＯ2ＲCここでＲCはＣ1-10アルキル基、若しくはＣＯＲBここでＲBは前記定義と同じ、
Ｒ4はＨ，ＣＯＲDここでＲDはＨ，ＯＨ、Ｃ1-10アルキル基若しくはアミノ酸、ＣＯ2ＲCここでＲCは前記定義と同じ、
ＣＯＲEここでＲEはＨ，Ｃ1-10アルキル基若しくはアミノ酸、ＣＯＯＨ，ＣＯＲCここでＲCは上記定義と同じ、又はＣＯＮＨＲEここでＲEは前記定義と同じ、
Ｒ5はＨ，ＣＯ2ＲCここでＲCは前記定義と同じ、若しくはＣＯＲCＯＲEここでＲCとＲは前記定義と同じ、そして２個のＲ5はそれらが同じ若しくは異なる同じ官能基に結合している、Ｒ6はＨ若しくはヒドロキシＣ1-10アルキル基、Ｘは好ましくはＯ、しかしながらＮ若しくはＳでもよい、そしてＹは
ここでＲ7はＨ若しくはＣ1-10アルキル基式Ｉの化合物は好ましくは以下から選択される：
ここでＲ8はＣＯＲここでＲDは前記定義と同じＲ9はＣＯ2ＲC若しくはＣＯＲEここでＲCとＲEは前記定義と同じＲ10はＣＯＲC若しくはＣＯＲCＯＲEここでＲCとＲEは前記定義と同じＲ11はＨ若しくはＯＨＲ12はＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯ2ＲCここでＲCは前記定義と同じ、若しくはＣＯＮＨＲEここでＲEは前記定義と同じＲ13はＯＨ，ＯＲBここでＲBは前記定義と同じ、若しくはＣＯＲAここでＲAは前記定義と同じＲ14はＨ、若しくはＣＯＲAここでＲAは前記定義と同じＲ15はＣＯＲAここでＲAは前記定義と同じＲ16はＨ，ＣＯＲB若しくはＣＯ2ＲCここでＲBとＲCは前記定義と同じＲ17はＨ若しくはヒドロキシＣ1-10アルキル基Ｒ18はＨ若しくはＣ1-10アルキル基
そして、"---" は単結合、若しくは二重結合を示す。
【０００４】
アルキル基は直鎖、若しくは分岐のいずれでもよい。Ｃ1-10アルキル基は好ましくは１から５個の炭素を含み、より好ましくはメチル、エチル若しくはプロピル基である。
上記化合物のあるものは、ジヒドロダイゼイン（化合物１でＲ8がＨ），ジヒドロゲニステイン（化合物２及び５）、デヒドロ−Ｏ−デスメチルアンゴレンシン（化合物１１）、テトラヒドロダイゼイン（化合物８）、エクオル及びデヒドロエクオル（化合物１０）、Ｏ−デスメチル−アンゴレンシン（ＯＤＭＡ−化合物１３）、及び６−ヒドロキシ−Ｏ−デスメチルアンゴレンシン（６−ヒドロキシ−ＯＤＭＡ−化合物１４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
驚くべきことに、式Ｉの化合物、さらに詳細には化合物１〜１９の化合物は体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気の治療、予防、改善、防御若しくは防止に特に有用で、有効であることが本発明者等により見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の最初の見地によると、式Ｉの一つ以上の化合物の有効量を患者に投与することからなる、体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気の治療、予防、改善、防御若しくは防止する方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
驚くべきことに、イソフラボノイドの存在が、体液分泌、より特定すると患者尿中のイソフラボノイド代謝に、特定の治療反応、医療状態、若しくは特定の医療状態の不存在と関連することが本発明者等により観察された。患者により分泌された異なるイソフラボノイドの特定の生物学的指紋を測定することにより実行されるべき処置の治療方法を可能ならしめる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ここで、Ｒ1，Ｒ2，Ｚ，Ｗ，Ａ及びＢは前記定義と同じで、単独若しくは薬理学的に許容しうる担体、及び・若しくは賦形剤とともに投与される。
【０００９】
好ましくは、式１〜１９の一つ以上の化合物を体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚病、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気（便宜のために以降”治療適応症”という）の治療、予防、改善に用いることができる。癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害及び白内障は通常酸化ストレスと関連すると考えられている。本発明は酸化ストレスと関連する病気の治療を包含する。
【００１０】
本発明の第２の見地は式Ｉの化合物を一つ以上の治療適応症の治療、改善、防御、予防及び若しくは防止の薬剤の製造に用いることである。当該適応症の治療、予防、改善、防御及び若しくは防止に式１〜１９の化合物を用いることが特に好ましい。
本発明の第３の見地は、一つ以上の治療適応症の治療、改善、防御、予防及び若しくは防止に式Ｉの化合物の一つ以上を使用することである。式１〜１９の化合物が特に好ましい。
【００１１】
本発明の第４の見地は、一つ以上の式Ｉの化合物を単独、又は担体、若しくは賦形剤と一緒に含有する治療適応症の治療、予防、改善、防御及び若しくは防止のための薬剤からなる。式１〜１９の化合物が特に好ましい。
【００１２】
本発明の第５の見地は、一つ以上の式Ｉの化合物と一つ以上の製剤学的担体及び若しくは賦形剤からなる治療組成物である。式１〜１９の一以上の化合物を含む組成物が好ましい。
【００１３】
本発明の第６の見地は、一つ以上の式Ｉの化合物を含有する飲料、又は食品である。食品は式１〜１９の化合物を一つ以上含有するのが好ましい。
【００１４】
本発明の第７の見地は、式Ｉの化合物を一つ以上産生する微生物を一つ以上含む微生物培養物若しくは食品である。当該微生物は式１〜１９の化合物を一つ以上産生するのが好ましい。
【００１５】
本発明の第８の見地は、式Ｉの化合物を一つ以上産生する一つ以上の微生物に関する。微生物は好ましくは精製された培養物で式Ｉの化合物を産生する一つ以上の他の培養物と混合、若しくは投与することができる。式Ｉの化合物は好ましくは式１〜１９の化合物の一つ以上のから選択される。
【００１６】
本発明の更なる見地は式Ｉの化合物に向けられる。好ましくは当該化合物は式１〜１９の化合物を含む。
【００１７】
本発明の化合物は、特にエストロゲン効果、アンドロゲン効果、血管拡張効果、痙性効果、炎症効果及び酸化効果と関連する、又はそれらから生じる病気の治療に適用できる。
【００１８】
本発明による治療に要求される式Ｉの化合物の量は多くの因子に依存し、それらは、特定の適用、用いる化合物の性質、治療する条件、投与の方法及び患者の状態などである。一般的には、一日、一人の患者には０．１ｍｇから０．２ｇ、代表的には０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは５０ｍｇから２００ｍｇである。
【００１９】
式Ｉの化合物は、従来用いられる方法及び量で用いられる。例えば、グッドマンとギルマン「The PharmarcologicalBasis of Therapeutics、1299（第７版、1985）を参照。用いられる特定の用量は治療条件、患者の状態、投与経路及び上述の他の良く知られた因子に依存する。
【００２０】
本明細書で開示された治療適応症の治療のための製剤学的組成物（便宜のため、これ以降は”活性化合物”という）の生産は、代表的には薬理学的に若しくは獣医学的に許容される当業者には周知の一以上の担体及び若しくは賦形剤と混合される。
【００２１】
担体は、もちろん、製剤の他の成分と適合しうる意味で許容できるものでなくてはならないし、患者に有害であってはならない。担体または賦形剤は固体または液体或いはその両者であってもよい。単位量の化合物と例えば活性化合物を重量で０．５から５９％含有する、若しくは活性化合物を重量で１００％まで含有するように錠剤に製剤化される。一つ以上の活性化合物が本発明の製剤に取り込まれる、すなわち、本質的には成分を混合し、任意に一以上の補助成分を含有させる良く知られた製薬技術により調製される。
【００２２】
本発明の製剤の最も適した投与経路は、どのような場合も、治療される条件の性質や重篤さ、及び用いる特定の活性化合物の性質に依存するが、経口、経腸、経眼、バッカル（例えば、舌下）、全身（例えば経皮、筋肉内、皮内若しくは静脈内）及び経皮投与を含む。
【００２３】
経口投与に適した製剤はカプセル剤、カシェ剤、甘味入り錠剤、若しくは錠剤のような個別の単位で提供され、それぞれが、予め決められた量の活性化合物を粉剤若しくは顆粒剤として、水溶性、若しくは非水溶液の溶液剤、若しくは懸濁剤として、水中油、若しくは油中水の乳化剤として含有する。そのような製剤は活性化合物と適当な担体（一以上の上述の補助成分を含有してもよい）を一緒にするステップを含むいずれかの適当な製剤方法により調製することができる。一般に、本発明の製剤は活性化合物を液体、若しくは微粉化された固体担体、若しくは両者と均一に、直接混合し、その後必要であればその混合物を単位用量に作り調製する。例えば、錠剤は活性化合物、及び任意に一つ以上の補助成分を含有する粉剤、顆粒剤を圧縮し、型取ることにより調製することができる。圧縮された錠剤は適当な機械で、粉末または顆粒のような自由流動性の活性化合物を結合剤、滑剤、不活性希釈剤、及びまたは表面活性・分散剤と任意に混合し圧縮することにより調製することができる。形づくられた錠剤は、適当な機械で不活性液状結合剤で湿らされた粉体化合物を鋳型に入れることにより作ることができる。
【００２４】
バッカル（舌下）投与に適した製剤には、通常、蔗糖とアカシア、若しくはトラガカント等の香料基剤に活性化合物を含ませた甘味入り製剤、及びゼラチンとグリセリン若しくは蔗糖及びアカシア等の不活性基剤に活性化合物を含ませた香錠が含まれる。
【００２５】
全身投与に適した本発明の組成物は、活性化合物の滅菌した水溶液剤からなり便利である。この製剤は対象とされる受容者の血液と等張であることが好ましい。これらの製剤は、皮下、筋肉内、皮内注射による投与でも有効であるけれども、静脈内に投与されるのが好ましい。そのような製剤は、水、またはグリシン緩衝液と活性化合物を混合し、できた溶液を滅菌し血液と等張にして調製するのが便利である。本発明の注射用製剤は一般に０．１％から６０％（重量／容量）の活性化合物を含有し、０．１ｍｌ／分／ｋｇの速度で投与される。
【００２６】
直腸投与に適した製剤は、単位容量の座薬として提供されるのが好ましい。これらは、活性化合物と一つ以上の、例えば、ココアバターのような従来の固体担体と混合してできた混合物を成形することにより調製することができる。
【００２７】
皮膚への局所投与に適した製剤若しくは組成物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール若しくはオイルの製剤が好ましい。用いられる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びそれらの２つ以上の混合物が含まれる。活性化合物は一般的には０．１％から０．５％（重量／重量）、例えば０．５％から２％（重量／重量）の濃度で存在させる。そのような組成物の例として化粧用皮膚クリームが挙げられる。
【００２８】
経皮投与に適した製剤は長時間受容者の内皮に直接接触しているように作られた個別のパッチ（貼り薬）として提供することができる。そのようなパッチは活性化合物を任意の緩衝水溶液に例えば０．１Ｍから０．２Ｍの濃度として含有しているのが適切である。
【００２９】
経皮投与に適した製剤はイオン電気導入法で作られ（例えば、Pharmaceutical Reseach3(6),318(1986)参照）、代表的には活性化合物の任意の緩衝水溶液の形にしてある。適当な製剤はクエン酸塩、若しくはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）、若しくはエタノール／水からなり、０．１Ｍから０．２Ｍの活性化合物を含む。
【００３０】
活性化合物は食品に添加、混合、コート、結合あるいはその他の方法で食品に添加して食品の形で提供される。食品という言葉は可能な意味で最広義で用いられ、酪農製品等を含む飲料品のような液状製剤や健康棒状食品やデザートのような他の食品も含む。本発明の化合物を含む食品剤形は標準的な方法で調製することができる。
【００３１】
本発明の化合物は強力な抗酸化活性を有し、薬理学的に、獣医学的に、皮膚老化の防止、日除けの皮膚用クリーム等の化粧品、食品、健康飲料、シャンプー等に広く用いることができる。
【００３２】
式Ｉの化合物が驚くべきことに、ビタミンＥと相乗的に相互作用して脂質、蛋白質や他の生物学的分子を酸化から保護する作用を有することが判明した。従って、本発明の更なる見地は、一以上の式Ｉの化合物、ビタミンＥ及び任意の薬理学的に、獣医学的に、若しくは化粧品学的に許容できる担体、及び／または賦形剤からなる組成物を提供するものである。
【００３３】
治療方法、用途及び組成物はヒトや家庭内動物（イヌやネコなど）、トリ（鶏、七面鳥、アヒル）、家畜動物（ウシ、羊、ブタ、ヤギなど）等のヒトや動物に投与することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物は以下のように合成できる：Ａ：ダイゼイン、ゲニステイン、またはその誘導体をパラジウム／炭酸カルシウムを使用して以下のように水素化する；
ここで、Ａ’はＨまたはＲ1，ここでＲ1は前記定義と同じ、Ｒ8とＲ11とＸは前記定義と同じ。化合物２、３、４、５、６、及び７はこの方法で調製される。化合物５から７は化合物２から４のエノール型である。
Ｂ：水素化ホウ素ナトリウムによるダイゼインとダイゼイン誘導体の還元は以下の通
り：
ここで、Ｒ9とＸは前記定義と同じ。化合物８はこの方法で調製される。
Ｃ．パラジウム／活性炭を用いたダイゼイン及びダイゼイン誘導体の水素化
ここでＲ11及びＲ12は前記定義と同じ。化合物１０はこの方法で調製される。
Ｄ．レゾルシノールまたはその誘導体のアシル化、引き続き臭素化リチウムで脱水素化
化合物１１と１４はこの方法で調製される。化合物１２は類似の方法で調製される。
【００３５】
Ｅ．４−ヒドロキシフェニル イソプロピル酸またはその誘導体による１、３、５−トリ置換ベンゼンのアシル化
ここでＲ13とＲ15は前記定義と同じ。化合物１５及び１６はこの方法で調製される。
【００３６】
Ｆ．式１７、１８と１９の化合物は以下の反応スキームにより調製することができる：（ｉ）
ここで、Ｒ11，Ｒ17とＲ18は前記定義と同じ
【００３７】
Ｇ．式１〜１９の精製された化合物を得るためのヒト尿のＨＰＬＣ分画／ＨＰＬＣの尿分画／細菌培養上清のＧＬＣ分画
生成物の同定は質量分析で確認できる。式１〜１９の化合物はJoannou等の方法（1995）により精製することができる。J．Steroid.Biochem．Molec．Biol．54,167-184は参照するこにより本明細書に援用する。
【００３８】
本発明を限定するものではない実施例を参考にして説明する。
実施例１
【００３９】
ダイゼイン及びゲニステイン
ダイゼインは、Wahalaの方法（Finnish Chem．Lett．1989,16,79）に従って、レゾルシノールを４−ヒドロキシ−フェニル酢酸とを三フッカホウ素エーテル錯化合物を触媒として用いて、フリーデルクラフトアシル化反応を行い、その後ＤＭＦとメタンスルフォニルクロリドとで処理して、７２％の収率で得ることができる。ゲニステインは市販されているが非常に高価である。しかしながら、レゾルシノールの代わりに１、３、５−トリヒドロキシベンゼンを用いてダイゼインと同じ方法で合成できる。
ここでＲは、生成物がダイゼインのときはＨ、ゲニステインのときはＯＨである。
【００４０】
ジヒドロダイゼイン及びジヒドロゲニステイン（それぞれ、化合物２及び３）
パラジウム／炭酸カルシウムを触媒として用いて、ダイゼイン及びゲニステインを水素化すると良い収率でジヒドロダイゼインとジヒドロゲニステインが得られる。
ここで、Ｒは、ジヒドロダイゼインのときはＨ、ジヒドロゲニステインのときはＯＨである。
【００４１】
テトラヒドロダイゼイン（化合物８）
ダイゼインを水素化ほう素ナトリウムで還元すると標題化合物が得られる。
【００４２】
エクオル誘導体（化合物１０）
エクオル誘導体はダイゼイン誘導体をパラジウム／活性炭を触媒として用いて水素化することにより得られる（Finnish Chem.Lett.1989,16,79）。
【００４３】
６−ヒドロキシ−Ｏ−デメチルアングロレンシン（化合物１４）
４−ヒドロキシフェニルイソプロピル酸を１、３、５−トリヒドロキシベンゼンでアシル化することにより標題化合物が得る。
【００４４】
２−デヒドロ−Ｏ−デメチルアンゴレンシン（化合物１１）
標題化合物は、下記のようにレゾルシノールのアシル化、引き続く脱水素化により得られる。
【００４５】
式１７、１８、及び１９の化合物は以下のように合成される。
化合物１７
【００４６】
式１７の化合物は以下の反応スキームにより合成される。
ここで、Ｒ11，Ｒ17、及びＲ18は前記定義と同じ。
【００４７】
インドールＩ−２は本明細書で参考文献として援用するBlack等(Aust.J.Chem．33(1980)p343-350)の方法で上記の如く合成される。
【００４８】
インドールＩ−４はVilsmeier反応で得られる。３−Ｃ位に電子吸引性基がある場合は２−Ｃ位への攻撃より７−Ｃ位への求電子的攻撃が優先される。Grignard試薬Ｉ−３とアルデヒドの求核付加反応によって、二酸化マンガンで酸化するとケトンＩ−５になり、弱い塩基で式１７の化合物になる第２級アルコールが得られる。
【００４９】
化合物１８
【００５０】
式１８の化合物は以下の反応スキームで合成される。
ここで、Ｒ24，Ｒ25及びＲ26は前記定義と同じ。
【００５１】
７−アルデヒドインドールＩ−４のGrignard試薬Ｉ−５による求核付加反応で、二酸化マンガンで酸化すると式１８の化合物を生じるアルコールＩ−６が得られる。
【００５２】
化合物１９
【００５３】
１９の化合物は以下の反応スキームに従って合成される。
ここで、Ｒ11，Ｒ17及びＲ18は前記定義と同じ。
実施例２
【００５４】
窒素及び硫黄含有ヘテロ環化合物は以下の反応スキームに従って合成される。
【００５５】
ここで、Ｒ’はＨ、若しくは−ＯＣ1-10アルキル基、Ｒ”はＯＨ、若しくはＯＣ1-10アルキル基、Ｒ”'はＨ、若しくはＯＣ1-10アルキル基である。ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は前記定義と同じ。
実施例３
【００５６】
ＯＤＭＡ（Ｏ−デスメチルアンゴレンシン ２、４、４’−トリヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン）化合物１３の合成
１．１：２−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸
ｐ−メトキシプロピオフェノン（２．３９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、９０％酢酸鉛（ＩＶ）（６．４５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルオルト蟻酸（１５ｍｌ）及び過塩素酸（１．２ｍｌ，２９ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、５５℃まで加熱した。混合物を冷却し、減圧下でトリエチルオルト蟻酸を除去した。残査をクロロホルムに溶解し、残った沈殿物を濾過し除いた。クロロホルム溶液を水で洗浄し、蒸発させて粗エステルを得た。この粗エステル生成物を１０％ＫＯＨ １：１ 水：メタノール溶液に溶解し、それを３時間還流した。冷却後、メタノールを減圧下に蒸発させ、水溶液をジエチルエーテル（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄した。水溶液を２Ｎ硫酸で酸性にし、再び、ジエチルエーテルで洗浄した（３ ｘ ２５ｍｌ）。２回目のエーテル洗浄からのも併せた分画を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると上記プロピオン酸が得られた（１．６６ｇ，６３％）。
【００５７】
【００５８】
１．２：２、４、４’ートリメトキシーαーメチルデスオキシベンゾイン
２−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３９ｇ，４ｍｍｏ１）と１，３−ジメトキシベンゼン（０．５ｇ，０．５ｍｌ，４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（ＰＰＡ）（１０ｇ）中で混合し、反応混合物を機械的に７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらに１２時間機械的に撹拌した。反応を氷水で止め、生成物をクロロホルムで抽出した（３ ｘ ２５ｍｌ）。クロロホルム層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し溶媒を減圧下で除去した。残査粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ７：２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）で精製して純粋な２，４，４’−トリメトキシ−α−メチルデスオキシベンゾイン（０．６８ｇ，５８％）を得た。
【００５９】
【００６０】
１．３ ２，４，４’−トリヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン（Ｏ−デスメチルアンゴレシン 若しくは ０−ＤＭＡ）
２，４，４’−トリメトキシ−α−メチルデスオキシベンゾィン（０．３１２ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をドライＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ヘキサン（１．３ｇ、５．２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）中の５当量の１．０Ｍ ＢＢｒ3をゆっくり添加し、反応混合物を室温で６日間窒素雰囲気下で撹拌した。反応を氷水で停止し、１時間撹拌後ジエチルエーテルで抽出した（３ ｘ ２５ｍｌ）。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残査の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ７：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）で精製し、純粋な２，４，４’−トリヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン（０．６８ｇ、５８％）を得た。
【００６１】
【００６２】
２：４’メトキシ６−ＯＨ−ＯＤＭＡ（４’メトキシ−６−ＯＨ−Ｏ−デスメチルアンゴレンシン ２，４，６，４’−テトラヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン）の合成
２．１：フロログリシノールとｐ−メトキシフェニルプロピオン酸との反応でＰＯＣｌ3の使用
２−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）
と１．１当量の１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログリシノール）（０．０７７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）に溶解した。蒸留したばかりのＰＯＣｌ3をその溶液に添加し反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応をその後氷水で停止させジエチルエーテル（３ ｘ １０ｍｌ）で生成物を抽出した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し溶媒を減圧下で除去した。残査の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ７：２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）で精製し二つの生成物、即ちエステル（１）、及び目的の４’メトキシ−６−ＯＨ−ＯＤＭＡ（２）を得た。
【００６３】
【００６４】
３：ジヒドロダイゼイン（化合物１）の合成３．１ ダイゼインの合成
【００６５】
レゾルシノール（２９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸（２９ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりの三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（２０ｍｏｌ当量）に窒素雰囲気下で溶解した。生成した混合物を撹拌し、一晩、７０℃で加熱した。反応をＴＬＣ（８０％ジエチルエーテル／ヘキサン）で追跡した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６．２ｍｌ）を滴下した。混合物を再び５０℃で３０分間加熱し、それから、メタンスルフォニルクロリド（７ｍｌ／１０ｍｌ ＤＭＦ）を滴下し、できた混合物をＬＣ（８０％ジエチルエーテル・ヘキサン）が反応がほぼ終了したことを示すまで、約１０時間、６０−７０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を４００ｍｌの氷水中に注入した。沈殿物を濾過し、濾液を集め乾燥した。粗生成物を９４％エタノール（ａｑ）中で再結晶し４４％の収率で全く純粋なダイゼイン（３ｇ）
が得られた。
【００６６】
３−２．ジヒドロダイゼインの合成
【００６７】
メタノール（６０ｍｌ）中に溶解したダイゼイン（０．６５７ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６５７ｇ）を注意深く、次に蟻酸アンモニウム（０．６５２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０−６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ＝７：２または７０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）とＧＣで追跡した。反応完結後、Ｐｄ／Ｃを濾過し濾液を濃縮し主生成物としてジヒドロダイゼイン粗生成物（０．５５８ｇ）を、少量生成物としてトランス／シス異性体のテトラヒドロダイゼインを得た。ジヒドロダイゼインを標準的な方法で精製した。
【００６８】
ジヒドロダイゼインを得る他の方法としては、例えばJain A.C．と．Mehta，A.，J.Chem．Soc．Perkin Trans．1986,215 no方法を用いることができる。
４：テトラヒドロダイゼイン トランス／シス異性体の合成（化合物８）
４−１．テトラヒドロダイゼイン トランス／シスの合成
【００６９】
４−２．テトラヒドロダイゼイン トランス／シスの合成
【００７０】
ジヒドロダイゼイン（０．００１ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を２００Ｌのジオキサンと４０Ｌの水に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．００２ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、できた混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸を滴下して分解し混合物を窒素で蒸発乾固した。残査を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、蒸発乾固した。ガスクロマトグラフィーでジヒドロダイゼインの殆どがテトラヒドロダイゼインに変換されていることをＧＣ−ＭＳ〔M+384(G.E.Joannou，G.E．Kelly，A.Y．Reeder，M.Waring及びC.Nelson，J.Steroid.Bioche,.Molec．Biol.Vol.54，No.3/4,pp167-184，1995)]で確認した。テトラヒドロダイゼインは水素化ホウ素ナトリウム ジオキサン／水（５：１）を用いてジヒドロダイゼインの還元によっっても合成した(G.E.Joannou，G.E.Kelly，A.Y．Reeder，M.Waring及びC.Nelson，J.Steroid.Bioche,.Molec．Biol.Vol.54，No.3/4,pp167-184，1995）。
【００７１】
５：デヒドロエクオル（化合物１０）の合成
【００７２】
テトラヒドロダイゼイン混合物（０．０２３３６ｇ）を乾燥ベンゼン（５ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４８７ｇ）を添加し反応させた。
得られた混合物を３５分間９５℃まで加熱し、ベンゼンを蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（メタノール／水＝６０：４０）で精製し、デヒドロエクオルとエクオルを得た。デヒドロエクオルはＨーＮＭＲ，ＧＣ−ＭＳと高分解能ＭＳで確認した。
【００７３】
６：ジヒドロゲニステイン（化合物２及び５）の合成
【００７４】
ゲニステイン（ＳＩＧＭＡ、０．００２３ｇ，０．００８５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００２３ｇ）と蟻酸アンモニウム（０．００２７ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。ＧＣ，ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲで確認されるように、全ての出発物質がジヒドロゲニステインに変換されていることがＧＣで証明された。
還元生成物をＨＰＬＣで精製した。
実施例４
【００７５】
ボランティアの尿を、引用することで本明細書に援用するKelly等の方法、Climica ChemicaAct(1993)9-22に従って、ガスクロマトグラフィーマススペクトロメトリー（ＧＣ−ＭＳ）によりスクリーニングする。尿が通常２．５〜５０μＭまたはそれ以上であるが、０．５μＭ以上含んでいる人たちがさらに研究のために選択された。これらの人たちから便のサンプルを採取し、標準的な便の培養条件で微生物培養する。問題の化合物を分泌する微生物培養物をＧＣ−ＭＳで検出した。化合物１〜１９のそれぞれを少なくとも５０μｇ分泌する微生物を単離した。これらの微生物を式１〜１９の化合物を産生するため微生物発酵に用いた。微生物は乳酸菌、ウエルシュ菌(Clostridium Perfringens)、バクテロイド(BBactroids)、カンジダアルビカンス(Candida albicans)及び他の酵母、嫌気性球菌(Anaerobic cocci)、Ruminococcus、オイバクテリウム（Eubacterium）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus)、クロストリディウム(Clostridium)、ビフィズス菌、ペプトコッカス(Peptococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)及び/または嫌気性連鎖球菌、グラム陰性通性細菌、フゾバクテリウム(Fusobacterium)のクラスの一つから選択される。それらは式1〜１９の化合物を提供できるようにするため酪農製品のような食品組成物に直接使用することができる。
実施例５
【００７６】
治療製剤を式１〜１９の化合物と大豆粉基材（Edible Enhanced Protein St Marys，豪州、から入手可能な脱脂大豆粉）と混合することにより調製した。
一連の製剤は活性化合物を４０−２００ｍｇの間の投与形態からなるように調製する。
この実施例のために、活性化合物１〜１９のそれぞれ２００ｍｇ含有するゼラチンカプセルと錠剤を上記の大豆粉基材で、若しくはコレステロールを含まないヨーグルト基材で調製する。
実施例６
【００７７】
Ａ．血管状態−閉経期症候群、体熱感、高血圧、動脈硬化及び男性性的不能の治療
ラット大動脈輪を用いた血管反応性の研究は一般的には上記状態の治療での候補化合物の生物学的効果を直接予測しうるものとみなされている（Karapapanis，S等,(1994)HePtology、20，6，1516-1521）。大動脈輪における収縮反応に対する抑制効果を血管収縮物質であるノルアドレナリンの存在下に上述のKarapapanisの操作法に従って測定する。ジヒドロダイゼイン（化合物１）、ジヒドロゲニステイン（化合物２及び５）、テトラヒドロダイゼイン（化合物８）、ＯＤＭＡ（化合物１３）、及びエクオル（化合物１０）全てがノルアドレナリンに対する反応に抑制効果を示す、即ち、それらは血管収縮反応を抑制した。引き続く臨床研究では、上記の状態の治療にこれらの化合物を用いた治療効果が得られる。
【００７８】
Ｂ．ホルモン反応性癌治療−乳、卵巣、精巣、子宮、子宮内膜及び前立腺癌を含むホルモン関連癌の治療
ホルモン反応性癌細胞の増殖を阻害する本発明の化合物の活性を、良く特性のわかっているヒト反応性癌細胞株Ｋ５６２及びＨＬ６０を用いて試験した。抗癌スクリーニングアッセイによって最終的な分化細胞死に至る細胞増殖の阻害を測定した。細胞死はＯＤＭＡ（化合物１３）とエクオル（化合物１０）、若しくは細胞株Ｋ５６３とＨＬ６０の増殖阻害剤によるアポトーシス若しくは壊死による。従って、この結果から、これらの化合物が上述のようなホルモン関連癌の増殖を阻害するということを直接予想できるものである。テトラヒドロダイゼイン（化合物８）は細胞株ＨＬ６０に強い阻害を示した。
【００７９】
引き続く臨床研究では、これらの化合物を用いた上記状態の治療に治療効果を示す。
【００８０】
Ｃ．抗酸化剤研究−癌治療と関連；動脈硬化血管病のようなコレステロールの酸化と関連する状態；心筋梗塞、発作、心臓病；関節炎と白内障
多くの研究が抗酸化剤活性を有する化合物が上記の状態の治療に有用な治療剤であることを示している（例えば、Mc Laughlan等(1995)Biochem.Soc.Trans.23(2)2575;van't Veer等(1996)Cancer Epidemiol Biomarkers Prev．5(6)441-7）。本発明の化合物は抗酸化剤活性を有する。
【００８１】
テトラヒドロダイゼイン（化合物８）とデヒドロエクオル（化合物１０）は非常に効果的な抗酸化剤である。これらの化合物と関連する以下の試験が行う：１．ＬＤＬ抗酸化試験−この試験では、フリーラジカルを直接スカベンジする、若しくは遷移金属をキレートする化合物の能力を測定する。ラグタイムが長いほど、アスコルビン酸を陽性対照として比較するこれらの条件で、これら化合物は抗酸化剤としての活性が強い。これらの試験はEsterbauer等、Free.Rad.Res.Coms(1989)6,67-75の方法に従って行われた。簡単には、ＬＤＬ（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を４μＭＣｕ++の存在下で１０μＭ活性化合物とインキュベートし、ＬＤＬをＨＰＬＣ分析で酸化のアッセイをした。結果は以下の通り：
試料 ラグタイム−分 対照に対する増加％
対照 ２０
アスコルビン酸 ５０ １５０
テトラヒドロダイゼイン ＞１４０ ＞６００
デヒドロエクオル ＞１４０ ＞６００
【００８２】
この重要な発見はテトラヒドロダイゼインとデヒドロエクオルが非常に強力な抗酸化剤で、従って、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚障害、白内障や酸化障害から生じる他の病気の治療に有効な治療剤としてみなすことができる。
【００８３】
２．レドックス試験
この試験ではビタミンＥの存在下でＬＤＬ脂質の酸化を抑制する化合物の能力を測定する。この試験は生理的試験であり、ビタミンＥ（α−トコフェロール）は血流中にＬＤＬとともに存在し、ＬＤＬ酸化は動脈硬化の進展の主要な因子の一つと考えられている。この値が低ければ低いほど、レドックス活性が高い。高いレドックス活性は、その化合物が恐らくα−トコフェロキシラジカルを還元することによりＬＤＬのα−トコフェロールと相互作用することができるということを示している。この試験は間接的に緩和な、化学的に調節された酸化を受けながらヒトＬＤＬ中のα−トコフェロールと相乗作用する化合物の能力を測定する。酸化を内因性のα−トコフェロールが２０％消費された時点でのコレステロールエステルヒドロパーオキシドの蓄積で測定する。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ１０μＭ）を陽性対照として用いる。レドックス指標は、試料の存在下にＬＤＬの酸化の相対的な程度を試験化合物が存在しないときの相対的な酸化の程度で除したものにより測定する。活性化合物は低いレドックス指標を与える。試験はBowry，V.W.等(1995) J.Bio.Chem.270(11)5756-5763に従って行った。そのような試験は化合物１〜１９が同調的にビタミンＥと相互作用して脂質、蛋白質及び他の生物学的物質の酸化を抑制することを示している。
【００８４】
このアッセイでデヒドロエクオル（化合物１０）の例で陽性対照の抗酸化剤（ＢＨＴ）と比較して特に優れた抗酸化作用を示し、デヒドロエクオルに対するレドックス指標は４．５±１．２でＢＨＴのそれは６．３である。
【００８５】
上記の試験は化合物１〜１９が、特にデヒドロエクオルがビタミンＥと相乗して酸化を抑制することを示している。ビタミンＥが以前には酸化され易さについて反対の活性を有し、脂質や蛋白質の酸化を減少させていると考えられていたのでこれは重要な発見である。化合物１〜１９の一つ以上とビタミンＥを含有する組成物は癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、白内障や抗酸化剤の治療に反応する他の病気の治療に有効な治療剤である。
【００８６】
３．α−トコフェロールとの相乗作用（ＴＲＡＡ）
この試験はセチルトリメチル塩化アンモニウム（ＨＴＡＣ）若しくはＳＤＳミセル中でα−トコフェロールを減衰させる試験試料の能力を測定するものである。アスコルビン酸を陽性対照に用いる。結果は、試験試料存在下のα−トコフェロールラジカルの相対的分解速度常数を試験試料の存在しない場合のα−トコフェロールラジカルの相対的分解速度常数で除したものとして表される。ＴＲＡＡ測定単位は相乗活性が低いと考えられており、一方、活性化合物が混合すると直ぐにα−トコフェロキシラジカルを除去するので大きな値を示す。
【００８７】
実験がWitting等(1996)J.Lipid Res.,37,853-867に従って行われた。これらの研究は、化合物１〜１９、特にデヒドロエクオル（化合物１０）、ジヒドロダイゼイン及びジヒドロゲニステインはα−トコフェロールと相乗作用することを示している。
【００８８】
４．ＬＤＬレセプター研究ー動脈硬化、心筋梗塞、発作及び高血圧の治療
この研究によって、ＬＤＬレセプターを上流制御する化合物は循環ＬＤＬを減少させ、従って、動脈硬化、心筋梗塞、発作及び高血圧の可能性を減少させることを確立されるであろう。Stephan Z.F.とYurachek，E.C.(1993)J．Lipid Res．
34,325-330に従ったアッセイを利用して、式１〜１９の化合物がＬＤＬの肝細胞への取り込みを増加させ、これが、ヒト血流中の循環ＬＤＬの現象を直接予測させるものであることを示している。ＯＤＭＡとエクオルは特にこの点に関して活性である。
実施例７
【００８９】
アクネの治療
思春期以来アクネで、避妊ピル若しくはどの局所クリームにも反応しない１８歳の少女が、安全の見地からややもするとロアクタンを使っていたが、尿分析で証明されているように代謝物、即ち化合物１、２、５、８、１０、１１、１３と１４に変換されるゲニステイン、ダイゼイン、ホルムオノネチンやビオカイン−Ａを含有する大豆イソフラボンが投与された。一日４０ｍｇ２回投与された結果アクネの状態、色及び全身状態が２週間で著しく改善された。
【００９０】
思春期以来アクネで局所クリームには反応せず、安全性の理由からややもすするとロアクタンを使っていた４０歳男性に、上述の大豆イソフラボン抽出物を投与した。尿分析で証明されているように、これらのイソフラボンは代謝物、即ち化合物１、２、５、８、１０、１１、１３及び１４に変換された。予期に反して、２週間で劇的な改善をし、このような変化は２０年以上もなかったということであった。
【００９１】
以下の臨床研究で上述の病気の治療に治療の有効性が示される。
実施例８
【００９２】
前立腺癌を患っている６７歳の男性がゲニステイン、ダイゼイン、ホルムオノネチンやビオカイン−Ａを含有するクローバーからのイソフラボン抽出物１６ｍｇを毎日服用した。彼の前立腺癌手術をした後、採取された前立腺組織の病理所見ではアポトーシスの発生の増加が観察された（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｆ．Ｏ．（１９９７）Ｊ．Ａｕｓ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．１６７、３、１３８−１４０）。この患者の尿を分析すると前述の代謝物の存在か示され、このことはこれらの化合物が、前立腺組織切片の退化的変化、特にアポトーシスはアンドロゲン欠乏状態を、そしてエストロゲン治療に反応する典型であることを示し、彼の病気の改善に貢献したことを示している。
実施例９
【００９３】
過去に乳ガンの経験（手術、若しくは放射線、若しくは両者の治療を受けた）をした婦人、乳ガンの家族性関連の強い婦人、即ち、彼らの母、若しくは姉妹が乳ガンを患った婦人からなる患者群について研究した。この研究では、化合物１〜１９がスキンパッチを通して毎日経皮投与すると乳ガンや癌治療の後に続く転移癌の抑制に用いることができるかどうかについて検討した。
【００９４】
パッチは皮膚を通じて容易に吸収される親油性の担体クリームを含有するように調製した。クリームはグリセリンと落花生油を含有するグリセリンコールドクリームからなる。式１〜１９の化合物のから選択されたいずれかの活性化合物を親油性クリームと混合し、各パッチが１０−１００ｍｇの活性化合物を含有するようにする。パッチを毎日皮膚に適用すると早く吸収される。２時間後パッチを剥がす。または、一日の殆ど貼ったままでもよい。
【００９５】
一年以上の研究期間を過ぎて、この危険度の高い群に乳ガン、若しくは転移癌の少しも証は見られなかった。この治療の有効性が高危険度の類似の患者群の研究でも示される。化合物１１、１３及び１４が経皮的に上記と同じように同じ量を投与する。６カ月の試験期間を過ぎて同じような有益な結果が観察される。
実施例１０
【００９６】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）及び各段階の前立腺癌を患っている患者の群についての研究が式１〜１９までの化合物の投与の効果を測定するために行われる。投与プロトコルは２００ｍｇの活性化合物を含有するゼラチンカプセルの毎日の投与する実施例３と同じであった。関連癌マーカー（ＰＳＡ，前立腺特異抗原）の産生速度の著しい減少が観察された。腫瘍が再び退行し更なる増殖は見られない。他の研究では、良性前立腺肥大の４５歳の男性が尿傷害や頻尿をもっていた。クローバーイソフラボン抽出物を毎日４０ｍｇ服用することで症状がなくなった。尿分析では上述の尿代謝物の存在を示した。
【００９７】
進行性大腸癌を患っている患者に滅菌食塩水に溶解した式１４の化合物を一日２ｇ、３週間静脈注射で治療した。患者の痛み、不快感が著しく減少し、癌マーカーの減少も観察された。腫瘍の進展も治療中は休止していた。
【００９８】
同じ病気の２番目の患者は２ｇの活性化合物をボーラス注射で投与した以外は上記の患者と同じ方法で治療した。得られた結果は、上記と同じであった。
【００９９】
更なる一連の実験で、末期大腸癌の患者が式１〜１９の化合物から選択されたいずれの化合物を、毎日２ｇボーラス注射（静脈内、若しくは筋肉内）で治療した。試験期間を過ぎて、痛みと不快感の著しく減少がみられた。腫瘍マーカー（癌胎児性抗原（ＣＥＡ））は血中分析の結果減少し、腫瘍の進展は減少した。
実施例１１
【０１００】
男性型禿頭の患者の研究を行った。各患者は毎日５０ｍｇの活性化合物を含有する不活性ゲル製剤を頭皮に適用した。１カ月の研究期間を過ぎて、治療した領域に僅かながら髪の毛が発生した。この研究はこの化合物群が脱毛の治療に効果的で長期適用することにより髪の再生が期待できる。
【０１０１】
この明細書の中で特に断らない限り、”（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）からなる”という言葉、若しくは”ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”や”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”などの変形、又は”（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）包含する”若しくはその変形は述べられた要素、若しくは数、又は要素若しくは数の群を包含する意味で、その他の要素、若しくは数、又は要素、若しくは数の群を排除するものではない。これに関し、クレームの範囲を解釈するに、一以上の特徴がいずれのクレームに付加される態様は、クレームされる本発明の本質的な特徴がそのような態様に含まれるものは本発明の範囲内であるとみなされる。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
当業者であれは特定されて記載されている発明以外の変化及び修飾されたもの模本明細書で記載されている発明に受け入れられることは理解できるであろう。
本発明はその精神及び範囲内であるそのような変化及び修飾を全て含むものであることは理解されるべきことである。本発明は本明細書に言及され、示された全てのステップ、特徴、組成物、化合物を個々に、若しくは集合的に、そして当該ステップ、若しくは特徴のいずれの２以上のどのような、及び全ての組み合わせをも含むものである。
【技術分野】
【０００１】
イソフラボン類を含有する治療方法及び組成物 本発明はイソフラボン化合物を含、含有する、からなる及び／または包含する治療用途、方法、化合物、製剤、飲料及び食品類に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のイソフラボン化合物は一般式Ｉで表される。
ＺはＨ，Ｒ1はＨ，若しくはＲAＣＯ、ここでＲAはＣ1-10のアルキル若しくはアミノ酸、Ｒ2はＨ、ＯＨ若しくはＯＲBここでＲBはアミノ酸若しくはＣＯＲA、ここでＲAは前記定義と同じ、
ＷはＨ，ＡはＨ若しくはＯＨ、Ｂは以下から選択される、
【０００３】
ＷはＨ及びＡとＢが一緒になり以下から選択される６員環を形成する
ＷとＡとＢがそれらが結合している官能基と一緒に以下を構成する、
ＷとＡがそれらが結合している官能基と一緒になり以下を構成し、
Ｂは
ここでＲ3はＨ、ＣＯＲA、ここでＲAは前記定義と同じ、ＣＯ2ＲCここでＲCはＣ1-10アルキル基、若しくはＣＯＲBここでＲBは前記定義と同じ、
Ｒ4はＨ，ＣＯＲDここでＲDはＨ，ＯＨ、Ｃ1-10アルキル基若しくはアミノ酸、ＣＯ2ＲCここでＲCは前記定義と同じ、
ＣＯＲEここでＲEはＨ，Ｃ1-10アルキル基若しくはアミノ酸、ＣＯＯＨ，ＣＯＲCここでＲCは上記定義と同じ、又はＣＯＮＨＲEここでＲEは前記定義と同じ、
Ｒ5はＨ，ＣＯ2ＲCここでＲCは前記定義と同じ、若しくはＣＯＲCＯＲEここでＲCとＲは前記定義と同じ、そして２個のＲ5はそれらが同じ若しくは異なる同じ官能基に結合している、Ｒ6はＨ若しくはヒドロキシＣ1-10アルキル基、Ｘは好ましくはＯ、しかしながらＮ若しくはＳでもよい、そしてＹは
ここでＲ7はＨ若しくはＣ1-10アルキル基式Ｉの化合物は好ましくは以下から選択される：
ここでＲ8はＣＯＲここでＲDは前記定義と同じＲ9はＣＯ2ＲC若しくはＣＯＲEここでＲCとＲEは前記定義と同じＲ10はＣＯＲC若しくはＣＯＲCＯＲEここでＲCとＲEは前記定義と同じＲ11はＨ若しくはＯＨＲ12はＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯ2ＲCここでＲCは前記定義と同じ、若しくはＣＯＮＨＲEここでＲEは前記定義と同じＲ13はＯＨ，ＯＲBここでＲBは前記定義と同じ、若しくはＣＯＲAここでＲAは前記定義と同じＲ14はＨ、若しくはＣＯＲAここでＲAは前記定義と同じＲ15はＣＯＲAここでＲAは前記定義と同じＲ16はＨ，ＣＯＲB若しくはＣＯ2ＲCここでＲBとＲCは前記定義と同じＲ17はＨ若しくはヒドロキシＣ1-10アルキル基Ｒ18はＨ若しくはＣ1-10アルキル基
そして、"---" は単結合、若しくは二重結合を示す。
【０００４】
アルキル基は直鎖、若しくは分岐のいずれでもよい。Ｃ1-10アルキル基は好ましくは１から５個の炭素を含み、より好ましくはメチル、エチル若しくはプロピル基である。
上記化合物のあるものは、ジヒドロダイゼイン（化合物１でＲ8がＨ），ジヒドロゲニステイン（化合物２及び５）、デヒドロ−Ｏ−デスメチルアンゴレンシン（化合物１１）、テトラヒドロダイゼイン（化合物８）、エクオル及びデヒドロエクオル（化合物１０）、Ｏ−デスメチル−アンゴレンシン（ＯＤＭＡ−化合物１３）、及び６−ヒドロキシ−Ｏ−デスメチルアンゴレンシン（６−ヒドロキシ−ＯＤＭＡ−化合物１４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
驚くべきことに、式Ｉの化合物、さらに詳細には化合物１〜１９の化合物は体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気の治療、予防、改善、防御若しくは防止に特に有用で、有効であることが本発明者等により見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の最初の見地によると、式Ｉの一つ以上の化合物の有効量を患者に投与することからなる、体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気の治療、予防、改善、防御若しくは防止する方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
驚くべきことに、イソフラボノイドの存在が、体液分泌、より特定すると患者尿中のイソフラボノイド代謝に、特定の治療反応、医療状態、若しくは特定の医療状態の不存在と関連することが本発明者等により観察された。患者により分泌された異なるイソフラボノイドの特定の生物学的指紋を測定することにより実行されるべき処置の治療方法を可能ならしめる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ここで、Ｒ1，Ｒ2，Ｚ，Ｗ，Ａ及びＢは前記定義と同じで、単独若しくは薬理学的に許容しうる担体、及び・若しくは賦形剤とともに投与される。
【０００９】
好ましくは、式１〜１９の一つ以上の化合物を体熱感、不安、鬱病、気分動揺、寝汗、頭痛及び尿失禁を含む閉経期症候群、骨粗鬆症、体液貯留、周期的乳房痛、月経困難を含む閉経前症候群、レイノー症候群、レイノー現象、ブエルガー病、冠動脈痙縮、片頭痛、高血圧、良性前立腺肥大、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、大腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、動脈硬化、アルツハイマー病、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む炎症性疾患、関節リウマチを含むリウマチ病、アクネ、男性型禿頭症（遺伝性脱毛症）を含む禿頭、乾せん、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚病、若しくは白内障を含む酸化ストレスと関連する病気（便宜のために以降”治療適応症”という）の治療、予防、改善に用いることができる。癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害及び白内障は通常酸化ストレスと関連すると考えられている。本発明は酸化ストレスと関連する病気の治療を包含する。
【００１０】
本発明の第２の見地は式Ｉの化合物を一つ以上の治療適応症の治療、改善、防御、予防及び若しくは防止の薬剤の製造に用いることである。当該適応症の治療、予防、改善、防御及び若しくは防止に式１〜１９の化合物を用いることが特に好ましい。
本発明の第３の見地は、一つ以上の治療適応症の治療、改善、防御、予防及び若しくは防止に式Ｉの化合物の一つ以上を使用することである。式１〜１９の化合物が特に好ましい。
【００１１】
本発明の第４の見地は、一つ以上の式Ｉの化合物を単独、又は担体、若しくは賦形剤と一緒に含有する治療適応症の治療、予防、改善、防御及び若しくは防止のための薬剤からなる。式１〜１９の化合物が特に好ましい。
【００１２】
本発明の第５の見地は、一つ以上の式Ｉの化合物と一つ以上の製剤学的担体及び若しくは賦形剤からなる治療組成物である。式１〜１９の一以上の化合物を含む組成物が好ましい。
【００１３】
本発明の第６の見地は、一つ以上の式Ｉの化合物を含有する飲料、又は食品である。食品は式１〜１９の化合物を一つ以上含有するのが好ましい。
【００１４】
本発明の第７の見地は、式Ｉの化合物を一つ以上産生する微生物を一つ以上含む微生物培養物若しくは食品である。当該微生物は式１〜１９の化合物を一つ以上産生するのが好ましい。
【００１５】
本発明の第８の見地は、式Ｉの化合物を一つ以上産生する一つ以上の微生物に関する。微生物は好ましくは精製された培養物で式Ｉの化合物を産生する一つ以上の他の培養物と混合、若しくは投与することができる。式Ｉの化合物は好ましくは式１〜１９の化合物の一つ以上のから選択される。
【００１６】
本発明の更なる見地は式Ｉの化合物に向けられる。好ましくは当該化合物は式１〜１９の化合物を含む。
【００１７】
本発明の化合物は、特にエストロゲン効果、アンドロゲン効果、血管拡張効果、痙性効果、炎症効果及び酸化効果と関連する、又はそれらから生じる病気の治療に適用できる。
【００１８】
本発明による治療に要求される式Ｉの化合物の量は多くの因子に依存し、それらは、特定の適用、用いる化合物の性質、治療する条件、投与の方法及び患者の状態などである。一般的には、一日、一人の患者には０．１ｍｇから０．２ｇ、代表的には０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは５０ｍｇから２００ｍｇである。
【００１９】
式Ｉの化合物は、従来用いられる方法及び量で用いられる。例えば、グッドマンとギルマン「The PharmarcologicalBasis of Therapeutics、1299（第７版、1985）を参照。用いられる特定の用量は治療条件、患者の状態、投与経路及び上述の他の良く知られた因子に依存する。
【００２０】
本明細書で開示された治療適応症の治療のための製剤学的組成物（便宜のため、これ以降は”活性化合物”という）の生産は、代表的には薬理学的に若しくは獣医学的に許容される当業者には周知の一以上の担体及び若しくは賦形剤と混合される。
【００２１】
担体は、もちろん、製剤の他の成分と適合しうる意味で許容できるものでなくてはならないし、患者に有害であってはならない。担体または賦形剤は固体または液体或いはその両者であってもよい。単位量の化合物と例えば活性化合物を重量で０．５から５９％含有する、若しくは活性化合物を重量で１００％まで含有するように錠剤に製剤化される。一つ以上の活性化合物が本発明の製剤に取り込まれる、すなわち、本質的には成分を混合し、任意に一以上の補助成分を含有させる良く知られた製薬技術により調製される。
【００２２】
本発明の製剤の最も適した投与経路は、どのような場合も、治療される条件の性質や重篤さ、及び用いる特定の活性化合物の性質に依存するが、経口、経腸、経眼、バッカル（例えば、舌下）、全身（例えば経皮、筋肉内、皮内若しくは静脈内）及び経皮投与を含む。
【００２３】
経口投与に適した製剤はカプセル剤、カシェ剤、甘味入り錠剤、若しくは錠剤のような個別の単位で提供され、それぞれが、予め決められた量の活性化合物を粉剤若しくは顆粒剤として、水溶性、若しくは非水溶液の溶液剤、若しくは懸濁剤として、水中油、若しくは油中水の乳化剤として含有する。そのような製剤は活性化合物と適当な担体（一以上の上述の補助成分を含有してもよい）を一緒にするステップを含むいずれかの適当な製剤方法により調製することができる。一般に、本発明の製剤は活性化合物を液体、若しくは微粉化された固体担体、若しくは両者と均一に、直接混合し、その後必要であればその混合物を単位用量に作り調製する。例えば、錠剤は活性化合物、及び任意に一つ以上の補助成分を含有する粉剤、顆粒剤を圧縮し、型取ることにより調製することができる。圧縮された錠剤は適当な機械で、粉末または顆粒のような自由流動性の活性化合物を結合剤、滑剤、不活性希釈剤、及びまたは表面活性・分散剤と任意に混合し圧縮することにより調製することができる。形づくられた錠剤は、適当な機械で不活性液状結合剤で湿らされた粉体化合物を鋳型に入れることにより作ることができる。
【００２４】
バッカル（舌下）投与に適した製剤には、通常、蔗糖とアカシア、若しくはトラガカント等の香料基剤に活性化合物を含ませた甘味入り製剤、及びゼラチンとグリセリン若しくは蔗糖及びアカシア等の不活性基剤に活性化合物を含ませた香錠が含まれる。
【００２５】
全身投与に適した本発明の組成物は、活性化合物の滅菌した水溶液剤からなり便利である。この製剤は対象とされる受容者の血液と等張であることが好ましい。これらの製剤は、皮下、筋肉内、皮内注射による投与でも有効であるけれども、静脈内に投与されるのが好ましい。そのような製剤は、水、またはグリシン緩衝液と活性化合物を混合し、できた溶液を滅菌し血液と等張にして調製するのが便利である。本発明の注射用製剤は一般に０．１％から６０％（重量／容量）の活性化合物を含有し、０．１ｍｌ／分／ｋｇの速度で投与される。
【００２６】
直腸投与に適した製剤は、単位容量の座薬として提供されるのが好ましい。これらは、活性化合物と一つ以上の、例えば、ココアバターのような従来の固体担体と混合してできた混合物を成形することにより調製することができる。
【００２７】
皮膚への局所投与に適した製剤若しくは組成物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール若しくはオイルの製剤が好ましい。用いられる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びそれらの２つ以上の混合物が含まれる。活性化合物は一般的には０．１％から０．５％（重量／重量）、例えば０．５％から２％（重量／重量）の濃度で存在させる。そのような組成物の例として化粧用皮膚クリームが挙げられる。
【００２８】
経皮投与に適した製剤は長時間受容者の内皮に直接接触しているように作られた個別のパッチ（貼り薬）として提供することができる。そのようなパッチは活性化合物を任意の緩衝水溶液に例えば０．１Ｍから０．２Ｍの濃度として含有しているのが適切である。
【００２９】
経皮投与に適した製剤はイオン電気導入法で作られ（例えば、Pharmaceutical Reseach3(6),318(1986)参照）、代表的には活性化合物の任意の緩衝水溶液の形にしてある。適当な製剤はクエン酸塩、若しくはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）、若しくはエタノール／水からなり、０．１Ｍから０．２Ｍの活性化合物を含む。
【００３０】
活性化合物は食品に添加、混合、コート、結合あるいはその他の方法で食品に添加して食品の形で提供される。食品という言葉は可能な意味で最広義で用いられ、酪農製品等を含む飲料品のような液状製剤や健康棒状食品やデザートのような他の食品も含む。本発明の化合物を含む食品剤形は標準的な方法で調製することができる。
【００３１】
本発明の化合物は強力な抗酸化活性を有し、薬理学的に、獣医学的に、皮膚老化の防止、日除けの皮膚用クリーム等の化粧品、食品、健康飲料、シャンプー等に広く用いることができる。
【００３２】
式Ｉの化合物が驚くべきことに、ビタミンＥと相乗的に相互作用して脂質、蛋白質や他の生物学的分子を酸化から保護する作用を有することが判明した。従って、本発明の更なる見地は、一以上の式Ｉの化合物、ビタミンＥ及び任意の薬理学的に、獣医学的に、若しくは化粧品学的に許容できる担体、及び／または賦形剤からなる組成物を提供するものである。
【００３３】
治療方法、用途及び組成物はヒトや家庭内動物（イヌやネコなど）、トリ（鶏、七面鳥、アヒル）、家畜動物（ウシ、羊、ブタ、ヤギなど）等のヒトや動物に投与することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物は以下のように合成できる：Ａ：ダイゼイン、ゲニステイン、またはその誘導体をパラジウム／炭酸カルシウムを使用して以下のように水素化する；
ここで、Ａ’はＨまたはＲ1，ここでＲ1は前記定義と同じ、Ｒ8とＲ11とＸは前記定義と同じ。化合物２、３、４、５、６、及び７はこの方法で調製される。化合物５から７は化合物２から４のエノール型である。
Ｂ：水素化ホウ素ナトリウムによるダイゼインとダイゼイン誘導体の還元は以下の通
り：
ここで、Ｒ9とＸは前記定義と同じ。化合物８はこの方法で調製される。
Ｃ．パラジウム／活性炭を用いたダイゼイン及びダイゼイン誘導体の水素化
ここでＲ11及びＲ12は前記定義と同じ。化合物１０はこの方法で調製される。
Ｄ．レゾルシノールまたはその誘導体のアシル化、引き続き臭素化リチウムで脱水素化
化合物１１と１４はこの方法で調製される。化合物１２は類似の方法で調製される。
【００３５】
Ｅ．４−ヒドロキシフェニル イソプロピル酸またはその誘導体による１、３、５−トリ置換ベンゼンのアシル化
ここでＲ13とＲ15は前記定義と同じ。化合物１５及び１６はこの方法で調製される。
【００３６】
Ｆ．式１７、１８と１９の化合物は以下の反応スキームにより調製することができる：（ｉ）
ここで、Ｒ11，Ｒ17とＲ18は前記定義と同じ
【００３７】
Ｇ．式１〜１９の精製された化合物を得るためのヒト尿のＨＰＬＣ分画／ＨＰＬＣの尿分画／細菌培養上清のＧＬＣ分画
生成物の同定は質量分析で確認できる。式１〜１９の化合物はJoannou等の方法（1995）により精製することができる。J．Steroid.Biochem．Molec．Biol．54,167-184は参照するこにより本明細書に援用する。
【００３８】
本発明を限定するものではない実施例を参考にして説明する。
実施例１
【００３９】
ダイゼイン及びゲニステイン
ダイゼインは、Wahalaの方法（Finnish Chem．Lett．1989,16,79）に従って、レゾルシノールを４−ヒドロキシ−フェニル酢酸とを三フッカホウ素エーテル錯化合物を触媒として用いて、フリーデルクラフトアシル化反応を行い、その後ＤＭＦとメタンスルフォニルクロリドとで処理して、７２％の収率で得ることができる。ゲニステインは市販されているが非常に高価である。しかしながら、レゾルシノールの代わりに１、３、５−トリヒドロキシベンゼンを用いてダイゼインと同じ方法で合成できる。
ここでＲは、生成物がダイゼインのときはＨ、ゲニステインのときはＯＨである。
【００４０】
ジヒドロダイゼイン及びジヒドロゲニステイン（それぞれ、化合物２及び３）
パラジウム／炭酸カルシウムを触媒として用いて、ダイゼイン及びゲニステインを水素化すると良い収率でジヒドロダイゼインとジヒドロゲニステインが得られる。
ここで、Ｒは、ジヒドロダイゼインのときはＨ、ジヒドロゲニステインのときはＯＨである。
【００４１】
テトラヒドロダイゼイン（化合物８）
ダイゼインを水素化ほう素ナトリウムで還元すると標題化合物が得られる。
【００４２】
エクオル誘導体（化合物１０）
エクオル誘導体はダイゼイン誘導体をパラジウム／活性炭を触媒として用いて水素化することにより得られる（Finnish Chem.Lett.1989,16,79）。
【００４３】
６−ヒドロキシ−Ｏ−デメチルアングロレンシン（化合物１４）
４−ヒドロキシフェニルイソプロピル酸を１、３、５−トリヒドロキシベンゼンでアシル化することにより標題化合物が得る。
【００４４】
２−デヒドロ−Ｏ−デメチルアンゴレンシン（化合物１１）
標題化合物は、下記のようにレゾルシノールのアシル化、引き続く脱水素化により得られる。
【００４５】
式１７、１８、及び１９の化合物は以下のように合成される。
化合物１７
【００４６】
式１７の化合物は以下の反応スキームにより合成される。
ここで、Ｒ11，Ｒ17、及びＲ18は前記定義と同じ。
【００４７】
インドールＩ−２は本明細書で参考文献として援用するBlack等(Aust.J.Chem．33(1980)p343-350)の方法で上記の如く合成される。
【００４８】
インドールＩ−４はVilsmeier反応で得られる。３−Ｃ位に電子吸引性基がある場合は２−Ｃ位への攻撃より７−Ｃ位への求電子的攻撃が優先される。Grignard試薬Ｉ−３とアルデヒドの求核付加反応によって、二酸化マンガンで酸化するとケトンＩ−５になり、弱い塩基で式１７の化合物になる第２級アルコールが得られる。
【００４９】
化合物１８
【００５０】
式１８の化合物は以下の反応スキームで合成される。
ここで、Ｒ24，Ｒ25及びＲ26は前記定義と同じ。
【００５１】
７−アルデヒドインドールＩ−４のGrignard試薬Ｉ−５による求核付加反応で、二酸化マンガンで酸化すると式１８の化合物を生じるアルコールＩ−６が得られる。
【００５２】
化合物１９
【００５３】
１９の化合物は以下の反応スキームに従って合成される。
ここで、Ｒ11，Ｒ17及びＲ18は前記定義と同じ。
実施例２
【００５４】
窒素及び硫黄含有ヘテロ環化合物は以下の反応スキームに従って合成される。
【００５５】
ここで、Ｒ’はＨ、若しくは−ＯＣ1-10アルキル基、Ｒ”はＯＨ、若しくはＯＣ1-10アルキル基、Ｒ”'はＨ、若しくはＯＣ1-10アルキル基である。ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は前記定義と同じ。
実施例３
【００５６】
ＯＤＭＡ（Ｏ−デスメチルアンゴレンシン ２、４、４’−トリヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン）化合物１３の合成
１．１：２−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸
ｐ−メトキシプロピオフェノン（２．３９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、９０％酢酸鉛（ＩＶ）（６．４５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルオルト蟻酸（１５ｍｌ）及び過塩素酸（１．２ｍｌ，２９ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、５５℃まで加熱した。混合物を冷却し、減圧下でトリエチルオルト蟻酸を除去した。残査をクロロホルムに溶解し、残った沈殿物を濾過し除いた。クロロホルム溶液を水で洗浄し、蒸発させて粗エステルを得た。この粗エステル生成物を１０％ＫＯＨ １：１ 水：メタノール溶液に溶解し、それを３時間還流した。冷却後、メタノールを減圧下に蒸発させ、水溶液をジエチルエーテル（３ ｘ ２５ｍｌ）で洗浄した。水溶液を２Ｎ硫酸で酸性にし、再び、ジエチルエーテルで洗浄した（３ ｘ ２５ｍｌ）。２回目のエーテル洗浄からのも併せた分画を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると上記プロピオン酸が得られた（１．６６ｇ，６３％）。
【００５７】
【００５８】
１．２：２、４、４’ートリメトキシーαーメチルデスオキシベンゾイン
２−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．３９ｇ，４ｍｍｏ１）と１，３−ジメトキシベンゼン（０．５ｇ，０．５ｍｌ，４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（ＰＰＡ）（１０ｇ）中で混合し、反応混合物を機械的に７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらに１２時間機械的に撹拌した。反応を氷水で止め、生成物をクロロホルムで抽出した（３ ｘ ２５ｍｌ）。クロロホルム層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し溶媒を減圧下で除去した。残査粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ７：２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）で精製して純粋な２，４，４’−トリメトキシ−α−メチルデスオキシベンゾイン（０．６８ｇ，５８％）を得た。
【００５９】
【００６０】
１．３ ２，４，４’−トリヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン（Ｏ−デスメチルアンゴレシン 若しくは ０−ＤＭＡ）
２，４，４’−トリメトキシ−α−メチルデスオキシベンゾィン（０．３１２ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をドライＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ヘキサン（１．３ｇ、５．２ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）中の５当量の１．０Ｍ ＢＢｒ3をゆっくり添加し、反応混合物を室温で６日間窒素雰囲気下で撹拌した。反応を氷水で停止し、１時間撹拌後ジエチルエーテルで抽出した（３ ｘ ２５ｍｌ）。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残査の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ７：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）で精製し、純粋な２，４，４’−トリヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン（０．６８ｇ、５８％）を得た。
【００６１】
【００６２】
２：４’メトキシ６−ＯＨ−ＯＤＭＡ（４’メトキシ−６−ＯＨ−Ｏ−デスメチルアンゴレンシン ２，４，６，４’−テトラヒドロキシフェニル−α−メチルデスオキシベンゾイン）の合成
２．１：フロログリシノールとｐ−メトキシフェニルプロピオン酸との反応でＰＯＣｌ3の使用
２−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）
と１．１当量の１，３，５−トリヒドロキシベンゼン（フロログリシノール）（０．０７７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）に溶解した。蒸留したばかりのＰＯＣｌ3をその溶液に添加し反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応をその後氷水で停止させジエチルエーテル（３ ｘ １０ｍｌ）で生成物を抽出した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し溶媒を減圧下で除去した。残査の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ７：２ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）で精製し二つの生成物、即ちエステル（１）、及び目的の４’メトキシ−６−ＯＨ−ＯＤＭＡ（２）を得た。
【００６３】
【００６４】
３：ジヒドロダイゼイン（化合物１）の合成３．１ ダイゼインの合成
【００６５】
レゾルシノール（２９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニル酢酸（２９ｍｍｏｌ）を蒸留したばかりの三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（２０ｍｏｌ当量）に窒素雰囲気下で溶解した。生成した混合物を撹拌し、一晩、７０℃で加熱した。反応をＴＬＣ（８０％ジエチルエーテル／ヘキサン）で追跡した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６．２ｍｌ）を滴下した。混合物を再び５０℃で３０分間加熱し、それから、メタンスルフォニルクロリド（７ｍｌ／１０ｍｌ ＤＭＦ）を滴下し、できた混合物をＬＣ（８０％ジエチルエーテル・ヘキサン）が反応がほぼ終了したことを示すまで、約１０時間、６０−７０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を４００ｍｌの氷水中に注入した。沈殿物を濾過し、濾液を集め乾燥した。粗生成物を９４％エタノール（ａｑ）中で再結晶し４４％の収率で全く純粋なダイゼイン（３ｇ）
が得られた。
【００６６】
３−２．ジヒドロダイゼインの合成
【００６７】
メタノール（６０ｍｌ）中に溶解したダイゼイン（０．６５７ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６５７ｇ）を注意深く、次に蟻酸アンモニウム（０．６５２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０−６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ＝７：２または７０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）とＧＣで追跡した。反応完結後、Ｐｄ／Ｃを濾過し濾液を濃縮し主生成物としてジヒドロダイゼイン粗生成物（０．５５８ｇ）を、少量生成物としてトランス／シス異性体のテトラヒドロダイゼインを得た。ジヒドロダイゼインを標準的な方法で精製した。
【００６８】
ジヒドロダイゼインを得る他の方法としては、例えばJain A.C．と．Mehta，A.，J.Chem．Soc．Perkin Trans．1986,215 no方法を用いることができる。
４：テトラヒドロダイゼイン トランス／シス異性体の合成（化合物８）
４−１．テトラヒドロダイゼイン トランス／シスの合成
【００６９】
４−２．テトラヒドロダイゼイン トランス／シスの合成
【００７０】
ジヒドロダイゼイン（０．００１ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を２００Ｌのジオキサンと４０Ｌの水に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．００２ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、できた混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを酢酸を滴下して分解し混合物を窒素で蒸発乾固した。残査を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、蒸発乾固した。ガスクロマトグラフィーでジヒドロダイゼインの殆どがテトラヒドロダイゼインに変換されていることをＧＣ−ＭＳ〔M+384(G.E.Joannou，G.E．Kelly，A.Y．Reeder，M.Waring及びC.Nelson，J.Steroid.Bioche,.Molec．Biol.Vol.54，No.3/4,pp167-184，1995)]で確認した。テトラヒドロダイゼインは水素化ホウ素ナトリウム ジオキサン／水（５：１）を用いてジヒドロダイゼインの還元によっっても合成した(G.E.Joannou，G.E.Kelly，A.Y．Reeder，M.Waring及びC.Nelson，J.Steroid.Bioche,.Molec．Biol.Vol.54，No.3/4,pp167-184，1995）。
【００７１】
５：デヒドロエクオル（化合物１０）の合成
【００７２】
テトラヒドロダイゼイン混合物（０．０２３３６ｇ）を乾燥ベンゼン（５ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４８７ｇ）を添加し反応させた。
得られた混合物を３５分間９５℃まで加熱し、ベンゼンを蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（メタノール／水＝６０：４０）で精製し、デヒドロエクオルとエクオルを得た。デヒドロエクオルはＨーＮＭＲ，ＧＣ−ＭＳと高分解能ＭＳで確認した。
【００７３】
６：ジヒドロゲニステイン（化合物２及び５）の合成
【００７４】
ゲニステイン（ＳＩＧＭＡ、０．００２３ｇ，０．００８５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し１０％Ｐｄ／Ｃ（０．００２３ｇ）と蟻酸アンモニウム（０．００２７ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。ＧＣ，ＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲで確認されるように、全ての出発物質がジヒドロゲニステインに変換されていることがＧＣで証明された。
還元生成物をＨＰＬＣで精製した。
実施例４
【００７５】
ボランティアの尿を、引用することで本明細書に援用するKelly等の方法、Climica ChemicaAct(1993)9-22に従って、ガスクロマトグラフィーマススペクトロメトリー（ＧＣ−ＭＳ）によりスクリーニングする。尿が通常２．５〜５０μＭまたはそれ以上であるが、０．５μＭ以上含んでいる人たちがさらに研究のために選択された。これらの人たちから便のサンプルを採取し、標準的な便の培養条件で微生物培養する。問題の化合物を分泌する微生物培養物をＧＣ−ＭＳで検出した。化合物１〜１９のそれぞれを少なくとも５０μｇ分泌する微生物を単離した。これらの微生物を式１〜１９の化合物を産生するため微生物発酵に用いた。微生物は乳酸菌、ウエルシュ菌(Clostridium Perfringens)、バクテロイド(BBactroids)、カンジダアルビカンス(Candida albicans)及び他の酵母、嫌気性球菌(Anaerobic cocci)、Ruminococcus、オイバクテリウム（Eubacterium）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus)、クロストリディウム(Clostridium)、ビフィズス菌、ペプトコッカス(Peptococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)及び/または嫌気性連鎖球菌、グラム陰性通性細菌、フゾバクテリウム(Fusobacterium)のクラスの一つから選択される。それらは式1〜１９の化合物を提供できるようにするため酪農製品のような食品組成物に直接使用することができる。
実施例５
【００７６】
治療製剤を式１〜１９の化合物と大豆粉基材（Edible Enhanced Protein St Marys，豪州、から入手可能な脱脂大豆粉）と混合することにより調製した。
一連の製剤は活性化合物を４０−２００ｍｇの間の投与形態からなるように調製する。
この実施例のために、活性化合物１〜１９のそれぞれ２００ｍｇ含有するゼラチンカプセルと錠剤を上記の大豆粉基材で、若しくはコレステロールを含まないヨーグルト基材で調製する。
実施例６
【００７７】
Ａ．血管状態−閉経期症候群、体熱感、高血圧、動脈硬化及び男性性的不能の治療
ラット大動脈輪を用いた血管反応性の研究は一般的には上記状態の治療での候補化合物の生物学的効果を直接予測しうるものとみなされている（Karapapanis，S等,(1994)HePtology、20，6，1516-1521）。大動脈輪における収縮反応に対する抑制効果を血管収縮物質であるノルアドレナリンの存在下に上述のKarapapanisの操作法に従って測定する。ジヒドロダイゼイン（化合物１）、ジヒドロゲニステイン（化合物２及び５）、テトラヒドロダイゼイン（化合物８）、ＯＤＭＡ（化合物１３）、及びエクオル（化合物１０）全てがノルアドレナリンに対する反応に抑制効果を示す、即ち、それらは血管収縮反応を抑制した。引き続く臨床研究では、上記の状態の治療にこれらの化合物を用いた治療効果が得られる。
【００７８】
Ｂ．ホルモン反応性癌治療−乳、卵巣、精巣、子宮、子宮内膜及び前立腺癌を含むホルモン関連癌の治療
ホルモン反応性癌細胞の増殖を阻害する本発明の化合物の活性を、良く特性のわかっているヒト反応性癌細胞株Ｋ５６２及びＨＬ６０を用いて試験した。抗癌スクリーニングアッセイによって最終的な分化細胞死に至る細胞増殖の阻害を測定した。細胞死はＯＤＭＡ（化合物１３）とエクオル（化合物１０）、若しくは細胞株Ｋ５６３とＨＬ６０の増殖阻害剤によるアポトーシス若しくは壊死による。従って、この結果から、これらの化合物が上述のようなホルモン関連癌の増殖を阻害するということを直接予想できるものである。テトラヒドロダイゼイン（化合物８）は細胞株ＨＬ６０に強い阻害を示した。
【００７９】
引き続く臨床研究では、これらの化合物を用いた上記状態の治療に治療効果を示す。
【００８０】
Ｃ．抗酸化剤研究−癌治療と関連；動脈硬化血管病のようなコレステロールの酸化と関連する状態；心筋梗塞、発作、心臓病；関節炎と白内障
多くの研究が抗酸化剤活性を有する化合物が上記の状態の治療に有用な治療剤であることを示している（例えば、Mc Laughlan等(1995)Biochem.Soc.Trans.23(2)2575;van't Veer等(1996)Cancer Epidemiol Biomarkers Prev．5(6)441-7）。本発明の化合物は抗酸化剤活性を有する。
【００８１】
テトラヒドロダイゼイン（化合物８）とデヒドロエクオル（化合物１０）は非常に効果的な抗酸化剤である。これらの化合物と関連する以下の試験が行う：１．ＬＤＬ抗酸化試験−この試験では、フリーラジカルを直接スカベンジする、若しくは遷移金属をキレートする化合物の能力を測定する。ラグタイムが長いほど、アスコルビン酸を陽性対照として比較するこれらの条件で、これら化合物は抗酸化剤としての活性が強い。これらの試験はEsterbauer等、Free.Rad.Res.Coms(1989)6,67-75の方法に従って行われた。簡単には、ＬＤＬ（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を４μＭＣｕ++の存在下で１０μＭ活性化合物とインキュベートし、ＬＤＬをＨＰＬＣ分析で酸化のアッセイをした。結果は以下の通り：
試料 ラグタイム−分 対照に対する増加％
対照 ２０
アスコルビン酸 ５０ １５０
テトラヒドロダイゼイン ＞１４０ ＞６００
デヒドロエクオル ＞１４０ ＞６００
【００８２】
この重要な発見はテトラヒドロダイゼインとデヒドロエクオルが非常に強力な抗酸化剤で、従って、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚障害、白内障や酸化障害から生じる他の病気の治療に有効な治療剤としてみなすことができる。
【００８３】
２．レドックス試験
この試験ではビタミンＥの存在下でＬＤＬ脂質の酸化を抑制する化合物の能力を測定する。この試験は生理的試験であり、ビタミンＥ（α−トコフェロール）は血流中にＬＤＬとともに存在し、ＬＤＬ酸化は動脈硬化の進展の主要な因子の一つと考えられている。この値が低ければ低いほど、レドックス活性が高い。高いレドックス活性は、その化合物が恐らくα−トコフェロキシラジカルを還元することによりＬＤＬのα−トコフェロールと相互作用することができるということを示している。この試験は間接的に緩和な、化学的に調節された酸化を受けながらヒトＬＤＬ中のα−トコフェロールと相乗作用する化合物の能力を測定する。酸化を内因性のα−トコフェロールが２０％消費された時点でのコレステロールエステルヒドロパーオキシドの蓄積で測定する。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ１０μＭ）を陽性対照として用いる。レドックス指標は、試料の存在下にＬＤＬの酸化の相対的な程度を試験化合物が存在しないときの相対的な酸化の程度で除したものにより測定する。活性化合物は低いレドックス指標を与える。試験はBowry，V.W.等(1995) J.Bio.Chem.270(11)5756-5763に従って行った。そのような試験は化合物１〜１９が同調的にビタミンＥと相互作用して脂質、蛋白質及び他の生物学的物質の酸化を抑制することを示している。
【００８４】
このアッセイでデヒドロエクオル（化合物１０）の例で陽性対照の抗酸化剤（ＢＨＴ）と比較して特に優れた抗酸化作用を示し、デヒドロエクオルに対するレドックス指標は４．５±１．２でＢＨＴのそれは６．３である。
【００８５】
上記の試験は化合物１〜１９が、特にデヒドロエクオルがビタミンＥと相乗して酸化を抑制することを示している。ビタミンＥが以前には酸化され易さについて反対の活性を有し、脂質や蛋白質の酸化を減少させていると考えられていたのでこれは重要な発見である。化合物１〜１９の一つ以上とビタミンＥを含有する組成物は癌、心筋梗塞、発作、関節炎、日光誘導皮膚傷害、白内障や抗酸化剤の治療に反応する他の病気の治療に有効な治療剤である。
【００８６】
３．α−トコフェロールとの相乗作用（ＴＲＡＡ）
この試験はセチルトリメチル塩化アンモニウム（ＨＴＡＣ）若しくはＳＤＳミセル中でα−トコフェロールを減衰させる試験試料の能力を測定するものである。アスコルビン酸を陽性対照に用いる。結果は、試験試料存在下のα−トコフェロールラジカルの相対的分解速度常数を試験試料の存在しない場合のα−トコフェロールラジカルの相対的分解速度常数で除したものとして表される。ＴＲＡＡ測定単位は相乗活性が低いと考えられており、一方、活性化合物が混合すると直ぐにα−トコフェロキシラジカルを除去するので大きな値を示す。
【００８７】
実験がWitting等(1996)J.Lipid Res.,37,853-867に従って行われた。これらの研究は、化合物１〜１９、特にデヒドロエクオル（化合物１０）、ジヒドロダイゼイン及びジヒドロゲニステインはα−トコフェロールと相乗作用することを示している。
【００８８】
４．ＬＤＬレセプター研究ー動脈硬化、心筋梗塞、発作及び高血圧の治療
この研究によって、ＬＤＬレセプターを上流制御する化合物は循環ＬＤＬを減少させ、従って、動脈硬化、心筋梗塞、発作及び高血圧の可能性を減少させることを確立されるであろう。Stephan Z.F.とYurachek，E.C.(1993)J．Lipid Res．
34,325-330に従ったアッセイを利用して、式１〜１９の化合物がＬＤＬの肝細胞への取り込みを増加させ、これが、ヒト血流中の循環ＬＤＬの現象を直接予測させるものであることを示している。ＯＤＭＡとエクオルは特にこの点に関して活性である。
実施例７
【００８９】
アクネの治療
思春期以来アクネで、避妊ピル若しくはどの局所クリームにも反応しない１８歳の少女が、安全の見地からややもするとロアクタンを使っていたが、尿分析で証明されているように代謝物、即ち化合物１、２、５、８、１０、１１、１３と１４に変換されるゲニステイン、ダイゼイン、ホルムオノネチンやビオカイン−Ａを含有する大豆イソフラボンが投与された。一日４０ｍｇ２回投与された結果アクネの状態、色及び全身状態が２週間で著しく改善された。
【００９０】
思春期以来アクネで局所クリームには反応せず、安全性の理由からややもすするとロアクタンを使っていた４０歳男性に、上述の大豆イソフラボン抽出物を投与した。尿分析で証明されているように、これらのイソフラボンは代謝物、即ち化合物１、２、５、８、１０、１１、１３及び１４に変換された。予期に反して、２週間で劇的な改善をし、このような変化は２０年以上もなかったということであった。
【００９１】
以下の臨床研究で上述の病気の治療に治療の有効性が示される。
実施例８
【００９２】
前立腺癌を患っている６７歳の男性がゲニステイン、ダイゼイン、ホルムオノネチンやビオカイン−Ａを含有するクローバーからのイソフラボン抽出物１６ｍｇを毎日服用した。彼の前立腺癌手術をした後、採取された前立腺組織の病理所見ではアポトーシスの発生の増加が観察された（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｆ．Ｏ．（１９９７）Ｊ．Ａｕｓ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．１６７、３、１３８−１４０）。この患者の尿を分析すると前述の代謝物の存在か示され、このことはこれらの化合物が、前立腺組織切片の退化的変化、特にアポトーシスはアンドロゲン欠乏状態を、そしてエストロゲン治療に反応する典型であることを示し、彼の病気の改善に貢献したことを示している。
実施例９
【００９３】
過去に乳ガンの経験（手術、若しくは放射線、若しくは両者の治療を受けた）をした婦人、乳ガンの家族性関連の強い婦人、即ち、彼らの母、若しくは姉妹が乳ガンを患った婦人からなる患者群について研究した。この研究では、化合物１〜１９がスキンパッチを通して毎日経皮投与すると乳ガンや癌治療の後に続く転移癌の抑制に用いることができるかどうかについて検討した。
【００９４】
パッチは皮膚を通じて容易に吸収される親油性の担体クリームを含有するように調製した。クリームはグリセリンと落花生油を含有するグリセリンコールドクリームからなる。式１〜１９の化合物のから選択されたいずれかの活性化合物を親油性クリームと混合し、各パッチが１０−１００ｍｇの活性化合物を含有するようにする。パッチを毎日皮膚に適用すると早く吸収される。２時間後パッチを剥がす。または、一日の殆ど貼ったままでもよい。
【００９５】
一年以上の研究期間を過ぎて、この危険度の高い群に乳ガン、若しくは転移癌の少しも証は見られなかった。この治療の有効性が高危険度の類似の患者群の研究でも示される。化合物１１、１３及び１４が経皮的に上記と同じように同じ量を投与する。６カ月の試験期間を過ぎて同じような有益な結果が観察される。
実施例１０
【００９６】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）及び各段階の前立腺癌を患っている患者の群についての研究が式１〜１９までの化合物の投与の効果を測定するために行われる。投与プロトコルは２００ｍｇの活性化合物を含有するゼラチンカプセルの毎日の投与する実施例３と同じであった。関連癌マーカー（ＰＳＡ，前立腺特異抗原）の産生速度の著しい減少が観察された。腫瘍が再び退行し更なる増殖は見られない。他の研究では、良性前立腺肥大の４５歳の男性が尿傷害や頻尿をもっていた。クローバーイソフラボン抽出物を毎日４０ｍｇ服用することで症状がなくなった。尿分析では上述の尿代謝物の存在を示した。
【００９７】
進行性大腸癌を患っている患者に滅菌食塩水に溶解した式１４の化合物を一日２ｇ、３週間静脈注射で治療した。患者の痛み、不快感が著しく減少し、癌マーカーの減少も観察された。腫瘍の進展も治療中は休止していた。
【００９８】
同じ病気の２番目の患者は２ｇの活性化合物をボーラス注射で投与した以外は上記の患者と同じ方法で治療した。得られた結果は、上記と同じであった。
【００９９】
更なる一連の実験で、末期大腸癌の患者が式１〜１９の化合物から選択されたいずれの化合物を、毎日２ｇボーラス注射（静脈内、若しくは筋肉内）で治療した。試験期間を過ぎて、痛みと不快感の著しく減少がみられた。腫瘍マーカー（癌胎児性抗原（ＣＥＡ））は血中分析の結果減少し、腫瘍の進展は減少した。
実施例１１
【０１００】
男性型禿頭の患者の研究を行った。各患者は毎日５０ｍｇの活性化合物を含有する不活性ゲル製剤を頭皮に適用した。１カ月の研究期間を過ぎて、治療した領域に僅かながら髪の毛が発生した。この研究はこの化合物群が脱毛の治療に効果的で長期適用することにより髪の再生が期待できる。
【０１０１】
この明細書の中で特に断らない限り、”（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）からなる”という言葉、若しくは”ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”や”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”などの変形、又は”（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）包含する”若しくはその変形は述べられた要素、若しくは数、又は要素若しくは数の群を包含する意味で、その他の要素、若しくは数、又は要素、若しくは数の群を排除するものではない。これに関し、クレームの範囲を解釈するに、一以上の特徴がいずれのクレームに付加される態様は、クレームされる本発明の本質的な特徴がそのような態様に含まれるものは本発明の範囲内であるとみなされる。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
当業者であれは特定されて記載されている発明以外の変化及び修飾されたもの模本明細書で記載されている発明に受け入れられることは理解できるであろう。
本発明はその精神及び範囲内であるそのような変化及び修飾を全て含むものであることは理解されるべきことである。本発明は本明細書に言及され、示された全てのステップ、特徴、組成物、化合物を個々に、若しくは集合的に、そして当該ステップ、若しくは特徴のいずれの２以上のどのような、及び全ての組み合わせをも含むものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（８）又は（１０）の化合物を有効成分として含有させて、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、太陽光による皮膚障害、白内障からなる酸化による損傷によって生じる疾患の群から選択される１又は複数の疾患の治療、予防、改善、防御及び／若しくは防止する薬剤を製造する方法。
ここで、
Ｒ１１はＨ又はＯＨ、
Ｒ１２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＲＣであって、ＲＣはＣ１−１０アルキル、及びＲＥはＨであり、
そして、 "---" は単結合又は二重結合を示す。
【請求項２】
下記式（８）の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物：
【請求項３】
癌、心筋梗塞、発作、関節炎、太陽光による皮膚障害、白内障からなる酸化による損傷によって生じる疾患の群から選択される１又は複数の疾患の治療、予防、改善、防御及び／若しくは防止する薬剤である、請求項２に記載の抗酸化組成物を含んでなる薬剤。
【請求項４】
下記式の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物であって、
ここで、
Ｒ１１はＨ又はＯＨ、
Ｒ１２はＨ，ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＲＣであって、ＲＣはＣ１−１０アルキル基、及びＲＥはＨであり、
そして、 "---" は単結合又は二重結合を示す。
【請求項５】
下記式の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる抗酸化組成物。
【請求項６】
癌、心筋梗塞、発作、関節炎、太陽光による皮膚障害、白内障からなる酸化による損傷によって生じる疾患の群から選択される１又は複数の疾患の治療、予防、改善、防御及び／若しくは防止する薬剤である、請求項４に記載の抗酸化組成物を含んでなる薬剤。
【請求項７】
単位投与、注射、又は不溶解性の剤型である、請求項２または４に記載の抗酸化組成物。
【請求項８】
化合物が５０ｍｇから２００ｍｇの範囲の量である、請求項７に記載の単位投与剤型の組成物。
【請求項９】
化合物が５０ｍｇから２００ｍｇの範囲の量である、請求項７に記載の単位投与剤型の組成物。
【請求項１０】
化合物が０．１〜６０％ｗ／ｖの範囲にある、請求項７に注射又は不溶解性の剤型の組成物。
【請求項１】
下記の式（８）又は（１０）の化合物を有効成分として含有させて、癌、心筋梗塞、発作、関節炎、太陽光による皮膚障害、白内障からなる酸化による損傷によって生じる疾患の群から選択される１又は複数の疾患の治療、予防、改善、防御及び／若しくは防止する薬剤を製造する方法。
ここで、
Ｒ１１はＨ又はＯＨ、
Ｒ１２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＲＣであって、ＲＣはＣ１−１０アルキル、及びＲＥはＨであり、
そして、 "---" は単結合又は二重結合を示す。
【請求項２】
下記式（８）の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物：
【請求項３】
癌、心筋梗塞、発作、関節炎、太陽光による皮膚障害、白内障からなる酸化による損傷によって生じる疾患の群から選択される１又は複数の疾患の治療、予防、改善、防御及び／若しくは防止する薬剤である、請求項２に記載の抗酸化組成物を含んでなる薬剤。
【請求項４】
下記式の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる薬学的組成物であって、
ここで、
Ｒ１１はＨ又はＯＨ、
Ｒ１２はＨ，ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＲＣであって、ＲＣはＣ１−１０アルキル基、及びＲＥはＨであり、
そして、 "---" は単結合又は二重結合を示す。
【請求項５】
下記式の化合物、及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる抗酸化組成物。
【請求項６】
癌、心筋梗塞、発作、関節炎、太陽光による皮膚障害、白内障からなる酸化による損傷によって生じる疾患の群から選択される１又は複数の疾患の治療、予防、改善、防御及び／若しくは防止する薬剤である、請求項４に記載の抗酸化組成物を含んでなる薬剤。
【請求項７】
単位投与、注射、又は不溶解性の剤型である、請求項２または４に記載の抗酸化組成物。
【請求項８】
化合物が５０ｍｇから２００ｍｇの範囲の量である、請求項７に記載の単位投与剤型の組成物。
【請求項９】
化合物が５０ｍｇから２００ｍｇの範囲の量である、請求項７に記載の単位投与剤型の組成物。
【請求項１０】
化合物が０．１〜６０％ｗ／ｖの範囲にある、請求項７に注射又は不溶解性の剤型の組成物。
【公開番号】特開２００９−１０２３４２（Ｐ２００９−１０２３４２Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３０９５２５（Ｐ２００８−３０９５２５）
【出願日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【分割の表示】特願平１０−５１１１０５の分割
【原出願日】平成９年８月２９日（１９９７．８．２９）
【出願人】（５０８３２８５１２）ノボケン リサーチ ピーティーワイ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【分割の表示】特願平１０−５１１１０５の分割
【原出願日】平成９年８月２９日（１９９７．８．２９）
【出願人】（５０８３２８５１２）ノボケン リサーチ ピーティーワイ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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