カルバモイル型ベンゾフラン誘導体
本発明は、医薬、特にＦＸａ阻害剤として有用な、般式［１］：
（式中、環Ｚは式：
で示される基等を示す。Ａは単結合手等を示す。Ｙはシクロアルカンジイル基等を示す。Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって置換されていてもよい低級アルキル基等を示す。Ｒ１はハロゲン原子等を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子等を示す。）により表されるカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
（式中、環Ｚは式：
で示される基等を示す。Ａは単結合手等を示す。Ｙはシクロアルカンジイル基等を示す。Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって置換されていてもよい低級アルキル基等を示す。Ｒ１はハロゲン原子等を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子等を示す。）により表されるカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として有用なカルバモイル型ベンゾフラン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。
【０００３】
血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２、３）、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。
【０００４】
また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（非特許文献４）。
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（非特許文献５）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある（非特許文献６）。
【０００５】
ＦＸａは、外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム（Ｋｅｙ Ｅｎｚｙｍｅ）であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（非特許文献７）。
【０００６】
したがって、ＦＸａを阻害し、かつ、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能なＦＸａ阻害剤の創製が切望されている。
【０００７】
ＦＸａ阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物が知られている（特許文献１）。
【０００８】
一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが（非特許文献８）、当該化合物のＦＸａ阻害作用については一切記載されていない。
【０００９】
さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている（特許文献２）。
【００１０】
しかし、当該公報には、ＦＸａ阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、２つの置換基ＸおよびＹを同時に有する化合物群のみが記載されている。
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９９／４２４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１２１８９号パンフレット
【非特許文献１】総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９
【非特許文献２】ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９２年，第３２巻，ｐ．１９６−２０９
【非特許文献３】ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン（ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ），１９９１年，第３２４巻、第２６号，ｐ．１８６５−１８７５
【非特許文献４】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９２年，第６８巻，ｐ．５０７〜５１２
【非特許文献５】松尾理，ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，１９８６年，ｐ．５−４０
【非特許文献６】バイオメディカ バイオチミカ アクタ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ），１９８５年，第４４巻，ｐ．１２０１−１２１０
【非特許文献７】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９８０年，第１９巻，ｐ．３３９−３４９
【非特許文献８】インディアン ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９９４年，第３巻，ｐ．３２４７−３２５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は優れたＦＸａ阻害作用を有するカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のカルバモイル型ベンゾフラン誘導体が、優れたＦＸａ阻害作用を有するばかりでなく、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能な優れた特性を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．一般式［１］：
（式中、環Ｚは式：
で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基であるか、あるいはＲ４及びＲ５が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）により表されるカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
２．環Ｚが式：
で示される基である１記載の化合物。
３．Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、非置換低級アルキル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換低級アルキル基、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基又はピリジル基置換低級アルキル基、
Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい飽和異項環基」が、テトラヒドロピラニル、Ｒ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素飽和異項環基」が、ピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、または低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
Ｙにおける「飽和異項環基」が、ピペリジル基、
である２記載の化合物。
４．環Ｂが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基及び式
で表される基から独立して選ばれる１つまたは２つの基で置換されていてもよいベンゼン環である３記載の化合物。
５．環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」が芳香族炭化水素環基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルカノイル基、
（５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）芳香族炭化水素環基置換低級アルコキシカルボニル基、
（１１）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（１２）低級アルキルスルホニル基、及び
（１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基である４記載の化合物。
６．環Ｂが非置換ベンゼン環である５記載の化合物。
７．環Ｚが式：
であり、式：
が
であり、
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
Ａ）水素原子、シアノ基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、または水酸基、
Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｃ）（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
であり、Ａが単結合手であり、Ｒ３が水素原子である５記載の化合物。
８．Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基、
（４）水酸基、
（５）低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
（８）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）カルボキシル基、
（１１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（１２）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボニル基、またはヒドロキシ低級アルキルで置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１４）低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
（１６）カルボキシ低級アルキル基、
（１７）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（１８）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（１９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基置換低級アルキル基、またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（２０）ヒドロキシ低級アルキル、及び
（２１）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、
から選ばれる基である７記載の化合物。
９．Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（５）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（６）カルボキシ低級アルキル基、
（７）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）ヒドロキシ低級アルキル基、
（９）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１０）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である７記載の化合物。
１０．Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ低級アルキル基、
（３）カルボキシ低級アルキル基
（４）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、
（５）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び（ｂ）モルホリニル基、から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
（６）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（７）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（８）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（９）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（１０）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１１）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル及び（ｂ）低級アルキル、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である７記載の化合物。
１１．一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ６はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
１２．一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
１３．式：
が
である１１または１２記載の化合物。
１４．環Ｚが式：
で示される基であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ３が水素原子であり、式：
が
であり、Ｒ２が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ａが単結合手であり、Ｙがシクロヘキサンジイル基であり、Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基、またはＲ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、又は低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基を形成する５記載の化合物。
１５．Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基及びチオモルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基であるか、末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジン−１−イル基を形成する１４記載の化合物。
１６．式：
が
であり、Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基である１５記載の化合物。
１７．２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル；
［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタノイル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
トランス−Ｎ’−［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
またはその薬理学的に許容しうる塩。
１８．上記１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
１９．上記１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
２０．上記１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【００１４】
以下、本発明化合物［１］につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
【００１５】
従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜４のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが一般的である。
【００１６】
また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数１〜４のもの、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が一般的である。
【００１７】
「低級アルキレン基」としては、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数１から５個のアルキレンが一般的である。
【００１８】
「低級アルカノイル」としては、低級カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いてできる基が挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどが一般的である。
【００１９】
「飽和異項環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する飽和環基を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する４〜１４員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、１，３−ジオキサニル等が挙げられる。このうち、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルが一般的である。さらに、基Ｙに用いられる場合には、２価の基として用いる。
【００２０】
「含窒素飽和異項環基」は、ヘテロ原子を１〜４個有する飽和環基を意味し、該環は、窒素原子の他、酸素原子及び／または硫黄原子を有してもよく、好ましくは窒素原子のみをヘテロ原子として有するか、窒素原子および酸素原子をヘテロ原子として有する、４〜１４員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。このうち、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルが一般的である。
【００２１】
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が一般的である。
「シクロアルカンジイル基」としては、３〜７員シクロアルカンジイル基が挙げられ、例えば１，４−シクロヘキサンジイル基が挙げられる。
【００２２】
「芳香族炭化水素環基」としては、フェニル基又はナフチル基を意味する。このうち、フェニル基が一般的である
【００２３】
本発明の化合物［１］の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
また、本発明の化合物［１］は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
【００２４】
また、本発明化合物［１］に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明化合物［１］に二重結合あるいは環上に２つ以上の置換基を持ったシクロアルカンジイル基を有する場合は、シス体、トランス体が存在する可能性があり、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。
【００２５】
また、本発明の化合物［１］には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物［１］におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
［Ａ法］
本発明の化合物［１］のうち、Ａが単結合手である化合物、即ち、一般式［１−Ａ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、一般式［２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるアミノ化合物と一般式［３−Ａ１］：
ＨＯＯＣ−Ｙ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） ［３−Ａ１］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボン酸化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製することができる。
【００２７】
［Ｂ法］
また、化合物［１−Ａ］は、化合物［２］と一般式［３−Ａ２］：
ＨＯＯＣ−Ｙ−ＣＯＯＲ６ ［３−Ａ２］
（式中、Ｒ６はカルボキシル基の保護基、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、得られる一般式［２−Ａ１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のそのカルボキシル基の保護基を除去して一般式［２−Ａ２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物としたのち、一般式［３−Ａ３］：
ＨＮ（Ｒ４）（Ｒ５） ［３−Ａ３］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と反応させることにより製することもできる。
【００２８】
［Ｃ法］
本発明の化合物のうち、Ａが式：−ＮＨ−で示される基である場合、即ち、一般式［１−Ｂ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、前記化合物［２］と一般式［３−Ｂ１］：
Ｈ２Ｎ−Ｙ−ＣＯＯＲ６ ［３−Ｂ１］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物および一般式［３−Ｂ２］：
Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２ ［３−Ｂ２］
（式中、Ｌ１およびＬ２は同一又は異なって、脱離基を意味する）で示される化合物を反応させ、得られる一般式［２−Ｂ１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のそのカルボキシル基の保護基を除去して一般式［２−Ｂ２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物としたのち、化合物［３−Ａ３］と反応させることにより製することができる。
【００２９】
また、化合物［１］は、必要に応じ、得られた化合物［１−Ａ］および［１−Ｂ］の置換基を、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、ホルミル化、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により化合物［１］を相互変換することにより製することができる。
【００３０】
［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［２］は、一般式［１０］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のアルデヒド基をシアノ基に変換し、一般式［９］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［９］に一般式［８］：
（式中、Ｌ３が脱離基であり、Ｐ１がカルボキシル基の保護基を意味する）で示される化合物を反応させて、一般式［７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［７］の保護基Ｐ１を脱保護し、一般式［６］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［６］を、必要に応じ、そのカルボキシル基における反応性誘導体に変換した後、一般式［５］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させて、一般式［４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで化合物［４］を環化反応に供することにより製することができる。
【００３１】
また、化合物［９］に一般式［１２］：
（式中、Ｌ４が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、化合物［４］を製することができる。
さらに、一般式［１３］：
（式中、Ｌ５が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［１４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、化合物［４］を製することができる。
また、化合物［１０］は、一般式［１１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をホルミル化することにより製することができる。
上記［Ａ］法〜［Ｃ］法は以下のようにして実施することができる。
【００３２】
［Ａ法］
化合物［２］に［３−Ａ１］で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体を用いて化合物［１−Ａ］を製する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。すなわち、反応は、化合物［２］に化合物［３−Ａ１］あるいは化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体、又はそれらの塩を縮合剤の存在下又は非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリドの他、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物およびｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物［３−Ａ１］又は化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００３３】
［Ｂ法］
化合物［２］と化合物［３−Ａ２］又はそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応は、化合物［２］と化合物［３−Ａ１］又はそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応と同様に実施することができる。化合物［２−Ａ１］のカルボキシル基の保護基の除去は、常法により実施することができる。引き続く化合物［３−Ａ３］との反応は、化合物［２］と化合物［３−Ａ１］との反応と同様に実施することができる。
【００３４】
［Ｃ法］
化合物［２］に［３−Ｂ１］および［３−Ｂ２］で示される化合物を反応させ化合物［２−Ｂ１］を製する工程は、通常のカルボニル化法に従って実施することができ、適当な脱酸剤存在下、適当な溶媒中で行うことができる。［３−Ｂ２］で示される化合物における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物［３−Ｂ２］としては、ホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ等をあげることができ、とりわけ、トリホスゲンが好適に用いられる。反応に使用される脱酸剤としては、無機塩基や有機塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。また、溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。本反応は、−７８℃〜反応混合物の沸点で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
【００３５】
化合物［２−Ｂ１］のカルボキシル基の保護基の除去は、常法により実施することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下加水分解することにより実施できる。引き続く化合物［３−Ａ３］との反応は、化合物［２］と化合物［３−Ａ１］との反応と同様に実施することができる。
【００３６】
また、［Ａ］〜［Ｃ］法を実施した後、得られた化合物［１−Ａ］および［１−Ｂ］で示される化合物中の置換基中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合（例えば、主にアミンの保護基、アルコール、フェノール性ＯＨ、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す）は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物［１］を製することができる。
必要に応じて適宜行われる、相互変換のうち、アミド化反応、還元反応、加水分解反応等は、次の通り行うことができる。
【００３７】
アミド化反応は、必要に応じて行われるが、前記化合物［２］と化合物［３−Ａ１］の反応と同様に行うことができる。
また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸エチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００３８】
接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約１〜約１００気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約１０分〜２４時間である。
また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。
【００３９】
また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。
また、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、スルホニルアミド化反応、脱アルキル化反応、４級アミノ化反応、ホルミル化等の化合物［１］を相互変換する方法は任意の公知の方法を適宜用いることができる。
【００４０】
［原料製法：化合物［２］の製法］
（１）化合物［１０］のアルデヒド基をシアノ基に変換して、化合物［９］を製する工程は、化合物［１０］にギ酸ナトリウムの存在下又は非存在下、ヒドロキシアミン又はその塩酸塩を適当な溶媒中に作用させることにより実施することができる。また、脱水剤を加えてもよい。溶媒としてはギ酸等の低級有機脂肪酸類を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、氷冷下〜反応混合物の沸点、とりわけ、反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４１】
（２）次いで、得られた化合物［９］に化合物［８］を作用させて、化合物［７］を製する工程は、通常のフェノールのＯ−アルキル化反応により行うことができる。本反応は、適当な塩基の存在下又はこれら塩基を溶媒として、化合物［９］に化合物［８］を適当な溶媒中で作用させることにより実施することができる。化合物［８］における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物［８］におけるカルボキシル基の保護基としては、例えば低級アルキル基、フェニル低級アルキル基を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム類の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。とりわけ、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒が好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【００４２】
（３）化合物［７］の保護基を除去して化合物［６］を製する工程は、カルボキシル基の脱保護に通常用いられる方法を用いることができる。
【００４３】
（４）化合物［５］に化合物［６］で示される化合物を反応させて化合物［４］を得る工程は、化合物［２］に化合物［３−Ａ１］で示される化合物を反応させる工程と同様に行うことができる。
【００４４】
（５）化合物［４］を環化して化合物［２］で示される化合物を製する工程は、化合物［４］を適当な溶媒中で塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、メタノール、ピリジン等が好ましく、とりわけ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４５】
（６）化合物［９］に化合物［１２］を反応させ、化合物［４］製する工程は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物［１２］における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。本反応に用いる塩基としては、例えば、無機塩基、有機塩基などをあげることができる。無機塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、炭酸水素アルカリ金属類（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、水酸化アルカリ金属類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、水素化アルカリ金属類（水素化ナトリウム等）などをあげることができ、また、炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムの混合物も使用することができる。有機塩基としては、アルコキシアルカリ金属類（ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等）、トリ低級アルキルアミン類（トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、三級アミン類（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）、アミン類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等）、ピリジン、ルチジン、コリジンなどをあげることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。なお、本反応においては、上記塩基を溶媒として用いることもできる。本反応で用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジンなどがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ケトン系溶媒、アミド系溶媒が好ましい。本反応の反応温度は、通常氷冷下から溶媒の還流温度である。本反応の反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【００４６】
化合物［１３］と化合物［１４］との反応は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物［１３］における脱離基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基を好適に用いることができる。本反応で用いる塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水素化アルカリ金属類（水素化ナトリウム等）、アルコキシアルカリ金属類（ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）が好ましく、とりわけ水素化ナトリウムが好ましい。用いる溶媒としては、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）が好ましく、とりわけＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が好ましい。
【００４７】
また、化合物［１１］をホルミル化して化合物［１０］を製する工程は、必要に応じて常法に従って実施することができ、例えば、ダフ反応、ガッターマン−コッホ反応、ビルスマイヤー反応、等の方法に従ってホルミル化剤を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。ダフ反応で用いることができるホルミル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、ヘキサメチレンテトラミン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４８】
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。
【００４９】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うっ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。
【００５０】
また、本発明化合物は、優れたＦＸａ阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。
【００５１】
また、分布容積（体内薬物量／血中濃度）が小さいＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さいＦＸａ阻害剤、特に分布容積が０．１〜３．０Ｌ／ｋｇで、ＦＸａ阻害作用（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下のＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さず、血栓症治療薬として有用である。
【００５２】
本発明の化合物［１］またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００５３】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５５】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例１】
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル
参考例１で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸９１０ｍｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム６ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例７８で得られた３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１．２１ｇのピリジン１０ｍｌ懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１．４０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００５６】
［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル
参考例２で得られたトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１．０３ｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム６ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例７９で得られた３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１．２６ｇのピリジン１０ｍｌ懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１．７８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００５７】
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド
参考例３で得られたトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０９ｍｇを塩化チオニル５ｍｌに溶解し、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム４ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例１２８で得られた３−アミノ−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０４ｍｇを加えた。さらにピリジン４ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物８１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５８２／５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【００５８】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタノイル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例６で得られた５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸１２０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、氷冷下、ピリジン９７μｌおよび塩化チオニル３９μｌを加え、室温にて０．５時間攪拌した。得られた反応液を氷冷し、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド８６ｍｇおよびピリジン２ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、表題化合物１２５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００５９】
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸
実施例１で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル１．３５ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（４：１）２０ｍｌに懸濁し、水酸化ナトリウム２０５ｍｇを水５ｍｌに溶解した溶液を加えた後、室温に戻し１８時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、１０％塩酸を加え酸性とした。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物１．２３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５１１／５１３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例６】
【００６０】
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド
実施例５で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸２００ｍｇをクロロホルム−ピリジン（１：３）８ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン６４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７９ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１１２ｍｇを順次加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１７６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５４０／５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【００６１】
トランス−Ｎ’−［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
実施例５で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸２００ｍｇをクロロホルム−ピリジン（１：３）８ｍｌに懸濁し、氷冷下、モルホリン６８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７９ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１１２ｍｇを順次加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１７４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５８２／５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【００６２】
トランス−Ｎ’−（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
（１）塩化チオニル３０ｍｌに氷冷下、参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２．７９ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム５０ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２．８８ｇおよびピリジン２０ｍｌを順次加えた。反応液を室温に戻し２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．３２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
（２）実施例８（１）で得られたトランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３００ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（４：１）１０ｍｌに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えた後、室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、１０％塩酸を加え酸性とした。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸２７０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４４０／４４２［Ｍ−Ｈ］−。
【００６４】
（３）実施例８（２）で得られたトランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸１７６ｍｇをピリジン８ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン６５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０８ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１５３ｍｇを順次加えた後、室温にて１９時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取した。得られた析出物をクロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物１３７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【００６５】
５−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸
（１）グルタル酸モノメチル３．３２ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解し、室温にて塩化チオニル１．７５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。同温にて１．５時間撹拌した後、反応液を氷冷し、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド５．００ｇおよびピリジン７．０ｍｌを加えた。室温にて２．５時間攪拌した後、反応液を５％塩酸へ注下し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、５−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸メチル６．１６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
（２）実施例９（１）で得られた５−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸メチル４．４４ｇをメタノール５０ｍｌに懸濁し、氷冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。メタノールを減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層を、氷冷下１０％塩酸を用いて酸性にし、析出物を濾取した。得られた固体を、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥し、表題化合物３．９９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４００／４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１０】
【００６７】
６−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−６−オキソヘキサン酸
（１）アジピン酸モノメチル２．５５ｇをクロロホルム３５ｍｌに溶解し、室温にて塩化チオニル１．２５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。同温にて３時間２０分間撹拌した後、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド３．５０ｇおよびピリジン５．０ｍｌを加えた。室温にて１４．５時間攪拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、６−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−６−オキソヘキサン酸メチル４．７２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
（２）実施例１０（１）で得られた６−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−６−オキソヘキサン酸メチル４．３０ｇをメタノール５ｍｌに懸濁し、室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、室温にて４時間、５０℃にて２時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、氷冷下１０％塩酸を用いて酸性にし、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３．５４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１４／４１６［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１１】
【００６９】
Ｎ−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−β−アラニン
（１）β−アラニンｔ−ブチル・塩酸塩３．００ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁し、氷冷下トリホスゲン１．９９ｇを加え、続いて同温にて、ピリジン７．０ｍｌを７分間かけて滴下した。同温にて２０分間撹拌した後、反応液に参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド３．０７ｇおよびピリジン７．０ｍｌを加え、３時間４０分間加熱還流した。室温まで放冷した反応液へ５％塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、Ｎ−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−β−アラニンｔ−ブチル２．９６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５９／４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
（２）実施例１１（１）で得られたＮ−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−β−アラニンｔ−ブチル１．７１ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し、室温にて１時間４５分間撹拌した。反応液を約半分になるまで減圧濃縮後、残渣へジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、表題化合物１．５７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０１／４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１２〜１７】
【００７１】
参考例で得られたアミノ化合物とカルボン酸を実施例１、実施例２、実施例３、あるいは実施例４と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００７２】
【００７３】
【実施例１８〜２２】
【００７４】
対応するカルボン酸エステルを実施例５と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００７５】
【実施例２３〜４２】
【００７６】
対応するカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例６と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【実施例４３】
【００８１】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
実施例２で得られた［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル１１３ｍｇをテトラヒドロフラン−エタノール（６：１）７ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素リチウム１３ｍｇを加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸を注ぎ、室温にて数分間攪拌した。続いて、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製した後、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物２８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４４】
【００８２】
対応するカルボン酸エステルを実施例４３と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００８３】
【実施例４５〜９２】
【００８４】
実施例８（２）及び実施例９〜１１で得られたカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例８（３）と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【実施例９３〜９５】
【００９７】
参考例で得られたアミノ化合物とカルボン酸を実施例１と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００９８】
【実施例９６〜９８】
【００９９】
対応するカルボン酸エステルを実施例５と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【０１００】
【実施例９９〜１２３】
【０１０１】
対応するカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例６と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【実施例１２４〜１２５】
【０１０９】
対応するアミノ化合物とカルボン酸を実施例１と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得る。
【実施例１２６〜１２７】
【０１１０】
対応するカルボン酸エステルを実施例５と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得る。
【実施例１２８〜１４３】
【０１１１】
対応するカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例６と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得る。
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
参考例１
トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸
（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍｌに塩化チオニル２５４ｍｌを約１時間かけて滴下した。終了後、室温にて０．５時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（２）参考例１（１）で得られたトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇをテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３．５時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン１５００ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、濃塩酸５０ｍｌ、水４５０ｍｌ、およびクロロホルム１０００ｍｌの混合溶液に加え、室温にて２０分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０６．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１８】
（３）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン１０．５ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン２６．０ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
（４）参考例１（３）で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム７．５０ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１５．７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２０】
参考例２
トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、ピロリジン９．２ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン１３．６ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）参考例２（１）で得られたトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．７ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム３．９５ｇを水２０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１０．１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２１】
参考例３
トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８００ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン５６０ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．２４ｇ、およびトリエチルアミン６５０ｍｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し、トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８９７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
（２）参考例３（１）で得られたトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８６０ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．６８ｍｌを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物６３８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２３】
参考例４
トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８．８４ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．１４ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１０．００ｇ、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン５．３３ｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝２００／１０／１）にて精製し、トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．９８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）参考例４（１）で得られたトランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル６．３２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸２５ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、等モルの食塩を含む粗体として、表題化合物６．７１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
参考例５
６−モリホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸
（１）アジピン酸モノメチル３．２０ｇをクロロホルム７０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン２．６１ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５．７５ｇ、およびトリエチルアミン３．０４ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、６−モリホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸メチル４．６３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（２）参考例５（１）で得られた６−モリホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸メチル４．６０ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１．６１ｇを水８ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を２規定塩酸で中和した。残渣を減圧下濃縮後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物４．１１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２６】
参考例６
５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸
グルタル酸無水物１．１４ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、モルホリン０．８７ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、１０％塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物１．０５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２００［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２７】
参考例７：３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５２ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン７００ｍｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物５４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
参考例８：（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル１．６６ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン７００ｍｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１に続き４／１）にて精製し、表題化合物１．０８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２９】
参考例９−１０
対応原料化合物を参考例７、あるいは参考例８と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１３０】
【０１３１】
参考例１１：３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
参考例７で得られた３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル２８．６０ｇをギ酸１２０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム１４．３０ｇを加え、１５時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物２４．２５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３２】
参考例１２：（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
参考例８で得られた（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル１．０５ｇをギ酸１５ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム０．４９ｇおよびギ酸ナトリウム０．８１ｇを加え、８時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物５２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３３】
参考例１３−２５
対応原料化合物を参考例１１、あるいは参考例１２と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１３４】
【０１３５】
【０１３６】
【０１３７】
参考例２６：２−（４−メトキシカルボニル−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
（１）塩化クロロアセチル９５．５ｍｌをジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、氷冷下２−アミノ−５−クロロピリジン１２８．６ｇおよびトリエチルアミン１６９ｍｌのジクロロメタン１０００ｍｌ懸濁液を滴下した後、反応液を室温に戻し０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭で処理した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１５３．４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０５／２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（２）参考例１１で得られた３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル５００ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド６９５ｍｇ、炭酸カリウム５４６ｍｇおよびヨウ化ナトリウム５５０ｍｇを加え、２時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）にて精製した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物６６０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
参考例２７：２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１２で得られた（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル５００ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド６４０ｍｇ、炭酸セシウム１．２０ｇおよびヨウ化ナトリウム５１０ｍｇを加え、５時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、残渣に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝３／１／１）にて精製した。得られた残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物５７０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
参考例２８−２９
対応原料化合物を参考例２６、あるいは参考例２７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４１】
参考例３０：（２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル
２−シアノフェノール１０７．１ｇをアセトン１０００ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル２００．０ｇを加えた。さらに、炭酸カリウム１４１．６ｇを加えた後、反応液を２時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去し、不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルにて共沸操作を行なった。得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル（５／１）６００ｍｌにて結晶化後、氷冷下攪拌した。析出物を濾取し、冷ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル（１０／１）６００ｍｌで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１９４．５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１４２】
参考例３１−４２
対応原料化合物を参考例３０と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４３】
【０１４４】
【０１４５】
参考例４３：（２−シアノフェノキシ）酢酸
参考例３０で得られた（２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル３００．０ｇをジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸９９０ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル１００ｍｌに懸濁後、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、１９８．４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４６】
参考例４４−５５
対応原料化合物を参考例４３と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４７】
【０１４８】
【０１４９】
【０１５０】
参考例５６：［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−シアノフェノキシ］酢酸
（１）参考例３５で得られた２−（４−ニトロ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル５００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル４４０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）参考例５６（１）で得られた（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル４３０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた後、氷冷下、クロロ炭酸ベンジル３５５ｍｇを加えた。反応液を氷冷下、１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１に続き、３／１）にて精製し、（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル５４０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）参考例５６（２）で得られた（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリウム１２．５ｍｇを加えた。室温にて２０分間攪拌後、ヨウ化メチル２４．４μｌを滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１に続き、３／１）にて精製し、［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−シアノフェノキシ］酢酸ｔ−ブチル９１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（４）参考例５６（３）で得られた［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−シアノフェノキシ］酢酸ｔ−ブチル２．４２ｇを参考例４３と同様の方法で処理することにより、表題化合物２．０６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５１】
参考例５７：（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例４３で得られた（２−シアノフェノキシ）酢酸４８．６３ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに溶解し、オキサリルクロリド２６．３４ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０滴を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、２−アミノ−５−クロロピリジン３２．０８ｇを加えた後、ピリジン６０．５４ｍｌを加えた。５分後、反応液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、さらに、１０％塩酸を加え、ｐＨを約４とした後、反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−酢酸エチルに懸濁した後、析出物を濾取し、（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５１．５８ｇを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、１１．５０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
参考例５８−７２
対応原料化合物を参考例５７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１５３】
【０１５４】
【０１５５】
【０１５６】
参考例７３：（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
参考例４３で得られた（２−シアノフェノキシ）酢酸３０．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、４−クロロアニリン２５．９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２２．７ｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３５．６ｇを順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈した。水、５％塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物４４．００ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２８７／２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
参考例７４−７７
対応原料化合物を参考例７３と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１５８】
参考例７８：３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例２６で得られた２−（４−メトキシカルボニル−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．７３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１６０ｍｇを加え、１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取した。水、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１．２０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
参考例７９：３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例２７で得られた２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム７４ｍｇを加え、１００℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝３／１／１）にて精製した後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物１８０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
参考例８０：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例５７で得られた（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１５０．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム６０．８ｇを加え、７０℃にて７時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ析出物を濾取し、水で数回洗浄した。得られた析出物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を活性炭処理した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルに懸濁した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物１１９．３３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
参考例８１−１０２
対応原料化合物を参考例７８、参考例７９、あるいは参考例８０と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１６２】
【０１６３】
【０１６４】
【０１６５】
参考例１０３：（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例６５で得られた（２−シアノ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド４０．０ｇのジクロロメタン２０００ｍｌ懸濁液へ、−５８℃にて三臭化ホウ素１７３ｇを４０分かけて滴下した。内温を−２０℃から０℃に保ちながら２６時間攪拌した後、反応液を氷水へ注いだ。析出する固体を濾取、水洗した後、減圧下乾燥した。得られた固体３７．２ｇのうち２４．３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１〜１０／１）にて精製し、表題化合物１７．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
参考例１０４：３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド３２１ｍｇを参考例７９と同様な方法で処理することにより、表題化合物２７４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
参考例１０５：（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５．７５ｇをアセトン１６０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム８．０８ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル４．５８ｇ、およびヨウ化ナトリウム３．６４ｇを加えた。反応液を８時間加熱還流後、炭酸セシウム１．８９ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル８４０μｌ、およびヨウ化ナトリウム８７５ｍｇを追加し、さらに１４時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、１０％塩酸にてｐＨ１〜２とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１に続き、２／１、さらに１／１）にて精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１に続き、１／１）にて精製し、表題化合物４．０２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
参考例１０６：３−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１０５で得られた（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド８．１８ｇを参考例７９と同様な方法で処理することにより、表題化合物５．７２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０７：３−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
（１）参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１００ｍｇをテトラヒドロフランに溶解し、２−メトキシエタノール９．３０ｍｌおよびトリフェニルホスフィン３１．０ｇを加えた後、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル２２．２ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し１７時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを注ぎ、不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、粗体として［４−（２−メトキシエトキシ）−２−シアノフェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド７１．４８ｇを得、これ以上精製することなく次の反応に用いた。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（２）参考例１０７（１）で得られた［４−（２−メトキシエトキシ）−２−シアノフェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミドを含む粗体７１．４８ｇを参考例７８と同様な方法で処理することにより、表題化合物２４．４０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
参考例１０８−１１２
参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミドと対応するアルコールを参考例１０１と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１７１】
【０１７２】
参考例１１３：（２，４−ジシアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
４−ニトロベンゾニトリル３．０２ｇとシアン化カリウム２．０２ｇをジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、炭酸カリウム１．４９ｇ、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１０．４２ｇ、およびヨウ化ナトリウム８．７６ｇを加え、６０℃にて４．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出する固体を濾取、水洗、風乾した。得られた固体を酢酸エチルに溶解、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から１／１）にて精製した後、得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物２．８１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
参考例１１４：３−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１３で得られた（２，４−ジシアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．０２ｇを参考例７９と同様な方法で処理することにより、表題化合物０．９６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
参考例１１５：（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
（１）参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド３０．６８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム２４．５５ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、結晶を濾取した。ｎ−ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−アセトキシアセトアミド３０．５８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２９／２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（２）参考例１１５（１）で得られた２−アセトキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド３０．３６ｇをメタノール１２００ｍｌに懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム２２．０ｇを加えた。反応液を室温に戻し０．５時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル１５００ｍｌおよび氷水１０００ｍｌを注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、析出する結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド２２．８５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８７／１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（３）２−クロロ−６−ニトロベンゾニトリル１８７ｍｇおよび参考例１１５（２）で得られた２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１８３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、水冷下、６０％油性水素化ナトリウム８０ｍｇを加えた。同冷却下、６時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物２８６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
参考例１１６：３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１５で得られた（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド２７４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム３３３ｍｇを加え、１００℃にて８時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取し、水洗した。得られた析出物を熱酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に活性炭およびＮＨ−シリカゲル５ｇを加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１１２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
参考例１１７：３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル５８９ｍｇおよび参考例１１５（２）で得られた２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８１０ｍｇを加えた。反応液を６０℃にて一晩攪拌した後、炭酸カリウム８１０ｍｇを追加し、１００℃にて４時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理をした。不溶物を濾去し、不溶物をクロロホルム−メタノールにて洗浄後、濾液および洗浄液を合わせ減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１０４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１７／３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
参考例１１８：２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−ヒドロキシ安息香酸メチル７５．５ｇをトリフルオロ酢酸２Ｌに溶解し、室温にてヘキサメチレンテトラミン１４１．４ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムで液性をｐＨ８とした後、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１に続き、５／１、さらに２／１）にて精製し、２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル５４．６ｇ（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−）、および４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル４．４ｇ（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−）を得た。
【０１８０】
参考例１１９：４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
参考例１１８で得られた４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１．９６ｇをギ酸５０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシアンモニウム０．８５ｇおよびギ酸ナトリウム０．８５ｇを加え、１４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物０．６６ｇを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製し、表題化合物１．０８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８１】
参考例１２０：２−（２−シアノ−５−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１１９で得られた４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル６５５ｍｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド８９７ｍｇ、炭酸カリウム７７３ｍｇ、およびヨウ化ナトリウム６５７ｍｇを加え、４０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物１．１６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
参考例１２１：３−アミノ−６−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１２０で得られた２−（２−シアノ−５−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．０３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム９７ｍｇを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注ぎ、析出物を濾取し、水およびエタノールで洗浄後乾燥して、表題化合物８３９ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
参考例１２２：２−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
（１）参考例１１８で得られた２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル９．２３ｇをメタノール１５０ｍｌに懸濁し、塩化ヒドロキシアンモニウム３．５６ｇの水溶液１５ｍｌおよび酢酸ナトリウム４．３６ｇの水溶液１５ｍｌを氷冷下に加えた。室温に昇温して２時間撹拌後、メタノールを減圧下留去、得られた残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、２−ヒドロキシイミノメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル９．８９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（１）で得られた２−ヒドロキシイミノメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１０．５７ｇをクロロホルム１００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１９．３５ｇを氷冷下に加えた。得られた溶液へ、同温にて無水トリフルオロ酢酸２５．４０ｇを３０分間かけて滴下した。室温にて３日間撹拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１５．６ｇを加え、室温で５０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物８．７１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
参考例１２３：２−（２−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１２２で得られた２−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１．７０ｇを参考例１２０と同様の方法で処理することにより、表題化合物２．６９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
参考例１２４：３−アミノ−４−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１２３で得られた２−（２−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．５１ｇを参考例１２１と同様の方法で処理することにより、表題化合物３３５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
参考例１２５：３−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例７８で得られた３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２．０１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌ−メタノールに懸濁し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、反応液を室温にて１３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、氷冷下、１０％塩酸を注ぎｐＨを約３とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１．８７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８７】
参考例１２６−１２７
参考例１２１、あるいは参考例１２４で得られたエステルを参考例１２５と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１８８】
参考例１２８：３−アミノ−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１２５で得られた３−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１．５１ｇをピリジン１５ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン０．７７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３７ｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１．７９ｇを順次加えた後、室温にて１４時間撹拌した。反応液を水１００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎｐＨ８〜９とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１．５０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３５９／３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
参考例１２９−１３０
参考例１２６、あるいは参考例１２７で得られたカルボン酸化合物を参考例１２８と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１３１
［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸ｔ−ブチル
参考例１２で得られた（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル９．５６ｇおよびブロモ酢酸ｔ−ブチル１１．７ｇを参考例３０と同様の方法で処理することにより、表題化合物１５．１８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２３［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１９０】
参考例１３２
［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸
参考例１３１で得られた［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸ｔ−ブチル１５．１５ｇを参考例４３と同様の方法で処理することにより、表題化合物１１．７８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９１】
参考例１３３
２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１３２で得られた［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸５．００ｇおよび２−アミノ−５−メチルピリジン２．６０ｇを参考例５７と同様の方法で処理することにより、表題化合物５．１７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
参考例１３４
３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１３３で得られた２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド４．１０ｇをｔ−ブタノール８０ｍｌに懸濁し、カリウムｔ−ブトキシド１３６ｍｇを加え、反応液を１時間加熱還流した。反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取し、水洗後、乾燥し、表題化合物３．７７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【産業上の利用可能性】
【０１９３】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として有用なカルバモイル型ベンゾフラン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。
【０００３】
血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２、３）、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。
【０００４】
また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（非特許文献４）。
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（非特許文献５）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある（非特許文献６）。
【０００５】
ＦＸａは、外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム（Ｋｅｙ Ｅｎｚｙｍｅ）であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（非特許文献７）。
【０００６】
したがって、ＦＸａを阻害し、かつ、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能なＦＸａ阻害剤の創製が切望されている。
【０００７】
ＦＸａ阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物が知られている（特許文献１）。
【０００８】
一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが（非特許文献８）、当該化合物のＦＸａ阻害作用については一切記載されていない。
【０００９】
さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている（特許文献２）。
【００１０】
しかし、当該公報には、ＦＸａ阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、２つの置換基ＸおよびＹを同時に有する化合物群のみが記載されている。
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９９／４２４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１２１８９号パンフレット
【非特許文献１】総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９
【非特許文献２】ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９２年，第３２巻，ｐ．１９６−２０９
【非特許文献３】ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン（ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ），１９９１年，第３２４巻、第２６号，ｐ．１８６５−１８７５
【非特許文献４】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９２年，第６８巻，ｐ．５０７〜５１２
【非特許文献５】松尾理，ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，１９８６年，ｐ．５−４０
【非特許文献６】バイオメディカ バイオチミカ アクタ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ），１９８５年，第４４巻，ｐ．１２０１−１２１０
【非特許文献７】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９８０年，第１９巻，ｐ．３３９−３４９
【非特許文献８】インディアン ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９９４年，第３巻，ｐ．３２４７−３２５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は優れたＦＸａ阻害作用を有するカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のカルバモイル型ベンゾフラン誘導体が、優れたＦＸａ阻害作用を有するばかりでなく、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能な優れた特性を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．一般式［１］：
（式中、環Ｚは式：
で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基であるか、あるいはＲ４及びＲ５が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）により表されるカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
２．環Ｚが式：
で示される基である１記載の化合物。
３．Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、非置換低級アルキル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換低級アルキル基、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基又はピリジル基置換低級アルキル基、
Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい飽和異項環基」が、テトラヒドロピラニル、Ｒ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素飽和異項環基」が、ピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、または低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
Ｙにおける「飽和異項環基」が、ピペリジル基、
である２記載の化合物。
４．環Ｂが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基及び式
で表される基から独立して選ばれる１つまたは２つの基で置換されていてもよいベンゼン環である３記載の化合物。
５．環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」が芳香族炭化水素環基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルカノイル基、
（５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）芳香族炭化水素環基置換低級アルコキシカルボニル基、
（１１）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（１２）低級アルキルスルホニル基、及び
（１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基である４記載の化合物。
６．環Ｂが非置換ベンゼン環である５記載の化合物。
７．環Ｚが式：
であり、式：
が
であり、
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
Ａ）水素原子、シアノ基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、または水酸基、
Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｃ）（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
であり、Ａが単結合手であり、Ｒ３が水素原子である５記載の化合物。
８．Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基、
（４）水酸基、
（５）低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
（８）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）カルボキシル基、
（１１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（１２）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボニル基、またはヒドロキシ低級アルキルで置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１４）低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
（１６）カルボキシ低級アルキル基、
（１７）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（１８）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（１９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基置換低級アルキル基、またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（２０）ヒドロキシ低級アルキル、及び
（２１）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、
から選ばれる基である７記載の化合物。
９．Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（５）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（６）カルボキシ低級アルキル基、
（７）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）ヒドロキシ低級アルキル基、
（９）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１０）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である７記載の化合物。
１０．Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ低級アルキル基、
（３）カルボキシ低級アルキル基
（４）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、
（５）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び（ｂ）モルホリニル基、から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
（６）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（７）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（８）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（９）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（１０）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１１）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル及び（ｂ）低級アルキル、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である７記載の化合物。
１１．一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ６はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
１２．一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
１３．式：
が
である１１または１２記載の化合物。
１４．環Ｚが式：
で示される基であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ３が水素原子であり、式：
が
であり、Ｒ２が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ａが単結合手であり、Ｙがシクロヘキサンジイル基であり、Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基、またはＲ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、又は低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基を形成する５記載の化合物。
１５．Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基及びチオモルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基であるか、末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジン−１−イル基を形成する１４記載の化合物。
１６．式：
が
であり、Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基である１５記載の化合物。
１７．２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル；
［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタノイル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
トランス−Ｎ’−［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
またはその薬理学的に許容しうる塩。
１８．上記１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
１９．上記１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
２０．上記１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【００１４】
以下、本発明化合物［１］につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
【００１５】
従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜４のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが一般的である。
【００１６】
また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数１〜４のもの、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が一般的である。
【００１７】
「低級アルキレン基」としては、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数１から５個のアルキレンが一般的である。
【００１８】
「低級アルカノイル」としては、低級カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いてできる基が挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどが一般的である。
【００１９】
「飽和異項環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する飽和環基を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する４〜１４員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、１，３−ジオキサニル等が挙げられる。このうち、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルが一般的である。さらに、基Ｙに用いられる場合には、２価の基として用いる。
【００２０】
「含窒素飽和異項環基」は、ヘテロ原子を１〜４個有する飽和環基を意味し、該環は、窒素原子の他、酸素原子及び／または硫黄原子を有してもよく、好ましくは窒素原子のみをヘテロ原子として有するか、窒素原子および酸素原子をヘテロ原子として有する、４〜１４員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。このうち、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルが一般的である。
【００２１】
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が一般的である。
「シクロアルカンジイル基」としては、３〜７員シクロアルカンジイル基が挙げられ、例えば１，４−シクロヘキサンジイル基が挙げられる。
【００２２】
「芳香族炭化水素環基」としては、フェニル基又はナフチル基を意味する。このうち、フェニル基が一般的である
【００２３】
本発明の化合物［１］の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
また、本発明の化合物［１］は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
【００２４】
また、本発明化合物［１］に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明化合物［１］に二重結合あるいは環上に２つ以上の置換基を持ったシクロアルカンジイル基を有する場合は、シス体、トランス体が存在する可能性があり、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。
【００２５】
また、本発明の化合物［１］には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物［１］におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
［Ａ法］
本発明の化合物［１］のうち、Ａが単結合手である化合物、即ち、一般式［１−Ａ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、一般式［２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるアミノ化合物と一般式［３−Ａ１］：
ＨＯＯＣ−Ｙ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５） ［３−Ａ１］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボン酸化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製することができる。
【００２７】
［Ｂ法］
また、化合物［１−Ａ］は、化合物［２］と一般式［３−Ａ２］：
ＨＯＯＣ−Ｙ−ＣＯＯＲ６ ［３−Ａ２］
（式中、Ｒ６はカルボキシル基の保護基、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、得られる一般式［２−Ａ１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のそのカルボキシル基の保護基を除去して一般式［２−Ａ２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物としたのち、一般式［３−Ａ３］：
ＨＮ（Ｒ４）（Ｒ５） ［３−Ａ３］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と反応させることにより製することもできる。
【００２８】
［Ｃ法］
本発明の化合物のうち、Ａが式：−ＮＨ−で示される基である場合、即ち、一般式［１−Ｂ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、前記化合物［２］と一般式［３−Ｂ１］：
Ｈ２Ｎ−Ｙ−ＣＯＯＲ６ ［３−Ｂ１］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物および一般式［３−Ｂ２］：
Ｌ１−ＣＯ−Ｌ２ ［３−Ｂ２］
（式中、Ｌ１およびＬ２は同一又は異なって、脱離基を意味する）で示される化合物を反応させ、得られる一般式［２−Ｂ１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のそのカルボキシル基の保護基を除去して一般式［２−Ｂ２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物としたのち、化合物［３−Ａ３］と反応させることにより製することができる。
【００２９】
また、化合物［１］は、必要に応じ、得られた化合物［１−Ａ］および［１−Ｂ］の置換基を、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、ホルミル化、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により化合物［１］を相互変換することにより製することができる。
【００３０】
［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［２］は、一般式［１０］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物のアルデヒド基をシアノ基に変換し、一般式［９］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［９］に一般式［８］：
（式中、Ｌ３が脱離基であり、Ｐ１がカルボキシル基の保護基を意味する）で示される化合物を反応させて、一般式［７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［７］の保護基Ｐ１を脱保護し、一般式［６］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［６］を、必要に応じ、そのカルボキシル基における反応性誘導体に変換した後、一般式［５］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させて、一般式［４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで化合物［４］を環化反応に供することにより製することができる。
【００３１】
また、化合物［９］に一般式［１２］：
（式中、Ｌ４が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、化合物［４］を製することができる。
さらに、一般式［１３］：
（式中、Ｌ５が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［１４］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより、化合物［４］を製することができる。
また、化合物［１０］は、一般式［１１］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物をホルミル化することにより製することができる。
上記［Ａ］法〜［Ｃ］法は以下のようにして実施することができる。
【００３２】
［Ａ法］
化合物［２］に［３−Ａ１］で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体を用いて化合物［１−Ａ］を製する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。すなわち、反応は、化合物［２］に化合物［３−Ａ１］あるいは化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体、又はそれらの塩を縮合剤の存在下又は非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリドの他、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物およびｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物［３−Ａ１］又は化合物［３−Ａ１］の反応性誘導体の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００３３】
［Ｂ法］
化合物［２］と化合物［３−Ａ２］又はそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応は、化合物［２］と化合物［３−Ａ１］又はそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応と同様に実施することができる。化合物［２−Ａ１］のカルボキシル基の保護基の除去は、常法により実施することができる。引き続く化合物［３−Ａ３］との反応は、化合物［２］と化合物［３−Ａ１］との反応と同様に実施することができる。
【００３４】
［Ｃ法］
化合物［２］に［３−Ｂ１］および［３−Ｂ２］で示される化合物を反応させ化合物［２−Ｂ１］を製する工程は、通常のカルボニル化法に従って実施することができ、適当な脱酸剤存在下、適当な溶媒中で行うことができる。［３−Ｂ２］で示される化合物における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物［３−Ｂ２］としては、ホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ等をあげることができ、とりわけ、トリホスゲンが好適に用いられる。反応に使用される脱酸剤としては、無機塩基や有機塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。また、溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。本反応は、−７８℃〜反応混合物の沸点で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
【００３５】
化合物［２−Ｂ１］のカルボキシル基の保護基の除去は、常法により実施することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下加水分解することにより実施できる。引き続く化合物［３−Ａ３］との反応は、化合物［２］と化合物［３−Ａ１］との反応と同様に実施することができる。
【００３６】
また、［Ａ］〜［Ｃ］法を実施した後、得られた化合物［１−Ａ］および［１−Ｂ］で示される化合物中の置換基中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合（例えば、主にアミンの保護基、アルコール、フェノール性ＯＨ、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す）は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物［１］を製することができる。
必要に応じて適宜行われる、相互変換のうち、アミド化反応、還元反応、加水分解反応等は、次の通り行うことができる。
【００３７】
アミド化反応は、必要に応じて行われるが、前記化合物［２］と化合物［３−Ａ１］の反応と同様に行うことができる。
また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸エチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００３８】
接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約１〜約１００気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約１０分〜２４時間である。
また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。
【００３９】
また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。
また、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、スルホニルアミド化反応、脱アルキル化反応、４級アミノ化反応、ホルミル化等の化合物［１］を相互変換する方法は任意の公知の方法を適宜用いることができる。
【００４０】
［原料製法：化合物［２］の製法］
（１）化合物［１０］のアルデヒド基をシアノ基に変換して、化合物［９］を製する工程は、化合物［１０］にギ酸ナトリウムの存在下又は非存在下、ヒドロキシアミン又はその塩酸塩を適当な溶媒中に作用させることにより実施することができる。また、脱水剤を加えてもよい。溶媒としてはギ酸等の低級有機脂肪酸類を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、氷冷下〜反応混合物の沸点、とりわけ、反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４１】
（２）次いで、得られた化合物［９］に化合物［８］を作用させて、化合物［７］を製する工程は、通常のフェノールのＯ−アルキル化反応により行うことができる。本反応は、適当な塩基の存在下又はこれら塩基を溶媒として、化合物［９］に化合物［８］を適当な溶媒中で作用させることにより実施することができる。化合物［８］における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物［８］におけるカルボキシル基の保護基としては、例えば低級アルキル基、フェニル低級アルキル基を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム類の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。とりわけ、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒が好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【００４２】
（３）化合物［７］の保護基を除去して化合物［６］を製する工程は、カルボキシル基の脱保護に通常用いられる方法を用いることができる。
【００４３】
（４）化合物［５］に化合物［６］で示される化合物を反応させて化合物［４］を得る工程は、化合物［２］に化合物［３−Ａ１］で示される化合物を反応させる工程と同様に行うことができる。
【００４４】
（５）化合物［４］を環化して化合物［２］で示される化合物を製する工程は、化合物［４］を適当な溶媒中で塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、メタノール、ピリジン等が好ましく、とりわけ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４５】
（６）化合物［９］に化合物［１２］を反応させ、化合物［４］製する工程は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物［１２］における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。本反応に用いる塩基としては、例えば、無機塩基、有機塩基などをあげることができる。無機塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、炭酸水素アルカリ金属類（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、水酸化アルカリ金属類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、水素化アルカリ金属類（水素化ナトリウム等）などをあげることができ、また、炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムの混合物も使用することができる。有機塩基としては、アルコキシアルカリ金属類（ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等）、トリ低級アルキルアミン類（トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、三級アミン類（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）、アミン類（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等）、ピリジン、ルチジン、コリジンなどをあげることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。なお、本反応においては、上記塩基を溶媒として用いることもできる。本反応で用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−ブタノール等）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、２，６−ルチジンなどがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ケトン系溶媒、アミド系溶媒が好ましい。本反応の反応温度は、通常氷冷下から溶媒の還流温度である。本反応の反応時間は通常３０分から２４時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【００４６】
化合物［１３］と化合物［１４］との反応は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物［１３］における脱離基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基を好適に用いることができる。本反応で用いる塩基としては、炭酸アルカリ金属類（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、水素化アルカリ金属類（水素化ナトリウム等）、アルコキシアルカリ金属類（ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）が好ましく、とりわけ水素化ナトリウムが好ましい。用いる溶媒としては、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）が好ましく、とりわけＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が好ましい。
【００４７】
また、化合物［１１］をホルミル化して化合物［１０］を製する工程は、必要に応じて常法に従って実施することができ、例えば、ダフ反応、ガッターマン−コッホ反応、ビルスマイヤー反応、等の方法に従ってホルミル化剤を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。ダフ反応で用いることができるホルミル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、ヘキサメチレンテトラミン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４８】
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。
【００４９】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うっ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。
【００５０】
また、本発明化合物は、優れたＦＸａ阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。
【００５１】
また、分布容積（体内薬物量／血中濃度）が小さいＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さいＦＸａ阻害剤、特に分布容積が０．１〜３．０Ｌ／ｋｇで、ＦＸａ阻害作用（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下のＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さず、血栓症治療薬として有用である。
【００５２】
本発明の化合物［１］またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００５３】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５５】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例１】
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル
参考例１で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸９１０ｍｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム６ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例７８で得られた３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１．２１ｇのピリジン１０ｍｌ懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１．４０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００５６】
［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル
参考例２で得られたトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１．０３ｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム６ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例７９で得られた３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１．２６ｇのピリジン１０ｍｌ懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１．７８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００５７】
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド
参考例３で得られたトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０９ｍｇを塩化チオニル５ｍｌに溶解し、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム４ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例１２８で得られた３−アミノ−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１０４ｍｇを加えた。さらにピリジン４ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物８１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５８２／５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【００５８】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタノイル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例６で得られた５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸１２０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、氷冷下、ピリジン９７μｌおよび塩化チオニル３９μｌを加え、室温にて０．５時間攪拌した。得られた反応液を氷冷し、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド８６ｍｇおよびピリジン２ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、表題化合物１２５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００５９】
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸
実施例１で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル１．３５ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（４：１）２０ｍｌに懸濁し、水酸化ナトリウム２０５ｍｇを水５ｍｌに溶解した溶液を加えた後、室温に戻し１８時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、１０％塩酸を加え酸性とした。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物１．２３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５１１／５１３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例６】
【００６０】
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド
実施例５で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸２００ｍｇをクロロホルム−ピリジン（１：３）８ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン６４ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７９ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１１２ｍｇを順次加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１７６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５４０／５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【００６１】
トランス−Ｎ’−［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
実施例５で得られた２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸２００ｍｇをクロロホルム−ピリジン（１：３）８ｍｌに懸濁し、氷冷下、モルホリン６８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７９ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１１２ｍｇを順次加えた後、室温にて１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をエタノール−ジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物１７４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５８２／５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【００６２】
トランス−Ｎ’−（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
（１）塩化チオニル３０ｍｌに氷冷下、参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２．７９ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム５０ｍｌに溶解し、氷冷下、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２．８８ｇおよびピリジン２０ｍｌを順次加えた。反応液を室温に戻し２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．３２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
（２）実施例８（１）で得られたトランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３００ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（４：１）１０ｍｌに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えた後、室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、１０％塩酸を加え酸性とした。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、トランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸２７０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４４０／４４２［Ｍ−Ｈ］−。
【００６４】
（３）実施例８（２）で得られたトランス−４−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸１７６ｍｇをピリジン８ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン６５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０８ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１５３ｍｇを順次加えた後、室温にて１９時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取した。得られた析出物をクロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物１３７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【００６５】
５−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸
（１）グルタル酸モノメチル３．３２ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解し、室温にて塩化チオニル１．７５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。同温にて１．５時間撹拌した後、反応液を氷冷し、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド５．００ｇおよびピリジン７．０ｍｌを加えた。室温にて２．５時間攪拌した後、反応液を５％塩酸へ注下し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、５−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸メチル６．１６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
（２）実施例９（１）で得られた５−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−５−オキソペンタン酸メチル４．４４ｇをメタノール５０ｍｌに懸濁し、氷冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。メタノールを減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層を、氷冷下１０％塩酸を用いて酸性にし、析出物を濾取した。得られた固体を、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥し、表題化合物３．９９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４００／４０２［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１０】
【００６７】
６−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−６−オキソヘキサン酸
（１）アジピン酸モノメチル２．５５ｇをクロロホルム３５ｍｌに溶解し、室温にて塩化チオニル１．２５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を加えた。同温にて３時間２０分間撹拌した後、参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド３．５０ｇおよびピリジン５．０ｍｌを加えた。室温にて１４．５時間攪拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、６−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−６−オキソヘキサン酸メチル４．７２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
（２）実施例１０（１）で得られた６−［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］−６−オキソヘキサン酸メチル４．３０ｇをメタノール５ｍｌに懸濁し、室温にて２規定水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、室温にて４時間、５０℃にて２時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、氷冷下１０％塩酸を用いて酸性にし、析出物を濾取、乾燥して表題化合物３．５４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１４／４１６［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１１】
【００６９】
Ｎ−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−β−アラニン
（１）β−アラニンｔ−ブチル・塩酸塩３．００ｇをクロロホルム３０ｍｌに懸濁し、氷冷下トリホスゲン１．９９ｇを加え、続いて同温にて、ピリジン７．０ｍｌを７分間かけて滴下した。同温にて２０分間撹拌した後、反応液に参考例８０で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド３．０７ｇおよびピリジン７．０ｍｌを加え、３時間４０分間加熱還流した。室温まで放冷した反応液へ５％塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、Ｎ−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−β−アラニンｔ−ブチル２．９６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５９／４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
（２）実施例１１（１）で得られたＮ−｛［（２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ベンゾフラン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−β−アラニンｔ−ブチル１．７１ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し、室温にて１時間４５分間撹拌した。反応液を約半分になるまで減圧濃縮後、残渣へジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、表題化合物１．５７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４０１／４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１２〜１７】
【００７１】
参考例で得られたアミノ化合物とカルボン酸を実施例１、実施例２、実施例３、あるいは実施例４と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００７２】
【００７３】
【実施例１８〜２２】
【００７４】
対応するカルボン酸エステルを実施例５と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００７５】
【実施例２３〜４２】
【００７６】
対応するカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例６と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【実施例４３】
【００８１】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
実施例２で得られた［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル１１３ｍｇをテトラヒドロフラン−エタノール（６：１）７ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素リチウム１３ｍｇを加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸を注ぎ、室温にて数分間攪拌した。続いて、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製した後、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物２８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４４】
【００８２】
対応するカルボン酸エステルを実施例４３と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００８３】
【実施例４５〜９２】
【００８４】
実施例８（２）及び実施例９〜１１で得られたカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例８（３）と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【実施例９３〜９５】
【００９７】
参考例で得られたアミノ化合物とカルボン酸を実施例１と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【００９８】
【実施例９６〜９８】
【００９９】
対応するカルボン酸エステルを実施例５と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【０１００】
【実施例９９〜１２３】
【０１０１】
対応するカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例６と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得た。
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【０１０７】
【０１０８】
【実施例１２４〜１２５】
【０１０９】
対応するアミノ化合物とカルボン酸を実施例１と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得る。
【実施例１２６〜１２７】
【０１１０】
対応するカルボン酸エステルを実施例５と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得る。
【実施例１２８〜１４３】
【０１１１】
対応するカルボン酸を対応するアミノ化合物と実施例６と同様の方法で処理することにより、以下の表記載の化合物を得る。
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】
【０１１６】
参考例１
トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸
（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍｌに塩化チオニル２５４ｍｌを約１時間かけて滴下した。終了後、室温にて０．５時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（２）参考例１（１）で得られたトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇをテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３．５時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン１５００ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、濃塩酸５０ｍｌ、水４５０ｍｌ、およびクロロホルム１０００ｍｌの混合溶液に加え、室温にて２０分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０６．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１８】
（３）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン１０．５ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン２６．０ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
（４）参考例１（３）で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム７．５０ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１５．７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２０】
参考例２
トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、ピロリジン９．２ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン１３．６ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）参考例２（１）で得られたトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．７ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム３．９５ｇを水２０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１０．１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２１】
参考例３
トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８００ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン５６０ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．２４ｇ、およびトリエチルアミン６５０ｍｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し、トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８９７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
（２）参考例３（１）で得られたトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８６０ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．６８ｍｌを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物６３８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２３】
参考例４
トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８．８４ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．１４ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１０．００ｇ、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン５．３３ｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝２００／１０／１）にて精製し、トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．９８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）参考例４（１）で得られたトランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル６．３２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸２５ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、等モルの食塩を含む粗体として、表題化合物６．７１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
参考例５
６−モリホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸
（１）アジピン酸モノメチル３．２０ｇをクロロホルム７０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン２．６１ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５．７５ｇ、およびトリエチルアミン３．０４ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、６−モリホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸メチル４．６３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（２）参考例５（１）で得られた６−モリホリン−４−イル−６−オキソヘキサン酸メチル４．６０ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１．６１ｇを水８ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を２規定塩酸で中和した。残渣を減圧下濃縮後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物４．１１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２６】
参考例６
５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタン酸
グルタル酸無水物１．１４ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、モルホリン０．８７ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムで希釈し、１０％塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物１．０５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２００［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２７】
参考例７：３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５２ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン７００ｍｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物５４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
参考例８：（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル１．６６ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン７００ｍｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１に続き４／１）にて精製し、表題化合物１．０８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２９】
参考例９−１０
対応原料化合物を参考例７、あるいは参考例８と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１３０】
【０１３１】
参考例１１：３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
参考例７で得られた３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル２８．６０ｇをギ酸１２０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム１４．３０ｇを加え、１５時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物２４．２５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３２】
参考例１２：（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
参考例８で得られた（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル１．０５ｇをギ酸１５ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム０．４９ｇおよびギ酸ナトリウム０．８１ｇを加え、８時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物５２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３３】
参考例１３−２５
対応原料化合物を参考例１１、あるいは参考例１２と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１３４】
【０１３５】
【０１３６】
【０１３７】
参考例２６：２−（４−メトキシカルボニル−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
（１）塩化クロロアセチル９５．５ｍｌをジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、氷冷下２−アミノ−５−クロロピリジン１２８．６ｇおよびトリエチルアミン１６９ｍｌのジクロロメタン１０００ｍｌ懸濁液を滴下した後、反応液を室温に戻し０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭で処理した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１５３．４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０５／２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（２）参考例１１で得られた３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル５００ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド６９５ｍｇ、炭酸カリウム５４６ｍｇおよびヨウ化ナトリウム５５０ｍｇを加え、２時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）にて精製した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物６６０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
参考例２７：２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１２で得られた（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル５００ｍｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド６４０ｍｇ、炭酸セシウム１．２０ｇおよびヨウ化ナトリウム５１０ｍｇを加え、５時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、残渣に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝３／１／１）にて精製した。得られた残渣をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物５７０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
参考例２８−２９
対応原料化合物を参考例２６、あるいは参考例２７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４１】
参考例３０：（２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル
２−シアノフェノール１０７．１ｇをアセトン１０００ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル２００．０ｇを加えた。さらに、炭酸カリウム１４１．６ｇを加えた後、反応液を２時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去し、不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルにて共沸操作を行なった。得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル（５／１）６００ｍｌにて結晶化後、氷冷下攪拌した。析出物を濾取し、冷ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル（１０／１）６００ｍｌで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１９４．５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１４２】
参考例３１−４２
対応原料化合物を参考例３０と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４３】
【０１４４】
【０１４５】
参考例４３：（２−シアノフェノキシ）酢酸
参考例３０で得られた（２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル３００．０ｇをジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸９９０ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル１００ｍｌに懸濁後、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、１９８．４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４６】
参考例４４−５５
対応原料化合物を参考例４３と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４７】
【０１４８】
【０１４９】
【０１５０】
参考例５６：［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−シアノフェノキシ］酢酸
（１）参考例３５で得られた２−（４−ニトロ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル５００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、２時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル４４０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）参考例５６（１）で得られた（４−アミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル４３０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた後、氷冷下、クロロ炭酸ベンジル３５５ｍｇを加えた。反応液を氷冷下、１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１に続き、３／１）にて精製し、（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル５４０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）参考例５６（２）で得られた（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シアノフェノキシ）酢酸ｔ−ブチル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリウム１２．５ｍｇを加えた。室温にて２０分間攪拌後、ヨウ化メチル２４．４μｌを滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１に続き、３／１）にて精製し、［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−シアノフェノキシ］酢酸ｔ−ブチル９１ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（４）参考例５６（３）で得られた［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−シアノフェノキシ］酢酸ｔ−ブチル２．４２ｇを参考例４３と同様の方法で処理することにより、表題化合物２．０６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１５１】
参考例５７：（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例４３で得られた（２−シアノフェノキシ）酢酸４８．６３ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに溶解し、オキサリルクロリド２６．３４ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０滴を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、２−アミノ−５−クロロピリジン３２．０８ｇを加えた後、ピリジン６０．５４ｍｌを加えた。５分後、反応液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、さらに、１０％塩酸を加え、ｐＨを約４とした後、反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−酢酸エチルに懸濁した後、析出物を濾取し、（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５１．５８ｇを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、１１．５０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
参考例５８−７２
対応原料化合物を参考例５７と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１５３】
【０１５４】
【０１５５】
【０１５６】
参考例７３：（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド
参考例４３で得られた（２−シアノフェノキシ）酢酸３０．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、４−クロロアニリン２５．９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２２．７ｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３５．６ｇを順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈した。水、５％塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物４４．００ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２８７／２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
参考例７４−７７
対応原料化合物を参考例７３と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１５８】
参考例７８：３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例２６で得られた２−（４−メトキシカルボニル−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．７３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１６０ｍｇを加え、１００℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取した。水、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１．２０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
参考例７９：３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例２７で得られた２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム７４ｍｇを加え、１００℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝３／１／１）にて精製した後、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物１８０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
参考例８０：３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例５７で得られた（２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１５０．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５００ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム６０．８ｇを加え、７０℃にて７時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ析出物を濾取し、水で数回洗浄した。得られた析出物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を活性炭処理した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルに懸濁した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物１１９．３３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
参考例８１−１０２
対応原料化合物を参考例７８、参考例７９、あるいは参考例８０と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１６２】
【０１６３】
【０１６４】
【０１６５】
参考例１０３：（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例６５で得られた（２−シアノ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド４０．０ｇのジクロロメタン２０００ｍｌ懸濁液へ、−５８℃にて三臭化ホウ素１７３ｇを４０分かけて滴下した。内温を−２０℃から０℃に保ちながら２６時間攪拌した後、反応液を氷水へ注いだ。析出する固体を濾取、水洗した後、減圧下乾燥した。得られた固体３７．２ｇのうち２４．３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１〜１０／１）にて精製し、表題化合物１７．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
参考例１０４：３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド３２１ｍｇを参考例７９と同様な方法で処理することにより、表題化合物２７４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
参考例１０５：（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５．７５ｇをアセトン１６０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム８．０８ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル４．５８ｇ、およびヨウ化ナトリウム３．６４ｇを加えた。反応液を８時間加熱還流後、炭酸セシウム１．８９ｇ、ブロモ酢酸ｔ−ブチル８４０μｌ、およびヨウ化ナトリウム８７５ｍｇを追加し、さらに１４時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、１０％塩酸にてｐＨ１〜２とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１に続き、２／１、さらに１／１）にて精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１に続き、１／１）にて精製し、表題化合物４．０２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
参考例１０６：３−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１０５で得られた（４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド８．１８ｇを参考例７９と同様な方法で処理することにより、表題化合物５．７２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０７：３−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
（１）参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１００ｍｇをテトラヒドロフランに溶解し、２−メトキシエタノール９．３０ｍｌおよびトリフェニルホスフィン３１．０ｇを加えた後、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル２２．２ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し１７時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを注ぎ、不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、粗体として［４−（２−メトキシエトキシ）−２−シアノフェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド７１．４８ｇを得、これ以上精製することなく次の反応に用いた。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（２）参考例１０７（１）で得られた［４−（２−メトキシエトキシ）−２−シアノフェノキシ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミドを含む粗体７１．４８ｇを参考例７８と同様な方法で処理することにより、表題化合物２４．４０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
参考例１０８−１１２
参考例１０３で得られた（２−シアノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミドと対応するアルコールを参考例１０１と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１７１】
【０１７２】
参考例１１３：（２，４−ジシアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
４−ニトロベンゾニトリル３．０２ｇとシアン化カリウム２．０２ｇをジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、炭酸カリウム１．４９ｇ、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１０．４２ｇ、およびヨウ化ナトリウム８．７６ｇを加え、６０℃にて４．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出する固体を濾取、水洗、風乾した。得られた固体を酢酸エチルに溶解、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から１／１）にて精製した後、得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物２．８１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
参考例１１４：３−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１３で得られた（２，４−ジシアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．０２ｇを参考例７９と同様な方法で処理することにより、表題化合物０．９６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
参考例１１５：（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
（１）参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド３０．６８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム２４．５５ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、結晶を濾取した。ｎ−ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−アセトキシアセトアミド３０．５８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２９／２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
（２）参考例１１５（１）で得られた２−アセトキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド３０．３６ｇをメタノール１２００ｍｌに懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム２２．０ｇを加えた。反応液を室温に戻し０．５時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル１５００ｍｌおよび氷水１０００ｍｌを注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、析出する結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド２２．８５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８７／１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（３）２−クロロ−６−ニトロベンゾニトリル１８７ｍｇおよび参考例１１５（２）で得られた２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１８３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、水冷下、６０％油性水素化ナトリウム８０ｍｇを加えた。同冷却下、６時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物２８６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
参考例１１６：３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１１５で得られた（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド２７４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム３３３ｍｇを加え、１００℃にて８時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取し、水洗した。得られた析出物を熱酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に活性炭およびＮＨ−シリカゲル５ｇを加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１１２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
参考例１１７：３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
２−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル５８９ｍｇおよび参考例１１５（２）で得られた２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド５６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８１０ｍｇを加えた。反応液を６０℃にて一晩攪拌した後、炭酸カリウム８１０ｍｇを追加し、１００℃にて４時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理をした。不溶物を濾去し、不溶物をクロロホルム−メタノールにて洗浄後、濾液および洗浄液を合わせ減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物１０４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１７／３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
参考例１１８：２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−ヒドロキシ安息香酸メチル７５．５ｇをトリフルオロ酢酸２Ｌに溶解し、室温にてヘキサメチレンテトラミン１４１．４ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムで液性をｐＨ８とした後、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１に続き、５／１、さらに２／１）にて精製し、２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル５４．６ｇ（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−）、および４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル４．４ｇ（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−）を得た。
【０１８０】
参考例１１９：４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
参考例１１８で得られた４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１．９６ｇをギ酸５０ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシアンモニウム０．８５ｇおよびギ酸ナトリウム０．８５ｇを加え、１４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物０．６６ｇを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製し、表題化合物１．０８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８１】
参考例１２０：２−（２−シアノ−５−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１１９で得られた４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル６５５ｍｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、参考例２６（１）で得られた２−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド８９７ｍｇ、炭酸カリウム７７３ｍｇ、およびヨウ化ナトリウム６５７ｍｇを加え、４０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物１．１６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
参考例１２１：３−アミノ−６−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１２０で得られた２−（２−シアノ−５−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．０３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム９７ｍｇを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注ぎ、析出物を濾取し、水およびエタノールで洗浄後乾燥して、表題化合物８３９ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
参考例１２２：２−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
（１）参考例１１８で得られた２−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル９．２３ｇをメタノール１５０ｍｌに懸濁し、塩化ヒドロキシアンモニウム３．５６ｇの水溶液１５ｍｌおよび酢酸ナトリウム４．３６ｇの水溶液１５ｍｌを氷冷下に加えた。室温に昇温して２時間撹拌後、メタノールを減圧下留去、得られた残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、２−ヒドロキシイミノメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル９．８９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）（１）で得られた２−ヒドロキシイミノメチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１０．５７ｇをクロロホルム１００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１９．３５ｇを氷冷下に加えた。得られた溶液へ、同温にて無水トリフルオロ酢酸２５．４０ｇを３０分間かけて滴下した。室温にて３日間撹拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１５．６ｇを加え、室温で５０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物８．７１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
参考例１２３：２−（２−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１２２で得られた２−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１．７０ｇを参考例１２０と同様の方法で処理することにより、表題化合物２．６９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
参考例１２４：３−アミノ−４−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１２３で得られた２−（２−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１．５１ｇを参考例１２１と同様の方法で処理することにより、表題化合物３３５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
参考例１２５：３−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例７８で得られた３−アミノ−５−メトキシカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２．０１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌ−メタノールに懸濁し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、反応液を室温にて１３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、氷冷下、１０％塩酸を注ぎｐＨを約３とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１．８７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８７】
参考例１２６−１２７
参考例１２１、あるいは参考例１２４で得られたエステルを参考例１２５と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１８８】
参考例１２８：３−アミノ−５−ジメチルアミノカルボニル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１２５で得られた３−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド１．５１ｇをピリジン１５ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン０．７７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３７ｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１．７９ｇを順次加えた後、室温にて１４時間撹拌した。反応液を水１００ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎｐＨ８〜９とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１．５０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３５９／３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
参考例１２９−１３０
参考例１２６、あるいは参考例１２７で得られたカルボン酸化合物を参考例１２８と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
参考例１３１
［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸ｔ−ブチル
参考例１２で得られた（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル９．５６ｇおよびブロモ酢酸ｔ−ブチル１１．７ｇを参考例３０と同様の方法で処理することにより、表題化合物１５．１８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２３［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１９０】
参考例１３２
［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸
参考例１３１で得られた［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸ｔ−ブチル１５．１５ｇを参考例４３と同様の方法で処理することにより、表題化合物１１．７８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９１】
参考例１３３
２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
参考例１３２で得られた［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］酢酸５．００ｇおよび２−アミノ−５−メチルピリジン２．６０ｇを参考例５７と同様の方法で処理することにより、表題化合物５．１７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
参考例１３４
３−アミノ−５−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
参考例１３３で得られた２−［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド４．１０ｇをｔ−ブタノール８０ｍｌに懸濁し、カリウムｔ−ブトキシド１３６ｍｇを加え、反応液を１時間加熱還流した。反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取し、水洗後、乾燥し、表題化合物３．７７ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【産業上の利用可能性】
【０１９３】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
（式中、環Ｚは式：
で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基であるか、あるいはＲ４及びＲ５が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）により表されるカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ｚが式：
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、非置換低級アルキル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換低級アルキル基、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基又はピリジル基置換低級アルキル基、
Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい飽和異項環基」が、テトラヒドロピラニル、Ｒ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素飽和異項環基」が、ピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、または低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
Ｙにおける「飽和異項環基」が、ピペリジル基、
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂがハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基及び式
で表される基から独立して選ばれる１つまたは２つの基で置換されていてもよいベンゼン環である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」が芳香族炭化水素環基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルカノイル基、
（５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）芳香族炭化水素環基置換低級アルコキシカルボニル基、
（１１）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（１２）低級アルキルスルホニル基、及び
（１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが非置換ベンゼン環である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
環Ｚが式：
であり、式：
であり、
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
Ａ）水素原子、シアノ基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、または水酸基、
Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｃ）（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
であり、Ａが単結合手であり、Ｒ３が水素原子である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基、
（４）水酸基、
（５）低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
（８）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）カルボキシル基、
（１１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（１２）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボニル基、またはヒドロキシ低級アルキルで置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１４）低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
（１６）カルボキシ低級アルキル基、
（１７）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（１８）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（１９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基置換低級アルキル基、またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（２０）ヒドロキシ低級アルキル、及び
（２１）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、
から選ばれる基である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（５）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（６）カルボキシ低級アルキル基、
（７）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）ヒドロキシ低級アルキル基、
（９）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１０）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ低級アルキル基、
（３）カルボキシ低級アルキル基
（４）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、
（５）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び（ｂ）モルホリニル基、から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
（６）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（７）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（８）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（９）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（１０）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１１）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル及び（ｂ）低級アルキル、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ６はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
【請求項１２】
一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
【請求項１３】
式：
である請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｚが式：
で示される基であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ３が水素原子であり、式：
であり、Ｒ２が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ａが単結合手であり、Ｙがシクロヘキサンジイル基であり、Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基、またはＲ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、又は低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基を形成する請求項５記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基及びチオモルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基であるか、末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジン−１−イル基を形成する請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式：
であり、Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル；
［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタノイル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
トランス−Ｎ’−［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【請求項１】
一般式［１］：
（式中、環Ｚは式：
で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基であるか、あるいはＲ４及びＲ５が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）により表されるカルバモイル型ベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ｚが式：
で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、非置換低級アルキル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換低級アルキル基、ヒドロキシル基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基又はピリジル基置換低級アルキル基、
Ｒ４及びＲ５における「置換されていてもよい飽和異項環基」が、テトラヒドロピラニル、Ｒ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素飽和異項環基」が、ピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、または低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
Ｙにおける「飽和異項環基」が、ピペリジル基、
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂがハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基及び式
で表される基から独立して選ばれる１つまたは２つの基で置換されていてもよいベンゼン環である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」が芳香族炭化水素環基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルカノイル基、
（５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）芳香族炭化水素環基置換低級アルコキシカルボニル基、
（１１）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（１２）低級アルキルスルホニル基、及び
（１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが非置換ベンゼン環である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
環Ｚが式：
であり、式：
であり、
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
Ａ）水素原子、シアノ基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、または水酸基、
Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、及び（ｅ）低級アルコキシ基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシル基、及び
（９）ピロリジルカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｃ）（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
であり、Ａが単結合手であり、Ｒ３が水素原子である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）１〜２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基、
（４）水酸基、
（５）低級アルコキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
（８）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）カルボキシル基、
（１１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（１２）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（１３）ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボニル基、またはヒドロキシ低級アルキルで置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１４）低級アルキル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
（１６）カルボキシ低級アルキル基、
（１７）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｄ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（１８）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（１９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基置換低級アルキル基、またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（２０）ヒドロキシ低級アルキル、及び
（２１）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、
から選ばれる基である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が
（１）水素原子、
（２）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
（３）低級アルコキシカルボニル基、
（４）モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
（５）１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
（６）カルボキシ低級アルキル基、
（７）モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）ヒドロキシ低級アルキル基、
（９）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１０）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ低級アルキル基、
（３）カルボキシ低級アルキル基
（４）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、
（５）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び（ｂ）モルホリニル基、から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
（６）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（７）（ａ）低級アルコキシ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（８）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル基、
（９）（ａ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基及び（ｂ）低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されたカルバモイル低級アルキル基、
（１０）ピロリジルカルボニル基で置換された低級アルキル基、及び
（１１）（ａ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル及び（ｂ）低級アルキル、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル低級アルキル基、
から選ばれる基である請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ６はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
【請求項１２】
一般式：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ａは単結合手または式：−ＮＨ−で示される基を示す。Ｙは低級アルキレン基、シクロアルカンジイル基、フェニル基または飽和異項環基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式：
で表される環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）で示される化合物。
【請求項１３】
式：
である請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｚが式：
で示される基であり、Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ３が水素原子であり、式：
であり、Ｒ２が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ａが単結合手であり、Ｙがシクロヘキサンジイル基であり、Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基、またはＲ４及びＲ５が末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジニル基、モルホリニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、ヒドロキシル基置換ピロリジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ヒドロキシル基置換ピペリジル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニル基、ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、低級アルキル基置換ピペラジニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換ピロリジニル基、１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基置換ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソモルホリニル基、オキソチオモルホリニル基、オキソピペリジル基、オキソピペラジニル基、又は低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基を形成する請求項５記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）芳香族炭化水素環基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基及びチオモルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
Ｒ４及びＲ５が各々低級アルキル基であるか、末端で結合して隣接する窒素原子とともにピロリジン−１−イル基を形成する請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式：
であり、Ｒ２が、
（１）（ａ）低級アルキル基及び（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、及び
（２）モルホリン−４−イル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸メチル；
［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−５−イル］酢酸メチル；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−３−（｛［トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−５−オキソペンタノイル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−５−カルボン酸；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルベンゾフラン−２，５−ジカルボキサミド；
トランス−Ｎ’−［２−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾフラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジカルボキサミド
またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０７５９
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【発行日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１４２０１（Ｐ２００５−５１４２０１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３８９１
【国際出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【発行日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３８９１
【国際出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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