エチル及びエテニルリンカーを有するイソオキサゾール／Ｏ−ピリジン誘導体
本発明は、式Ｉの新規なイソオキサゾール−ピリジン誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬは、本明細書に記載のとおりである）、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。本発明の活性化合物は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有する。さらに、本発明は、式Ｉの活性化合物の製造、それらを含有する医薬組成物、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に式Ｉ：
【０００３】
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬは、以下及び請求項に記載のとおりである）のイソオキサゾール−ピリジン誘導体に関する。
【０００４】
主要な抑制性の神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーの構成員であるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの構成員である、ＧＡＢＡ Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。
【０００５】
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルはII型ＢｚＲと名付けられている。
【０００６】
McNamara及びSkeltonは、Psychobiology, 1993, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストであるβ−ＣＣＭがMorris水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、痙攣促進性または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用の妨げとなっている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位における活性が相対的にないＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分逆アゴニスト又は完全逆アゴニストを用いると、痙攣促進活性が低いか又はない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ Ａα５逆アゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位における活性が相対的にない逆アゴニストが好ましい。
【０００７】
ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との関連を確立する文献が発表されている。例えば、Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001,43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2):135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10,411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell2008, 135, 549-60である。
【０００８】
本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａα５の逆アゴニストである。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、前記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、そしてＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療もしくは予防における、前記化合物の使用である。
【００１０】
本発明の化合物並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは、認知増強剤として、又は、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のために、単独で又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００１１】
本明細書で用いる一般用語の下記の定義は、該用語が単独又は組み合わせのいずれで表わされているかに関係なく、適用される。
【００１２】
用語「置換されている」は、他に特に定義されない限り、特定の基又は部分が、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の置換基を持ち得ることを意味する。任意の基が複数の置換基を有してよく、様々な可能な置換基が提供されるが、それら置換基は、独立して選択され、同一である必要はない。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、非置換であるか、又は、可能な置換基群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を指す場合、用語「１個以上」は、１個の置換基から最大可能数の置換基、すなわち、置換による１個の水素の置き換えから、すべての水素の置き換えまでを意味する。他に特に定義されない限り、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基が好ましい。特に好ましいのは、１個、２個、３個又は４個の置換基である。
【００１３】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１個〜２０個の炭素原子の、好ましくは１個〜１６個の炭素原子の、より好ましくは１個〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下に記載する低級−アルキル基もまた好適なアルキル基である。
【００１４】
本明細書で使用する用語「低級−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を表す。好適な低級−アルキル基は、ｎ−ブチル、イソプロピル及びメチルである。
【００１５】
用語「ヒドロキシ−低級−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基で置き換えられている、上記定義の低級−アルキル基を表す。ヒドロキシ−低級−アルキルの例は、１個以上のヒドロキシ基、特に１個、２個又は３個のヒドロキシ基、好ましくは１個又は２個のヒドロキシ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに本明細書において以下の実施例で具体的に説明する基を含むがこれらに限定されない。好適なヒドロキシ−低級−アルキル基には、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルがある。
【００１６】
用語「シアノ−低級−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシアノ基で置き換えられている、上記定義の低級−アルキル基を表す。シアノ−低級−アルキルの例は、１個以上のシアノ基、好ましくは１個、２個又は３個、そしてより好ましくは１個のシアノ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに本明細書において以下の実施例で具体的に説明する基を含むがこれらに限定されない。シアノ−低級−アルキル基の例は、例えば、Ｃ（ＣＮ）Ｈ２、Ｃ（ＣＮ）２Ｈ、Ｃ（ＣＮ）Ｈ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＮ）Ｈ２（ＣＨ２）２及び（Ｃ（ＣＮ）Ｈ２）２ＣＨである。
【００１７】
用語「フルオロ−低級−アルキル」は、フッ素でモノ−又は多重置換されている低級−アルキル基を指す。フルオロ−低級−アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１８】
用語「低級−アルコキシ」は、Ｒが上記定義の低級−アルキルである、基−Ｏ−Ｒを表す。
【００１９】
用語「フルオロ−低級−アルコキシ」は、Ｒ’が上記定義のフルオロ−低級−アルキルである基−Ｏ−Ｒ’を指す。フルオロ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の飽和環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
【００２１】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員の飽和単環式の環を指す。１個又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好適であるのは、各々、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する、４員〜６員のヘテロシクリル又は５員〜６員のヘテロシクリルである。ヘテロシクリル部分の例は、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。好適なヘテロシクリルには、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルがある。ヘテロシクリルは、場合により、アリールに関して記載したように置換されうる。
【００２２】
用語「アリール」は、一価の芳香族炭素環系を、好ましくはフェニル又はナフチルを、そしてより好ましくはフェニルを指す。アリールは、場合により、本明細書において記載したように置換されうる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を形成し得る。このような薬学的に許容されうる塩の例は、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸；又は、有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸と、式Ｉの化合物との塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、このような塩を指す。例えばＣＯＯＨ基のような酸性の基を含む式Ｉの化合物は、さらに塩基と塩を形成し得る。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、このような塩をも指す。
【００２４】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている式Ｉの化合物の誘導体を包含する。低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−又はジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアリール−低級−アルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好適なエステルである。用語「薬学的に許容されうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、無機又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等（これらは、生体に対し有毒でない）、で対応するエステルに変換されている式Ｉの化合物を包含する。
【００２５】
詳しくは、本発明は、一般式Ｉ：
【００２６】
【化２】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、低級−アルキル又はアリール（ここで、低級−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換され；
そして、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シアノ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、フェニルオキシ及びフェニルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されうる）であり；
Ｒ２は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されうる低級−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ４又はＮ（Ｒ５，Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ６は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであるか、
又はここで、Ｒ５及びＲ６は、一緒に結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する］の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
【００２７】
式Ｉの化合物はそれぞれ好適であり、そして、その薬学的に許容されうる塩はそれぞれ好適であり、さらに薬学的に許容されうるそのエステルはそれぞれ好適であるが、式Ｉの化合物が特に好適である。
【００２８】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純水な鏡像異性体、そのような鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純水なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によるか、不斉合成もしくは不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤によるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらのすべての形態を包含する。
【００２９】
さらに、当然のことながら、本明細書において開示される特定の残基Ｒ１〜Ｒ６に関連するあらゆる実施態様は、本明細書において開示される別の残基Ｒ１〜Ｒ６に関連する任意の他の実施態様と組み合わせてよい。
【００３０】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｌは、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３１】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、アリール又は低級−アルキルであり、好ましくは低級−アルキルである。さらに好適な本発明の化合物は、Ｒ１がｎ−ブチルであるそれらである。
【００３２】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、低級−アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、好ましくはＮ（Ｒ５，Ｒ６）である。
【００３４】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、好ましくは水素又はメチルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、好ましくは水素である。
【００３６】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであり、好ましくはヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである。さらに好適な本発明の化合物は、Ｒ６が、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルであるものである。
【００３７】
とりわけ、好適な化合物は、個々の化合物として実施例に記載されている式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及び薬学的に許容されうるエステルである。さらに、以下に記載される具体的な例において見出される置換基は、それぞれ別個の本発明の好適な実施態様を成す。
【００３８】
本発明の特に好適な式Ｉの化合物は、以下からなる群より選択されるものである：
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−イソプロピル−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド、
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【００３９】
さらに好適な本発明の式Ｉの化合物は、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、及び
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミドからなる群より選択されるもの、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
【００４０】
式Ｉの化合物に包含される、式IA及びIBの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルは、以下の工程を含む方法により調製することができる：
【００４１】
ａ）式II：
【化３】
の化合物を、式III：
【化４】
の化合物と反応させて、式IA：
【化５】
の化合物とする工程、又は
【００４２】
ｂ）式IV：
【化６】
の化合物を、式III：
【化７】
の化合物と反応させて、式IB：
【化８】
の化合物とする工程、又は
【００４３】
ｃ）式IA：
【化９】
の化合物を水素化して、式IB：
【化１０】
の化合物とする工程（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義のとおりである）。
【００４４】
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、実施例に記載されているとおりの条件下で、又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、無水酢酸及び酢酸のような溶媒／試薬の存在下、高温で、例えば、１００〜２００℃で行うことができる。
【００４５】
式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応は、実施例に記載されているとおりの条件下で、又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、ブチルリチウムのような塩基の存在下、−８０〜−４０℃のような低温で行うことができる。
【００４６】
本発明はまた、上記記載の方法で調製した場合の、上記定義の式Ｉの化合物にも関する。
【００４７】
式Ｉの本化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは、以下の工程を含む方法により調製することができる：
【００４８】
ａ）式１
【化１１】
の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、適切な溶媒（例えば、エタノール及び水）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下で反応させて、式２：
【化１２】
の化合物を得る工程、
ｂ）式２の化合物を、塩素化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）と、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で反応させて、式３：
【化１３】
の化合物を得る工程、
【００４９】
ｃ）さらに、次に、式３の化合物を、式４：
【化１４】
の化合物と反応させて、式５：
【化１５】
化合物を得る工程、
【００５０】
ｄ）式５の化合物を、加水分解剤（例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ）と、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水）中で反応させて、式６：
【化１６】
の化合物を得て、
続いて、式６の化合物を還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム又はエチルクロロホルマート）と、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又は水）中で反応させて、式７：
【化１７】
の化合物を得る工程、
【００５１】
ｅ）式７の化合物を、酸化剤（例えば、二酸化マンガン又はＰＣＣ）と、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させて、式II：
【化１８】
の化合物を得る工程、
【００５２】
ｆ）式７の化合物を、塩化チオニルと、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させて、式IV：
【化１９】
の化合物を得る工程、
【００５３】
ｇ）式８：
【化２０】
の化合物を、式IIの化合物と、溶媒／試薬（例えば、無水酢酸及び酢酸）の存在下、高温（例えば、１２０℃）で反応させて、式IA−１：
【化２１】
の化合物を得る工程、
【００５４】
ｈ）式９：
【化２２】
の化合物を、塩基（例えば、ブチルリチウム）と、低温（例えば、＜−６８℃）で適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、式IVの化合物と反応させて、式IB−１：
【化２３】
の化合物を得る工程。
【００５５】
スキーム１に基づいて、式Ｉの化合物を標準的方法に従い調製することができる。
【００５６】
【化２４】
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
【００５７】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式Ｉの化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦ等）に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩への塩基を用いての変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性の塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）等）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によりその溶媒を除去する方法である。
【００５８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容されうるエステルへの変換は、例えば、分子内に存在する適切なカルボキシ基を、例えば、縮合試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もしくはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ））を用いて、適切なアルコールで処理することによってか、又は、酸性の条件下、例えば、塩酸、硫酸等のような強い鉱酸の存在下で、適切なアルコールとの直接反応により、実施することができる。水酸基を有する化合物は、適切な酸を用いて、類似の方法により、エステルに変換することができる。
【００５９】
それらの調製が、実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物並びにあらゆる中間体の生成物は、類似の方法に従って又は上記記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販であるか、当該技術において公知であるか、又は当該技術において公知の方法もしくは類似の方法により調製できる。
【００６０】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化し、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を提供し得ることが理解されよう。
【００６１】
上述したように、本発明の新規な化合物及びそれらの薬学的に使用しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、ＧＡＢＡ Ａα５受容体のリガンドであることが見出された。本発明の化合物は、したがって、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドで調節される疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの疾患には、急性及び／又は慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、陽性、陰性及び／又は認知症状に関連する統合失調症、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中、注意障害及び認知増強（cognition enhancement）の必要性を含むが限定されない。
【００６２】
したがって、本発明はまた、上記定義の化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物にも関する。
【００６３】
本発明は、同様に、治療活性物質としての使用のための、特に、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、あるいは認知増強剤としての使用のための上記の化合物を包含する。
【００６４】
もう１つの好適な実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための方法、特に、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための方法、あるいは認知増強のための方法に関し、その方法は、上記定義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００６５】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認知増強のための、上記定義の化合物の使用をも包含する。
【００６６】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、あるいは認知増強剤の調製のための、上記の化合物の使用にも関する。このような医薬は、上記の化合物を含む。
【００６７】
認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、ダウン症候群、及び神経線維腫Ｉ型の治療又は予防が好ましい。
【００６８】
特に好適であるのは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
【００６９】
特に好適であるのは、ダウン症候群の治療の治療又は予防である。
【００７０】
特に好適であるのは、神経線維腫Ｉ型の治療又は予防である。
【００７１】
下記に示した試験に従って化合物を調査した：
【００７２】
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクトした）又はヒト（一時的にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。
【００７３】
細胞ペレットは、Krebs−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM Tris；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁して、ポリトロンにより約２０秒間氷上でホモジナイズして、４℃で６０分間遠心分離（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００ｒｐｍ）した。細胞ペレットを、Krebs−トリス緩衝液に再懸濁して、ポリトロンにより約１５秒間氷上でホモジナイズした。タンパク質を測定（Bradford法、Bio-Rad）し、そして１ｍＬのアリコートを調製して−８０℃で貯蔵した。
【００７４】
放射リガンド結合アッセイは、細胞膜を１００mL、［３Ｈ］フルマゼニルをα１、α２、α３サブユニットには１nM、そしてα５サブユニットには０．５nMの濃度で、及び試験化合物を１０×１０−３〜１０−６Ｍの範囲で含有する、２００mLの容量（９６ウェルプレート）中で実施した。非特異結合は、１０−５Ｍジアゼパムにより規定され、典型的には総結合の５％未満に相当した。アッセイ試料は、４℃で１時間平衡化するまでインキュベートして、Packard採取器を使用して、氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過により、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に採取した。乾燥後、フィルター保持放射活性を液体シンチレーション計数により検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を使用して算出し、２回の測定の平均とした。
【００７５】
添付の実施例の化合物は、上述のアッセイで試験して、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいものは、Ｋｉ（nM）＜３５の化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して選択的に結合する。
【００７６】
ヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記記載のアッセイによって得た代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は、例えば、注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７９】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００８０】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００８１】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００８２】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８３】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、その他の治療上価値のある物質もさらに含有することができる。
【００８４】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００８５】
以下の実施例は、本発明を限定することなく例示する。全ての温度は摂氏で示される。
【００８６】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微結晶性セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００８７】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００８８】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【００９０】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００９１】
以下の実施例１〜１８は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００９２】
実施例１
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
【化２５】
【００９３】
ａ）５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１Ｌ）中の（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノール（８．０ｇ、４２mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（８１．７ｇ、０．８５mol）を加え、得られた混合物を７日間激しく撹拌した。混合物を次に濾過しし、濾液を蒸発させて、標記化合物（７．１ｇ、８９％）を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 188.2 [M+H]+.
【００９４】
ｂ）６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
無水酢酸（２．５ml）及び酢酸（０．５ml）中の６−メチルニコチン酸メチル（８００mg、５、２９mmol）の溶液に、５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルバルデヒド（１．０ｇ、５．３４mmol）を加え、反応混合物を１２０℃に温めた。この温度で８日間後、反応混合物を室温に冷まし、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（９２０mg、５４％）をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e = 321.0 [M+H]+.
【００９５】
実施例２
Ｎ−イソプロピル−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド
【化２６】
トリメチルアルミニウム（トルエン中 ２Ｍ、１．２５ml、２．０mmol）の溶液を、ジオキサン（６ml）中のイソプロピルアミン（２１０μL ２．０mmol）の溶液に滴下（発熱をともなった）し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）を加えた。得られた混合物を、次に９０℃で２時間加熱し、次に室温に冷まし、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：４）により精製して、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからトリチュレーションした後、標記化合物（１７０mg、７８％）を白色の固体として得た。MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
【００９６】
実施例３
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化２７】
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）及びイソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを、実施例２に記載したように変換し、標記化合物（１８８mg、７７％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９５：５）により精製した後、白色の固体として得た。MS:m/e = 390.4 [M+H]+.
【００９７】
実施例４
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド
【化２８】
トルエン（０．５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、エタノールアミン（４６mg、０．７５mmol）及びＴＢＤ（２６mg、０．１０mmol）を加え、次に反応混合物を３５℃に温めた。３時間後、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９３：７）により精製して、標記化合物（１５５mg、７１％）を、ヘキサン／酢酸エチルでのトリチュレーション後に白色の固体として得た。MS:m/e = 350.4 [M+H]+.
【００９８】
実施例５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド
【化２９】
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）を、エタノールアミンの代わりにＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールを用いて、実施例４に記載したように変換、標記化合物（１７０mg、７５％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９３：７）により精製した後、白色の固体として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
【００９９】
実施例６
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸
【化３０】
ＴＨＦ（１．５ml）及びメタノール（０．５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４７mmol）の懸濁液に、水（１．５ml）中の水酸化リチウム一水和物（３９．２mg、０．９４mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物（１３４mg、９３％）を白色の固体として得た。MS: m/e = 305.4 [M-H]-.
【０１００】
実施例７
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
【化３１】
【０１０１】
ａ）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）の懸濁液に、室温でピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を加え、次にクロロホルム（２５０ml）中のペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム（１２０ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２２．１ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０ml）中のトリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸（１０％w/w水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（１０．９ｇ、４３％）を淡黄色の液体として得た。MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
【０１０２】
ｂ）（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１００ml）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５回に分けて加えた。１時間後、反応混合物をセニエット塩溶液での滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）により精製して、標記化合物（７．５ｇ、９５％）を黄色の液体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
【０１０３】
ｃ）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド
ＤＣＭ（６０ml）中のＰＣＣ（４．９６ｇ、２３mmol）及び無水硫酸マグネシウム（７．４０ｇ、６１mmol）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ（６０ml）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．６ｇ、１５mmol）の溶液を室温及びアルゴン下で加えた。３時間後、反応混合物をエーテル（１００ml）で希釈し、シリカのベッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（２．１５ｇ、８４％）を無色の液体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
【０１０４】
ｄ）６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルバルデヒドの代わりに３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．０mmol）を、１ｂに記載したように変換し、標記化合物（７６０mg、４３％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９７．５：２．５）により精製した後、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
【０１０５】
実施例８
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３２】
６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（８０mg、０．２１mmol）を、実施例２に記載したように変換し、標記化合物（４４mg、６３％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９５：５）により精製した後、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
【０１０６】
実施例９
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド
【化３３】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５７mmol）、及びイソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミンを、実施例８に記載したように変換し、標記化合物（１４０mg、７０％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９４：６）により精製した後、明赤色の固体として得た。MS:m/e = 328.4 [M+H]+.
【０１０７】
実施例１０
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３４】
６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）、及びエタノールアミンの代わりにＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールを、実施例４に記載したように変換し、標記化合物（８５mg、８７％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９４：６）により精製した後、明黄色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１０８】
実施例１１
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド
【化３５】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（７．５mg、７％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９４：６）により精製した後、無色の固体として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１０９】
実施例１２
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化３６】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）、及びテトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを、実施例９に記載したように変換し、標記化合物（５６mg、４６％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９６．５：３．５）により精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、白色の固体として得た。MS:m/e = 328.4 [M+H]+.
【０１１０】
実施例１３
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３７】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにＤ−２−アミノ−１−プロパノールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（３６mg、３１％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９６．５：３．５）により精製した後、無色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１１】
実施例１４
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３８】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）、及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにＬ−２−アミノ−１−プロパノールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（４１mg、３６％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９６．５：３．５）より精製した後、無色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１２】
実施例１５
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３９】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．５０mmol）、及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパノールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（２６mg、１４％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９５：５）により精製した後、黄色の固体として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１３】
実施例１６
Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド
【化４０】
【０１１４】
ａ）６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液を、ＴＨＦ（３ml）中の６−メチルニコチン酸（１３７mg、１．０mmol）の撹拌した懸濁液に、−７４℃で３０分かけて滴下した。１時間後、ＴＨＦ（３ml）中の４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２０８mg、１．０mmol）の溶液を、温度が−６８℃を超えないように滴下した。反応混合物を、−７４℃で１時間撹拌し、次にＨＣｌ（１Ｎ、１０ml）を加え、反応混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（２０mg、６％）を明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 168.3 [M+H]+.
【０１１５】
ｂ）Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中 ２Ｍ、０．３２ml、０．６５mmol）の溶液を、ジオキサン（１．５ml）中のイソプロピルアミン（３８mg、０．６５mmol）の溶液に、アルゴン下、室温で滴下した。１時間後、ジオキサン（１．５ml）中の６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸（５０mg、０．１６mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。１５時間後、反応混合物を冷却し、注意深くセニエット塩溶液（０．５ml）で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、次に合わせた濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９６：４）により精製して、標記化合物（４５mg、７９％）を明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 350.5 [M+H]+.
【０１１６】
実施例１７
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４１】
エタノール（５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド（実施例１０、３２mg、０．０９３mmol）及び１０％パラジウム担持炭（５mg）の撹拌混合物を、水素雰囲気下で２時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（２０mg、６３％）を、無色の油状物として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１７】
実施例１８
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド
【化４２】
エタノール（５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド（３１mg、０．０８７mmol）及び１０％パラジウム担持炭（５mg）の撹拌混合物を、水素雰囲気下で３時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（１７mg、５５％）を無色の油状物として得た。MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に対する親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、特に式Ｉ：
【０００３】
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＬは、以下及び請求項に記載のとおりである）のイソオキサゾール−ピリジン誘導体に関する。
【０００４】
主要な抑制性の神経伝達物質であるガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーの構成員であるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの構成員である、ＧＡＢＡ Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。
【０００５】
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルはII型ＢｚＲと名付けられている。
【０００６】
McNamara及びSkeltonは、Psychobiology, 1993, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストであるβ−ＣＣＭがMorris水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、痙攣促進性または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用の妨げとなっている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位における活性が相対的にないＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分逆アゴニスト又は完全逆アゴニストを用いると、痙攣促進活性が低いか又はない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ Ａα５逆アゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位における活性が相対的にない逆アゴニストが好ましい。
【０００７】
ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との関連を確立する文献が発表されている。例えば、Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001,43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2):135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10,411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell2008, 135, 549-60である。
【０００８】
本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａα５の逆アゴニストである。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、前記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、そしてＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療もしくは予防における、前記化合物の使用である。
【００１０】
本発明の化合物並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは、認知増強剤として、又は、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のために、単独で又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００１１】
本明細書で用いる一般用語の下記の定義は、該用語が単独又は組み合わせのいずれで表わされているかに関係なく、適用される。
【００１２】
用語「置換されている」は、他に特に定義されない限り、特定の基又は部分が、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の置換基を持ち得ることを意味する。任意の基が複数の置換基を有してよく、様々な可能な置換基が提供されるが、それら置換基は、独立して選択され、同一である必要はない。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、非置換であるか、又は、可能な置換基群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を指す場合、用語「１個以上」は、１個の置換基から最大可能数の置換基、すなわち、置換による１個の水素の置き換えから、すべての水素の置き換えまでを意味する。他に特に定義されない限り、１個、２個、３個、４個又は５個の置換基が好ましい。特に好ましいのは、１個、２個、３個又は４個の置換基である。
【００１３】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１個〜２０個の炭素原子の、好ましくは１個〜１６個の炭素原子の、より好ましくは１個〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下に記載する低級−アルキル基もまた好適なアルキル基である。
【００１４】
本明細書で使用する用語「低級−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を表す。好適な低級−アルキル基は、ｎ−ブチル、イソプロピル及びメチルである。
【００１５】
用語「ヒドロキシ−低級−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基で置き換えられている、上記定義の低級−アルキル基を表す。ヒドロキシ−低級−アルキルの例は、１個以上のヒドロキシ基、特に１個、２個又は３個のヒドロキシ基、好ましくは１個又は２個のヒドロキシ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに本明細書において以下の実施例で具体的に説明する基を含むがこれらに限定されない。好適なヒドロキシ−低級−アルキル基には、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルがある。
【００１６】
用語「シアノ−低級−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシアノ基で置き換えられている、上記定義の低級−アルキル基を表す。シアノ−低級−アルキルの例は、１個以上のシアノ基、好ましくは１個、２個又は３個、そしてより好ましくは１個のシアノ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに本明細書において以下の実施例で具体的に説明する基を含むがこれらに限定されない。シアノ−低級−アルキル基の例は、例えば、Ｃ（ＣＮ）Ｈ２、Ｃ（ＣＮ）２Ｈ、Ｃ（ＣＮ）Ｈ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＮ）Ｈ２（ＣＨ２）２及び（Ｃ（ＣＮ）Ｈ２）２ＣＨである。
【００１７】
用語「フルオロ−低級−アルキル」は、フッ素でモノ−又は多重置換されている低級−アルキル基を指す。フルオロ−低級−アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１８】
用語「低級−アルコキシ」は、Ｒが上記定義の低級−アルキルである、基−Ｏ−Ｒを表す。
【００１９】
用語「フルオロ−低級−アルコキシ」は、Ｒ’が上記定義のフルオロ−低級−アルキルである基−Ｏ−Ｒ’を指す。フルオロ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の飽和環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
【００２１】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員の飽和単環式の環を指す。１個又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好適であるのは、各々、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する、４員〜６員のヘテロシクリル又は５員〜６員のヘテロシクリルである。ヘテロシクリル部分の例は、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。好適なヘテロシクリルには、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルがある。ヘテロシクリルは、場合により、アリールに関して記載したように置換されうる。
【００２２】
用語「アリール」は、一価の芳香族炭素環系を、好ましくはフェニル又はナフチルを、そしてより好ましくはフェニルを指す。アリールは、場合により、本明細書において記載したように置換されうる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を形成し得る。このような薬学的に許容されうる塩の例は、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸；又は、有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸と、式Ｉの化合物との塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、このような塩を指す。例えばＣＯＯＨ基のような酸性の基を含む式Ｉの化合物は、さらに塩基と塩を形成し得る。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、このような塩をも指す。
【００２４】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている式Ｉの化合物の誘導体を包含する。低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−又はジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアリール−低級−アルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好適なエステルである。用語「薬学的に許容されうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、無機又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等（これらは、生体に対し有毒でない）、で対応するエステルに変換されている式Ｉの化合物を包含する。
【００２５】
詳しくは、本発明は、一般式Ｉ：
【００２６】
【化２】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、低級−アルキル又はアリール（ここで、低級−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換され；
そして、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シアノ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、フェニルオキシ及びフェニルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されうる）であり；
Ｒ２は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されうる低級−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ４又はＮ（Ｒ５，Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ６は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであるか、
又はここで、Ｒ５及びＲ６は、一緒に結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する］の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
【００２７】
式Ｉの化合物はそれぞれ好適であり、そして、その薬学的に許容されうる塩はそれぞれ好適であり、さらに薬学的に許容されうるそのエステルはそれぞれ好適であるが、式Ｉの化合物が特に好適である。
【００２８】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純水な鏡像異性体、そのような鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純水なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によるか、不斉合成もしくは不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤によるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらのすべての形態を包含する。
【００２９】
さらに、当然のことながら、本明細書において開示される特定の残基Ｒ１〜Ｒ６に関連するあらゆる実施態様は、本明細書において開示される別の残基Ｒ１〜Ｒ６に関連する任意の他の実施態様と組み合わせてよい。
【００３０】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｌは、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３１】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、アリール又は低級−アルキルであり、好ましくは低級−アルキルである。さらに好適な本発明の化合物は、Ｒ１がｎ−ブチルであるそれらである。
【００３２】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、低級−アルキルであり、好ましくはメチルである。
【００３３】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、好ましくはＮ（Ｒ５，Ｒ６）である。
【００３４】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、好ましくは水素又はメチルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、好ましくは水素である。
【００３６】
式Ｉの化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであり、好ましくはヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである。さらに好適な本発明の化合物は、Ｒ６が、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルであるものである。
【００３７】
とりわけ、好適な化合物は、個々の化合物として実施例に記載されている式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及び薬学的に許容されうるエステルである。さらに、以下に記載される具体的な例において見出される置換基は、それぞれ別個の本発明の好適な実施態様を成す。
【００３８】
本発明の特に好適な式Ｉの化合物は、以下からなる群より選択されるものである：
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−イソプロピル−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド、
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【００３９】
さらに好適な本発明の式Ｉの化合物は、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、及び
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミドからなる群より選択されるもの、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
【００４０】
式Ｉの化合物に包含される、式IA及びIBの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルは、以下の工程を含む方法により調製することができる：
【００４１】
ａ）式II：
【化３】
の化合物を、式III：
【化４】
の化合物と反応させて、式IA：
【化５】
の化合物とする工程、又は
【００４２】
ｂ）式IV：
【化６】
の化合物を、式III：
【化７】
の化合物と反応させて、式IB：
【化８】
の化合物とする工程、又は
【００４３】
ｃ）式IA：
【化９】
の化合物を水素化して、式IB：
【化１０】
の化合物とする工程（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義のとおりである）。
【００４４】
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、実施例に記載されているとおりの条件下で、又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、無水酢酸及び酢酸のような溶媒／試薬の存在下、高温で、例えば、１００〜２００℃で行うことができる。
【００４５】
式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応は、実施例に記載されているとおりの条件下で、又は当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、反応は、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、ブチルリチウムのような塩基の存在下、−８０〜−４０℃のような低温で行うことができる。
【００４６】
本発明はまた、上記記載の方法で調製した場合の、上記定義の式Ｉの化合物にも関する。
【００４７】
式Ｉの本化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは、以下の工程を含む方法により調製することができる：
【００４８】
ａ）式１
【化１１】
の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、適切な溶媒（例えば、エタノール及び水）中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下で反応させて、式２：
【化１２】
の化合物を得る工程、
ｂ）式２の化合物を、塩素化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド）と、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で反応させて、式３：
【化１３】
の化合物を得る工程、
【００４９】
ｃ）さらに、次に、式３の化合物を、式４：
【化１４】
の化合物と反応させて、式５：
【化１５】
化合物を得る工程、
【００５０】
ｄ）式５の化合物を、加水分解剤（例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ）と、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水）中で反応させて、式６：
【化１６】
の化合物を得て、
続いて、式６の化合物を還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム又はエチルクロロホルマート）と、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又は水）中で反応させて、式７：
【化１７】
の化合物を得る工程、
【００５１】
ｅ）式７の化合物を、酸化剤（例えば、二酸化マンガン又はＰＣＣ）と、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させて、式II：
【化１８】
の化合物を得る工程、
【００５２】
ｆ）式７の化合物を、塩化チオニルと、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させて、式IV：
【化１９】
の化合物を得る工程、
【００５３】
ｇ）式８：
【化２０】
の化合物を、式IIの化合物と、溶媒／試薬（例えば、無水酢酸及び酢酸）の存在下、高温（例えば、１２０℃）で反応させて、式IA−１：
【化２１】
の化合物を得る工程、
【００５４】
ｈ）式９：
【化２２】
の化合物を、塩基（例えば、ブチルリチウム）と、低温（例えば、＜−６８℃）で適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、式IVの化合物と反応させて、式IB−１：
【化２３】
の化合物を得る工程。
【００５５】
スキーム１に基づいて、式Ｉの化合物を標準的方法に従い調製することができる。
【００５６】
【化２４】
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
【００５７】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式Ｉの化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦ等）に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩への塩基を用いての変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性の塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）等）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によりその溶媒を除去する方法である。
【００５８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容されうるエステルへの変換は、例えば、分子内に存在する適切なカルボキシ基を、例えば、縮合試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もしくはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ））を用いて、適切なアルコールで処理することによってか、又は、酸性の条件下、例えば、塩酸、硫酸等のような強い鉱酸の存在下で、適切なアルコールとの直接反応により、実施することができる。水酸基を有する化合物は、適切な酸を用いて、類似の方法により、エステルに変換することができる。
【００５９】
それらの調製が、実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物並びにあらゆる中間体の生成物は、類似の方法に従って又は上記記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販であるか、当該技術において公知であるか、又は当該技術において公知の方法もしくは類似の方法により調製できる。
【００６０】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化し、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を提供し得ることが理解されよう。
【００６１】
上述したように、本発明の新規な化合物及びそれらの薬学的に使用しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、ＧＡＢＡ Ａα５受容体のリガンドであることが見出された。本発明の化合物は、したがって、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドで調節される疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの疾患には、急性及び／又は慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、陽性、陰性及び／又は認知症状に関連する統合失調症、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中、注意障害及び認知増強（cognition enhancement）の必要性を含むが限定されない。
【００６２】
したがって、本発明はまた、上記定義の化合物及び薬学的に許容されうる担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物にも関する。
【００６３】
本発明は、同様に、治療活性物質としての使用のための、特に、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、あるいは認知増強剤としての使用のための上記の化合物を包含する。
【００６４】
もう１つの好適な実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための方法、特に、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための方法、あるいは認知増強のための方法に関し、その方法は、上記定義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００６５】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認知増強のための、上記定義の化合物の使用をも包含する。
【００６６】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、あるいは認知増強剤の調製のための、上記の化合物の使用にも関する。このような医薬は、上記の化合物を含む。
【００６７】
認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、ダウン症候群、及び神経線維腫Ｉ型の治療又は予防が好ましい。
【００６８】
特に好適であるのは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
【００６９】
特に好適であるのは、ダウン症候群の治療の治療又は予防である。
【００７０】
特に好適であるのは、神経線維腫Ｉ型の治療又は予防である。
【００７１】
下記に示した試験に従って化合物を調査した：
【００７２】
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクトした）又はヒト（一時的にトランスフェクトした）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。
【００７３】
細胞ペレットは、Krebs−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM Tris；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁して、ポリトロンにより約２０秒間氷上でホモジナイズして、４℃で６０分間遠心分離（５００００ｇ；Sorvall、ローター：ＳＭ２４＝２００００ｒｐｍ）した。細胞ペレットを、Krebs−トリス緩衝液に再懸濁して、ポリトロンにより約１５秒間氷上でホモジナイズした。タンパク質を測定（Bradford法、Bio-Rad）し、そして１ｍＬのアリコートを調製して−８０℃で貯蔵した。
【００７４】
放射リガンド結合アッセイは、細胞膜を１００mL、［３Ｈ］フルマゼニルをα１、α２、α３サブユニットには１nM、そしてα５サブユニットには０．５nMの濃度で、及び試験化合物を１０×１０−３〜１０−６Ｍの範囲で含有する、２００mLの容量（９６ウェルプレート）中で実施した。非特異結合は、１０−５Ｍジアゼパムにより規定され、典型的には総結合の５％未満に相当した。アッセイ試料は、４℃で１時間平衡化するまでインキュベートして、Packard採取器を使用して、氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）で洗浄する濾過により、ＧＦ／Ｃユニフィルター（Packard）上に採取した。乾燥後、フィルター保持放射活性を液体シンチレーション計数により検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を使用して算出し、２回の測定の平均とした。
【００７５】
添付の実施例の化合物は、上述のアッセイで試験して、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいものは、Ｋｉ（nM）＜３５の化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して選択的に結合する。
【００７６】
ヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記記載のアッセイによって得た代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は、例えば、注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７９】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００８０】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００８１】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００８２】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８３】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、その他の治療上価値のある物質もさらに含有することができる。
【００８４】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００８５】
以下の実施例は、本発明を限定することなく例示する。全ての温度は摂氏で示される。
【００８６】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微結晶性セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【００８７】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【００８８】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００８９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【００９０】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００９１】
以下の実施例１〜１８は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００９２】
実施例１
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
【化２５】
【００９３】
ａ）５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１Ｌ）中の（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メタノール（８．０ｇ、４２mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（８１．７ｇ、０．８５mol）を加え、得られた混合物を７日間激しく撹拌した。混合物を次に濾過しし、濾液を蒸発させて、標記化合物（７．１ｇ、８９％）を明黄色の固体として得た。MS: m/e = 188.2 [M+H]+.
【００９４】
ｂ）６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
無水酢酸（２．５ml）及び酢酸（０．５ml）中の６−メチルニコチン酸メチル（８００mg、５、２９mmol）の溶液に、５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルバルデヒド（１．０ｇ、５．３４mmol）を加え、反応混合物を１２０℃に温めた。この温度で８日間後、反応混合物を室温に冷まし、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（９２０mg、５４％）をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e = 321.0 [M+H]+.
【００９５】
実施例２
Ｎ−イソプロピル−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド
【化２６】
トリメチルアルミニウム（トルエン中 ２Ｍ、１．２５ml、２．０mmol）の溶液を、ジオキサン（６ml）中のイソプロピルアミン（２１０μL ２．０mmol）の溶液に滴下（発熱をともなった）し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）を加えた。得られた混合物を、次に９０℃で２時間加熱し、次に室温に冷まし、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：４）により精製して、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからトリチュレーションした後、標記化合物（１７０mg、７８％）を白色の固体として得た。MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
【００９６】
実施例３
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化２７】
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）及びイソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを、実施例２に記載したように変換し、標記化合物（１８８mg、７７％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９５：５）により精製した後、白色の固体として得た。MS:m/e = 390.4 [M+H]+.
【００９７】
実施例４
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド
【化２８】
トルエン（０．５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、エタノールアミン（４６mg、０．７５mmol）及びＴＢＤ（２６mg、０．１０mmol）を加え、次に反応混合物を３５℃に温めた。３時間後、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９３：７）により精製して、標記化合物（１５５mg、７１％）を、ヘキサン／酢酸エチルでのトリチュレーション後に白色の固体として得た。MS:m/e = 350.4 [M+H]+.
【００９８】
実施例５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド
【化２９】
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６２mmol）を、エタノールアミンの代わりにＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールを用いて、実施例４に記載したように変換、標記化合物（１７０mg、７５％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９３：７）により精製した後、白色の固体として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
【００９９】
実施例６
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸
【化３０】
ＴＨＦ（１．５ml）及びメタノール（０．５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４７mmol）の懸濁液に、水（１．５ml）中の水酸化リチウム一水和物（３９．２mg、０．９４mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物（１３４mg、９３％）を白色の固体として得た。MS: m/e = 305.4 [M-H]-.
【０１００】
実施例７
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
【化３１】
【０１０１】
ａ）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）の懸濁液に、室温でピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を加え、次にクロロホルム（２５０ml）中のペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム（１２０ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２２．１ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０ml）中のトリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸（１０％w/w水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（１０．９ｇ、４３％）を淡黄色の液体として得た。MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
【０１０２】
ｂ）（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１００ml）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５回に分けて加えた。１時間後、反応混合物をセニエット塩溶液での滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）により精製して、標記化合物（７．５ｇ、９５％）を黄色の液体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
【０１０３】
ｃ）３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド
ＤＣＭ（６０ml）中のＰＣＣ（４．９６ｇ、２３mmol）及び無水硫酸マグネシウム（７．４０ｇ、６１mmol）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ（６０ml）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．６ｇ、１５mmol）の溶液を室温及びアルゴン下で加えた。３時間後、反応混合物をエーテル（１００ml）で希釈し、シリカのベッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（２．１５ｇ、８４％）を無色の液体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
【０１０４】
ｄ）６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル
５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルバルデヒドの代わりに３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．０mmol）を、１ｂに記載したように変換し、標記化合物（７６０mg、４３％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９７．５：２．５）により精製した後、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
【０１０５】
実施例８
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３２】
６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（８０mg、０．２１mmol）を、実施例２に記載したように変換し、標記化合物（４４mg、６３％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９５：５）により精製した後、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
【０１０６】
実施例９
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド
【化３３】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５７mmol）、及びイソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミンを、実施例８に記載したように変換し、標記化合物（１４０mg、７０％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９４：６）により精製した後、明赤色の固体として得た。MS:m/e = 328.4 [M+H]+.
【０１０７】
実施例１０
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３４】
６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）、及びエタノールアミンの代わりにＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールを、実施例４に記載したように変換し、標記化合物（８５mg、８７％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９４：６）により精製した後、明黄色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１０８】
実施例１１
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド
【化３５】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（７．５mg、７％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９４：６）により精製した後、無色の固体として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１０９】
実施例１２
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化３６】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）、及びテトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを、実施例９に記載したように変換し、標記化合物（５６mg、４６％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９６．５：３．５）により精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、白色の固体として得た。MS:m/e = 328.4 [M+H]+.
【０１１０】
実施例１３
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３７】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにＤ−２−アミノ−１−プロパノールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（３６mg、３１％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９６．５：３．５）により精製した後、無色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１１】
実施例１４
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３８】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）、及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにＬ−２−アミノ−１−プロパノールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（４１mg、３６％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９６．５：３．５）より精製した後、無色の油状物として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１２】
実施例１５
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３９】
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．５０mmol）、及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパノールを、実施例１０で記載したように変換し、標記化合物（２６mg、１４％）をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９５：５）により精製した後、黄色の固体として得た。MS:m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１３】
実施例１６
Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド
【化４０】
【０１１４】
ａ）６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸
ｎ−ブチルリチウム溶液を、ＴＨＦ（３ml）中の６−メチルニコチン酸（１３７mg、１．０mmol）の撹拌した懸濁液に、−７４℃で３０分かけて滴下した。１時間後、ＴＨＦ（３ml）中の４−クロロメチル−５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール（２０８mg、１．０mmol）の溶液を、温度が−６８℃を超えないように滴下した。反応混合物を、−７４℃で１時間撹拌し、次にＨＣｌ（１Ｎ、１０ml）を加え、反応混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（２０mg、６％）を明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 168.3 [M+H]+.
【０１１５】
ｂ）Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中 ２Ｍ、０．３２ml、０．６５mmol）の溶液を、ジオキサン（１．５ml）中のイソプロピルアミン（３８mg、０．６５mmol）の溶液に、アルゴン下、室温で滴下した。１時間後、ジオキサン（１．５ml）中の６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチン酸（５０mg、０．１６mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。１５時間後、反応混合物を冷却し、注意深くセニエット塩溶液（０．５ml）で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、次に合わせた濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール１００：０〜９６：４）により精製して、標記化合物（４５mg、７９％）を明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 350.5 [M+H]+.
【０１１６】
実施例１７
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４１】
エタノール（５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド（実施例１０、３２mg、０．０９３mmol）及び１０％パラジウム担持炭（５mg）の撹拌混合物を、水素雰囲気下で２時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（２０mg、６３％）を、無色の油状物として得た。MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
【０１１７】
実施例１８
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド
【化４２】
エタノール（５ml）中の６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド（３１mg、０．０８７mmol）及び１０％パラジウム担持炭（５mg）の撹拌混合物を、水素雰囲気下で３時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（１７mg、５５％）を無色の油状物として得た。MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４３】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、低級−アルキル又はアリールであり、
（ここで、低級−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換され；
そして、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シアノ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、フェニルオキシ及びフェニルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されうる）；
Ｒ２は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されうる低級−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ４又はＮ（Ｒ５，Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ６は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであるか、
又はここで、Ｒ５及びＲ６は、一緒に結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する］の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアリール又は低級−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が低級−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がｎ−ブチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が低級−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＮ（Ｒ５，Ｒ６）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物：
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−イソプロピル−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド、
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項１６】
化合物が、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、及び
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミドからなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物に包含される式IA及びIBの化合物の調製方法であって、
ａ）式II：
【化４４】
の化合物を、式III：
【化４５】
の化合物と反応させて、式IA：
【化４６】
の化合物とする工程、又は
ｂ）式IV：
【化４７】
の化合物を、式III：
【化４８】
の化合物と反応させて、式IB：
【化４９】
の化合物とする工程、又は
ｃ）式IA：
【化５０】
の化合物を水素化して、式IB：
【化５１】
の化合物とする工程（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義のとおりである）を含む方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法により得ることができる、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患、特に、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認知増強のための方法であって、その方法が、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、あるいは認知増強剤の調製のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
上記記載の本発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化４３】
［式中、
Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、低級−アルキル又はアリールであり、
（ここで、低級−アルキルは、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換され；
そして、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シアノ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−ＣＯ−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルキル−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、低級−アルキル−Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＣＯ−低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｈ，低級−アルキル）、ＣＯＮ（低級−アルキル）２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）２、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルコキシ、ＳＯ２−低級−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）２、シクロアルキル、フェニルオキシ及びフェニルからなる群より独立して選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されうる）；
Ｒ２は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルコキシ及びフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されうる低級−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ４又はＮ（Ｒ５，Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ６は、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルであるか、
又はここで、Ｒ５及びＲ６は、一緒に結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルを形成する］の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアリール又は低級−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が低級−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がｎ−ブチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が低級−アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＮ（Ｒ５，Ｒ６）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がヒドロキシ−低級−アルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物：
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
Ｎ−イソプロピル−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−ニコチン酸メチルエステル、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−ニコチンアミド、
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項１６】
化合物が、
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、及び
６−［（Ｅ）−２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミドからなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物に包含される式IA及びIBの化合物の調製方法であって、
ａ）式II：
【化４４】
の化合物を、式III：
【化４５】
の化合物と反応させて、式IA：
【化４６】
の化合物とする工程、又は
ｂ）式IV：
【化４７】
の化合物を、式III：
【化４８】
の化合物と反応させて、式IB：
【化４９】
の化合物とする工程、又は
ｃ）式IA：
【化５０】
の化合物を水素化して、式IB：
【化５１】
の化合物とする工程（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記定義のとおりである）を含む方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法により得ることができる、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患、特に、急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認知増強のための方法であって、その方法が、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ Ａα５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
急性及び／もしくは慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知の症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、あるいは認知増強剤の調製のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
上記記載の本発明。
【公表番号】特表２０１２−５１８６２１（Ｐ２０１２−５１８６２１Ａ）
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０５９７（Ｐ２０１１−５５０５９７）
【出願日】平成２２年２月２３日（２０１０．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２２２４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９７３６８
【国際公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２３日（２０１０．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２２２４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９７３６８
【国際公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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