キナゾリン−４−オン誘導体
下記一般式（Ｉ）：
［Ｘは式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−で表される基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はヒドロキシ基を示し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキル基又はＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、Ｒはアミノ基を示す］で表される化合物またはその塩を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害作用を有する医薬。
［Ｘは式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−で表される基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はヒドロキシ基を示し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキル基又はＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、Ｒはアミノ基を示す］で表される化合物またはその塩を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害作用を有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素に対する阻害作用を有し、抗アレルギー、抗炎症、組織損傷保護作用又は抗喘息等の作用を有する医薬に関するものである。
【背景技術】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）はアラキドン酸カスケード中のシクロオキシゲナーゼ経路によりプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）を中間体として合成されるアラキドン酸代謝物の一種で、このような生合成経路からはＰＧＤ２の他にプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）及びトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）が合成されることが知られている。喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性炎症疾患では、アレルギー反応の中心的役割を担っていると思われる抗原と免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の複合体が結合して活性化されたマスト細胞において、アラキドン酸代謝カスケードが活性化されてアラキドン酸に由来する種々の炎症性メディエーターが放出され、アレルギー症状の惹起に重要な役割をはたしているものと考えられる。
そのなかでもＰＧＤ２は最も多量に産生、放出される炎症性メディエーターであり、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に高濃度で検出されている（「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９８２年，第１２９巻，第４号，ｐ．１６２７−１６３１；「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，（米国），１９８６年，第３１５巻，第１３号，ｐ．８００−８０４）。実際にＰＧＤ２は強力な気道収縮作用を示すだけではなく、炎症に深く関与する好酸球を活性化する作用や気道過敏性を誘発する作用を有することから、アレルギー性炎症疾患の中でもアレルギー性喘息の病態に深く関わっているものと考えられる（「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９８２年，第１２９巻，第４号，ｐ．１６２７−１６３１；「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，（米国），１９８６年，第３１５巻，第１３号，ｐ．８００−８０４；「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅａｉｃｉｎｅ）」，（米国），１９８４年，第３１１巻，第４号，ｐ．２０９−２１３；「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９２年，第１４８巻，第１１号，ｐ．３５３６−３５４２；「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」，（米国），２０００年，第２８７巻，ｐ．２０１３−２０１７）。
ＰＧＨ２よりＰＧＤ２を合成する合成酵素には造血器型酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）とリポカリン型酵素の２種類が知られている。リポカリン型酵素は主に脳内に分布し、ＰＧＤ２が睡眠誘発物質であることから、睡眠の誘発、その他体温低下、黄体ホルモン分泌抑制、痛みや匂いの応答調節作用に関与していることが知られており（「ビタミンズ・アンド・ホルモンズ（Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」，（米国），２０００年，第５８巻，ｐ．８９−１２０；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９８５年，第２６０巻，第２３号，ｐ．１２１４０−１２１４５；「バイオキミカ・エトゥ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ）」，（オランダ），２０００年，第１４８２巻，第１−２号，ｐ．２５９−２７１）、特に睡眠調節作用との関わりについては注目されている。一方、造血器型酵素は主に胎盤、肺、マスト細胞、抗原提示細胞に分布していることから、アレルギー性炎症疾患には造血器型酵素が主に関与しているものと考えられる（「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９８９年，第１４３巻，第９号，ｐ．２９８２−２９８９；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９９０年，第２６５巻，第１号，ｐ．３７１−３７５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９９５年，第２７０巻，第７号，ｐ．３２３９−３２４６）。
これまでに、造血器型酵素の阻害剤として、テトラゾール骨格を有するベンズヒドリルオキシ誘導体であるＨＱＬ−７９（４−ベンズヒドリルオキシ−１−｛３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル｝ピリジン）が知られており、ＨＱＬ−７９が喘息病態モデルにおいて気道への好酸球浸潤および遅発性喘息反応といった気道炎症病態を抑制することが報告されているが（「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第７８巻，第１号，ｐ．１−１０；「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第７８巻，第１号，ｐ．１１−２２）、その活性は十分とは言えない。
現在、アレルギー性の疾患にはケトチフェン、テルフェナジン等の抗アレルギー剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤及び抗炎症性ステロイド剤が使用されているが、従来の抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤では薬効が十分でなかったり、遅発的アレルギー反応を十分に抑制しないことがあり、また、眠気、鎮静症状等の中枢性副作用の問題がある。遅発的アレルギー反応の抑制には抗炎症性ステロイドが有効であるが、免疫抑制等の副作用の問題もあり、使いやすい薬剤とは言えない。従って、選択的で強力な造血器型酵素の阻害剤は、従来の薬剤と比べて副作用の少ないアレルギー性炎症疾患、特にアレルギー性喘息の有力な治療薬となることが期待できる。
【発明の開示】
本発明の課題は、造血器型ＰＧＤ２合成酵素の選択的阻害剤を開発し、副作用が少なく安全性の高い優れたアレルギー性鼻炎等のアレルギー性炎症疾患、特にアレルギー性喘息治療のための医薬を提供することにある。
造血器型ＰＧＤ２合成酵素はＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＧＳＴ）のサブタイプでσクラスＧＳＴに分類されるＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ要求性の酵素である。近年、Ｘ線結晶構造解析によりその３次元構造が解明され（「セル（Ｃｅｌｌ）」，（米国），１９９７年，第９０巻，第６号，ｐ．１０８５−１０９５）、この酵素は他のＧＳＴと比較し、４番目のαヘリックスが短く、広く深い特異的なＣｌｅｆｔ構造を持つことが報告された。本発明者らは、解析された３次元構造に基づいて、コンピューターを用いた分子設計の手法を用い、造血器型ＰＧＤ２合成酵素のＣｌｅｆｔ構造部分に結合可能と思われる低分子有機化合物を設計、合成した。そして、所望の酵素阻害活性が見出された化合物群についてさらに分子設計より導かれた方針に従って誘導化することにより、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が造血器型ＰＧＤ２合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）に対して極めて優れた阻害作用を有することを見出した。本発明を上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明の医薬は、下記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素阻害作用を有する医薬を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒが、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である上記の医薬；
Ｘが、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基である上記の医薬；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である上記の医薬；
Ｒ５が、下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である上記の医薬
［置換基群α−１］ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；
Ｒ６が、下記置換基群α−２より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基である上記の医薬
［置換基群α−２］ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基；
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−３より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である上記の医薬；
［置換基群α−３］ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ニトロ基；
及びＲ８が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は下記置換基群α−４より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である上記の医薬
［置換基群α−４］カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基
が提供される。
さらに好ましい態様によれば、抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び抗喘息作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬；脳損傷の増悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用を有する上記の医薬；脳保護作用を有する上記の医薬；性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、ヒトを含む哺乳類動物において造血器型ＰＧＤ２合成酵素を阻害する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；アレルギー疾患、アレルギー性炎症疾患、及び喘息からなる群から選ばれる１以上の疾患を予防及び／又は治療する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の増悪を予防する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の予後を改善する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳の保護方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物笈び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；性周期、睡眠、体温、痛覚、及び嗅覚からなる群から選ばれる生体作用の調節方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
また、本発明により、下記一般式（Ｉ−１）：
［式中、
Ｘ’は、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ’は、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物（ただし、下記化合物群βで表される化合物を除く）。
［化合物群β］
が提供される。
さらに好ましい態様によれば、Ｒ’が、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である上記の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」としては、特に言及する場合を除き、弗素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子のいずれを用いてもよい。
「Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、又は１−アダマンチル基などを挙げることができる。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。
「Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基」としては、単環又は縮合環のいずれでもよく、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基」としては、メチリデンアミノ基、エチリデンアミノ基、ｎ−プロピリデンアミノ基、又はｔｅｒｔ−ブチリデンアミノ基などを挙げることができる。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基（具体例：ビニル基、アリル基、１−プロペニル基など）、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基（具体例：エチニル基、１−プロピニル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキリデン基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基（具体例：ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基など）、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキリデン基（具体例：ベンジリデン基、フェネチリデン基、１−ナフチルメチリデン基、２−ナフチルメチリデン基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基（具体例：フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基など）、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基（具体例：ベンジルオキシ基、（１−ナフチルメチル）オキシ基、（２−ナフチルメチル）オキシ基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基（具体例：メチルスルファニル基、エチルスルファニル基など）、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルファニル基（具体例：フェニルスルファニル基、１−ナフチルスルファニル基、２−ナフチルスルファニル基など）、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシスルファニル基（具体例：ベンジルスルファニル基、（１−ナフチルメチル）スルファニル基、（２−ナフチルメチル）スルファニル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイル基（具体例：アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ピバロイル基など）、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイル基（具体例：ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基（具体例：メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニル基（具体例：ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基（アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基、あるいは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基（具体例：チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、クロメニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、１，２，４−トリアジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、アゼチジニル基、２−オキソアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモリホリノ基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、キヌクリジニル基など）などを挙げることができる。
これらの置換基は、さらに１種又は２種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲン化アルキル基（具体例：クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲン化アルコキシ基（具体例：トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基など）、カルボキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（具体例：カルボキシメチル基、カルボキシエチル基など）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換アミノ基（具体例：メチルアミノ基、エチルアミノ基など）、複素環置換Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基（ここでいう複素環とは、上述した「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の同一又は異なるヘテロ原子を環構成原子として含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環」を表す。下記の説明においても特に言及しない場合には同様である。具体例：（チオフェン−２−イル）メチリデン基、（ピリジン−３−イル）メチリデン基、（ピラゾール−４−イル）メチリデン基など）、複素環−カルボニル基（具体例：（チオフェン−２−イル）カルボニル基、ニコチノイル基、（ピラゾール−４−イル）カルボニル基など）などを挙げることができる。また、上記の置換基のうち２つ以上の置換基がそれらが結合している原子（炭素原子、窒素原子、ホウ素原子など）と一緒になって環を形成してもよい。このような環には、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子が環構成原子として含有されていてもよく、環上には１以上の置換基が存在していてもよい。環は単環又は縮合環のいずれでもよく、不飽和、部分飽和又は完全飽和のいずれであってもよい。
上記一般式（Ｉ）において、Ｘとしては、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、及び式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）を挙げることができ、好適には、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられ、好適には、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基であり、さらに好適には、
（１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がすべて水素原子、
（２）Ｒ１がメチル基、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子、
（３）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子、Ｒ４がメチル基、
（４）Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素原子、Ｒ２がクロロ基、
（５）Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素原子、Ｒ２がブロモ基、
（６）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素原子、Ｒ３がクロロ基、
（７）Ｒ１及びＲ４が水素原子、Ｒ２及びＲ３がメトキシ基、
であり、さらに特に好適には、
（１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がすべて水素原子、
（２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子、Ｒ４がメチル基、
である。
Ｒ５の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ５としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、及び４−メトキシフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、ヒドロキシメチル基、及び４−メトキシフェニル基である。Ｘが式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である場合、Ｒ５としては、ヒドロキシメチル基が特に好ましい。
Ｒの定義における「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒとしては、置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられ、好適には、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基であり、さらに好適には、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基、及び下記式：
で表される基であり、特にさらに好適には、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である。
Ｒ６の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ６としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、３−カルボキシプロピル基、３−カルバモイルプロピル基、１−アダマンチル基、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、トリフルオロメチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、及び３−カルボキシプロピル基である。
Ｒ７の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ７としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、及び４−ニトロフェニル基であり、さらに好適には、フェニル基、３−クロロフェニル基、及び４−ニトロフェニル基である。
Ｒ８の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ８としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及び置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、好適には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（エトキシカルボニル）メトキシ基、及びカルボキシメトキシ基であり、さらに好適には、ヒドロキシ基及びカルボキシメトキシ基である。
上記一般式（Ｉ−１）において、Ｘ’としては、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、及び式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）を挙げることができ、好適には、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である。
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられ、好適には、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基であり、さらに好適には、
（１）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’がすべて水素原子、
（２）Ｒ１’がメチル基、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’が水素原子、
（３）Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’が水素原子、Ｒ４’がメチル基、
（４）Ｒ１’、Ｒ３’、及びＲ４’が水素原子、Ｒ２’がクロロ基、
（５）Ｒ１’、Ｒ３’、及びＲ４’が水素原子、Ｒ２’がブロモ基、
（６）Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ４’が水素原子、Ｒ３’がクロロ基、
（７）Ｒ１’及びＲ４’が水素原子、Ｒ２’及びＲ３’がメトキシ基、
であり、さらに特に好適には、
（１）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’がすべて水素原子、
（２）Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’が水素原子、Ｒ４’がメチル基、
である。
Ｒ５’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ５’としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、及び４−メトキシフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、ヒドロキシメチル基、及び４−メトキシフェニル基である。Ｘ’が式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である場合、Ｒ５’としては、ヒドロキシメチル基が特に好ましい。
Ｒ’の定義における「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ’としては、置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられ、好適には、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基であり、さらに好適には、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を表す］
で表される基、及び下記式：
で表される基であり、特にさらに好適には、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を表す］
で表される基である。
Ｒ６’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ６’としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、３−カルボキシプロピル基、３−カルバモイルプロピル基、１−アダマンチル基、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、トリフルオロメチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、及び３−カルボキシプロピル基である。
Ｒ７’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ７’としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、及び４−ニトロフェニル基であり、さらに好適には、フェニル基、３−クロロフェニル基、及び４−ニトロフェニル基である。
Ｒ８’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ８’としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及び置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、好適には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（エトキシカルボニル）メトキシ基、及びカルボキシメトキシ基であり、さらに好適には、ヒドロキシ基及びカルボキシメトキシ基である。
上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物の範囲から、下記化合物群βで表される化合物は除かれる。
［化合物群β］
上記一般式（Ｉ−１）で定義される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物（ただし、上記化合物群βで表される化合物は除く）はいずれも新規化合物であり、本物質発明に基づく化合物の用途に関しては特に限定されない。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物において、例えば、Ｒが下記一般式（ＩＩ）：
で表される基であり、Ｒ８がヒドロキシ基である場合、あるいは、Ｒ’が下記一般式（ＩＩ−１）：
で表される基であり、Ｒ８’がヒドロキシ基である場合、上記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で表されるようなヒドロキシピラゾール構造として存在する場合のほかに、その互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）であるピラゾロン構造として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物がオレフィン、イミン、アゾなどの二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｈ：フェニル基。
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下に示す方法によって製造することができる。
［１］Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基である化合物の製造法
Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基である化合物は、例えば、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体又は３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキシキナゾリン−４−オン誘導体とアルデヒド誘導体又はケトン誘導体を脱水縮合することにより製造することができる。アルデヒド誘導体及びケトン誘導体は市販化合物若しくは各種の公知文献に記載された製造法により製造することができる。
以下に、代表例として、本発明の好ましい態様である、Ｒが下記一般式（ＩＩ）：
である化合物、及びＲ’が下記一般式（ＩＩ−１）：
である化合物の製造法を示す。
（１）ピラゾール部分の製造
ピラゾール部分は、例えば、以下の反応工程式１に示す方法によって、アルデヒド誘導体として製造することができる。
＜反応工程式１＞
［式中、Ｒ６０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ６又はその前駆体を示し、Ｒ７０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ７又はその前駆体を示し、Ｒ８０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ８又はその前駆体を示し、Ｒ１００１は、メチル基、エチル基などのアルキル基又はベンジル基などのアラルキル基などを示す］
例えば、β−ケトエステル誘導体（１）とヒドラジン誘導体（２）とを脱水縮合させることにより、２，５−ジ置換−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン誘導体（３）を製造することができる。この反応は、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
次に、得られた２，５−ジ置換−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン誘導体（３）をホルミル化することにより、１，３，５−トリ置換−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール誘導体（４）を製造することができる。この反応は、オキシ塩化リンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０〜１００℃の反応温度で行われる。反応終了後、反応混合物を水で処理するとＲ８０１がヒドロキシ基である化合物が、また、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理するとＲ８０１がクロロ基である化合物が得られる。次に、Ｒ８０１がヒドロキシ基である化合物は、アルキル化（具体例：ブロモ酢酸エチルエステルによる（エトキシカルボニル）メチル化）など；Ｒ８０１がヒドロキシ基である化合物は、置換反応（具体例：ナトリウムエトキシドとの反応によるエトキシ基の導入）などの官能基変換反応を行うことができる。該官能基変換反応は、種々の公知官能基変換反応を用いることができ、例えば、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ），ピーター・Ｇ．・Ｍ．・ブッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，（米国），第３版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年４月；「ハンドブック・オブ・リエージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，（米国），全４巻，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年６月等に記載の方法を用いるこかができる。
（２）キナゾリノン部分の製造
キナゾリノン部分は、例えば、以下の反応工程式２に示す方法によって、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体又は３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン誘導体として製造することができる。
＜反応工程式２＞
［式中、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又は一般式（Ｉ−１）におけるＲ２’、あるいはそれらの前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒ２００１は、メチル基、エチル基などのアルキル基又はベンジル基などのアラルキル基などを示し、Ｗ５０１は、ハロゲン原子などを示す］
アントラニル酸エステル誘導体（５）をアシル化剤（６）でＮ−アシル化することにより、２−（アシルアミノ）安息香酸エステル誘導体（７）を製造することができる。この反応は、塩基及び／又は触媒の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。触媒としては、塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸；４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
次に、得られた２−（アシルアミノ）安息香酸エステル誘導体（７）とヒドラジン（１水和物）とを縮合、環化させることにより、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）を製造することができる。この反応は、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の環流温度の反応温度で行われる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
次に、得られた３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）を還元することにより、３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（９）を製造することができる。この反応は、例えば、触媒の存在下、水素雰囲気下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。触媒としては、パラジウム−活性炭素、パラジウム−黒などの貴金属触媒などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；水などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
また、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）は、以下の反応工程式３に示す方法によっても製造することができる。
＜反応工程式３＞
［式中、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を表し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を表し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を表し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を表し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を表し、Ｗ５０１は、ハロゲン原子などを表す］
アントラニル酸誘導体（１０）とアシル化剤（６）を縮合、環化させることにより、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（１１）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。また、ピリジンなどの塩基は溶媒として用いてもよい。
次に、得られた４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（１１）とヒドラジン（１水和物）とを縮合させることにより、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）を製造することができる。この反応は、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
（３）ピラゾール部分とキナゾリノン部分の縮合、及び官能基変換による一般式（Ｉ）で表される化合物の製造
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式４及び反応工程式５に示す方法によって製造することができる。
＜反応工程式４＞
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）における定義と同義であり、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒ６０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ６又はその前駆体を示し、Ｒ７０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ７又はその前駆体を示し、Ｒ８０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ８又はその前駆体を示す］
＜反応工程式５＞
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）における定義と同義であり、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒ６０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ６又はその前駆体を示し、Ｒ７０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ７又はその前駆体を示し、Ｒ８０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ８又はその前駆体を示す］
３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）と１，３，５−トリ置換−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール誘導体（４）とを脱水縮合することにより、イミン誘導体（１２）を製造することができる。この反応は、触媒の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。触媒としては、塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸；４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；酢酸などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
イミン誘導体（１２）において、官能基変換などを行う必要がある場合には、最後に官能基変換反応を行うことにより、最終目的物である化合物（１３）を製造することができる。該官能基変換反応は、種々の公知官能基変換反応を用いることができ、例えば、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ），ピーター・Ｇ．・Ｍ．・ブッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，（米国），第３版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年４月；「ハンドブック・オブ・リエージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，（米国），全４巻，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年６月等に記載の方法を用いることができる。
同様に、３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（９）及び１，３，５−トリ置換−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール誘導体（４）を用いて、イミン誘導体（１４）及び最終目的物である化合物（１５）を製造することができる。
一般式（Ｉ−１）で表される化合物も同様の方法で製造することができる。
［２］Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいアミノ基である化合物の製造法
Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいアミノ基である化合物は、例えば、以下の反応工程式６に示す方法によって、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体とヒドラジン誘導体を脱水縮合することにより製造することができる。
＜反応工程式６＞
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、一般式（Ｉ）における定義と同義であり、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒは、置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ３００１は、置換基を有していてもよいアミノ基又はその前駆体を示す］
４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（１１）とヒドラジン誘導体（１６）を脱水縮合することにより、３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（１７）を製造することができる。
この反応は、触媒の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。触媒としては、塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸；４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；酢酸などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（１７）において、官能基変換などを行う必要がある場合には、最後に官能基変換反応を行うことにより、最終目的物である化合物（１８）を製造することができる。該官能基変換反応は、種々の公知官能基変換反応を用いることができ、例えば、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ），ピーター・Ｇ．・Ｍ．・ブッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，（米国），第３版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年４月；「ハンドブック・オブ・リエージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，（米国），全４巻，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年６月等に記載の方法を用いることができる。
ヒドラジン誘導体（１６）は市販化合物若しくは各種の公知文献に記載された製造法により製造することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物が１以上の不斉炭素を有し、その光学活性体を製造する場合には、光学活性な原料を用いて製造してもよいし、一旦ラセミ体を製造した後に光学分割してもよい。光学分割の方法としては当業者に周知の方法を用いることができ、例えば、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを用いることができる。
一般式（Ｉ−１）で表される化合物も同様の方法で製造することができる。
以上のような方法で製造された一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は当業者に周知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、懸濁洗浄、再結晶などにより、単離、精製することができる。また、本発明化合物の薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物も、それぞれ当業者に周知の方法で製造することができる。
本明細書の実施例には、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される代表的化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物をいずれも製造可能である。
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示される化合物は造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素に対する阻害作用を有しており、アレルギー性炎症抑制剤として好適に用いることができる。上記の医薬は、アレルギー反応に起因する炎症疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。より具体的には、本発明の医薬は、次に示すようなアレルギー性炎症反応が関与していると考えられる疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、花粉症、喘息、気管支炎、血管炎、鼻炎、鼻閉、間質性肺炎、関節炎、眼炎、結膜炎、神経炎、中耳炎、脳脊髄炎、膀胱炎、喉頭炎、食物アレルギー、昆虫アレルギー、薬物アレルギー、アナフェラキシーショックなどのアレルギー性疾患、さらにはプロスタグランジンＤ２の過剰産生による血管拡張や血管透過性昂進や炎症細胞の浸潤を伴う組織障害の拡大の予防及び／又は治療薬として有用である。
また、最近の研究から、脳血管障害、脳変性疾患、脱髄疾患等の疾患による脳損傷部位では、ミクログリア細胞やマクロファージにおいて造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）の発現が増加し、損傷部位で顕著な活性化が認められるアストログリア細胞ではプロスタグランジンＤ受容体（ＤＰ受容体）が誘導されることが確認された（特願２００２−２０４７２５号明細書）。脳損傷モデル動物にＨＱＬ−７９の様なＨ−ＰＤＧＳ阻害剤またはＤＰ受容体の拮抗剤を投与するとアストログリア細胞の活性化が抑制され、Ｈ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウスでの脳損傷モデルでは損傷が増悪されることから、ＰＧＤ２が脳損傷の増悪に関係していることは明らかである。従って、Ｈ−ＰＧＤＳの強力な阻害剤は、脳損傷の増悪の予防及び／又は脳損傷の予後の改善に有用な薬剤として有用であり、本発明の医薬もこの目的に使用できる。本発明の医薬の適用対象となる脳損傷は特に限定されず、例えば、交通事故等による外傷性のもの、脳梗塞や脳出血等の脳血管障害によるもの、脳変性疾患、脱髄疾患等によるものなどを例示することができるが、これらに限定されることはない。
さらに、プロスタグランジンＤ２が、睡眠の誘発、体温低下、黄体ホルモン分泌抑制、痛みや匂いの応答調節作用に関与していることが知られていることから（「ビタミンズ・アンド・ホルモンズ（Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」，（米国），２０００年，第５８巻，ｐ．８９−１２０；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９８５年，第２６０巻，第２３号，ｐ．１２１４０−１２１４５；「バイオキミカ・エトゥ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ）」，（オランダ），２０００年，第１４８２巻，第１−２号，ｐ．２５９−２７１）、本発明の医薬は、性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する医薬として有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。本発明の医薬としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物質と１又は２以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は、１重量％から９０重量％程度である。
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。
経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の製剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を使用することができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり本発明化合物の重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり本発明化合物重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、化合物番号は上記の表において示した化合物の番号と対応させてある。
例１：化合物番号１の化合物の製造
（１）２−（アセトアミド）安息香酸メチルエステル
アントラニル酸メチルエステル（３．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、アセチルクロリド（１．５７ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をメタノールで懸濁洗浄、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物の白色結晶（０．９８ｇ，２５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７２（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
２−（アセトアミド）安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶を濾取、メタノールから再結晶して、標題化合物の白色結晶（０．４２ｇ，４８．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７２（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
３−メチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オン（２．９０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン（１．８５ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけ、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取、水洗、減圧乾燥した。この固体をイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物の黄色固体（１．７０ｇ，５０．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４３（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（２Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．
（４）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１）の製造
３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（０．０６９ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．０５ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾取、エタノールで洗浄して、標題化合物の黄色結晶（０．０８４ｇ，８１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）．
例２：化合物番号２の化合物の製造
（１）５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
３−メチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オン（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン（１．１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の白色固体（１．２３７ｇ，５６．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５３（３Ｈ，ｓ），７．４６−７．５４（５Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２）の製造
５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物；１７．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾過、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の淡黄色固体（１４．４ｍｇ，３８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．５０−７．６７（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
例３：化合物番号３の化合物の製造
（１）５−エトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド（例２（１）の化合物；０．１１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（０．０４４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物の黄色油状物（０．０６８ｇ，５９．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（２Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（５−エトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び５−エトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、７時間
収率：１９．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．２３−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
例４：化合物番号４の化合物の製造
（１）５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物；０．４０４ｇ，２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、ブロモ酢酸エチルエステル（０．２７ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾過、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の黄色油状物（０．２１４ｇ，３７．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：キシレン／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、２４時間
収率：２９．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
例５：化合物番号５の化合物の製造
３−｛［５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４；３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム水溶液（１１．２ｍｇ／０．１ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に蒸留水を加え、不溶物を濾過した。濾液に１規定塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗して、標題化合物の白色固体（１４．７ｍｇ，５０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例６：化合物番号６の化合物の製造
（１）３−エチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
３−オキソペンタン酸エチルエステル（４．９０ｇ，３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に、フェニルヒドラジン（３．７９ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した固体を濾取、エタノールで洗浄して、標題化合物の白色結晶（６．１６ｇ，９６．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−エチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−エチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８０．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−［（３−エチル−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号６）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−エチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８９．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５９−２．６９（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
例７：化合物番号７の化合物の製造
（１）５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１４．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号７）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：室温攪拌、２時間
収率：５６．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５７（３Ｈ，ｓ），６．９６−７．７７（８Ｈ，ｍ），８．１４−８．２７（２Ｈ，ｍ）．
例８：化合物番号８の化合物の製造
（１）３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、β−ケトアジピン酸ジエチルエステル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９２．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（２）３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７０．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−（｛３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号８）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１７−８．１９（２Ｈ，ｍ）．
例９：化合物番号９の化合物の製造
下記反応条件下、例５と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−（｛３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号８）
塩基：水酸化ナトリウム水溶液
溶媒：メタノール
反応：５０℃、３時間
収率：８７．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
例１０：化合物番号１０の化合物の製造
塩化アンモニウム（０．０５３ｇ，１ｍｍｏｌ）のベンゼン懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌトリメチルアルミニウム／ｎ−ヘキサン溶液（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、次いで３−｛［３−（２−カルボキシエチル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号９；０．０８９１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液を加え、室温で１時間、次いで５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の淡黄色粉末（０．０４８７ｇ，５８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．５０−２．５４（５Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０４−８．１３（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｓ）．
例１１：化合物番号１１の化合物の製造
（１）３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、３−オキソピメリン酸ジエチルエステル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７６．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ，），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−（｛３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１１）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６４．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５２−２．６９（５Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．１１−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．３１（１Ｈ，ｍ）．
例１２：化合物番号１２の化合物の製造
下記反応条件下、例５と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−（｛３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１１）
塩基：水酸化ナトリウム水溶液
溶媒：メタノール
反応：５０℃、３時間
収率：５８．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２１−８．２４（１Ｈ，ｍ）．
例１３：化合物番号１３の化合物の製造
原料として、３−｛［３−（３−カルボキシプロピル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１２）を用いて例１０と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５１．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．７７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０−２．５４（５Ｈ，ｍ），６．７１−６．８５（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
例１４：化合物番号１４の化合物の製造
（１）１，３−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（１，３−ジメチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１４）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１，３−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデビドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６７．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
例１５：化合物番号１５の化合物の製造
（１）１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４４（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１５）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７１．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
例１６：化合物番号１６の化合物の製造
（１）１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、アセト酢酸エチルエステル、及び（３−クロロフェニル）ヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：３５．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（１Ｈ，ｍ）．
（２）１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８３．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４２（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−｛［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１６）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５２．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
例１７：化合物番号１７の化合物の製造
（１）１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、アセト酢酸エチルエステル、及び（４−クロロフェニル）ヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：４５．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
（２）１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９０．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４１（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（２Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１７）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６７．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．１６−８．１９（１Ｈ，ｍ）．
例１８：化合物番号１８の化合物の製造
（１）３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：４５．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ＨＺ），９．５５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１８）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：４０−５０℃、２時間
収率：６３．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２−７．８９（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
例１９：化合物番号１９の化合物の製造
（１）３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、アセト酢酸エチルエステル、及び（４−メトキシフェニル）ヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：２９．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８９−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−｛［３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１９）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７７．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．１３−８．１７（２Ｈ，ｍ）．
例２０：化合物番号２０の化合物の製造
（１）３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７２．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５６（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．３９−８．４２（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２０）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７３．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
例２１：化合物番号２１の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：５０−６０℃、２時間
収率：８７．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ），７．１１−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ）．
例２２：化合物番号２２の化合物の製造
（１）２−（イソブチリルアミノ）安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びイソブチリルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７７（１Ｈ，ｍ），１１．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）３−アミノ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−（イソブチリルアミノ）安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５６．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７２−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２２）の製造
原料として、３−アミノ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．２１−８．２４（１Ｈ，ｍ）．
例２３：化合物番号２３の化合物の製造
（１）２−（バレリルアミノ）安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びバレリルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．７３−８．７６（１Ｈ，ｍ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）３−アミノ−２−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−（バレリルアミノ）安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７０．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
（３）２−ブチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２３）の製造
原料として、３−アミノ−２−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５６．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１４（４Ｈ，ｍ）．
例２４：化合物番号２４の化合物の製造
（１）２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
アントラニル酸（１．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド（２．３２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけた。析出した結晶を濾取、水洗後、メタノールから再結晶して、標題化合物の白色結晶（１．９５ｇ，８７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．４９−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．３４（３Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（１．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去、キシレンを加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得られた固体をメタノールで懸濁洗浄して、標題化合物の白色結晶（０．７７ｇ，７２．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．０２（２Ｈ，Ｓ），７．４８−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．３１−８．３４（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２４）の製造
原料として、３−アミノ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７７．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
例２５：化合物番号２５の化合物の製造
（１）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、アントラニル酸、及びピバロイルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４０（９Ｈ，ｓ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：キシレン
反応：加熱還流、２０時間
収率：７５．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５８（９Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（３）２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２５）の製造
原料として、３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：３９．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５５（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
例２６：化合物番号２６の化合物の製造
（１）２−［（アセトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びアセトキシアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９７．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．７２−８．７６（１Ｈ，ｍ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−［（アセトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２６）の製造
原料として、３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５１．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｂｒ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
例２７：化合物番号２７の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例２６（２）の化合物）、及び５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド（例４（１）の化合物）
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、１２時間
収率：５４．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８２（４Ｈ，ｍ），８．３０−８．３４（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
例２８：化合物番号２８の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例２６（２）の化合物）、及び５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例７（１）の化合物）
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、４．５時間
収率：２１．３％
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋），２５５，２５３，１７６，１７４，７７．
例２９：化合物番号２９の化合物の製造
（１）２−［（メトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びメトキシアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９７．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．５７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−［（メトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、１５時間
収率：５８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．４４（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２９）の製造
原料として、３−アミノ−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７３．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．００−８．２０（２Ｈ，ｍ）．
例３０：化合物番号３０の化合物の製造
（１）２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、アントラニル酸、及び４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８５．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（２）３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：キシレン
反応：加熱還流、３２時間
収率：９０．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８８（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．２８−８．３１（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３０）の製造
原料として、３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５９．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．１８−８．２２（２Ｈ，ｍ）．
例３１：化合物番号３１の化合物の製造
（１）２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及び３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８２．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物
溶媒：トルエン
反応：加熱還流、１７時間
収率：９４．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８７（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．３Ｈｚ），７．３０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．２９−８．３３（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３１）の製造
原料として、３−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６２．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．５９（７Ｈ，ｍ），７．７８−７．８７（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
例３２：化合物番号３２の化合物の製造
（１）２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及び３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｍ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物
溶媒：トルエン
反応：加熱還流、２４時間
収率：１８．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８７（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３２）の製造
原料として、３−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．９３（４Ｈ，ｍ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｍ）．
例３３：化合物番号３３の化合物の製造
（１）２，５−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、２−アミノ−６−メチル安息香酸、及びアセチルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５３．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（２）３−アミノ−２，５−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２，５−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、８時間
収率：４５．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．５９（３Ｈ，ｍ）．
（３）２，５−ジメチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３３）の製造
原料として、３−アミノ−２，５−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６４．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
例３４：化合物番号３４の化合物の製造
（１）２，８−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、２−アミノ−３−メチル安息香酸、及びアセチルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２，８−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、８時間
収率：３７．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ）．
（３）２，８−ジメチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３４）の製造
原料として、３−アミノ−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７１．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３２−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（４Ｈ，ｍ）．
例３５：化合物番号３５の化合物の製造
（１）３−アミノ−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−５−クロロ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８４．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７０（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（２）６−クロロ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３５）の製造
原料として、３−アミノ−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８８．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
例３６：化合物番号３６の化合物の製造
（１）２−アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチルエステル
原料として、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル、及びアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６３．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）３−アミノ−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７０（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（３）７−クロロ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３６）の製造
原料として、３−アミノ−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７５．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ）．
例３７：化合物番号３７の化合物の製造
（１）３−アミノ−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−５−ブロモ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９３．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７０（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
（２）６−ブロモ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３７）の製造
原料として、３−アミノ−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８１．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
例３８：化合物番号３８の化合物の製造
（１）２−アセトアミド−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル
原料として、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル、及びアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５５．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
（３）６，７−ジメトキシ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３８）の製造
原料として、３−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５６．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０７（３Ｈ，ｍ）．
例３９：化合物番号３９の化合物の製造
（１）３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オンの製造
３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例２６（２）の化合物；０．３０ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（４０ｍＬ＋４０ｍＬ）混合溶液に、５％パラジウム−活性炭素粉末（０．０８ｇ）を加え、水素雰囲気下８時間攪拌した。不溶物を濾別し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１→９：１）で精製して、標題化合物の白色固体（０．２１７ｇ，７１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．５２−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（３Ｈ，ｍ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ）．
（２）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３９）の製造
原料として、３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５２．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｂｒ），６．６８−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
例４０：化合物番号４０の化合物の製造
３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３９）を５０％エタノール水溶液に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬ溶液とした。この溶液２ｍＬをキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって光学分割した。
＜条件＞
ポンプ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−７Ａ
検出器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＰＤ−７Ａ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ ｃｈｉｒａｌ ＣＤ−Ｐｈ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；粒子径５μｍ
移動相：６０％メタノール水溶液
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
１回の注入量：１００μＬ
第１の画分として、３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オンの光学活性体（８．１ｍｇ，９９．９％ｅｅ）を得た。
例４１：化合物番号４１の化合物の製造
例４０において、第２の画分として、３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オンの光学活性体（８．２ｍｇ，９４．４％ｅｅ）を得た。
本化合物は、化合物番号４０の化合物のエナンチオマーである。
例４２：化合物番号４２の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及びジフェニルアセトアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、１２時間
収率：３４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５０（３Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５−７．７５（１３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
例４３：化合物番号４３の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及びβ−フェニルシンナムアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、２０時間
収率：１５．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６０（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３３−７．４８（１１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．
例４４：化合物番号４４の化合物の製造
（１）３−（１−アダマンチル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、３−（１−アダマンチル）−３−オキソプロピオン酸エチル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８０．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７２−２．０７（１５Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−（１−アダマンチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−（１−アダマンチル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：４７．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７８−２．１０（１５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−（１−アダマンチル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４４）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−（１−アダマンチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール
反応：室温、終夜
収率：３２．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７７−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（９Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
例４５：化合物番号４５の化合物の製造
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ビス（モルホリノ）プロパ−２−エン−１−オンの製造
１，１−ビス（Ｎ−モルホリノ）エチレン（１．９８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（１．９５ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物の白色結晶（１．７４ｇ，４８．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３３（９Ｈ，ｓ），３．２８−３．３６（８Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（８Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル酢酸エチルの製造
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ビス（モルホリノ）プロパ−２−エン−１−オン（１．０８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４滴）を加え、４９時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：２）で精製して、標題化合物の無色油状物（３２７ｍｇ，４３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（３）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル酢酸エチル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３５（９Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（４）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６４．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３２（９Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｓ）．
（５）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４５）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール
反応：室温、終夜
収率：４５．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２９（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
例４６：化合物番号４６の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び４−（ジフェニルアミノ）ベンズアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、４３時間
収率：６．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４９（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７９−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
例４７：化合物番号４７の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び９−エチルカルバゾール−３−カルボキシアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、４時間
収率：９４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．２６−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．５Ｈｚ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．０３−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
試験例１：脾臓型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害活性の測定
グルタチオン（０．１ｍＭ）とヒト造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素（適量）を含む１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）の緩衝液を被験化合物存在又は非存在下、２５℃で５分間プレインキュベーションし、１４ＣラベルしたプロスタグランジンＨ２（［１４Ｃ］ＰＧＨ２）（１０μＭ）を加え、さらに２５℃で１分間インキュベーションした。反応液にエーテル、メタノール、クエン酸の混合物を添加し、エーテル層をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にて展開し（展開溶媒＝エーテル：メタノール：酢酸＝９０：２：１）、イメージングプレートに露光することにより生成したＰＧＤ２を定量した。被験化合物の酵素阻害率は、被験化合物非存在下でのＰＧＤ２生成量を１００％として計算した。結果を以下に示す。
試験例２：遺伝性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
Ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄａｓｅ欠損症であるヒトＫｒａｂｂｅ病のモデルマウスＴｗｉｔｃｈｅｒ（「ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，（オランダ），１９８０年，第２０２巻，第２号，ｐ．４７９−４８３；「ブレイン；ア・ジャーナル・オブ・ニューロロジー（Ｂｒａｉｎ；Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）」，（英国），１９８０年，第１０３巻，第３号，ｐ．６９５−７１０；「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（英国），１９９６年，第６６巻，第３号，ｐ．１１１８−１１２４；「ジャーナル・オブ・ニューロパソロジー・アンド・エクスペリメンタル・ニューロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９９年，第５８巻，第６号，ｐ．６４４−６５３参照。）を用いて、遺伝性の脱髄による脳損傷に伴うＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの変化を定量的ＲＴ−ＰＣＲ法により定量した。その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現量は共に、脱髄による脳損傷に伴い増加した。免疫組織染色法により、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組識局所に集積するＡｍｅｂｏｉｄ細胞やマクロファージ細胞に発現し、ＤＰ受容体は、脱髄の進んだ組織の周辺に分布する活性化されたアストログリア細胞に発現することを同定した。
試験例３：自己免疫性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
ヒト多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス（「セルラー・イムノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９９年，第１９１巻，第２号，ｐ．９７−１０４；「ネイチャー・レビュース；ニューロサイエンス（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）」，（英国），２００２年，第３巻，第４号，ｐ．２９１−３０１参照。）においても、定量的ＲＴ−ＰＣＲ法により測定したＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現量を測定した。その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現量は、共に、脱髄による脳損傷と相関した増加を示した。免疫組織染色法による観察では、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するＡｍｅｂｏｉｄ細胞やマクロファージ細胞に発現した。
試験例４：外傷刺激における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
外傷性大脳皮質障害（Ｓｔａｂ ｗｏｕｎｄ）モデル（「ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，（オランダ），２０００年，第８８３巻，第１号，ｐ．８７−９７；「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（英国），１９９９年，第７３巻，第２号，ｐ．８１２−８２０参照。）を用いて、脳損傷におけるＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現を調べた。その結果、Ｈ−ＰＧＤＳは損傷後２日目に最大値をとり、ＤＰ受容体は２日目から８日目にかけて持続的に増加した。損傷後２４時間後から障害部位周囲に集積するミクログリア細胞とマクロファージ細胞でＨ−ＰＧＤＳの誘導がおこり、障害部位周辺のアストログリア細胞ではＧＦＡＰとＤＰ受容体の発現が増強し、これらの現象は８日後まで持続した。
試験例５：ヒト造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素大量発現による外傷性脳損傷の増悪
ヒトＨ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウス（国際公開第０１／２４６０７号パンフレット参照。）を用いたＳｔａｂ ｗｏｕｎｄモデルでは、損傷部位でのマクロファージの集積および抗ＧＦＡＰ抗体を用いて免疫組織化学的に調べたアストログリア細胞の活性化が、野生型マウスに比べて顕著であり、治癒は遅延した。
試験例６：造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤投与による遺伝性脱髄疾患におけるアストログリア細胞の活性化の抑制
Ｔｗｉｔｃｈｅｒマウスに、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、１４日間皮下投与した。その結果、アストログリア細胞の活性化が抑制され、同時にアストログリア細胞でのＤＰ受容体の発現が低下した。
試験例７：造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤投与による外傷性脳損傷におけるＤＰ受容体の誘導の抑制と脳損傷の回復促進
Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９をＳｔａｂ ｗｏｕｎｄモデルマウスに３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、４日間経口投与した。その結果、組織損傷領域でのＤＰ受容体ｍＲＮＡは低下し、脳損傷の回復促進が認められた。
試験例８：細胞を用いたプロスタグランジンＤ２産生抑制試験
造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素を発現するラット好塩基球性白血病細胞、ＲＢＬ−２Ｈ３を２４ウェルプレートに播種し、１晩培養後、被験化合物含有又は非含有の培地に置換し３７℃で１時間プレインキュベーションした。細胞をＰＢＳ（−）で洗浄後、被験化合物含有又は非含有のＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）に置換し、３７℃で１５分間インキュベーション後、終濃度２．５μＭのカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加し３７℃で１５分間インキュベーションしＰＧＤ２産生を惹起させた。細胞上清を回収し、上清へ流出したＰＧＤ２量をＣａｙｍａｎ社製のＥＩＡキットにより測定した。被験化合物のＰＧＤ２産生阻害率は被験化合物非存在下におけるＡ２３１８７によるＰＧＤ２産生量を１００％として算出した。結果を以下に示す。
【産業上の利用可能性】
本発明の医薬は、造血器型ＰＧＤ２合成酵素に対して強力な阻害作用を有することから、アレルギー、アレルギー性炎症、及び喘息などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、脳損傷の増悪の予防及び／又は予後の改善、組織損傷保護、性周期調節、睡眠調節、体温調節、鎮痛、又は嗅覚調節などの作用を有する医薬としても有用である。
【技術分野】
本発明は、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素に対する阻害作用を有し、抗アレルギー、抗炎症、組織損傷保護作用又は抗喘息等の作用を有する医薬に関するものである。
【背景技術】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）はアラキドン酸カスケード中のシクロオキシゲナーゼ経路によりプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）を中間体として合成されるアラキドン酸代謝物の一種で、このような生合成経路からはＰＧＤ２の他にプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）及びトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）が合成されることが知られている。喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性炎症疾患では、アレルギー反応の中心的役割を担っていると思われる抗原と免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の複合体が結合して活性化されたマスト細胞において、アラキドン酸代謝カスケードが活性化されてアラキドン酸に由来する種々の炎症性メディエーターが放出され、アレルギー症状の惹起に重要な役割をはたしているものと考えられる。
そのなかでもＰＧＤ２は最も多量に産生、放出される炎症性メディエーターであり、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に高濃度で検出されている（「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９８２年，第１２９巻，第４号，ｐ．１６２７−１６３１；「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，（米国），１９８６年，第３１５巻，第１３号，ｐ．８００−８０４）。実際にＰＧＤ２は強力な気道収縮作用を示すだけではなく、炎症に深く関与する好酸球を活性化する作用や気道過敏性を誘発する作用を有することから、アレルギー性炎症疾患の中でもアレルギー性喘息の病態に深く関わっているものと考えられる（「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９８２年，第１２９巻，第４号，ｐ．１６２７−１６３１；「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，（米国），１９８６年，第３１５巻，第１３号，ｐ．８００−８０４；「ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅａｉｃｉｎｅ）」，（米国），１９８４年，第３１１巻，第４号，ｐ．２０９−２１３；「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９２年，第１４８巻，第１１号，ｐ．３５３６−３５４２；「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」，（米国），２０００年，第２８７巻，ｐ．２０１３−２０１７）。
ＰＧＨ２よりＰＧＤ２を合成する合成酵素には造血器型酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）とリポカリン型酵素の２種類が知られている。リポカリン型酵素は主に脳内に分布し、ＰＧＤ２が睡眠誘発物質であることから、睡眠の誘発、その他体温低下、黄体ホルモン分泌抑制、痛みや匂いの応答調節作用に関与していることが知られており（「ビタミンズ・アンド・ホルモンズ（Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」，（米国），２０００年，第５８巻，ｐ．８９−１２０；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９８５年，第２６０巻，第２３号，ｐ．１２１４０−１２１４５；「バイオキミカ・エトゥ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ）」，（オランダ），２０００年，第１４８２巻，第１−２号，ｐ．２５９−２７１）、特に睡眠調節作用との関わりについては注目されている。一方、造血器型酵素は主に胎盤、肺、マスト細胞、抗原提示細胞に分布していることから、アレルギー性炎症疾患には造血器型酵素が主に関与しているものと考えられる（「ザ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９８９年，第１４３巻，第９号，ｐ．２９８２−２９８９；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９９０年，第２６５巻，第１号，ｐ．３７１−３７５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９９５年，第２７０巻，第７号，ｐ．３２３９−３２４６）。
これまでに、造血器型酵素の阻害剤として、テトラゾール骨格を有するベンズヒドリルオキシ誘導体であるＨＱＬ−７９（４−ベンズヒドリルオキシ−１−｛３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル｝ピリジン）が知られており、ＨＱＬ−７９が喘息病態モデルにおいて気道への好酸球浸潤および遅発性喘息反応といった気道炎症病態を抑制することが報告されているが（「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第７８巻，第１号，ｐ．１−１０；「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第７８巻，第１号，ｐ．１１−２２）、その活性は十分とは言えない。
現在、アレルギー性の疾患にはケトチフェン、テルフェナジン等の抗アレルギー剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤及び抗炎症性ステロイド剤が使用されているが、従来の抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤では薬効が十分でなかったり、遅発的アレルギー反応を十分に抑制しないことがあり、また、眠気、鎮静症状等の中枢性副作用の問題がある。遅発的アレルギー反応の抑制には抗炎症性ステロイドが有効であるが、免疫抑制等の副作用の問題もあり、使いやすい薬剤とは言えない。従って、選択的で強力な造血器型酵素の阻害剤は、従来の薬剤と比べて副作用の少ないアレルギー性炎症疾患、特にアレルギー性喘息の有力な治療薬となることが期待できる。
【発明の開示】
本発明の課題は、造血器型ＰＧＤ２合成酵素の選択的阻害剤を開発し、副作用が少なく安全性の高い優れたアレルギー性鼻炎等のアレルギー性炎症疾患、特にアレルギー性喘息治療のための医薬を提供することにある。
造血器型ＰＧＤ２合成酵素はＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＧＳＴ）のサブタイプでσクラスＧＳＴに分類されるＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ要求性の酵素である。近年、Ｘ線結晶構造解析によりその３次元構造が解明され（「セル（Ｃｅｌｌ）」，（米国），１９９７年，第９０巻，第６号，ｐ．１０８５−１０９５）、この酵素は他のＧＳＴと比較し、４番目のαヘリックスが短く、広く深い特異的なＣｌｅｆｔ構造を持つことが報告された。本発明者らは、解析された３次元構造に基づいて、コンピューターを用いた分子設計の手法を用い、造血器型ＰＧＤ２合成酵素のＣｌｅｆｔ構造部分に結合可能と思われる低分子有機化合物を設計、合成した。そして、所望の酵素阻害活性が見出された化合物群についてさらに分子設計より導かれた方針に従って誘導化することにより、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が造血器型ＰＧＤ２合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）に対して極めて優れた阻害作用を有することを見出した。本発明を上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明の医薬は、下記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素阻害作用を有する医薬を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒが、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である上記の医薬；
Ｘが、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基である上記の医薬；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である上記の医薬；
Ｒ５が、下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である上記の医薬
［置換基群α−１］ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；
Ｒ６が、下記置換基群α−２より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基である上記の医薬
［置換基群α−２］ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基；
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−３より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である上記の医薬；
［置換基群α−３］ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ニトロ基；
及びＲ８が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は下記置換基群α−４より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である上記の医薬
［置換基群α−４］カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基
が提供される。
さらに好ましい態様によれば、抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び抗喘息作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬；脳損傷の増悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用を有する上記の医薬；脳保護作用を有する上記の医薬；性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬が提供される。
別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、ヒトを含む哺乳類動物において造血器型ＰＧＤ２合成酵素を阻害する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；アレルギー疾患、アレルギー性炎症疾患、及び喘息からなる群から選ばれる１以上の疾患を予防及び／又は治療する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の増悪を予防する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の予後を改善する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳の保護方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物笈び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；性周期、睡眠、体温、痛覚、及び嗅覚からなる群から選ばれる生体作用の調節方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
また、本発明により、下記一般式（Ｉ−１）：
［式中、
Ｘ’は、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ’は、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物又はそれらの溶媒和物（ただし、下記化合物群βで表される化合物を除く）。
［化合物群β］
が提供される。
さらに好ましい態様によれば、Ｒ’が、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である上記の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」としては、特に言及する場合を除き、弗素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子のいずれを用いてもよい。
「Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、又は１−アダマンチル基などを挙げることができる。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。
「Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基」としては、単環又は縮合環のいずれでもよく、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基」としては、メチリデンアミノ基、エチリデンアミノ基、ｎ−プロピリデンアミノ基、又はｔｅｒｔ−ブチリデンアミノ基などを挙げることができる。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基（具体例：ビニル基、アリル基、１−プロペニル基など）、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基（具体例：エチニル基、１−プロピニル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキリデン基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基（具体例：ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基など）、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキリデン基（具体例：ベンジリデン基、フェネチリデン基、１−ナフチルメチリデン基、２−ナフチルメチリデン基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基（具体例：フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基など）、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基（具体例：ベンジルオキシ基、（１−ナフチルメチル）オキシ基、（２−ナフチルメチル）オキシ基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルファニル基（具体例：メチルスルファニル基、エチルスルファニル基など）、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルファニル基（具体例：フェニルスルファニル基、１−ナフチルスルファニル基、２−ナフチルスルファニル基など）、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシスルファニル基（具体例：ベンジルスルファニル基、（１−ナフチルメチル）スルファニル基、（２−ナフチルメチル）スルファニル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイル基（具体例：アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ピバロイル基など）、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイル基（具体例：ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基（具体例：メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニル基（具体例：ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基（アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基、あるいは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基（具体例：チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、クロメニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、１，２，４−トリアジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、アゼチジニル基、２−オキソアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモリホリノ基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、キヌクリジニル基など）などを挙げることができる。
これらの置換基は、さらに１種又は２種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲン化アルキル基（具体例：クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基など）、Ｃ１〜Ｃ６のハロゲン化アルコキシ基（具体例：トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基など）、カルボキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（具体例：カルボキシメチル基、カルボキシエチル基など）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換アミノ基（具体例：メチルアミノ基、エチルアミノ基など）、複素環置換Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基（ここでいう複素環とは、上述した「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の同一又は異なるヘテロ原子を環構成原子として含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環」を表す。下記の説明においても特に言及しない場合には同様である。具体例：（チオフェン−２−イル）メチリデン基、（ピリジン−３−イル）メチリデン基、（ピラゾール−４−イル）メチリデン基など）、複素環−カルボニル基（具体例：（チオフェン−２−イル）カルボニル基、ニコチノイル基、（ピラゾール−４−イル）カルボニル基など）などを挙げることができる。また、上記の置換基のうち２つ以上の置換基がそれらが結合している原子（炭素原子、窒素原子、ホウ素原子など）と一緒になって環を形成してもよい。このような環には、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子が環構成原子として含有されていてもよく、環上には１以上の置換基が存在していてもよい。環は単環又は縮合環のいずれでもよく、不飽和、部分飽和又は完全飽和のいずれであってもよい。
上記一般式（Ｉ）において、Ｘとしては、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、及び式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）を挙げることができ、好適には、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられ、好適には、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基であり、さらに好適には、
（１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がすべて水素原子、
（２）Ｒ１がメチル基、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素原子、
（３）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子、Ｒ４がメチル基、
（４）Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素原子、Ｒ２がクロロ基、
（５）Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が水素原子、Ｒ２がブロモ基、
（６）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素原子、Ｒ３がクロロ基、
（７）Ｒ１及びＲ４が水素原子、Ｒ２及びＲ３がメトキシ基、
であり、さらに特に好適には、
（１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がすべて水素原子、
（２）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素原子、Ｒ４がメチル基、
である。
Ｒ５の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ５としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、及び４−メトキシフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、ヒドロキシメチル基、及び４−メトキシフェニル基である。Ｘが式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である場合、Ｒ５としては、ヒドロキシメチル基が特に好ましい。
Ｒの定義における「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒとしては、置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられ、好適には、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基であり、さらに好適には、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基、及び下記式：
で表される基であり、特にさらに好適には、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である。
Ｒ６の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ６としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、３−カルボキシプロピル基、３−カルバモイルプロピル基、１−アダマンチル基、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、トリフルオロメチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、及び３−カルボキシプロピル基である。
Ｒ７の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ７としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、及び４−ニトロフェニル基であり、さらに好適には、フェニル基、３−クロロフェニル基、及び４−ニトロフェニル基である。
Ｒ８の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ８としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及び置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、好適には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（エトキシカルボニル）メトキシ基、及びカルボキシメトキシ基であり、さらに好適には、ヒドロキシ基及びカルボキシメトキシ基である。
上記一般式（Ｉ−１）において、Ｘ’としては、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、及び式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）を挙げることができ、好適には、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である。
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられ、好適には、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル基、及びメトキシ基であり、さらに好適には、
（１）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’がすべて水素原子、
（２）Ｒ１’がメチル基、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’が水素原子、
（３）Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’が水素原子、Ｒ４’がメチル基、
（４）Ｒ１’、Ｒ３’、及びＲ４’が水素原子、Ｒ２’がクロロ基、
（５）Ｒ１’、Ｒ３’、及びＲ４’が水素原子、Ｒ２’がブロモ基、
（６）Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ４’が水素原子、Ｒ３’がクロロ基、
（７）Ｒ１’及びＲ４’が水素原子、Ｒ２’及びＲ３’がメトキシ基、
であり、さらに特に好適には、
（１）Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’がすべて水素原子、
（２）Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’が水素原子、Ｒ４’がメチル基、
である。
Ｒ５’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ５’としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、及び４−メトキシフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、ヒドロキシメチル基、及び４−メトキシフェニル基である。Ｘ’が式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）である場合、Ｒ５’としては、ヒドロキシメチル基が特に好ましい。
Ｒ’の定義における「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ’としては、置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられ、好適には、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基であり、さらに好適には、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を表す］
で表される基、及び下記式：
で表される基であり、特にさらに好適には、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を表し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を表す］
で表される基である。
Ｒ６’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ６’としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、２−カルボキシエチル基、２−カルバモイルエチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、３−カルボキシプロピル基、３−カルバモイルプロピル基、１−アダマンチル基、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であり、さらに好適には、メチル基、トリフルオロメチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、及び３−カルボキシプロピル基である。
Ｒ７’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ７’としては、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基が挙げられ、好適には、メチル基、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、及び４−ニトロフェニル基であり、さらに好適には、フェニル基、３−クロロフェニル基、及び４−ニトロフェニル基である。
Ｒ８’の定義における「置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基」の「置換基」としては、「置換基を有していてもよい」の語について言及した具体的な置換基と同様の基が挙げられる。
Ｒ８’としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及び置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、好適には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（エトキシカルボニル）メトキシ基、及びカルボキシメトキシ基であり、さらに好適には、ヒドロキシ基及びカルボキシメトキシ基である。
上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物の範囲から、下記化合物群βで表される化合物は除かれる。
［化合物群β］
上記一般式（Ｉ−１）で定義される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物（ただし、上記化合物群βで表される化合物は除く）はいずれも新規化合物であり、本物質発明に基づく化合物の用途に関しては特に限定されない。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物において、例えば、Ｒが下記一般式（ＩＩ）：
で表される基であり、Ｒ８がヒドロキシ基である場合、あるいは、Ｒ’が下記一般式（ＩＩ−１）：
で表される基であり、Ｒ８’がヒドロキシ基である場合、上記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）で表されるようなヒドロキシピラゾール構造として存在する場合のほかに、その互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）であるピラゾロン構造として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物がオレフィン、イミン、アゾなどの二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｈ：フェニル基。
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下に示す方法によって製造することができる。
［１］Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基である化合物の製造法
Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキリデンアミノ基である化合物は、例えば、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体又は３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキシキナゾリン−４−オン誘導体とアルデヒド誘導体又はケトン誘導体を脱水縮合することにより製造することができる。アルデヒド誘導体及びケトン誘導体は市販化合物若しくは各種の公知文献に記載された製造法により製造することができる。
以下に、代表例として、本発明の好ましい態様である、Ｒが下記一般式（ＩＩ）：
である化合物、及びＲ’が下記一般式（ＩＩ−１）：
である化合物の製造法を示す。
（１）ピラゾール部分の製造
ピラゾール部分は、例えば、以下の反応工程式１に示す方法によって、アルデヒド誘導体として製造することができる。
＜反応工程式１＞
［式中、Ｒ６０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ６又はその前駆体を示し、Ｒ７０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ７又はその前駆体を示し、Ｒ８０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ８又はその前駆体を示し、Ｒ１００１は、メチル基、エチル基などのアルキル基又はベンジル基などのアラルキル基などを示す］
例えば、β−ケトエステル誘導体（１）とヒドラジン誘導体（２）とを脱水縮合させることにより、２，５−ジ置換−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン誘導体（３）を製造することができる。この反応は、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
次に、得られた２，５−ジ置換−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン誘導体（３）をホルミル化することにより、１，３，５−トリ置換−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール誘導体（４）を製造することができる。この反応は、オキシ塩化リンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０〜１００℃の反応温度で行われる。反応終了後、反応混合物を水で処理するとＲ８０１がヒドロキシ基である化合物が、また、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理するとＲ８０１がクロロ基である化合物が得られる。次に、Ｒ８０１がヒドロキシ基である化合物は、アルキル化（具体例：ブロモ酢酸エチルエステルによる（エトキシカルボニル）メチル化）など；Ｒ８０１がヒドロキシ基である化合物は、置換反応（具体例：ナトリウムエトキシドとの反応によるエトキシ基の導入）などの官能基変換反応を行うことができる。該官能基変換反応は、種々の公知官能基変換反応を用いることができ、例えば、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ），ピーター・Ｇ．・Ｍ．・ブッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，（米国），第３版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年４月；「ハンドブック・オブ・リエージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，（米国），全４巻，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年６月等に記載の方法を用いるこかができる。
（２）キナゾリノン部分の製造
キナゾリノン部分は、例えば、以下の反応工程式２に示す方法によって、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体又は３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン誘導体として製造することができる。
＜反応工程式２＞
［式中、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又は一般式（Ｉ−１）におけるＲ２’、あるいはそれらの前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒ２００１は、メチル基、エチル基などのアルキル基又はベンジル基などのアラルキル基などを示し、Ｗ５０１は、ハロゲン原子などを示す］
アントラニル酸エステル誘導体（５）をアシル化剤（６）でＮ−アシル化することにより、２−（アシルアミノ）安息香酸エステル誘導体（７）を製造することができる。この反応は、塩基及び／又は触媒の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。触媒としては、塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸；４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
次に、得られた２−（アシルアミノ）安息香酸エステル誘導体（７）とヒドラジン（１水和物）とを縮合、環化させることにより、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）を製造することができる。この反応は、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の環流温度の反応温度で行われる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
次に、得られた３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）を還元することにより、３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（９）を製造することができる。この反応は、例えば、触媒の存在下、水素雰囲気下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。触媒としては、パラジウム−活性炭素、パラジウム−黒などの貴金属触媒などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；水などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
また、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）は、以下の反応工程式３に示す方法によっても製造することができる。
＜反応工程式３＞
［式中、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を表し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を表し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を表し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を表し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を表し、Ｗ５０１は、ハロゲン原子などを表す］
アントラニル酸誘導体（１０）とアシル化剤（６）を縮合、環化させることにより、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（１１）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。また、ピリジンなどの塩基は溶媒として用いてもよい。
次に、得られた４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（１１）とヒドラジン（１水和物）とを縮合させることにより、３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）を製造することができる。この反応は、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
（３）ピラゾール部分とキナゾリノン部分の縮合、及び官能基変換による一般式（Ｉ）で表される化合物の製造
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式４及び反応工程式５に示す方法によって製造することができる。
＜反応工程式４＞
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）における定義と同義であり、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒ６０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ６又はその前駆体を示し、Ｒ７０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ７又はその前駆体を示し、Ｒ８０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ８又はその前駆体を示す］
＜反応工程式５＞
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）における定義と同義であり、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒ６０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ６又はその前駆体を示し、Ｒ７０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ７又はその前駆体を示し、Ｒ８０１は、一般式（ＩＩ）におけるＲ８又はその前駆体を示す］
３−アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（８）と１，３，５−トリ置換−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール誘導体（４）とを脱水縮合することにより、イミン誘導体（１２）を製造することができる。この反応は、触媒の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。触媒としては、塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸；４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；酢酸などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
イミン誘導体（１２）において、官能基変換などを行う必要がある場合には、最後に官能基変換反応を行うことにより、最終目的物である化合物（１３）を製造することができる。該官能基変換反応は、種々の公知官能基変換反応を用いることができ、例えば、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ），ピーター・Ｇ．・Ｍ．・ブッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，（米国），第３版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年４月；「ハンドブック・オブ・リエージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，（米国），全４巻，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年６月等に記載の方法を用いることができる。
同様に、３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（９）及び１，３，５−トリ置換−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール誘導体（４）を用いて、イミン誘導体（１４）及び最終目的物である化合物（１５）を製造することができる。
一般式（Ｉ−１）で表される化合物も同様の方法で製造することができる。
［２］Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいアミノ基である化合物の製造法
Ｒ又はＲ’が置換基を有していてもよいアミノ基である化合物は、例えば、以下の反応工程式６に示す方法によって、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体とヒドラジン誘導体を脱水縮合することにより製造することができる。
＜反応工程式６＞
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、一般式（Ｉ）における定義と同義であり、Ｒ１０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ１又はその前駆体を示し、Ｒ２０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ２又はその前駆体を示し、Ｒ３０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ３又はその前駆体を示し、Ｒ４０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ４又はその前駆体を示し、Ｒ５０１は、一般式（Ｉ）におけるＲ５又はその前駆体を示し、Ｒは、置換基を有していてもよいアミノ基を示し、Ｒ３００１は、置換基を有していてもよいアミノ基又はその前駆体を示す］
４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（１１）とヒドラジン誘導体（１６）を脱水縮合することにより、３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（１７）を製造することができる。
この反応は、触媒の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。触媒としては、塩酸、硫酸などの鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸；４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；酢酸などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン誘導体（１７）において、官能基変換などを行う必要がある場合には、最後に官能基変換反応を行うことにより、最終目的物である化合物（１８）を製造することができる。該官能基変換反応は、種々の公知官能基変換反応を用いることができ、例えば、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ），ピーター・Ｇ．・Ｍ．・ブッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，（米国），第３版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年４月；「ハンドブック・オブ・リエージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，（米国），全４巻，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インク（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９９年６月等に記載の方法を用いることができる。
ヒドラジン誘導体（１６）は市販化合物若しくは各種の公知文献に記載された製造法により製造することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物が１以上の不斉炭素を有し、その光学活性体を製造する場合には、光学活性な原料を用いて製造してもよいし、一旦ラセミ体を製造した後に光学分割してもよい。光学分割の方法としては当業者に周知の方法を用いることができ、例えば、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを用いることができる。
一般式（Ｉ−１）で表される化合物も同様の方法で製造することができる。
以上のような方法で製造された一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は当業者に周知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、懸濁洗浄、再結晶などにより、単離、精製することができる。また、本発明化合物の薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物も、それぞれ当業者に周知の方法で製造することができる。
本明細書の実施例には、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される代表的化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物をいずれも製造可能である。
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示される化合物は造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素に対する阻害作用を有しており、アレルギー性炎症抑制剤として好適に用いることができる。上記の医薬は、アレルギー反応に起因する炎症疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。より具体的には、本発明の医薬は、次に示すようなアレルギー性炎症反応が関与していると考えられる疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、花粉症、喘息、気管支炎、血管炎、鼻炎、鼻閉、間質性肺炎、関節炎、眼炎、結膜炎、神経炎、中耳炎、脳脊髄炎、膀胱炎、喉頭炎、食物アレルギー、昆虫アレルギー、薬物アレルギー、アナフェラキシーショックなどのアレルギー性疾患、さらにはプロスタグランジンＤ２の過剰産生による血管拡張や血管透過性昂進や炎症細胞の浸潤を伴う組織障害の拡大の予防及び／又は治療薬として有用である。
また、最近の研究から、脳血管障害、脳変性疾患、脱髄疾患等の疾患による脳損傷部位では、ミクログリア細胞やマクロファージにおいて造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）の発現が増加し、損傷部位で顕著な活性化が認められるアストログリア細胞ではプロスタグランジンＤ受容体（ＤＰ受容体）が誘導されることが確認された（特願２００２−２０４７２５号明細書）。脳損傷モデル動物にＨＱＬ−７９の様なＨ−ＰＤＧＳ阻害剤またはＤＰ受容体の拮抗剤を投与するとアストログリア細胞の活性化が抑制され、Ｈ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウスでの脳損傷モデルでは損傷が増悪されることから、ＰＧＤ２が脳損傷の増悪に関係していることは明らかである。従って、Ｈ−ＰＧＤＳの強力な阻害剤は、脳損傷の増悪の予防及び／又は脳損傷の予後の改善に有用な薬剤として有用であり、本発明の医薬もこの目的に使用できる。本発明の医薬の適用対象となる脳損傷は特に限定されず、例えば、交通事故等による外傷性のもの、脳梗塞や脳出血等の脳血管障害によるもの、脳変性疾患、脱髄疾患等によるものなどを例示することができるが、これらに限定されることはない。
さらに、プロスタグランジンＤ２が、睡眠の誘発、体温低下、黄体ホルモン分泌抑制、痛みや匂いの応答調節作用に関与していることが知られていることから（「ビタミンズ・アンド・ホルモンズ（Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」，（米国），２０００年，第５８巻，ｐ．８９−１２０；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９８５年，第２６０巻，第２３号，ｐ．１２１４０−１２１４５；「バイオキミカ・エトゥ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ）」，（オランダ），２０００年，第１４８２巻，第１−２号，ｐ．２５９−２７１）、本発明の医薬は、性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する医薬として有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。本発明の医薬としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物質と１又は２以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は、１重量％から９０重量％程度である。
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。
経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の製剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を使用することができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり本発明化合物の重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり本発明化合物重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、化合物番号は上記の表において示した化合物の番号と対応させてある。
例１：化合物番号１の化合物の製造
（１）２−（アセトアミド）安息香酸メチルエステル
アントラニル酸メチルエステル（３．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、アセチルクロリド（１．５７ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をメタノールで懸濁洗浄、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物の白色結晶（０．９８ｇ，２５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７２（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
２−（アセトアミド）安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶を濾取、メタノールから再結晶して、標題化合物の白色結晶（０．４２ｇ，４８．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７２（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
３−メチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オン（２．９０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン（１．８５ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけ、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取、水洗、減圧乾燥した。この固体をイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物の黄色固体（１．７０ｇ，５０．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４３（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（２Ｈ，ｍ），９．５２（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．
（４）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１）の製造
３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（０．０６９ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．０５ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾取、エタノールで洗浄して、標題化合物の黄色結晶（０．０８４ｇ，８１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）．
例２：化合物番号２の化合物の製造
（１）５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
３−メチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オン（１．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン（１．１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の白色固体（１．２３７ｇ，５６．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５３（３Ｈ，ｓ），７．４６−７．５４（５Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２）の製造
５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物；１７．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾過、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の淡黄色固体（１４．４ｍｇ，３８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．５０−７．６７（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
例３：化合物番号３の化合物の製造
（１）５−エトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
５−クロロ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド（例２（１）の化合物；０．１１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（０．０４４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物の黄色油状物（０．０６８ｇ，５９．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（２Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（５−エトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び５−エトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、７時間
収率：１９．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．２３−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ）．
例４：化合物番号４の化合物の製造
（１）５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物；０．４０４ｇ，２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この混合物に、ブロモ酢酸エチルエステル（０．２７ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾過、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の黄色油状物（０．２１４ｇ，３７．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：キシレン／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、２４時間
収率：２９．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
例５：化合物番号５の化合物の製造
３−｛［５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４；３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム水溶液（１１．２ｍｇ／０．１ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に蒸留水を加え、不溶物を濾過した。濾液に１規定塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗して、標題化合物の白色固体（１４．７ｍｇ，５０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例６：化合物番号６の化合物の製造
（１）３−エチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
３−オキソペンタン酸エチルエステル（４．９０ｇ，３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に、フェニルヒドラジン（３．７９ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した固体を濾取、エタノールで洗浄して、標題化合物の白色結晶（６．１６ｇ，９６．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−エチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−エチル−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８０．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−［（３−エチル−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号６）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−エチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８９．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５９−２．６９（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
例７：化合物番号７の化合物の製造
（１）５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１４．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号７）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：室温攪拌、２時間
収率：５６．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５７（３Ｈ，ｓ），６．９６−７．７７（８Ｈ，ｍ），８．１４−８．２７（２Ｈ，ｍ）．
例８：化合物番号８の化合物の製造
（１）３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、β−ケトアジピン酸ジエチルエステル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９２．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（２）３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７０．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−（｛３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号８）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１７−８．１９（２Ｈ，ｍ）．
例９：化合物番号９の化合物の製造
下記反応条件下、例５と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−（｛３−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号８）
塩基：水酸化ナトリウム水溶液
溶媒：メタノール
反応：５０℃、３時間
収率：８７．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
例１０：化合物番号１０の化合物の製造
塩化アンモニウム（０．０５３ｇ，１ｍｍｏｌ）のベンゼン懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌトリメチルアルミニウム／ｎ−ヘキサン溶液（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、次いで３−｛［３−（２−カルボキシエチル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号９；０．０８９１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液を加え、室温で１時間、次いで５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標題化合物の淡黄色粉末（０．０４８７ｇ，５８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．５０−２．５４（５Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０４−８．１３（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｓ）．
例１１：化合物番号１１の化合物の製造
（１）３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、３−オキソピメリン酸ジエチルエステル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７６．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ，），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−（｛３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１１）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６４．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５２−２．６９（５Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．１１−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．３１（１Ｈ，ｍ）．
例１２：化合物番号１２の化合物の製造
下記反応条件下、例５と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−（｛３−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１１）
塩基：水酸化ナトリウム水溶液
溶媒：メタノール
反応：５０℃、３時間
収率：５８．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２１−８．２４（１Ｈ，ｍ）．
例１３：化合物番号１３の化合物の製造
原料として、３−｛［３−（３−カルボキシプロピル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１２）を用いて例１０と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５１．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．７７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０−２．５４（５Ｈ，ｍ），６．７１−６．８５（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
例１４：化合物番号１４の化合物の製造
（１）１，３−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［（１，３−ジメチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１４）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１，３−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデビドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６７．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
例１５：化合物番号１５の化合物の製造
（１）１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４４（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１５）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７１．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
例１６：化合物番号１６の化合物の製造
（１）１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、アセト酢酸エチルエステル、及び（３−クロロフェニル）ヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：３５．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（１Ｈ，ｍ）．
（２）１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８３．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４２（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−｛［１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１６）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５２．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
例１７：化合物番号１７の化合物の製造
（１）１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、アセト酢酸エチルエステル、及び（４−クロロフェニル）ヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：４５．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
（２）１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９０．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４１（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（２Ｈ，ｍ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−｛［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１７）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６７．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．１６−８．１９（１Ｈ，ｍ）．
例１８：化合物番号１８の化合物の製造
（１）３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：４５．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ＨＺ），９．５５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１８）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：４０−５０℃、２時間
収率：６３．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２−７．８９（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
例１９：化合物番号１９の化合物の製造
（１）３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、アセト酢酸エチルエステル、及び（４−メトキシフェニル）ヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：２９．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８９−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−｛［３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号１９）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７７．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１６（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．１３−８．１７（２Ｈ，ｍ）．
例２０：化合物番号２０の化合物の製造
（１）３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７２．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５６（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．３９−８．４２（２Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−｛［３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル］メチリデン｝アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２０）の製造
原料として、３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドを用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７３．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
例２１：化合物番号２１の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：５０−６０℃、２時間
収率：８７．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ），７．１１−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ）．
例２２：化合物番号２２の化合物の製造
（１）２−（イソブチリルアミノ）安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びイソブチリルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７７（１Ｈ，ｍ），１１．１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）３−アミノ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−（イソブチリルアミノ）安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５６．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７２−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２２）の製造
原料として、３−アミノ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．２１−８．２４（１Ｈ，ｍ）．
例２３：化合物番号２３の化合物の製造
（１）２−（バレリルアミノ）安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びバレリルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．７３−８．７６（１Ｈ，ｍ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）３−アミノ−２−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−（バレリルアミノ）安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７０．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
（３）２−ブチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２３）の製造
原料として、３−アミノ−２−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５６．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１４（４Ｈ，ｍ）．
例２４：化合物番号２４の化合物の製造
（１）２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
アントラニル酸（１．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド（２．３２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水にあけた。析出した結晶を濾取、水洗後、メタノールから再結晶して、標題化合物の白色結晶（１．９５ｇ，８７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．４９−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６１−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．３４（３Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（１．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ，９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去、キシレンを加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得られた固体をメタノールで懸濁洗浄して、標題化合物の白色結晶（０．７７ｇ，７２．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．０２（２Ｈ，Ｓ），７．４８−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．３１−８．３４（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２４）の製造
原料として、３−アミノ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７７．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
例２５：化合物番号２５の化合物の製造
（１）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、アントラニル酸、及びピバロイルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４０（９Ｈ，ｓ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：キシレン
反応：加熱還流、２０時間
収率：７５．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５８（９Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（３）２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２５）の製造
原料として、３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：３９．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５５（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ）．
例２６：化合物番号２６の化合物の製造
（１）２−［（アセトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びアセトキシアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９７．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．７２−８．７６（１Ｈ，ｍ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−［（アセトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２６）の製造
原料として、３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５１．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｂｒ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
例２７：化合物番号２７の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例２６（２）の化合物）、及び５−（エトキシカルボニル）メトキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−カルバルデヒド（例４（１）の化合物）
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、１２時間
収率：５４．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８２（４Ｈ，ｍ），８．３０−８．３４（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
例２８：化合物番号２８の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例２６（２）の化合物）、及び５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例７（１）の化合物）
溶媒：エタノール／酢酸混合溶媒
反応：加熱還流、４．５時間
収率：２１．３％
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋），２５５，２５３，１７６，１７４，７７．
例２９：化合物番号２９の化合物の製造
（１）２−［（メトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及びメトキシアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９７．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．５７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ），１１．７３（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−［（メトキシアセチル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、１５時間
収率：５８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．４４（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２９）の製造
原料として、３−アミノ−２−メトキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７３．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．００−８．２０（２Ｈ，ｍ）．
例３０：化合物番号３０の化合物の製造
（１）２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、アントラニル酸、及び４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８５．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（２）３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：キシレン
反応：加熱還流、３２時間
収率：９０．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８８（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．２８−８．３１（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３０）の製造
原料として、３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５９．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．０１−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．１８−８．２２（２Ｈ，ｍ）．
例３１：化合物番号３１の化合物の製造
（１）２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及び３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８２．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物
溶媒：トルエン
反応：加熱還流、１７時間
収率：９４．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８７（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．３Ｈｚ），７．３０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．２９−８．３３（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３１）の製造
原料として、３−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６２．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１７（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．００−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．５９（７Ｈ，ｍ），７．７８−７．８７（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
例３２：化合物番号３２の化合物の製造
（１）２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル
原料として、アントラニル酸メチルエステル、及び３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｍ），１２．１５（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物
溶媒：トルエン
反応：加熱還流、２４時間
収率：１８．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８７（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ）．
（３）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３２）の製造
原料として、３−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．１４（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．９３（４Ｈ，ｍ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｍ）．
例３３：化合物番号３３の化合物の製造
（１）２，５−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、２−アミノ−６−メチル安息香酸、及びアセチルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５３．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（２）３−アミノ−２，５−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２，５−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、８時間
収率：４５．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．５９（３Ｈ，ｍ）．
（３）２，５−ジメチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３３）の製造
原料として、３−アミノ−２，５−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６４．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．
例３４：化合物番号３４の化合物の製造
（１）２，８−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
原料として、２−アミノ−３−メチル安息香酸、及びアセチルクロリドを用いて例２４（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ）．
（２）３−アミノ−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
下記反応条件下、例２４（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：２，８−ジメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及びヒドラジン一水和物
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、８時間
収率：３７．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ）．
（３）２，８−ジメチル−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３４）の製造
原料として、３−アミノ−２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７１．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３２−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（４Ｈ，ｍ）．
例３５：化合物番号３５の化合物の製造
（１）３−アミノ−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−５−クロロ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８４．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７０（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（２）６−クロロ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３５）の製造
原料として、３−アミノ−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８８．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
例３６：化合物番号３６の化合物の製造
（１）２−アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチルエステル
原料として、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル、及びアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６３．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（２）３−アミノ−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７０（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
（３）７−クロロ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３６）の製造
原料として、３−アミノ−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：７５．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ）．
例３７：化合物番号３７の化合物の製造
（１）３−アミノ−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−５−ブロモ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：９３．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７０（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
（２）６−ブロモ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３７）の製造
原料として、３−アミノ−６−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８１．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
例３８：化合物番号３８の化合物の製造
（１）２−アセトアミド−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル
原料として、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル、及びアセチルクロリドを用いて例１（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５５．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．２３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
原料として、２−アセトアミド−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル、及びヒドラジン一水和物を用いて例１（２）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８８．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
（３）６，７−ジメトキシ−３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３８）の製造
原料として、３−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５６．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０７（３Ｈ，ｍ）．
例３９：化合物番号３９の化合物の製造
（１）３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オンの製造
３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例２６（２）の化合物；０．３０ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（４０ｍＬ＋４０ｍＬ）混合溶液に、５％パラジウム−活性炭素粉末（０．０８ｇ）を加え、水素雰囲気下８時間攪拌した。不溶物を濾別し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１→９：１）で精製して、標題化合物の白色固体（０．２１７ｇ，７１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．５２−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（３Ｈ，ｍ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ）．
（２）３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３９）の製造
原料として、３−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン、及び３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド（例１（３）の化合物）を用いて例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：５２．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｂｒ），６．６８−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
例４０：化合物番号４０の化合物の製造
３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号３９）を５０％エタノール水溶液に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬ溶液とした。この溶液２ｍＬをキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって光学分割した。
＜条件＞
ポンプ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−７Ａ
検出器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＰＤ−７Ａ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ ｃｈｉｒａｌ ＣＤ−Ｐｈ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；粒子径５μｍ
移動相：６０％メタノール水溶液
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
１回の注入量：１００μＬ
第１の画分として、３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オンの光学活性体（８．１ｍｇ，９９．９％ｅｅ）を得た。
例４１：化合物番号４１の化合物の製造
例４０において、第２の画分として、３−［（５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾール−４−イル）メチリデン］アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オンの光学活性体（８．２ｍｇ，９４．４％ｅｅ）を得た。
本化合物は、化合物番号４０の化合物のエナンチオマーである。
例４２：化合物番号４２の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及びジフェニルアセトアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、１２時間
収率：３４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．５０（３Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５−７．７５（１３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
例４３：化合物番号４３の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及びβ−フェニルシンナムアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、２０時間
収率：１５．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６０（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３３−７．４８（１１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．
例４４：化合物番号４４の化合物の製造
（１）３−（１−アダマンチル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、３−（１−アダマンチル）−３−オキソプロピオン酸エチル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８０．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７２−２．０７（１５Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ）．
（２）３−（１−アダマンチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−（１−アダマンチル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：４７．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７８−２．１０（１５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
（３）３−（１−アダマンチル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４４）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−（１−アダマンチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール
反応：室温、終夜
収率：３２．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７７−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（９Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
例４５：化合物番号４５の化合物の製造
（１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ビス（モルホリノ）プロパ−２−エン−１−オンの製造
１，１−ビス（Ｎ−モルホリノ）エチレン（１．９８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライド（１．９５ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物の白色結晶（１．７４ｇ，４８．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３３（９Ｈ，ｓ），３．２８−３．３６（８Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（８Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル酢酸エチルの製造
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，３−ビス（モルホリノ）プロパ−２−エン−１−オン（１．０８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４滴）を加え、４９時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：２）で精製して、標題化合物の無色油状物（３２７ｍｇ，４３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（３）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンの製造
原料として、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル酢酸エチル、及びフェニルヒドラジンを用いて例６（１）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：８４．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３５（９Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（４）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒドの製造
原料として、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンを用いて例１（３）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
収率：６４．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３２（９Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｓ）．
（５）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−フェニルピラゾール−４−イル｝メチリデン）アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号４５）の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−４−カルバルデヒド
溶媒：エタノール
反応：室温、終夜
収率：４５．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２９（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
例４６：化合物番号４６の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び４−（ジフェニルアミノ）ベンズアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、４３時間
収率：６．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４９（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７９−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
例４７：化合物番号４７の化合物の製造
下記反応条件下、例１（４）と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：３−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（例１（２）の化合物）、及び９−エチルカルバゾール−３−カルボキシアルデヒド
溶媒：エタノール
反応：加熱還流、４時間
収率：９４．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．２６−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．５Ｈｚ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．０３−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
試験例１：脾臓型プロスタグランジンＤ２合成酵素阻害活性の測定
グルタチオン（０．１ｍＭ）とヒト造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素（適量）を含む１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）の緩衝液を被験化合物存在又は非存在下、２５℃で５分間プレインキュベーションし、１４ＣラベルしたプロスタグランジンＨ２（［１４Ｃ］ＰＧＨ２）（１０μＭ）を加え、さらに２５℃で１分間インキュベーションした。反応液にエーテル、メタノール、クエン酸の混合物を添加し、エーテル層をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にて展開し（展開溶媒＝エーテル：メタノール：酢酸＝９０：２：１）、イメージングプレートに露光することにより生成したＰＧＤ２を定量した。被験化合物の酵素阻害率は、被験化合物非存在下でのＰＧＤ２生成量を１００％として計算した。結果を以下に示す。
試験例２：遺伝性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
Ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄａｓｅ欠損症であるヒトＫｒａｂｂｅ病のモデルマウスＴｗｉｔｃｈｅｒ（「ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，（オランダ），１９８０年，第２０２巻，第２号，ｐ．４７９−４８３；「ブレイン；ア・ジャーナル・オブ・ニューロロジー（Ｂｒａｉｎ；Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）」，（英国），１９８０年，第１０３巻，第３号，ｐ．６９５−７１０；「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（英国），１９９６年，第６６巻，第３号，ｐ．１１１８−１１２４；「ジャーナル・オブ・ニューロパソロジー・アンド・エクスペリメンタル・ニューロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９９年，第５８巻，第６号，ｐ．６４４−６５３参照。）を用いて、遺伝性の脱髄による脳損傷に伴うＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの変化を定量的ＲＴ−ＰＣＲ法により定量した。その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現量は共に、脱髄による脳損傷に伴い増加した。免疫組織染色法により、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組識局所に集積するＡｍｅｂｏｉｄ細胞やマクロファージ細胞に発現し、ＤＰ受容体は、脱髄の進んだ組織の周辺に分布する活性化されたアストログリア細胞に発現することを同定した。
試験例３：自己免疫性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
ヒト多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス（「セルラー・イムノロジー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９９年，第１９１巻，第２号，ｐ．９７−１０４；「ネイチャー・レビュース；ニューロサイエンス（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）」，（英国），２００２年，第３巻，第４号，ｐ．２９１−３０１参照。）においても、定量的ＲＴ−ＰＣＲ法により測定したＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現量を測定した。その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現量は、共に、脱髄による脳損傷と相関した増加を示した。免疫組織染色法による観察では、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するＡｍｅｂｏｉｄ細胞やマクロファージ細胞に発現した。
試験例４：外傷刺激における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
外傷性大脳皮質障害（Ｓｔａｂ ｗｏｕｎｄ）モデル（「ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，（オランダ），２０００年，第８８３巻，第１号，ｐ．８７−９７；「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（英国），１９９９年，第７３巻，第２号，ｐ．８１２−８２０参照。）を用いて、脳損傷におけるＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のｍＲＮＡの発現を調べた。その結果、Ｈ−ＰＧＤＳは損傷後２日目に最大値をとり、ＤＰ受容体は２日目から８日目にかけて持続的に増加した。損傷後２４時間後から障害部位周囲に集積するミクログリア細胞とマクロファージ細胞でＨ−ＰＧＤＳの誘導がおこり、障害部位周辺のアストログリア細胞ではＧＦＡＰとＤＰ受容体の発現が増強し、これらの現象は８日後まで持続した。
試験例５：ヒト造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素大量発現による外傷性脳損傷の増悪
ヒトＨ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウス（国際公開第０１／２４６０７号パンフレット参照。）を用いたＳｔａｂ ｗｏｕｎｄモデルでは、損傷部位でのマクロファージの集積および抗ＧＦＡＰ抗体を用いて免疫組織化学的に調べたアストログリア細胞の活性化が、野生型マウスに比べて顕著であり、治癒は遅延した。
試験例６：造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤投与による遺伝性脱髄疾患におけるアストログリア細胞の活性化の抑制
Ｔｗｉｔｃｈｅｒマウスに、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、１４日間皮下投与した。その結果、アストログリア細胞の活性化が抑制され、同時にアストログリア細胞でのＤＰ受容体の発現が低下した。
試験例７：造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤投与による外傷性脳損傷におけるＤＰ受容体の誘導の抑制と脳損傷の回復促進
Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９をＳｔａｂ ｗｏｕｎｄモデルマウスに３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、４日間経口投与した。その結果、組織損傷領域でのＤＰ受容体ｍＲＮＡは低下し、脳損傷の回復促進が認められた。
試験例８：細胞を用いたプロスタグランジンＤ２産生抑制試験
造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素を発現するラット好塩基球性白血病細胞、ＲＢＬ−２Ｈ３を２４ウェルプレートに播種し、１晩培養後、被験化合物含有又は非含有の培地に置換し３７℃で１時間プレインキュベーションした。細胞をＰＢＳ（−）で洗浄後、被験化合物含有又は非含有のＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）に置換し、３７℃で１５分間インキュベーション後、終濃度２．５μＭのカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加し３７℃で１５分間インキュベーションしＰＧＤ２産生を惹起させた。細胞上清を回収し、上清へ流出したＰＧＤ２量をＣａｙｍａｎ社製のＥＩＡキットにより測定した。被験化合物のＰＧＤ２産生阻害率は被験化合物非存在下におけるＡ２３１８７によるＰＧＤ２産生量を１００％として算出した。結果を以下に示す。
【産業上の利用可能性】
本発明の医薬は、造血器型ＰＧＤ２合成酵素に対して強力な阻害作用を有することから、アレルギー、アレルギー性炎症、及び喘息などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、脳損傷の増悪の予防及び／又は予後の改善、組織損傷保護、性周期調節、睡眠調節、体温調節、鎮痛、又は嗅覚調節などの作用を有する医薬としても有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素阻害作用を有する医薬。
【請求項２】
Ｒが、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である請求の範囲第１項に記載の医薬。
【請求項３】
Ｘが、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基である請求の範囲第１項又は第２項に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ５が、下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−１］ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基
【請求項６】
Ｒ６が、下記置換基群α−２より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第２項ないし第５項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−２］ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基
【請求項７】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−３より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第２項ないし第６項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−３］ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ニトロ基
【請求項８】
Ｒ８が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は下記置換基群α−４より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である請求の範囲第２項ないし第７項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−４］カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基
【請求項９】
抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び抗喘息作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
脳損傷の増悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用を有する請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
下記一般式（Ｉ−１）：
［式中、
Ｘ’は、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ’は、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物（ただし、下記化合物群βで表される化合物は除く）。
［化合物群β］
【請求項１３】
Ｒ’が、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である請求の範囲第１２項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒは、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素阻害作用を有する医薬。
【請求項２】
Ｒが、下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ６は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ７は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である請求の範囲第１項に記載の医薬。
【請求項３】
Ｘが、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基である請求の範囲第１項又は第２項に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ５が、下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−１より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−１］ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基
【請求項６】
Ｒ６が、下記置換基群α−２より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第２項ないし第５項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−２］ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基
【請求項７】
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、又は下記置換基群α−３より選択される基で置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第２項ないし第６項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−３］ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ニトロ基
【請求項８】
Ｒ８が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は下記置換基群α−４より選択される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基である請求の範囲第２項ないし第７項のいずれか１項に記載の医薬。
［置換基群α−４］カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基
【請求項９】
抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び抗喘息作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
脳損傷の増悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用を有する請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１１】
性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
下記一般式（Ｉ−１）：
［式中、
Ｘ’は、式−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）、又は式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５’）−（式中、左側の結合手がベンゼン環に結合し右側の結合手が窒素原子に結合する）で表される基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ５’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ’は、置換基を有していてもよいアミノ基を示す］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物（ただし、下記化合物群βで表される化合物は除く）。
［化合物群β］
【請求項１３】
Ｒ’が、下記一般式（ＩＩ−１）：
［式中、
Ｒ６’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ７’は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基を示し、
Ｒ８’は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を示す］
で表される基である請求の範囲第１２項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１８０
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【発行日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４１２７０（Ｐ２００４−５４１２７０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２６４８
【国際出願日】平成１５年１０月２日（２００３．１０．２）
【出願人】（５９７０５１１４８）株式会社医薬分子設計研究所 (18)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【発行日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２６４８
【国際出願日】平成１５年１０月２日（２００３．１０．２）
【出願人】（５９７０５１１４８）株式会社医薬分子設計研究所 (18)
【Ｆターム（参考）】
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