キナゾリンおよび関連する複素環式化合物、ならびにそれらの治療的使用
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、ＣＲ１またはＮであり；Ｙは、ＣＲ３またはＮであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を必要に応じて有する炭化水素基であり；Ｒ７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基であり；Ｒ’は、ＲｘまたはＮＲｙＲｚであり、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、各々Ｈであるか、またはＮ原子とＲｙおよびＲｚによって形成された環状基を含めて、Ｃ原子が最大で２０個であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子をさらに最大で３個必要に応じて含む同一もしくは異なる基である）、または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリンおよび関連する複素環式化合物、ならびにそれらの治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、ヒスタミン受容体と相互作用する化合物、ならびにヒスタミン受容体が介在する障害および不快感を治療、軽減、または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、組織傷害時に、またはあるタイプの抗体による異物（例えば、抗原）の中和の際に、ある細胞（特に、肥満細胞）から放出される化学物質の１種であるので、ヒト生理学において重要である。放出されたヒスタミンは、毛細血管を拡張させる傾向があり、しばしば皮膚に赤みおよびほてった感じを与え、毛細血管をより透過性にして、体液を周辺組織に漏出させる。
【０００３】
ヒスタミンの生体活性は、アレルギー応答、および炎症などのその有害な作用と密接に関係がある。炎症応答を誘発する事象としては、物理的刺激（外傷を含む）、化学的刺激、感染症、および微生物の侵入が挙げられる。炎症応答は、疼痛、体温上昇、発赤、腫張、機能低下、そう痒、またはこれらのいずれの組合せを特徴とする。
【０００４】
肥満細胞脱顆粒（エキソサイトーシス）は、ヒスタミンを放出し、炎症応答をもたらす。多種多様な免疫刺激および非免疫刺激は、肥満細胞の活性化、動員、および脱顆粒を引き起こす可能性がある。肥満細胞の活性化は、アレルギー性炎症応答を惹起し、次いで、炎症応答のさらなる一因である他のエフェクター細胞の動員を引き起こす。
【０００５】
ヒスタミンが及ぼす多数の機能は、いずれもＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである、少なくとも４種の薬理学的に異なる受容体によって介在される。Ｈ１受容体は、脳、内皮細胞、および平滑筋細胞中で発現される。その機能の多くは、アレルギー応答の一因であり、Ｈ１受容体アンタゴニストは、アレルギー治療に非常に奏功する薬物である。Ｈ２受容体は、胃酸分泌のための重要なモジュレーターとして機能することが実証されており、Ｈ２受容体アンタゴニストは、消化管潰瘍の治療に広く使用されている。Ｈ３受容体は、ヒト中枢神経系において主に発現される。これは、ヒスタミン、ノルエピネフリン、セロトニン、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、および他の神経伝達物質を調節することができるシナプス前放出制御受容体として機能すると考えられている。ヒスタミン受容体は、様々なＧタンパク質を介して種々のシグナル伝達経路と共役する。
【０００６】
最近、いくつかのグループが、第４のヒスタミン受容体を確認し、同定した（例えば、Ｔ．Ｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５（４７）、３６７８１〜３６７８６頁；Ｃ．Ｌｉｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２０〜４２６頁；Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２７〜４３３頁；Ｙ．Ｚｈｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４３４〜４４１頁；Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１年、２９６（３）、１０５８〜１０６６頁を参照されたい）。ヒスタミンＨ４受容体は、ヒスタミンＨ３受容体に対して約４０％の相同性を有する７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である。しかし、Ｈ３受容体とは対照的に、Ｈ４受容体は、例えば、肥満細胞、好酸球、および免疫系の様々な他の細胞において、より高レベルで発現される。
【０００７】
ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストの投与は、ヒスタミンＨ４受容体介在性カルシウム流入ならびに肥満細胞（Ｔｈｕｒｍｏｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３０９（１）、４０４〜４１３頁）および好酸球（Ｒａｉｂｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９４年、１４９（６）、１５０６〜１５１１頁）の走化性を阻害することが示されている。これは、喘息、炎症性腸疾患、およびいくつかの皮膚障害などの炎症性疾患の治療のためのヒスタミンＨ４受容体の重要な役割を示唆する。さらに、ヒスタミンＨ４は、癌およびそう痒に関係している。Ｊ．Ｋ．Ｂｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２（２）、３７４〜３８０頁；およびＦ．Ｃｉａｎｃｈｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５年、１１、６８０７〜６８１５頁を参照されたい。
【０００８】
米国特許出願公開第２００５／００７０５２７号は、白血球動員を阻害し、Ｈ４受容体を調節する１Ｈ−キノキサリン化合物と、炎症などの状態の治療におけるその使用とを記載している。
【０００９】
この全般的な領域におけるさらなる従来技術としては、国際公開第２００６／０５０９６５号、国際公開第０２／０７２５４８号、米国特許出願公開第２００５００７０５５０Ａ１号、国際公開第２００７／０３１５２９号、国際公開第２００４／０２２５３７号、欧州特許出願公開第１７６７５３７Ａ１号、および米国特許出願公開第２００６／０１１１４１６号が挙げられる。
【００１０】
国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６６８９号は、式Ｉの化合物
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、
Ｑは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ２またはＮであり、但し、ＱとＸが同時にＮであることはなく；
Ｙは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を必要に応じて有する炭化水素基であり；
Ｒ７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基である）
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくは溶媒和物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００７０５２７号
【特許文献２】国際公開第２００６／０５０９６５号
【特許文献３】国際公開第０２／０７２５４８号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５００７０５５０Ａ１号
【特許文献５】国際公開第２００７／０３１５２９号
【特許文献６】国際公開第２００４／０２２５３７号
【特許文献７】欧州特許出願公開第１７６７５３７Ａ１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６／０１１１４１６号
【特許文献９】国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６６８９号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｔ．Ｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５（４７）、３６７８１〜３６７８６頁
【非特許文献２】Ｃ．Ｌｉｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２０〜４２６頁
【非特許文献３】Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２７〜４３３頁
【非特許文献４】Ｙ．Ｚｈｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４３４〜４４１頁
【非特許文献５】Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１年、２９６（３）、１０５８〜１０６６頁
【非特許文献６】Ｔｈｕｒｍｏｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３０９（１）、４０４〜４１３頁
【非特許文献７】Ｒａｉｂｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９４年、１４９（６）、１５０６〜１５１１頁
【非特許文献８】Ｊ．Ｋ．Ｂｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２（２）、３７４〜３８０頁
【非特許文献９】Ｆ．Ｃｉａｎｃｈｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５年、１１、６８０７〜６８１５頁
【非特許文献１０】Ｗｉｎｔｅｒｂｏｔｔｏｍら、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＸＶ．Ａｍｉｄｅｓ ｏｆ ｐａｎｔｏｙｌ ｔｕｒｉｎｅ．ＪＡＣＳ、（１９４７年）、１３９３〜１４０１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、新規化合物は、上記で定義した式Ｉであるが、式中、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜４−ＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’は、ＲｘまたはＮＲｙＲｚであり、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、各々Ｈであるか、またはＣ原子を最大で２０個および必要に応じてヘテロ原子も有する同一もしくは異なる基である。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体が介在する障害および不快感を治療、軽減、または予防するために使用することができる。この目的で、本発明の化合物を、例えば、医薬組成物として治療有効量で対象に投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の化合物は、キラルとすることができる。本発明は、ラセミ化合物をはじめとする任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形のこうした化合物を包含する。本発明の化合物はまた、様々な互変異性体および様々な異性体形の原子の形で存在することができ、すべてが包含される。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニルなど）、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、ベンジルまたはフェネチルなど、−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、ヘテロアリールエチルなど、Ｏ−アリール、例えば、Ｏ−フェニルアリール、Ｏ−ヘテロアリールなど、ＮＨ−アリール、例えば、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−ヘテロアリールなど、Ｓ−アリール（例えば、Ｓ−フェニルなど）、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）２−フェニル、またはＯ−（ＣＨ２）４−フェニルなど、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−ヘテロアリールやＯ−（ＣＨ２）４−ヘテロアリールなど、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールなど、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、ＮＨＣＨ２−フェニルなど、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮＲａＲｂから選択され、ここで、Ｒａは存在せず、かつＲｂはアシルであるか、またはＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから選択されるかのいずれかであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシル、フェニル、およびシクロアルキル部分のいずれも、例えば、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１９】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−フェニル、Ｓ−フェニル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−フェニル、例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−フェニルまたはＯ−（ＣＨ２）４−フェニルなど、Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、ＣＨ２ＣＨ２−フェニルなど、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから選択され、フェニル、アルキル、またはシクロアルキル部分はいずれも、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００２０】
上記のように、Ｒ７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基である。Ｒ７はＮまたはＣ原子を介して二環式核と結合しているが、Ｎを介した結合が好ましい。この基は、単環式でも二環式でもよく、置換基、例えば、上記で定義した置換基を必要に応じて有している。
【００２１】
例を挙げると、Ｒ７は、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ３〜７シクロアルキル−４〜７員ヘテロシクリル、およびビス−（４〜７員ヘテロシクリル）から選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ７は、環状アミン、スピロアミン、および架橋シクロアミンから選択される。
【００２２】
詳細には、Ｒ７は、次の群のうちのいずれかから選択することができ、
【００２３】
【化２】
【００２４】
式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｒ１０が結合している窒素メンバーと直接結合しているｓｐ２−炭素メンバーを含まないＣ３〜５アルケニル、Ｒ１０が結合している窒素メンバーと直接結合しているｓｐ−炭素メンバーを含まないＣ３〜５アルキニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１０は、Ｒ９と一緒になってもよく、ここで、Ｒ９が結合している炭素メンバーおよびＲ１０が結合している窒素メンバーは、５、６、または７員の複素環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＣ１〜６アルキルから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、前記複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから各々選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており；
ｑは、１、２、または３であり；
ｒは、０または１であり；
Ｒ１１は、水素原子であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
次のアミン性置換基は、Ｒ７の例である：
【００２６】
【化３】
【００２７】
式中、Ｒは、Ｈ、または任意の置換基、例えばメチルもしくはエチルであり、曲がった線は、アミン基の複素環骨格との結合を表す。アミン５および６は、スピロアミンの例である。アミン７、８、９、および１０は、立体異性体を有する化合物の例であり、そのすべての形（例えば、ＳおよびＲ異性体）が包含される。
【００２８】
上記のように、Ｒ７はまた、Ｃ原子を介して二環式核と結合することができる。こうした基の例は、７−オクタヒドロインドリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニルである。
【００２９】
基Ｒ７の広範な性質は、上記で確認した従来技術の文章に示されている。各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは各々、上記で定義した基のいずれかとすることができる。これらには、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またＮＲｙＲｚによって定義した複素環が挙げられる。各々は、置換されていてもよい。
【００３１】
典型的に、複素環基は、Ｃ原子を最大で６個、１０個、または２０個、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を最大で３個含有する。この基は、１個の環または縮合環を有することができ、飽和していても、部分的にまたは完全に不飽和でもよい。
【００３２】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖および分岐炭化水素基を含む。
【００３３】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を有する上記の直鎖および分岐炭化水素基を含む。
【００３４】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を有する上記の直鎖および分岐炭化水素基を含む。本明細書では、二重結合と三重結合が混在する炭化水素は、アルキニルとして分類する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、アルキル基と分子の残りの部分とを結合する末端酸素を有する、直鎖および分岐アルキル基を含む。
【００３６】
本明細書で使用する用語「アリール」は、芳香環を含む任意の官能基または置換基を含む。具体的には、アリールは、フェニル、ナフチル（ｎａｐｈｔｙｌ）、またはビフェニルを含む部分から選択することができる。アリールは、１個または複数のヘテロ原子を含むことができ、その場合、アリールは、「ヘテロアリール」と呼ぶことができる。ヘテロアリール基の好ましい例としては、ピリジン、フラン、チオフェン、トリアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。
【００３７】
いずれの炭化水素基も、例えば、Ｃ１〜２０炭化水素、好ましくは、Ｃ１〜１２炭化水素、より好ましくは、Ｃ１〜１０炭化水素とすることができる。この範囲はまた、同様に好ましいものとして、複素環基をはじめとする他の基にも当てはまる。
【００３８】
本明細書に列挙する置換および置換の組合せは、置換されているメンバーの結合価と一致する置換を指すということを理解されたい。
【００３９】
「薬学的に許容されるその塩、エステルまたは溶媒和物」は、薬化学者には明らかである、すなわち、非毒性であり、前記の本発明の化合物の薬理学的性質に好都合に影響を及ぼす本発明の化合物の塩、エステル形および溶媒和物を指す。好都合な薬理学的性質を有する化合物、すなわち、非毒性であり、十分な嗜好性、吸収、分布、代謝、および排泄を提供するような薬理学的性質を有するものは、薬化学者には明らかであろう。選択において重要である、性質がより実用的なその他の因子は、原材料費、得られたバルク薬剤の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性、および流動性である。
【００４０】
薬学的に許容される塩の調製において使用することができる代表的な酸としては、次のものが挙げられるが、それらだけに限らない：酢酸、２，２−ジクロロ乳酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−ラクチドアシッド（ｌａｃｔｉｄ ａｃｉｄ）、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸 ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸。
【００４１】
薬学的に許容される塩の調製において使用することができる代表的な塩基としては、次のものが挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛。
【００４２】
適切なエステルの例としては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、およびフェニル−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。
【００４３】
Ｒ７が式（ＩＩ）の基である場合、ｎは、好ましくは１である。好ましい一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、水素原子であり、Ｒ１０は、メチル基である。
【００４４】
Ｒ７が式（ＩＩＩ）の基である場合、ｑおよびｒの好ましい組合せは、例えば、ｑ＝１およびｒ＝１、ｑ＝２およびｒ＝０、ならびにｑ＝３およびｒ＝０である。
【００４５】
好ましいクラスの化合物は、ＸおよびＹがＣＲ３であり、ＱおよびＺがＮである本発明のキナゾリン化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも３個の基が水素原子であるキナゾリンである。さらに好ましい化合物は、Ｒ７が４−メチルピペラジノであるキナゾリンである。
【００４６】
別の好ましいクラスの化合物は、ＸがＣＲ１であり、ＹがＣＲ３である本発明のキノリン化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が水素原子のキノリンである。Ｒ７が４−メチルピペラジノであることがさらに好ましい。
【００４７】
Ｒ’は、好ましくは、ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）、またはモルホリノなどの複素環を含むＮＲｙＲｚである。あるいは、ＲｙおよびＲｚの一方または両方を、Ｈとすることができる。ＳＯ２Ｒ’の例は、次のものである。
【００４８】
【化４】
【００４９】
Ｒ’は、縮合環状構造を含むことができる。一例は、ジヒドロインドリルである。
【００５０】
表１は、本発明の化合物を例示するものである。縦列「活性クラス」において、記号は、以下の意味を有する：「−」は、Ｋｉ（Ｈ４結合アッセイの阻害定数（上記の実施例を参照））＞１０μＭを指し、「＋／−」は、１０μＭ＜Ｋｉ＜１μＭを意味し、「＋」は、Ｋｉ＜１μＭを意味する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【００５３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、こうしたプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで生物活性化合物に容易に変換可能である、化合物の官能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法のための化合物の使用では、用語「投与」は、具体的に開示した化合物を用いた、または具体的には開示していない場合もあるが、患者への投与後にｉｎ ｖｉｖｏで特定した化合物に転換する化合物を用いた記載の様々な障害の治療を包含するものとする。同様に、用語「化合物」は、本発明の化合物に適用される場合、本発明の任意の特定の化合物、または投与後にｉｎ ｖｉｖｏで具体的に開示した化合物に転換する任意の化合物（またはプロドラッグ）を、たとえこうしたプロドラッグが本明細書に明確に開示されていない場合であっても、包含するものとする。
【００５４】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体のアンタゴニスト、インバースアゴニスト、または部分アゴニストを含むアゴニストである。したがって、これらの化合物は、可逆的または不可逆的にヒスタミンＨ４受容体と結合する。さらに、いくつかの化合物は、Ｈ４Ｒ親和性に加えてヒスタミンＨ１受容体に対して親和性を有する可能性がある。こうした化合物は、Ｈ４Ｒ成分とＨ１Ｒ成分との両方による炎症性疾患を、選択的Ｈ１Ｒリガンドまたは選択的Ｈ４Ｒリガンドだけよりも効率的に調節することができる。特定の理論に拘束するものではないが、これは、治療的有用性を示すと考えられる。
【００５５】
アンタゴニストの効果はまた、インバースアゴニストまたは部分アゴニストによって得ることができる。インバースアゴニズムとは、構成的活性を示す受容体を能動的に止める化合物の特性を説明するものである。構成的活性は、ヒトＨ４受容体を過剰発現させられている細胞において確認することができる。構成的活性は、ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）レベルを測定することによって、またはフォルスコリンなどのｃＡＭＰ刺激剤で処理した後にｃＡＭＰレベルに対して感受性のあるレポーター遺伝子を測定することによって測定できる。Ｈ４受容体を過剰発現する細胞は、フォルスコリン処理後に、非発現細胞よりも低いｃＡＭＰレベルを示す。Ｈ４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４発現細胞において、フォルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰレベルを用量依存的に低下させる。Ｈ４インバースアゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４発現細胞において、ｃＡＭＰレベルを用量依存的に刺激する。Ｈ４アンタゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４アゴニストによって誘導されるｃＡＭＰの阻害またはＨ４インバースアゴニストによって誘導されるｃＡＭＰの増大のいずれかを妨げる。
【００５６】
本発明の化合物は、治療において、例えば、炎症の治療のために対象に投与することができる。
【００５７】
本明細書で使用する「炎症」は、例えば、免疫刺激または非免疫刺激であり得る、少なくとも１種の刺激によって順に引き起こされる、ヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、サイトカイン、ケモカインなどの炎症伝達物質の放出の結果として発症する応答を指す。
【００５８】
本明細書で使用する用語「対象」としては、動物、特に、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、およびヒト以外の霊長類が挙げられ、これらが好ましく、この動物は、関連する疾患または状態に関連して観察、実験、治療、または予防を必要とする。
【００５９】
本出願において使用する用語「組成物」は、特定した量、例えば、治療有効量の特定した成分を含む生成物、ならびに特定した量の特定した成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を含む。
【００６０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する用語「治療有効量」は、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床家によって求められている、組織系、動物、またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量であることを意味する。
【００６１】
本発明の化合物は、上記に示した特定の状態および疾患を含めた、炎症性障害、アレルギー性障害、皮膚障害、自己免疫疾患、リンパ系障害、免疫不全疾患、および癌などの状態および疾患の治療および／または予防に関連する症状の改善にとって有用である。
【００６２】
本発明はまた、Ｈ４受容体が介在する状態を治療、軽減、または予防するための治療有効量の本発明の少なくとも１種のＨ４受容体アンタゴニストまたは部分アゴニストまたはインバースアゴニストを含む、対象においてＨ４受容体が介在する状態を治療または予防するための医薬組成物を対象とする。こうした医薬組成物はまた、一般に、薬学的に許容される担体も含む。
【００６３】
さらに、本発明は、炎症を治療または予防するための治療有効量の本発明の少なくとも１種の抗炎症化合物を含む、抗炎症組成物を特徴とする。これらの組成物はまた、一般に、薬学的に許容される担体も含む。
【００６４】
本発明の別の実施例は、本明細書に言及する状態のいずれか１種を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物の使用であり、こうした状態の１種は炎症である。本発明の別の実施例は、本明細書に言及する状態のいずれか１種の治療または予防における本発明の化合物の使用であり、こうした状態の１種は炎症である。
【００６５】
本発明はまた、炎症応答に関連して対象に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の抗炎症化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、対象において炎症を治療または予防する方法を対象とする。
【００６６】
本発明はまた、対象に、治療有効量の少なくとも１種の本発明のＨ４受容体アンタゴニスト、部分アゴニスト、またはインバースアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、対象においてＨ４受容体が介在する状態を治療または予防する方法を特徴とする。
【００６７】
炎症応答に関連して対象に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の抗炎症化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、対象において炎症を治療または予防する方法の実施形態は、以下のうちの少なくとも１つが満たされる方法を含む：前記炎症応答が、物理的刺激に対する応答である；前記炎症応答が、化学的刺激に対する応答である；前記炎症応答が、感染に対する応答である；前記炎症応答が、前記対象にとって異物である物体が侵入することに対する応答である；前記炎症応答が、免疫刺激に対する応答である；前記炎症応答が、非免疫刺激に対する応答である；前記炎症応答が、次の状態：アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（より具体的には、前記炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎のうちの少なくとも一方である）、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性真性糖尿病、および狼瘡のうちの少なくとも１種に対する応答である；前記炎症応答が、次の状態：重症筋無力症、自己免疫性神経障害（より具体的には、前記自己免疫性神経障害は、ギランバレー神経障害である）、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、血管炎（より具体的には、前記血管炎は、ウェゲナー肉芽腫症である）、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、ビティリジオ（ｖｉｔｉｌｉｇｉｏ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（より具体的には、前記脊椎関節症は、強直性脊椎炎である）、およびシェーグレン症候群のうちの少なくとも１種に対する応答である；前記炎症応答が、急性炎症である；前記炎症応答が、慢性炎症である。さらに、本発明の化合物は、癌に対する治療または治療において使用することができる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、そう痒を軽減、抑制、または回避することができる。そう痒症は、Ｈ１Ｒ成分とＨ４Ｒ成分との両方によって引き起こされ、このような２種の作用リガンドから利益を得ることができる疾患である。本発明の炎症応答「と関連した」投与は、炎症の検出前、発症時、および検出後の少なくとも１時点で投与することを含む。
【００６８】
本発明の態様は、本明細書に言及する状態の任意の１種、例えば、Ｈ４介在性疾患または状態など、より詳細には、炎症の治療または予防のための、（ａ）少なくとも１種の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物；（ｂ）（１）少なくとも１種の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物および（２）前記組成物の投与のための使用説明書を含むパッケージ化された薬物を含む。
【００６９】
本発明は、対象においてＨ４が介在する状態を治療、軽減、または予防する方法を提供し、前記方法は、対象に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む、薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む。これらの状態では、Ｈ４受容体の作用が関与している。例えば、本発明は、対象において、Ｈ４が介在する状態を治療する方法を特徴とし、前記方法は、対象に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む、薬学的に有効なＨ４をアンタゴナイズする量の組成物を投与することを含む。本明細書では、障害を「治療すること」は、その原因および／または影響を排除、低減、またはその他の方法で改善することを意味する。障害または事象の発症を「抑制する」こと、および障害または状態を「予防する」ことなどの用語は、こうした発症の可能性を防止、遅延、または低減することを意味する。
【００７０】
用語「単位用量」は、本明細書において、対象のための単一の投与量として適した物理的に別個の単位を指すのに使用され、各単位は、所望の薬理学的効果を生じるよう計算された、所定の有効な、薬理学的に有効な量の有効成分を含有する。本発明の新規な単位剤形の仕様は、有効成分の特徴、および対象における治療的使用のために、こうした有効成分を配合する技術分野における固有の限界によって決定され、それらに直接依存する。
【００７１】
医薬組成物は、従来の薬学的賦形剤および配合技術を使用して調製することができる。適した単位剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、散剤小包、顆粒剤、ウエハ剤など、任意の単位剤形の分離された複数のものならびに液体溶液および懸濁液がある。液体形態の中には、水性のものがあるが、液体形態のその他の実施形態は非水性である。経口剤形は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などとすることができる。固形担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの丸剤または錠剤の製造において通常使用される材料、トラガカントおよびメチルセルロースＵＳＰ、微粉ＳｉＯ２、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムなどの増粘剤などが挙げられる。典型的な液体経口用賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。すべての賦形剤は、剤形を調製する技術分野の当業者に周知の従来の技術によって、必要に応じて、希釈剤（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチおよびアルギン酸）、顆粒化剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク）、結合剤（例えば、デンプンおよびゼラチン）、増粘剤（例えば、パラフィン、ワックス、およびワセリン）、香味剤、着色剤、保存剤などと混合することができる。コーティングが存在してもよく、例えば、モノステアリン酸グリセリルおよび／またはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。経口用途のためのカプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、および有効成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などのオイルと混合されている軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。
【００７２】
非経口剤形は、水または別の滅菌担体を使用して調製することができる。非経口溶液は、個々の用量への再分割に適合された容器にパッケージ化することができる。筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内の使用には、本発明の化合物は、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された、滅菌水溶液または懸濁液中に提供される。適した水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびトラガカントゴムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含むことができる。水性懸濁液に適した保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。非経口製剤としては、薬学的に許容される水性または非水性溶液、ディスパーション、懸濁液、エマルジョン、およびそれらを調製するための滅菌散剤が挙げられる。担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。流動性は、レシチンなどの被膜、界面活性剤を使用すること、または適当な粒径を維持することによって維持することができる。固形剤形のための担体としては、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液抑制剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴霧剤が挙げられる。
【００７３】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などの補助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸などの抗菌剤；糖または塩化ナトリウムなどの等張化剤；モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収延長剤；ならびに吸収促進剤を含むことができる。
【００７４】
生理学的に許容される担体は、当技術分野では周知である。液状担体の例は、本発明の化合物が溶液、エマルジョン、およびディスパーションを形成する溶液である。メチルパラベンやプロピルパラベンなどの適合する抗酸化剤は、固体および／または液体組成物中に存在することができ、同様に、甘味剤も存在することができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、エマルジョン組成物中に通常使用される適切な乳化剤を含むことができる。ゲル化剤もまた、本発明の組成物に添加することができる。カルボマーなどのポリアクリル酸誘導体が、ゲル化剤の例であり、より詳細には、様々な種類のカルボポールがある。懸濁液は、クリーム、水を含まない軟膏をはじめとする軟膏、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、およびエマルジョンゲル、またはゲルとして調製することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、経口または非経口経路、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、嚢内、経膣、膀胱内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）または局所（ｌｏｃａｌ）投与によって、および吸入（口内または経鼻、好ましくはスプレーの形で）によって投与することができる。経口投与には、本発明の化合物は、一般に、錠剤、カプセル剤の形で、または液剤もしくは懸濁剤として提供される。その他の投与方法としては、皮下埋め込みや皮膚パッチなどの制御放出製剤が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物の薬学的に有効な量は、従来法によって確認することができる。任意の特定の対象にとって必要な具体的な投与量レベルは、状態の重症度、治療を必要としている症状の種類、投与経路、対象の体重、年齢、および全身状態、ならびに他の医薬品の投与をはじめとするいくつかの因子に依存する。
【００７８】
通常、１日量（単一用量として投与されるか、または分割用量として投与されるかにかかわらず）は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より通常には、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も通常には、１日当たり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。単位体重当たりの投与量として表される通常の用量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、最も特に、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇであると予想される。
【００７９】
経口用量範囲として、１日約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇが挙げられ、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇがより好ましく、１〜４回の分割用量で服用される。本発明の化合物には、１日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与できるものもあれば、１日０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投与できるものもある。注入用量は、数分から数日の範囲の期間にわたって、薬学的担体と混合された、約１．０〜約１．０×１０４μｇ／（ｋｇ・分）の阻害剤の範囲とすることができる。局所投与には、本発明の化合物は、ビヒクルに対して約０．１〜約１０％の薬物の濃度で薬学的担体と混合することができる。カプセル剤、錠剤、または他の製剤（液体やフィルムコート錠など）は、０．５〜２００ｍｇ、例えば、１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇ、および１００ｍｇなどとすることができ、開示する方法に従って投与することができる。１日の投与量は、例えば、標準体重の成人対象にとって１０ｍｇ〜５０００ｍｇであることが企図される。
【００８０】
本発明の化合物は、当技術分野の技術の範囲内の方法に従って、ならびに／または本発明の方法、例えば、以下の反応式および実施例中に記載されるものに従って、ならびにマトリクスまたはコンビナトリアル法によって調製することができる。
【００８１】
以下の反応式に例示的調製を示す。本発明の他の化合物は、当業者には明らかである改変を使用して、同様の一般法で作製することができる。
【００８２】
【化５】
【００８３】
【化６】
【００８４】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００８５】
３−フタルイミドプロパンスルホニルクロリド
３−フタルイミドプロパン−１−スルホン酸カリウム（６．０ｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン（２５ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流した。次いで、ＰＣｌ５（４．１１ｇ）を少しずつ添加し、混合物を６０分間加熱還流した。追加分のＰＣｌ５（４．１１ｇ）を添加し、加熱を９０分間継続した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留固形物に砕氷を添加した。氷がちょうど溶けたとき、固体をろ過し、真空下で乾燥させて、固体５．６４ｇ（８７％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.87 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 2H).
【００８６】
３−フタルイミドプロパン−１−スルホン酸カリウム
この化合物は、文献：Ｗｉｎｔｅｒｂｏｔｔｏｍら、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＸＶ．Ａｍｉｄｅｓ ｏｆ ｐａｎｔｏｙｌ ｔｕｒｉｎｅ．ＪＡＣＳ、（１９４７年）、１３９３〜１４０１頁において３−フタルイミドエタンスルホニルクロリドに関して記載された手順に従って、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３．０ｇ）から出発して調製した。収率：６．０９ｇ（９８％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 7.74 (s, 4H), 3.71 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H).
一般法Ａ：対応するスルホニルクロリド前駆体からのフタルイミドスルホンアミドの合成。２−フタルイミドエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミドに関する下記の手順は、中間体スルホンアミドの合成に代表的なものである。
【００８７】
２−フタルイミドエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、アニリン（２．３ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、有機相を水および１ＭのＨＣｌで洗浄した。溶媒を除去して、固体として粗生成物を得、それをＥｔＯＨから再結晶して、固体として表題化合物１．７６ｇ（６５％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.87-7.83 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.32-7.10 (m, 5H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H).
【００８８】
２−フタルイミドエタンスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、０．５Ｍのアンモニアのジオキサン（１５ｍｌ）溶液に分割して添加し、この方法で得られた溶液を室温で撹拌した。４８時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いで、表題化合物を沈澱させた。生成物をろ過により収集した。収率：１．５２ｇ（８３％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.92-713 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 6.88-3.93 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H).
【００８９】
２−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）イソインドール−１，３−ジオン
一般法Ａに従って、２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）およびモルホリン（２．１４ｍｌ）から調製した。収率：１．２８ｇ（４８％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.94-7.84 (m, 4H), 3.99 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.62 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.45 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.15 (t, J= 4.6 Hz, 4H).
【００９０】
２−フタルイミドエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド
一般法Ａに従って、２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（１．５０ｇ）および４−ヨードアニリン（２．７０ｇ）から調製した。収率：１．５６ｇ（５６％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.14 (s, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.94 (t,J=7.1 Hz, 2H), 3.94-3.44 (m, 2H).
【００９１】
３−フタルイミドプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド
２−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミドに関して記載の方法に従って、３−フタルイミドプロパンスルホニルクロリド（２．５０ｇ）から合成した。収率：８５４ｍｇ（３５％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.82-7.76 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.21-1.18 (m, 2H).
【００９２】
２−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、２．０ＭのメチルアミンのＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に分割して添加し、この方法で得られた溶液を室温で撹拌した。４８時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いで、表題化合物を沈澱させた。生成物をろ過により収集し、ＥｔＯＨ：水（５０：１）から再結晶して、固体として所望の生成物１．０４ｇ（４８％）を得た。
【００９３】
２−フタルイミドエタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、２−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミドに使用したものと類似の手順において使用した。収率：１．０３ｇ（４５％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.87-7.79 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 4.11 (t, J= , 2H), 3.30 (t, J= Hz, 2H), 2.87 (s, 6H).
一般法Ｂ：対応する第一級アミンへのフタルイミドスルホンアミドの脱保護。以下の手順は、アミノエタンまたはアミノプロパンスルホンアミドの合成に代表的なものである。
【００９４】
２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で２−フタルイミドエタンスルホンアミド（１．５２ｇ）の懸濁液を加熱還流し、その後、ヒドラジン（０．３６ｍｌ）（水中で６４％）を添加した。３時間後、沈澱物が形成され、それをろ過により除去した。ろ液を蒸発乾固させ、水（１５０ｍｌ）に添加した。水性懸濁液を濃ＨＣｌで酸性化し、残留した不溶性の材料をろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、粗製スルホンアミドをＥｔＯＨ／水（９：１）から再結晶して、固体として最終生成物７６４ｍｇ（６４％）を得た。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.62-3.55 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H).
【００９５】
３−アミノプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、３−フタルイミドプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド（８４７ｍｇ）から調製した。収率：５００ｍｇ（８８％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.31 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.13 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
【００９６】
２−アミノエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、３−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（１．０３ｇ）から調製した。収率：４１５ｍｇ（７２％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.53-3.46 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.73 (s, 3H).
【００９７】
２−アミノエタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、３−フタルイミドプロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（１．０３ｇ）から調製した。収率：６０２ｍｇ（８７％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.49 (s, 4H), 2.89 (s, 6H); 13C NMR (D2O) δ (ppm) 45.61, 38.31, 35.36.
【００９８】
２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド
一般法Ｂに従って、２−フタルイミドエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１．６０ｇ）から調製した。蒸発乾固させたろ液は、水に添加しなかったが、さらに精製しなくても次のステップで使用するのに十分な純度であった。収率：３８６ｍｇ（４０％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.36-7.04 (m, 5H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H).
【００９９】
２−（モルホリノスルホニル）エタンアミン塩酸塩
一般法Ｂに従って、２−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．２３ｇ）から調製した。収率：４２９ｍｇ（５７％）。
【０１００】
２−アミノエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、２−フタルイミドエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド（１．４７ｇ）から調製した。粗製塩酸塩を水から再結晶した後、表題化合物を得た。収率：７０４ｍｇ（６０％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.17 (br m, 3H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.10 (m, 2H).
一般法Ｃ：対応するアントラニル酸前駆体からのキナゾリン−ジオンの合成。６，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに関する下記の手順は、中間体キナゾリンジオンの合成に代表的なものである。
【０１０１】
６，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸（９２０ｍｇ）および尿素（２．７５ｇ）を１６０℃で撹拌した。６時間後、混合物を１００℃に冷却し、等容量の水を添加し、撹拌を５分間継続した。形成された沈澱物をろ過し、水で洗浄して、固体ケーキを得、それを０．５ＮのＮａＯＨ水溶液に懸濁させた。懸濁液を５分間沸騰加熱し、次いで、室温に冷却した。ｐＨをＨＣｌで約２に調整し、キナゾリン−ジオンをろ過した。水とメタノールの混合液で洗浄した後、生成物を真空下で乾燥させて、固体９９４ｍｇ（９４％）を得た。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.89 (s,1H), 7.33 (s,1H).
【０１０２】
６，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸（３．０ｇ）および尿素（８．８ｇ）から調製した。収率：３．２０ｇ（９５％）の固体。少量の不純物を含んでいたが、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 10.13 (br s,1H), 7.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H).
【０１０３】
７，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−３，４−ジクロロ安息香酸（２．２３ｇ）および尿素（６．４９ｇ）から調製した。収率：２．１８ｇ（８７％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.64 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H).
【０１０４】
５，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、６−アミノ−２，４−ジクロロ安息香酸（２．０ｇ）および尿素（５．８３ｇ）から調製した。収率：１．７２ｇ（７７％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.39 (br s, 2H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０１０５】
６−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｂに従って、２−アミノ−５−ヨード安息香酸（５．０ｇ）および尿素（１１．４ｇ）から調製した。収率：５．３４ｇ（９８％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.1 Hz, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
【０１０６】
５−トリフルオロメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸（１．０ｇ）および尿素（２．９２ｇ）から調製した。収率：９４８ｍｇ（８５％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.43 (br s, 2H), 7.78 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 1H).
【０１０７】
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ安息香酸（９８７ｍｇ）および尿素（２．３６ｇ）から調製した。収率：１．００ｇ（９２％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H).
一般法Ｄ：対応するキナゾリン−ジオン前駆体からの２，４−ジクロロキナゾリンの合成。２，４，６，７−テトラクロロキナゾリンに関する下記の手順は、２，４−ジクロロキナゾリン中間体の合成に代表的なものである。
【０１０８】
２，４，６，７−テトラクロロキナゾリン
６，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍｌ）、およびＰＯＣｌ３（４．０ｍｌ）を加熱還流した。３時間後、反応混合物を砕氷上に注意して注ぎ、激しく撹拌した。この水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて固体を得、それをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、その後、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカパッドでろ過した。有機相を除去して、固体として生成物６５７ｍｇ（７１％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.34 (s,1H), 8.31 (s,1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.67, 156.22, 150.56, 141.75, 134.24, 128.98, 126.55, 121.28.
【０１０９】
２，４，６，８−テトラクロロキナゾリン
一般法Ｄに従って、６，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５４４ｇ）から調製した。収率：９９２ｍｇ（５５％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 160.31, 144.80, 143.20, 134.25, 131.16, 130.88, 124.24, 123.34.
【０１１０】
２，４，７，８−テトラクロロキナゾリン
一般法Ｄに従って、７，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ）から調製した。収率：１．０３ｇ（８７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 164.16, 156.83, 149.78, 141.15, 130.94, 130.44, 124.53, 121.61.
【０１１１】
２，４，５，７−テトラクロロキナゾリン
一般法Ｄに従って、５，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ）から調製した。収率：１．００ｇ（８７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 87.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.09, 156.06, 154.54, 141.29, 132.48, 132.44, 126.78, 118.71.
【０１１２】
２，４−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン
一般法Ｄに従って、６−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．０ｇ）から調製した。収率：１．７３ｇ（８７％）；1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 1.9 Hz, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.25, 155.27, 151.16, 144.80, 134.53, 129.18, 123.46, 94.52.
【０１１３】
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルキナゾリン
一般法Ｄに従って、５−トリフルオロメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８１４ｍｇ）から調製した。収率：７５６ｍｇ（８０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.23-8.17 (m, 2H), 8.00 (t, J=7.9 Hz, 1H).
【０１１４】
２，４，７−トリクロロ−６−ブロモキナゾリン
一般法Ｄに従って、６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９５０ｍｇ）から調製した。収率：４３１ｍｇ（４０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.50, 156.26, 151.00, 143.34, 130.23, 128.57, 124.18, 121.45.
【０１１５】
２，４，６−トリクロロ−キナゾリン
一般法Ｄに従って、６−クロロ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．４１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．３ｍｌ）から調製した。収率：１．５２ｇ（６．５１ｍｍｏｌ、９１％）。1H NMR (CDCl3) (ppm) δ 8.23-8.22 (m, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.50, 156.26, 151.00, 143.34, 130.23, 128.57, 124.18, 121.45.
一般法Ｅ：対応する２，４−ジクロロキナゾリン前駆体からの２，４−二置換キナゾリンの合成。
【０１１６】
２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド（１４）に関する下記の手順は、化合物１〜１７の合成に代表的なものである。
対応するスルホンアミド前駆体の塩酸塩または他の塩を使用する場合、以下の実施例には、ＤＩＰＥＡを２．１当量の代わりに３．１当量使用する。
【実施例１】
【０１１７】
【化７】
【０１１８】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホンアミドから調製した。収率：２３１ｍｇ（５７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.43-7.23 (m, 8H), 6.12 (m, 1H), 4.03 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.39-3.22 (m, 7H), 2.45 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.45, 150.72, 140.67, 133.16, 129.29, 127.47, 127.29, 126.16, 125.81, 120.18, 110.68, 54.96, 47.74, 46.13, 43.63, 38.24, 35.39; MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.
【実施例２】
【０１１９】
【化８】
【０１２０】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１７２ｍｇ）から調製した。収率：３１２ｍｇ（７９％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.41-7.07 (m, 8H), 6.20 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.52 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.57, 158.29, 150.63, 136.07, 133.20, 129.59, 127.26, 125.83, 125.32, 120.25, 110.62, 54.87, 49.89, 46.04, 43.56, 35.89; MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
【実施例３】
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミドシュウ酸塩（１４０ｍｇ）から調製した。収率：１５４ｍｇ（７４％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.41-7.27 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 4.01 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.31-3.17 (m, 6H), 2.41 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.53, 150.69, 133.10, 127.24, 125.81, 120.23, 110.79, 54.97, 50.61, 46.11, 43.63, 41.41, 35.53, 14.24; MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
【実施例４】
【０１２３】
【化１０】
【０１２４】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド塩酸塩（１６２ｍｇ）から調製した。収率：１１７ｍｇ（３３％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45-7.32 (m, 3H), 6.34 (m, 1H), 4.09 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.46 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.52, 150.73, 133.19, 127.33, 125.91, 120.15, 110.74, 54.96, 46.43, 46.10, 43.63, 37.28, 35.24; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
【実施例５】
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩（１３１ｍｇ）から調製した。収率：１１７ｍｇ（３４％）。1H-NMR (MeOD) δ (ppm) 7.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 2.3 Hz, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 6H), 3.46-3.31 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); 13C-NMR (MeOD) δ (ppm) 160.73, 160.28, 151.72, 134.17, 127.66, 127.28, 122.69, 112.71, 55.96, 46.20, 44.69, 36.96, 29.18; MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
【実施例６】
【０１２７】
【化１２】
【０１２８】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−エタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩（１３０ｍｇ）から調製した。収率：１２５ｍｇ（３８％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 2.3 Hz, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.78 (m, 6H), 2.34 (m, 4H), 2.21 (s, 2H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 158.60, 158.27, 150.25, 132.45, 126.80, 123.86, 121.76, 110.95, 54.38, 52.49, 45.64, 43.09, 35.67; MS (ESI) m/z 461 (M+H)+.
【実施例７】
【０１２９】
【化１３】
【０１３０】
６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）キナゾリン−４−アミン
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および４−（２−アミノエチルスルホニル）−モルホリン塩酸塩（２１８ｍｇ）から調製した。収率：３０３ｍｇ（７７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.46 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.93 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.74 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.28-3.23 (m, 6H), 2.52 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.52, 158.31, 150.58, 133.27, 127.33, 126.05, 120.16, 110.72, 66.27, 54.84, 47.02, 45.91, 45.57, 43.46, 35.13.
【実施例８】
【０１３１】
【化１４】
【０１３２】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）エタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド（３４３ｍｇ）から調製した。収率：４４１ｍｇ（８７％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.69 (br s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.69 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ 158.62, 158.01, 150.14, 137.77, 137.68, 132.51, 126.79, 123.94, 121.78, 120.89, 110.87, 87.49, 54.10, 48.71, 45.35, 42.77, 35.22.
【実施例９】
【０１３３】
【化１５】
【０１３４】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｓ−メチルエタンスルホン
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および市販の２−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩（１５１ｍｇ）から調製した。収率：２９６ｍｇ（９０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 4.13 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.43 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.46 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.61, 158.22, 150.30, 132.48, 126.83, 123.91, 121.75, 110.94, 54.38, 51.85, 45.65, 43.10, 34.34.
【実施例１０】
【０１３５】
【化１６】
【０１３６】
３−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルプロパンスルホンアミド
２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）を、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）と３−アミノプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩（１６２ｍｇ）とのＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して固体を得、それをＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１））で精製して、３−（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルプロパンスルホンアミド中間体を得た。この中間体を、Ｎ−メチルピペラジン（１．０ｍｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍｌ）の入ったマイクロ波管に添加し、この溶液を１３０℃で加熱した。１５分後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：５：５））で精製して、固体として表題化合物を得た。収率：１０４ｍｇ（３０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.48-7.32 (m, 3H), 5.91 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.88 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.78 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (p, J= 7.1 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm); 158.88, 158.39, 150.28, 132.30, 126.76, 123.78, 121.81, 111.00, 54.39, 47.14, 45.64, 43.08, 28.34, 22.61; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
【実施例１１】
【０１３７】
【化１７】
【０１３８】
２−（５−トリフルオロメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：３０８ｍｇ（９３％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.74 (br s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 3.98 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.47 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H).
【実施例１２】
【０１３９】
【化１８】
【０１４０】
２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６，７−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：２８４ｍｇ（７５％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.15-8.13 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 158.44, 158.34, 151.12, 137.80, 134.90, 129.06, 125.57, 124.25, 123.60, 121.59, 119.08, 109.83, 54.23, 48.57, 45.58, 42.94, 35.23.
【実施例１３】
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
２−（６−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、６−ブロモ−２，４，７−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１４０ｍｇ）から調製した。収率：２０８ｍｇ（６０％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.68 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H).
【実施例１４】
【０１４３】
【化２０】
【０１４４】
２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
２，４，６，８−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（３．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ）の入ったマイクロ波管に添加した。２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）を添加し、ＴＬＣによって出発材料が一置換キナゾリンにほぼ完全に転換したことが示されるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（約１．０ｍｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間加熱した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、それをＳｉＯ２（勾配：１００％ＥｔＯＡｃから９０％ＥｔＯＡｃ、５％Ｅｔ３Ｎ、５％ＭｅＯＨ）で精製して、固体として表題化合物３０５ｍｇ（２ステップにわたる計算で８２％）を得た。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.14 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.76 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.33 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ 158.75, 157.99, 146.96, 137.79, 131.76, 129.07, 123.61, 122.74, 121.05, 119.10, 111.55, 54.23, 48.56, 45.60, 42.93, 35.39.
【実施例１５】
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
２−（６−ヨード−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１３４ｍｇ）から調製した。収率：２６１ｍｇ（７６％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.93 (br s, 1H), 7.72 (dd, J=1.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
【実施例１６】
【０１４７】
【化２２】
【０１４８】
２−（７，８−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，７，８−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：３０６ｍｇ（８２％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.15 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.34 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 164.69, 163.67, 154.71, 143.09, 140.53, 134.35, 130.98, 128.88, 127.44, 125.76, 124.38, 114.86, 59.51, 53.93, 50.87, 48.21, 40.60.
【実施例１７】
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
２−（５，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，５，７−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：２９６ｍｇ（８０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.93 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.94 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 163.21, 162.74, 160.33, 143.13, 141.35, 135.00, 134,32, 128.78, 128.68, 127.10, 124.41, 111.74, 59.51, 53.95, 50.88, 48.17, 41.19.
【０１５１】
ヒトＨ４受容体での放射性リガンド置換研究
細胞培養およびトランスフェクション。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、５０ ＩＵ／ｍｌペニシリン、および５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下３７℃で維持した。約４００万個の細胞を１０ｃｍのディッシュに播種し、一晩培養し、その後トランスフェクションした。各ディッシュの細胞のトランスフェクションのために、トランスフェクション混合物を、血清不含ＤＭＥＭ１ｍｌで調製し、これはヒトＨ４Ｒ受容体プラスミド５μｇおよび１ｍｇ／ｍｌの２５ｋＤａの直鎖状ポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）１５μｌを含有した。この混合物を室温で１０〜１５分間インキュベートし、その後、新鮮な細胞培養培地５ｍｌを添加した単層細胞培養物に加えた。トランスフェクションの２日後、細胞を１ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳで洗浄し、遠心分離によってペレットとして回収し、使用するまで−２０℃で保存した。
【０１５２】
［３Ｈ］ヒスタミン結合アッセイ。放射性リガンド結合研究のために、トランスフェクションされた細胞のペレットを、Ｈ４Ｒ結合緩衝液（１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。飽和結合アッセイは、様々な濃度の［３Ｈ］ヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して実施し、一方、非特異的結合は、全アッセイ容量２００μｌにおいて３〜１０μＭのＪＮＪ７７７７１２０存在下でのインキュベーションによって決定した。置換結合アッセイのためには、通常、メンブランを、全容量２００μｌにおいて、［３Ｈ］ヒスタミンの存在下、１０−４〜１０−１１Ｍのリガンド（ストック濃度は１０ｍＭ １ ＤＭＳＯ）と共にインキュベートした。反応混合物を室温（２２℃）で１時間インキュベートし、０．３％ ７５０ｋＤａのＰＥＩで前処理した９６ウェルガラス繊維Ｃプレート上に採取した。結合アッセイデータは、Ｐｒｉｓｍ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して分析した。
【０１５３】
本発明の化合物は、これらのアッセイにおいて活性を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリンおよび関連する複素環式化合物、ならびにそれらの治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、ヒスタミン受容体と相互作用する化合物、ならびにヒスタミン受容体が介在する障害および不快感を治療、軽減、または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、組織傷害時に、またはあるタイプの抗体による異物（例えば、抗原）の中和の際に、ある細胞（特に、肥満細胞）から放出される化学物質の１種であるので、ヒト生理学において重要である。放出されたヒスタミンは、毛細血管を拡張させる傾向があり、しばしば皮膚に赤みおよびほてった感じを与え、毛細血管をより透過性にして、体液を周辺組織に漏出させる。
【０００３】
ヒスタミンの生体活性は、アレルギー応答、および炎症などのその有害な作用と密接に関係がある。炎症応答を誘発する事象としては、物理的刺激（外傷を含む）、化学的刺激、感染症、および微生物の侵入が挙げられる。炎症応答は、疼痛、体温上昇、発赤、腫張、機能低下、そう痒、またはこれらのいずれの組合せを特徴とする。
【０００４】
肥満細胞脱顆粒（エキソサイトーシス）は、ヒスタミンを放出し、炎症応答をもたらす。多種多様な免疫刺激および非免疫刺激は、肥満細胞の活性化、動員、および脱顆粒を引き起こす可能性がある。肥満細胞の活性化は、アレルギー性炎症応答を惹起し、次いで、炎症応答のさらなる一因である他のエフェクター細胞の動員を引き起こす。
【０００５】
ヒスタミンが及ぼす多数の機能は、いずれもＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである、少なくとも４種の薬理学的に異なる受容体によって介在される。Ｈ１受容体は、脳、内皮細胞、および平滑筋細胞中で発現される。その機能の多くは、アレルギー応答の一因であり、Ｈ１受容体アンタゴニストは、アレルギー治療に非常に奏功する薬物である。Ｈ２受容体は、胃酸分泌のための重要なモジュレーターとして機能することが実証されており、Ｈ２受容体アンタゴニストは、消化管潰瘍の治療に広く使用されている。Ｈ３受容体は、ヒト中枢神経系において主に発現される。これは、ヒスタミン、ノルエピネフリン、セロトニン、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、および他の神経伝達物質を調節することができるシナプス前放出制御受容体として機能すると考えられている。ヒスタミン受容体は、様々なＧタンパク質を介して種々のシグナル伝達経路と共役する。
【０００６】
最近、いくつかのグループが、第４のヒスタミン受容体を確認し、同定した（例えば、Ｔ．Ｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５（４７）、３６７８１〜３６７８６頁；Ｃ．Ｌｉｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２０〜４２６頁；Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２７〜４３３頁；Ｙ．Ｚｈｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４３４〜４４１頁；Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１年、２９６（３）、１０５８〜１０６６頁を参照されたい）。ヒスタミンＨ４受容体は、ヒスタミンＨ３受容体に対して約４０％の相同性を有する７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である。しかし、Ｈ３受容体とは対照的に、Ｈ４受容体は、例えば、肥満細胞、好酸球、および免疫系の様々な他の細胞において、より高レベルで発現される。
【０００７】
ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストの投与は、ヒスタミンＨ４受容体介在性カルシウム流入ならびに肥満細胞（Ｔｈｕｒｍｏｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３０９（１）、４０４〜４１３頁）および好酸球（Ｒａｉｂｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９４年、１４９（６）、１５０６〜１５１１頁）の走化性を阻害することが示されている。これは、喘息、炎症性腸疾患、およびいくつかの皮膚障害などの炎症性疾患の治療のためのヒスタミンＨ４受容体の重要な役割を示唆する。さらに、ヒスタミンＨ４は、癌およびそう痒に関係している。Ｊ．Ｋ．Ｂｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２（２）、３７４〜３８０頁；およびＦ．Ｃｉａｎｃｈｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５年、１１、６８０７〜６８１５頁を参照されたい。
【０００８】
米国特許出願公開第２００５／００７０５２７号は、白血球動員を阻害し、Ｈ４受容体を調節する１Ｈ−キノキサリン化合物と、炎症などの状態の治療におけるその使用とを記載している。
【０００９】
この全般的な領域におけるさらなる従来技術としては、国際公開第２００６／０５０９６５号、国際公開第０２／０７２５４８号、米国特許出願公開第２００５００７０５５０Ａ１号、国際公開第２００７／０３１５２９号、国際公開第２００４／０２２５３７号、欧州特許出願公開第１７６７５３７Ａ１号、および米国特許出願公開第２００６／０１１１４１６号が挙げられる。
【００１０】
国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６６８９号は、式Ｉの化合物
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、
Ｑは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ２またはＮであり、但し、ＱとＸが同時にＮであることはなく；
Ｙは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を必要に応じて有する炭化水素基であり；
Ｒ７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基である）
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくは溶媒和物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００７０５２７号
【特許文献２】国際公開第２００６／０５０９６５号
【特許文献３】国際公開第０２／０７２５４８号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５００７０５５０Ａ１号
【特許文献５】国際公開第２００７／０３１５２９号
【特許文献６】国際公開第２００４／０２２５３７号
【特許文献７】欧州特許出願公開第１７６７５３７Ａ１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６／０１１１４１６号
【特許文献９】国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６６８９号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｔ．Ｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５（４７）、３６７８１〜３６７８６頁
【非特許文献２】Ｃ．Ｌｉｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２０〜４２６頁
【非特許文献３】Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２７〜４３３頁
【非特許文献４】Ｙ．Ｚｈｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４３４〜４４１頁
【非特許文献５】Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１年、２９６（３）、１０５８〜１０６６頁
【非特許文献６】Ｔｈｕｒｍｏｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３０９（１）、４０４〜４１３頁
【非特許文献７】Ｒａｉｂｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９９４年、１４９（６）、１５０６〜１５１１頁
【非特許文献８】Ｊ．Ｋ．Ｂｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２（２）、３７４〜３８０頁
【非特許文献９】Ｆ．Ｃｉａｎｃｈｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５年、１１、６８０７〜６８１５頁
【非特許文献１０】Ｗｉｎｔｅｒｂｏｔｔｏｍら、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＸＶ．Ａｍｉｄｅｓ ｏｆ ｐａｎｔｏｙｌ ｔｕｒｉｎｅ．ＪＡＣＳ、（１９４７年）、１３９３〜１４０１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、新規化合物は、上記で定義した式Ｉであるが、式中、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜４−ＳＯ２Ｒ’であり、Ｒ’は、ＲｘまたはＮＲｙＲｚであり、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、各々Ｈであるか、またはＣ原子を最大で２０個および必要に応じてヘテロ原子も有する同一もしくは異なる基である。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体が介在する障害および不快感を治療、軽減、または予防するために使用することができる。この目的で、本発明の化合物を、例えば、医薬組成物として治療有効量で対象に投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の化合物は、キラルとすることができる。本発明は、ラセミ化合物をはじめとする任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形のこうした化合物を包含する。本発明の化合物はまた、様々な互変異性体および様々な異性体形の原子の形で存在することができ、すべてが包含される。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニルなど）、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、ベンジルまたはフェネチルなど、−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、ヘテロアリールエチルなど、Ｏ−アリール、例えば、Ｏ−フェニルアリール、Ｏ−ヘテロアリールなど、ＮＨ−アリール、例えば、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−ヘテロアリールなど、Ｓ−アリール（例えば、Ｓ−フェニルなど）、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、Ｏ−（ＣＨ２）２−フェニル、またはＯ−（ＣＨ２）４−フェニルなど、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−ヘテロアリールやＯ−（ＣＨ２）４−ヘテロアリールなど、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールなど、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、ＮＨＣＨ２−フェニルなど、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮＲａＲｂから選択され、ここで、Ｒａは存在せず、かつＲｂはアシルであるか、またはＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから選択されるかのいずれかであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシル、フェニル、およびシクロアルキル部分のいずれも、例えば、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１９】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−フェニル、Ｓ−フェニル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−フェニル、例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−フェニルまたはＯ−（ＣＨ２）４−フェニルなど、Ｃ１〜４アルキル−アリール、例えば、ＣＨ２ＣＨ２−フェニルなど、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから選択され、フェニル、アルキル、またはシクロアルキル部分はいずれも、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００２０】
上記のように、Ｒ７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基である。Ｒ７はＮまたはＣ原子を介して二環式核と結合しているが、Ｎを介した結合が好ましい。この基は、単環式でも二環式でもよく、置換基、例えば、上記で定義した置換基を必要に応じて有している。
【００２１】
例を挙げると、Ｒ７は、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ３〜７シクロアルキル−４〜７員ヘテロシクリル、およびビス−（４〜７員ヘテロシクリル）から選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ７は、環状アミン、スピロアミン、および架橋シクロアミンから選択される。
【００２２】
詳細には、Ｒ７は、次の群のうちのいずれかから選択することができ、
【００２３】
【化２】
【００２４】
式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｒ１０が結合している窒素メンバーと直接結合しているｓｐ２−炭素メンバーを含まないＣ３〜５アルケニル、Ｒ１０が結合している窒素メンバーと直接結合しているｓｐ−炭素メンバーを含まないＣ３〜５アルキニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
あるいは、Ｒ１０は、Ｒ９と一緒になってもよく、ここで、Ｒ９が結合している炭素メンバーおよびＲ１０が結合している窒素メンバーは、５、６、または７員の複素環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＣ１〜６アルキルから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、前記複素環は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから各々選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており；
ｑは、１、２、または３であり；
ｒは、０または１であり；
Ｒ１１は、水素原子であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくはＣ３〜８シクロアルキルで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００２５】
次のアミン性置換基は、Ｒ７の例である：
【００２６】
【化３】
【００２７】
式中、Ｒは、Ｈ、または任意の置換基、例えばメチルもしくはエチルであり、曲がった線は、アミン基の複素環骨格との結合を表す。アミン５および６は、スピロアミンの例である。アミン７、８、９、および１０は、立体異性体を有する化合物の例であり、そのすべての形（例えば、ＳおよびＲ異性体）が包含される。
【００２８】
上記のように、Ｒ７はまた、Ｃ原子を介して二環式核と結合することができる。こうした基の例は、７−オクタヒドロインドリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニルである。
【００２９】
基Ｒ７の広範な性質は、上記で確認した従来技術の文章に示されている。各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは各々、上記で定義した基のいずれかとすることができる。これらには、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またＮＲｙＲｚによって定義した複素環が挙げられる。各々は、置換されていてもよい。
【００３１】
典型的に、複素環基は、Ｃ原子を最大で６個、１０個、または２０個、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を最大で３個含有する。この基は、１個の環または縮合環を有することができ、飽和していても、部分的にまたは完全に不飽和でもよい。
【００３２】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖および分岐炭化水素基を含む。
【００３３】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を有する上記の直鎖および分岐炭化水素基を含む。
【００３４】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を有する上記の直鎖および分岐炭化水素基を含む。本明細書では、二重結合と三重結合が混在する炭化水素は、アルキニルとして分類する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、アルキル基と分子の残りの部分とを結合する末端酸素を有する、直鎖および分岐アルキル基を含む。
【００３６】
本明細書で使用する用語「アリール」は、芳香環を含む任意の官能基または置換基を含む。具体的には、アリールは、フェニル、ナフチル（ｎａｐｈｔｙｌ）、またはビフェニルを含む部分から選択することができる。アリールは、１個または複数のヘテロ原子を含むことができ、その場合、アリールは、「ヘテロアリール」と呼ぶことができる。ヘテロアリール基の好ましい例としては、ピリジン、フラン、チオフェン、トリアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。
【００３７】
いずれの炭化水素基も、例えば、Ｃ１〜２０炭化水素、好ましくは、Ｃ１〜１２炭化水素、より好ましくは、Ｃ１〜１０炭化水素とすることができる。この範囲はまた、同様に好ましいものとして、複素環基をはじめとする他の基にも当てはまる。
【００３８】
本明細書に列挙する置換および置換の組合せは、置換されているメンバーの結合価と一致する置換を指すということを理解されたい。
【００３９】
「薬学的に許容されるその塩、エステルまたは溶媒和物」は、薬化学者には明らかである、すなわち、非毒性であり、前記の本発明の化合物の薬理学的性質に好都合に影響を及ぼす本発明の化合物の塩、エステル形および溶媒和物を指す。好都合な薬理学的性質を有する化合物、すなわち、非毒性であり、十分な嗜好性、吸収、分布、代謝、および排泄を提供するような薬理学的性質を有するものは、薬化学者には明らかであろう。選択において重要である、性質がより実用的なその他の因子は、原材料費、得られたバルク薬剤の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性、および流動性である。
【００４０】
薬学的に許容される塩の調製において使用することができる代表的な酸としては、次のものが挙げられるが、それらだけに限らない：酢酸、２，２−ジクロロ乳酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−ラクチドアシッド（ｌａｃｔｉｄ ａｃｉｄ）、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸 ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸。
【００４１】
薬学的に許容される塩の調製において使用することができる代表的な塩基としては、次のものが挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛。
【００４２】
適切なエステルの例としては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、およびフェニル−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。
【００４３】
Ｒ７が式（ＩＩ）の基である場合、ｎは、好ましくは１である。好ましい一実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、水素原子であり、Ｒ１０は、メチル基である。
【００４４】
Ｒ７が式（ＩＩＩ）の基である場合、ｑおよびｒの好ましい組合せは、例えば、ｑ＝１およびｒ＝１、ｑ＝２およびｒ＝０、ならびにｑ＝３およびｒ＝０である。
【００４５】
好ましいクラスの化合物は、ＸおよびＹがＣＲ３であり、ＱおよびＺがＮである本発明のキナゾリン化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも３個の基が水素原子であるキナゾリンである。さらに好ましい化合物は、Ｒ７が４−メチルピペラジノであるキナゾリンである。
【００４６】
別の好ましいクラスの化合物は、ＸがＣＲ１であり、ＹがＣＲ３である本発明のキノリン化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が水素原子のキノリンである。Ｒ７が４−メチルピペラジノであることがさらに好ましい。
【００４７】
Ｒ’は、好ましくは、ヘテロアリール（必要に応じて置換されている）、またはモルホリノなどの複素環を含むＮＲｙＲｚである。あるいは、ＲｙおよびＲｚの一方または両方を、Ｈとすることができる。ＳＯ２Ｒ’の例は、次のものである。
【００４８】
【化４】
【００４９】
Ｒ’は、縮合環状構造を含むことができる。一例は、ジヒドロインドリルである。
【００５０】
表１は、本発明の化合物を例示するものである。縦列「活性クラス」において、記号は、以下の意味を有する：「−」は、Ｋｉ（Ｈ４結合アッセイの阻害定数（上記の実施例を参照））＞１０μＭを指し、「＋／−」は、１０μＭ＜Ｋｉ＜１μＭを意味し、「＋」は、Ｋｉ＜１μＭを意味する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【００５３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、こうしたプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで生物活性化合物に容易に変換可能である、化合物の官能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法のための化合物の使用では、用語「投与」は、具体的に開示した化合物を用いた、または具体的には開示していない場合もあるが、患者への投与後にｉｎ ｖｉｖｏで特定した化合物に転換する化合物を用いた記載の様々な障害の治療を包含するものとする。同様に、用語「化合物」は、本発明の化合物に適用される場合、本発明の任意の特定の化合物、または投与後にｉｎ ｖｉｖｏで具体的に開示した化合物に転換する任意の化合物（またはプロドラッグ）を、たとえこうしたプロドラッグが本明細書に明確に開示されていない場合であっても、包含するものとする。
【００５４】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ４受容体のアンタゴニスト、インバースアゴニスト、または部分アゴニストを含むアゴニストである。したがって、これらの化合物は、可逆的または不可逆的にヒスタミンＨ４受容体と結合する。さらに、いくつかの化合物は、Ｈ４Ｒ親和性に加えてヒスタミンＨ１受容体に対して親和性を有する可能性がある。こうした化合物は、Ｈ４Ｒ成分とＨ１Ｒ成分との両方による炎症性疾患を、選択的Ｈ１Ｒリガンドまたは選択的Ｈ４Ｒリガンドだけよりも効率的に調節することができる。特定の理論に拘束するものではないが、これは、治療的有用性を示すと考えられる。
【００５５】
アンタゴニストの効果はまた、インバースアゴニストまたは部分アゴニストによって得ることができる。インバースアゴニズムとは、構成的活性を示す受容体を能動的に止める化合物の特性を説明するものである。構成的活性は、ヒトＨ４受容体を過剰発現させられている細胞において確認することができる。構成的活性は、ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）レベルを測定することによって、またはフォルスコリンなどのｃＡＭＰ刺激剤で処理した後にｃＡＭＰレベルに対して感受性のあるレポーター遺伝子を測定することによって測定できる。Ｈ４受容体を過剰発現する細胞は、フォルスコリン処理後に、非発現細胞よりも低いｃＡＭＰレベルを示す。Ｈ４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４発現細胞において、フォルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰレベルを用量依存的に低下させる。Ｈ４インバースアゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４発現細胞において、ｃＡＭＰレベルを用量依存的に刺激する。Ｈ４アンタゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４アゴニストによって誘導されるｃＡＭＰの阻害またはＨ４インバースアゴニストによって誘導されるｃＡＭＰの増大のいずれかを妨げる。
【００５６】
本発明の化合物は、治療において、例えば、炎症の治療のために対象に投与することができる。
【００５７】
本明細書で使用する「炎症」は、例えば、免疫刺激または非免疫刺激であり得る、少なくとも１種の刺激によって順に引き起こされる、ヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、サイトカイン、ケモカインなどの炎症伝達物質の放出の結果として発症する応答を指す。
【００５８】
本明細書で使用する用語「対象」としては、動物、特に、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、およびヒト以外の霊長類が挙げられ、これらが好ましく、この動物は、関連する疾患または状態に関連して観察、実験、治療、または予防を必要とする。
【００５９】
本出願において使用する用語「組成物」は、特定した量、例えば、治療有効量の特定した成分を含む生成物、ならびに特定した量の特定した成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を含む。
【００６０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する用語「治療有効量」は、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床家によって求められている、組織系、動物、またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量であることを意味する。
【００６１】
本発明の化合物は、上記に示した特定の状態および疾患を含めた、炎症性障害、アレルギー性障害、皮膚障害、自己免疫疾患、リンパ系障害、免疫不全疾患、および癌などの状態および疾患の治療および／または予防に関連する症状の改善にとって有用である。
【００６２】
本発明はまた、Ｈ４受容体が介在する状態を治療、軽減、または予防するための治療有効量の本発明の少なくとも１種のＨ４受容体アンタゴニストまたは部分アゴニストまたはインバースアゴニストを含む、対象においてＨ４受容体が介在する状態を治療または予防するための医薬組成物を対象とする。こうした医薬組成物はまた、一般に、薬学的に許容される担体も含む。
【００６３】
さらに、本発明は、炎症を治療または予防するための治療有効量の本発明の少なくとも１種の抗炎症化合物を含む、抗炎症組成物を特徴とする。これらの組成物はまた、一般に、薬学的に許容される担体も含む。
【００６４】
本発明の別の実施例は、本明細書に言及する状態のいずれか１種を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物の使用であり、こうした状態の１種は炎症である。本発明の別の実施例は、本明細書に言及する状態のいずれか１種の治療または予防における本発明の化合物の使用であり、こうした状態の１種は炎症である。
【００６５】
本発明はまた、炎症応答に関連して対象に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の抗炎症化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、対象において炎症を治療または予防する方法を対象とする。
【００６６】
本発明はまた、対象に、治療有効量の少なくとも１種の本発明のＨ４受容体アンタゴニスト、部分アゴニスト、またはインバースアゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、対象においてＨ４受容体が介在する状態を治療または予防する方法を特徴とする。
【００６７】
炎症応答に関連して対象に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の抗炎症化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、対象において炎症を治療または予防する方法の実施形態は、以下のうちの少なくとも１つが満たされる方法を含む：前記炎症応答が、物理的刺激に対する応答である；前記炎症応答が、化学的刺激に対する応答である；前記炎症応答が、感染に対する応答である；前記炎症応答が、前記対象にとって異物である物体が侵入することに対する応答である；前記炎症応答が、免疫刺激に対する応答である；前記炎症応答が、非免疫刺激に対する応答である；前記炎症応答が、次の状態：アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（より具体的には、前記炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎のうちの少なくとも一方である）、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性真性糖尿病、および狼瘡のうちの少なくとも１種に対する応答である；前記炎症応答が、次の状態：重症筋無力症、自己免疫性神経障害（より具体的には、前記自己免疫性神経障害は、ギランバレー神経障害である）、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、血管炎（より具体的には、前記血管炎は、ウェゲナー肉芽腫症である）、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、ビティリジオ（ｖｉｔｉｌｉｇｉｏ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（より具体的には、前記脊椎関節症は、強直性脊椎炎である）、およびシェーグレン症候群のうちの少なくとも１種に対する応答である；前記炎症応答が、急性炎症である；前記炎症応答が、慢性炎症である。さらに、本発明の化合物は、癌に対する治療または治療において使用することができる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、そう痒を軽減、抑制、または回避することができる。そう痒症は、Ｈ１Ｒ成分とＨ４Ｒ成分との両方によって引き起こされ、このような２種の作用リガンドから利益を得ることができる疾患である。本発明の炎症応答「と関連した」投与は、炎症の検出前、発症時、および検出後の少なくとも１時点で投与することを含む。
【００６８】
本発明の態様は、本明細書に言及する状態の任意の１種、例えば、Ｈ４介在性疾患または状態など、より詳細には、炎症の治療または予防のための、（ａ）少なくとも１種の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物；（ｂ）（１）少なくとも１種の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物および（２）前記組成物の投与のための使用説明書を含むパッケージ化された薬物を含む。
【００６９】
本発明は、対象においてＨ４が介在する状態を治療、軽減、または予防する方法を提供し、前記方法は、対象に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む、薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む。これらの状態では、Ｈ４受容体の作用が関与している。例えば、本発明は、対象において、Ｈ４が介在する状態を治療する方法を特徴とし、前記方法は、対象に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む、薬学的に有効なＨ４をアンタゴナイズする量の組成物を投与することを含む。本明細書では、障害を「治療すること」は、その原因および／または影響を排除、低減、またはその他の方法で改善することを意味する。障害または事象の発症を「抑制する」こと、および障害または状態を「予防する」ことなどの用語は、こうした発症の可能性を防止、遅延、または低減することを意味する。
【００７０】
用語「単位用量」は、本明細書において、対象のための単一の投与量として適した物理的に別個の単位を指すのに使用され、各単位は、所望の薬理学的効果を生じるよう計算された、所定の有効な、薬理学的に有効な量の有効成分を含有する。本発明の新規な単位剤形の仕様は、有効成分の特徴、および対象における治療的使用のために、こうした有効成分を配合する技術分野における固有の限界によって決定され、それらに直接依存する。
【００７１】
医薬組成物は、従来の薬学的賦形剤および配合技術を使用して調製することができる。適した単位剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、散剤小包、顆粒剤、ウエハ剤など、任意の単位剤形の分離された複数のものならびに液体溶液および懸濁液がある。液体形態の中には、水性のものがあるが、液体形態のその他の実施形態は非水性である。経口剤形は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などとすることができる。固形担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの丸剤または錠剤の製造において通常使用される材料、トラガカントおよびメチルセルロースＵＳＰ、微粉ＳｉＯ２、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムなどの増粘剤などが挙げられる。典型的な液体経口用賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。すべての賦形剤は、剤形を調製する技術分野の当業者に周知の従来の技術によって、必要に応じて、希釈剤（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ならびにラクトース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチおよびアルギン酸）、顆粒化剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク）、結合剤（例えば、デンプンおよびゼラチン）、増粘剤（例えば、パラフィン、ワックス、およびワセリン）、香味剤、着色剤、保存剤などと混合することができる。コーティングが存在してもよく、例えば、モノステアリン酸グリセリルおよび／またはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。経口用途のためのカプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、および有効成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などのオイルと混合されている軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。
【００７２】
非経口剤形は、水または別の滅菌担体を使用して調製することができる。非経口溶液は、個々の用量への再分割に適合された容器にパッケージ化することができる。筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内の使用には、本発明の化合物は、一般に、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された、滅菌水溶液または懸濁液中に提供される。適した水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびトラガカントゴムなどの懸濁剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含むことができる。水性懸濁液に適した保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。非経口製剤としては、薬学的に許容される水性または非水性溶液、ディスパーション、懸濁液、エマルジョン、およびそれらを調製するための滅菌散剤が挙げられる。担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。流動性は、レシチンなどの被膜、界面活性剤を使用すること、または適当な粒径を維持することによって維持することができる。固形剤形のための担体としては、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液抑制剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）噴霧剤が挙げられる。
【００７３】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）などの補助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノール、およびソルビン酸などの抗菌剤；糖または塩化ナトリウムなどの等張化剤；モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収延長剤；ならびに吸収促進剤を含むことができる。
【００７４】
生理学的に許容される担体は、当技術分野では周知である。液状担体の例は、本発明の化合物が溶液、エマルジョン、およびディスパーションを形成する溶液である。メチルパラベンやプロピルパラベンなどの適合する抗酸化剤は、固体および／または液体組成物中に存在することができ、同様に、甘味剤も存在することができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、エマルジョン組成物中に通常使用される適切な乳化剤を含むことができる。ゲル化剤もまた、本発明の組成物に添加することができる。カルボマーなどのポリアクリル酸誘導体が、ゲル化剤の例であり、より詳細には、様々な種類のカルボポールがある。懸濁液は、クリーム、水を含まない軟膏をはじめとする軟膏、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、およびエマルジョンゲル、またはゲルとして調製することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、経口または非経口経路、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、嚢内、経膣、膀胱内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）または局所（ｌｏｃａｌ）投与によって、および吸入（口内または経鼻、好ましくはスプレーの形で）によって投与することができる。経口投与には、本発明の化合物は、一般に、錠剤、カプセル剤の形で、または液剤もしくは懸濁剤として提供される。その他の投与方法としては、皮下埋め込みや皮膚パッチなどの制御放出製剤が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物の薬学的に有効な量は、従来法によって確認することができる。任意の特定の対象にとって必要な具体的な投与量レベルは、状態の重症度、治療を必要としている症状の種類、投与経路、対象の体重、年齢、および全身状態、ならびに他の医薬品の投与をはじめとするいくつかの因子に依存する。
【００７８】
通常、１日量（単一用量として投与されるか、または分割用量として投与されるかにかかわらず）は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より通常には、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も通常には、１日当たり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。単位体重当たりの投与量として表される通常の用量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ、最も特に、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇであると予想される。
【００７９】
経口用量範囲として、１日約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇが挙げられ、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇがより好ましく、１〜４回の分割用量で服用される。本発明の化合物には、１日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与できるものもあれば、１日０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投与できるものもある。注入用量は、数分から数日の範囲の期間にわたって、薬学的担体と混合された、約１．０〜約１．０×１０４μｇ／（ｋｇ・分）の阻害剤の範囲とすることができる。局所投与には、本発明の化合物は、ビヒクルに対して約０．１〜約１０％の薬物の濃度で薬学的担体と混合することができる。カプセル剤、錠剤、または他の製剤（液体やフィルムコート錠など）は、０．５〜２００ｍｇ、例えば、１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇ、および１００ｍｇなどとすることができ、開示する方法に従って投与することができる。１日の投与量は、例えば、標準体重の成人対象にとって１０ｍｇ〜５０００ｍｇであることが企図される。
【００８０】
本発明の化合物は、当技術分野の技術の範囲内の方法に従って、ならびに／または本発明の方法、例えば、以下の反応式および実施例中に記載されるものに従って、ならびにマトリクスまたはコンビナトリアル法によって調製することができる。
【００８１】
以下の反応式に例示的調製を示す。本発明の他の化合物は、当業者には明らかである改変を使用して、同様の一般法で作製することができる。
【００８２】
【化５】
【００８３】
【化６】
【００８４】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００８５】
３−フタルイミドプロパンスルホニルクロリド
３−フタルイミドプロパン−１−スルホン酸カリウム（６．０ｇ）を、窒素雰囲気下で乾燥トルエン（２５ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流した。次いで、ＰＣｌ５（４．１１ｇ）を少しずつ添加し、混合物を６０分間加熱還流した。追加分のＰＣｌ５（４．１１ｇ）を添加し、加熱を９０分間継続した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留固形物に砕氷を添加した。氷がちょうど溶けたとき、固体をろ過し、真空下で乾燥させて、固体５．６４ｇ（８７％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 3.87 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 2H).
【００８６】
３−フタルイミドプロパン−１−スルホン酸カリウム
この化合物は、文献：Ｗｉｎｔｅｒｂｏｔｔｏｍら、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＸＶ．Ａｍｉｄｅｓ ｏｆ ｐａｎｔｏｙｌ ｔｕｒｉｎｅ．ＪＡＣＳ、（１９４７年）、１３９３〜１４０１頁において３−フタルイミドエタンスルホニルクロリドに関して記載された手順に従って、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３．０ｇ）から出発して調製した。収率：６．０９ｇ（９８％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 7.74 (s, 4H), 3.71 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H).
一般法Ａ：対応するスルホニルクロリド前駆体からのフタルイミドスルホンアミドの合成。２−フタルイミドエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミドに関する下記の手順は、中間体スルホンアミドの合成に代表的なものである。
【００８７】
２−フタルイミドエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、アニリン（２．３ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、有機相を水および１ＭのＨＣｌで洗浄した。溶媒を除去して、固体として粗生成物を得、それをＥｔＯＨから再結晶して、固体として表題化合物１．７６ｇ（６５％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.87-7.83 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.32-7.10 (m, 5H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H).
【００８８】
２−フタルイミドエタンスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、０．５Ｍのアンモニアのジオキサン（１５ｍｌ）溶液に分割して添加し、この方法で得られた溶液を室温で撹拌した。４８時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いで、表題化合物を沈澱させた。生成物をろ過により収集した。収率：１．５２ｇ（８３％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.92-713 (m, 4H), 7.06 (s, 2H), 6.88-3.93 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H).
【００８９】
２−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）イソインドール−１，３−ジオン
一般法Ａに従って、２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）およびモルホリン（２．１４ｍｌ）から調製した。収率：１．２８ｇ（４８％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.94-7.84 (m, 4H), 3.99 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.62 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.45 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.15 (t, J= 4.6 Hz, 4H).
【００９０】
２−フタルイミドエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド
一般法Ａに従って、２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（１．５０ｇ）および４−ヨードアニリン（２．７０ｇ）から調製した。収率：１．５６ｇ（５６％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.14 (s, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.63 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.94 (t,J=7.1 Hz, 2H), 3.94-3.44 (m, 2H).
【００９１】
３−フタルイミドプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド
２−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミドに関して記載の方法に従って、３−フタルイミドプロパンスルホニルクロリド（２．５０ｇ）から合成した。収率：８５４ｍｇ（３５％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.82-7.76 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.74 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.21-1.18 (m, 2H).
【００９２】
２−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、２．０ＭのメチルアミンのＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に分割して添加し、この方法で得られた溶液を室温で撹拌した。４８時間後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いで、表題化合物を沈澱させた。生成物をろ過により収集し、ＥｔＯＨ：水（５０：１）から再結晶して、固体として所望の生成物１．０４ｇ（４８％）を得た。
【００９３】
２−フタルイミドエタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を、２−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミドに使用したものと類似の手順において使用した。収率：１．０３ｇ（４５％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.87-7.79 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 4.11 (t, J= , 2H), 3.30 (t, J= Hz, 2H), 2.87 (s, 6H).
一般法Ｂ：対応する第一級アミンへのフタルイミドスルホンアミドの脱保護。以下の手順は、アミノエタンまたはアミノプロパンスルホンアミドの合成に代表的なものである。
【００９４】
２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で２−フタルイミドエタンスルホンアミド（１．５２ｇ）の懸濁液を加熱還流し、その後、ヒドラジン（０．３６ｍｌ）（水中で６４％）を添加した。３時間後、沈澱物が形成され、それをろ過により除去した。ろ液を蒸発乾固させ、水（１５０ｍｌ）に添加した。水性懸濁液を濃ＨＣｌで酸性化し、残留した不溶性の材料をろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、粗製スルホンアミドをＥｔＯＨ／水（９：１）から再結晶して、固体として最終生成物７６４ｍｇ（６４％）を得た。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.62-3.55 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H).
【００９５】
３−アミノプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、３−フタルイミドプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド（８４７ｍｇ）から調製した。収率：５００ｍｇ（８８％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.31 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.13 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
【００９６】
２−アミノエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、３−フタルイミドエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（１．０３ｇ）から調製した。収率：４１５ｍｇ（７２％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.53-3.46 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.73 (s, 3H).
【００９７】
２−アミノエタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、３−フタルイミドプロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（１．０３ｇ）から調製した。収率：６０２ｍｇ（８７％）。1H-NMR (D2O) δ (ppm) 3.49 (s, 4H), 2.89 (s, 6H); 13C NMR (D2O) δ (ppm) 45.61, 38.31, 35.36.
【００９８】
２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド
一般法Ｂに従って、２−フタルイミドエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１．６０ｇ）から調製した。蒸発乾固させたろ液は、水に添加しなかったが、さらに精製しなくても次のステップで使用するのに十分な純度であった。収率：３８６ｍｇ（４０％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.36-7.04 (m, 5H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 6.7 Hz, 2H).
【００９９】
２−（モルホリノスルホニル）エタンアミン塩酸塩
一般法Ｂに従って、２−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．２３ｇ）から調製した。収率：４２９ｍｇ（５７％）。
【０１００】
２−アミノエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド塩酸塩
一般法Ｂに従って、２−フタルイミドエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド（１．４７ｇ）から調製した。粗製塩酸塩を水から再結晶した後、表題化合物を得た。収率：７０４ｍｇ（６０％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.17 (br m, 3H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.10 (m, 2H).
一般法Ｃ：対応するアントラニル酸前駆体からのキナゾリン−ジオンの合成。６，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに関する下記の手順は、中間体キナゾリンジオンの合成に代表的なものである。
【０１０１】
６，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸（９２０ｍｇ）および尿素（２．７５ｇ）を１６０℃で撹拌した。６時間後、混合物を１００℃に冷却し、等容量の水を添加し、撹拌を５分間継続した。形成された沈澱物をろ過し、水で洗浄して、固体ケーキを得、それを０．５ＮのＮａＯＨ水溶液に懸濁させた。懸濁液を５分間沸騰加熱し、次いで、室温に冷却した。ｐＨをＨＣｌで約２に調整し、キナゾリン−ジオンをろ過した。水とメタノールの混合液で洗浄した後、生成物を真空下で乾燥させて、固体９９４ｍｇ（９４％）を得た。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 7.89 (s,1H), 7.33 (s,1H).
【０１０２】
６，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸（３．０ｇ）および尿素（８．８ｇ）から調製した。収率：３．２０ｇ（９５％）の固体。少量の不純物を含んでいたが、さらに精製することなく次のステップに使用した。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 10.13 (br s,1H), 7.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H).
【０１０３】
７，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−３，４−ジクロロ安息香酸（２．２３ｇ）および尿素（６．４９ｇ）から調製した。収率：２．１８ｇ（８７％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.64 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H).
【０１０４】
５，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、６−アミノ−２，４−ジクロロ安息香酸（２．０ｇ）および尿素（５．８３ｇ）から調製した。収率：１．７２ｇ（７７％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.39 (br s, 2H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０１０５】
６−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｂに従って、２−アミノ−５−ヨード安息香酸（５．０ｇ）および尿素（１１．４ｇ）から調製した。収率：５．３４ｇ（９８％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.1 Hz, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
【０１０６】
５−トリフルオロメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸（１．０ｇ）および尿素（２．９２ｇ）から調製した。収率：９４８ｍｇ（８５％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 11.43 (br s, 2H), 7.78 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 1H).
【０１０７】
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
一般法Ｃに従って、２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ安息香酸（９８７ｍｇ）および尿素（２．３６ｇ）から調製した。収率：１．００ｇ（９２％）の固体。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H).
一般法Ｄ：対応するキナゾリン−ジオン前駆体からの２，４−ジクロロキナゾリンの合成。２，４，６，７−テトラクロロキナゾリンに関する下記の手順は、２，４−ジクロロキナゾリン中間体の合成に代表的なものである。
【０１０８】
２，４，６，７−テトラクロロキナゾリン
６，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍｌ）、およびＰＯＣｌ３（４．０ｍｌ）を加熱還流した。３時間後、反応混合物を砕氷上に注意して注ぎ、激しく撹拌した。この水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）で抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて固体を得、それをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、その後、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカパッドでろ過した。有機相を除去して、固体として生成物６５７ｍｇ（７１％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.34 (s,1H), 8.31 (s,1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.67, 156.22, 150.56, 141.75, 134.24, 128.98, 126.55, 121.28.
【０１０９】
２，４，６，８−テトラクロロキナゾリン
一般法Ｄに従って、６，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５４４ｇ）から調製した。収率：９９２ｍｇ（５５％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 160.31, 144.80, 143.20, 134.25, 131.16, 130.88, 124.24, 123.34.
【０１１０】
２，４，７，８−テトラクロロキナゾリン
一般法Ｄに従って、７，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ）から調製した。収率：１．０３ｇ（８７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 164.16, 156.83, 149.78, 141.15, 130.94, 130.44, 124.53, 121.61.
【０１１１】
２，４，５，７−テトラクロロキナゾリン
一般法Ｄに従って、５，７−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ）から調製した。収率：１．００ｇ（８７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 87.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.09, 156.06, 154.54, 141.29, 132.48, 132.44, 126.78, 118.71.
【０１１２】
２，４−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン
一般法Ｄに従って、６−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．０ｇ）から調製した。収率：１．７３ｇ（８７％）；1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 1.9 Hz, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.25, 155.27, 151.16, 144.80, 134.53, 129.18, 123.46, 94.52.
【０１１３】
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルキナゾリン
一般法Ｄに従って、５−トリフルオロメチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８１４ｍｇ）から調製した。収率：７５６ｍｇ（８０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.23-8.17 (m, 2H), 8.00 (t, J=7.9 Hz, 1H).
【０１１４】
２，４，７−トリクロロ−６−ブロモキナゾリン
一般法Ｄに従って、６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９５０ｍｇ）から調製した。収率：４３１ｍｇ（４０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.50, 156.26, 151.00, 143.34, 130.23, 128.57, 124.18, 121.45.
【０１１５】
２，４，６−トリクロロ−キナゾリン
一般法Ｄに従って、６−クロロ−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．４１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．３ｍｌ）から調製した。収率：１．５２ｇ（６．５１ｍｍｏｌ、９１％）。1H NMR (CDCl3) (ppm) δ 8.23-8.22 (m, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 162.50, 156.26, 151.00, 143.34, 130.23, 128.57, 124.18, 121.45.
一般法Ｅ：対応する２，４−ジクロロキナゾリン前駆体からの２，４−二置換キナゾリンの合成。
【０１１６】
２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド（１４）に関する下記の手順は、化合物１〜１７の合成に代表的なものである。
対応するスルホンアミド前駆体の塩酸塩または他の塩を使用する場合、以下の実施例には、ＤＩＰＥＡを２．１当量の代わりに３．１当量使用する。
【実施例１】
【０１１７】
【化７】
【０１１８】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホンアミドから調製した。収率：２３１ｍｇ（５７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.43-7.23 (m, 8H), 6.12 (m, 1H), 4.03 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.39-3.22 (m, 7H), 2.45 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.45, 150.72, 140.67, 133.16, 129.29, 127.47, 127.29, 126.16, 125.81, 120.18, 110.68, 54.96, 47.74, 46.13, 43.63, 38.24, 35.39; MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.
【実施例２】
【０１１９】
【化８】
【０１２０】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１７２ｍｇ）から調製した。収率：３１２ｍｇ（７９％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.41-7.07 (m, 8H), 6.20 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.52 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.57, 158.29, 150.63, 136.07, 133.20, 129.59, 127.26, 125.83, 125.32, 120.25, 110.62, 54.87, 49.89, 46.04, 43.56, 35.89; MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
【実施例３】
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミドシュウ酸塩（１４０ｍｇ）から調製した。収率：１５４ｍｇ（７４％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.41-7.27 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 4.01 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.31-3.17 (m, 6H), 2.41 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.53, 150.69, 133.10, 127.24, 125.81, 120.23, 110.79, 54.97, 50.61, 46.11, 43.63, 41.41, 35.53, 14.24; MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
【実施例４】
【０１２３】
【化１０】
【０１２４】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド塩酸塩（１６２ｍｇ）から調製した。収率：１１７ｍｇ（３３％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45-7.32 (m, 3H), 6.34 (m, 1H), 4.09 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.46 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.52, 150.73, 133.19, 127.33, 125.91, 120.15, 110.74, 54.96, 46.43, 46.10, 43.63, 37.28, 35.24; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
【実施例５】
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩（１３１ｍｇ）から調製した。収率：１１７ｍｇ（３４％）。1H-NMR (MeOD) δ (ppm) 7.85 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 2.3 Hz, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 6H), 3.46-3.31 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); 13C-NMR (MeOD) δ (ppm) 160.73, 160.28, 151.72, 134.17, 127.66, 127.28, 122.69, 112.71, 55.96, 46.20, 44.69, 36.96, 29.18; MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
【実施例６】
【０１２７】
【化１２】
【０１２８】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−エタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタンスルホンアミド塩酸塩（１３０ｍｇ）から調製した。収率：１２５ｍｇ（３８％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 2.3 Hz, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.78 (m, 6H), 2.34 (m, 4H), 2.21 (s, 2H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 158.60, 158.27, 150.25, 132.45, 126.80, 123.86, 121.76, 110.95, 54.38, 52.49, 45.64, 43.09, 35.67; MS (ESI) m/z 461 (M+H)+.
【実施例７】
【０１２９】
【化１３】
【０１３０】
６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（モルホリノスルホニル）エチル）キナゾリン−４−アミン
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および４−（２−アミノエチルスルホニル）−モルホリン塩酸塩（２１８ｍｇ）から調製した。収率：３０３ｍｇ（７７％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.46 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.93 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.74 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.28-3.23 (m, 6H), 2.52 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.52, 158.31, 150.58, 133.27, 127.33, 126.05, 120.16, 110.72, 66.27, 54.84, 47.02, 45.91, 45.57, 43.46, 35.13.
【実施例８】
【０１３１】
【化１４】
【０１３２】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）エタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−（４−ヨードフェニル）スルホンアミド（３４３ｍｇ）から調製した。収率：４４１ｍｇ（８７％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.69 (br s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.69 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ 158.62, 158.01, 150.14, 137.77, 137.68, 132.51, 126.79, 123.94, 121.78, 120.89, 110.87, 87.49, 54.10, 48.71, 45.35, 42.77, 35.22.
【実施例９】
【０１３３】
【化１５】
【０１３４】
２−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｓ−メチルエタンスルホン
一般法Ｅに従って、２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および市販の２−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩（１５１ｍｇ）から調製した。収率：２９６ｍｇ（９０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 4.13 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.43 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.46 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 158.61, 158.22, 150.30, 132.48, 126.83, 123.91, 121.75, 110.94, 54.38, 51.85, 45.65, 43.10, 34.34.
【実施例１０】
【０１３５】
【化１６】
【０１３６】
３−（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルプロパンスルホンアミド
２，４，６−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）を、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）と３−アミノプロパン−Ｎ−メチルスルホンアミド塩酸塩（１６２ｍｇ）とのＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して固体を得、それをＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１））で精製して、３−（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−メチルプロパンスルホンアミド中間体を得た。この中間体を、Ｎ−メチルピペラジン（１．０ｍｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍｌ）の入ったマイクロ波管に添加し、この溶液を１３０℃で加熱した。１５分後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：５：５））で精製して、固体として表題化合物を得た。収率：１０４ｍｇ（３０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.48-7.32 (m, 3H), 5.91 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.88 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.78 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (p, J= 7.1 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm); 158.88, 158.39, 150.28, 132.30, 126.76, 123.78, 121.81, 111.00, 54.39, 47.14, 45.64, 43.08, 28.34, 22.61; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
【実施例１１】
【０１３７】
【化１７】
【０１３８】
２−（５−トリフルオロメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：３０８ｍｇ（９３％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.74 (br s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 3.98 (q, J=5.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.47 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H).
【実施例１２】
【０１３９】
【化１８】
【０１４０】
２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，６，７−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：２８４ｍｇ（７５％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.15-8.13 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 158.44, 158.34, 151.12, 137.80, 134.90, 129.06, 125.57, 124.25, 123.60, 121.59, 119.08, 109.83, 54.23, 48.57, 45.58, 42.94, 35.23.
【実施例１３】
【０１４１】
【化１９】
【０１４２】
２−（６−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、６−ブロモ−２，４，７−トリクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１４０ｍｇ）から調製した。収率：２０８ｍｇ（６０％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.68 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H).
【実施例１４】
【０１４３】
【化２０】
【０１４４】
２−（６，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
２，４，６，８−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（３．０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ）の入ったマイクロ波管に添加した。２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）を添加し、ＴＬＣによって出発材料が一置換キナゾリンにほぼ完全に転換したことが示されるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（約１．０ｍｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間加熱した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、それをＳｉＯ２（勾配：１００％ＥｔＯＡｃから９０％ＥｔＯＡｃ、５％Ｅｔ３Ｎ、５％ＭｅＯＨ）で精製して、固体として表題化合物３０５ｍｇ（２ステップにわたる計算で８２％）を得た。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.14 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.76 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.33 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ 158.75, 157.99, 146.96, 137.79, 131.76, 129.07, 123.61, 122.74, 121.05, 119.10, 111.55, 54.23, 48.56, 45.60, 42.93, 35.39.
【実施例１５】
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
２−（６−ヨード−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１３４ｍｇ）から調製した。収率：２６１ｍｇ（７６％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 9.93 (br s, 1H), 7.72 (dd, J=1.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
【実施例１６】
【０１４７】
【化２２】
【０１４８】
２−（７，８−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，７，８−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：３０６ｍｇ（８２％）。1H-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 8.15 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.34 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-δ6) δ (ppm) 164.69, 163.67, 154.71, 143.09, 140.53, 134.35, 130.98, 128.88, 127.44, 125.76, 124.38, 114.86, 59.51, 53.93, 50.87, 48.21, 40.60.
【実施例１７】
【０１４９】
【化２３】
【０１５０】
２−（５，７−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルエタンスルホンアミド
一般法Ｅに従って、２，４，５，７−テトラクロロキナゾリン（２００ｍｇ）および２−アミノエタン−Ｎ−フェニルスルホンアミド（１６４ｍｇ）から調製した。収率：２９６ｍｇ（８０％）。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.93 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.94 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) 163.21, 162.74, 160.33, 143.13, 141.35, 135.00, 134,32, 128.78, 128.68, 127.10, 124.41, 111.74, 59.51, 53.95, 50.88, 48.17, 41.19.
【０１５１】
ヒトＨ４受容体での放射性リガンド置換研究
細胞培養およびトランスフェクション。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、５０ ＩＵ／ｍｌペニシリン、および５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下３７℃で維持した。約４００万個の細胞を１０ｃｍのディッシュに播種し、一晩培養し、その後トランスフェクションした。各ディッシュの細胞のトランスフェクションのために、トランスフェクション混合物を、血清不含ＤＭＥＭ１ｍｌで調製し、これはヒトＨ４Ｒ受容体プラスミド５μｇおよび１ｍｇ／ｍｌの２５ｋＤａの直鎖状ポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）１５μｌを含有した。この混合物を室温で１０〜１５分間インキュベートし、その後、新鮮な細胞培養培地５ｍｌを添加した単層細胞培養物に加えた。トランスフェクションの２日後、細胞を１ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳで洗浄し、遠心分離によってペレットとして回収し、使用するまで−２０℃で保存した。
【０１５２】
［３Ｈ］ヒスタミン結合アッセイ。放射性リガンド結合研究のために、トランスフェクションされた細胞のペレットを、Ｈ４Ｒ結合緩衝液（１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。飽和結合アッセイは、様々な濃度の［３Ｈ］ヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して実施し、一方、非特異的結合は、全アッセイ容量２００μｌにおいて３〜１０μＭのＪＮＪ７７７７１２０存在下でのインキュベーションによって決定した。置換結合アッセイのためには、通常、メンブランを、全容量２００μｌにおいて、［３Ｈ］ヒスタミンの存在下、１０−４〜１０−１１Ｍのリガンド（ストック濃度は１０ｍＭ １ ＤＭＳＯ）と共にインキュベートした。反応混合物を室温（２２℃）で１時間インキュベートし、０．３％ ７５０ｋＤａのＰＥＩで前処理した９６ウェルガラス繊維Ｃプレート上に採取した。結合アッセイデータは、Ｐｒｉｓｍ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を使用して分析した。
【０１５３】
本発明の化合物は、これらのアッセイにおいて活性を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
（式中、
Ｘは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を必要に応じて有する炭化水素基であり；
Ｒ７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基であり；
Ｒ’は、ＲｘまたはＮＲｙＲｚであり、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、各々Ｈであるか、またはＮ原子と共にＲｙおよびＲｚによって形成された環状基を含めて、Ｃ原子が最大で２０個であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子をさらに最大で３個必要に応じて含む同一もしくは異なる基である）
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、アリールエチルＯ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−フェニル、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＲａＲｂから選択され、
ここで、Ｒａは存在せず、かつＲｂはアシルであるか、またはＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルから選択されるかのいずれかであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシル、フェニル、およびシクロアルキル部分のいずれも、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−フェニル、Ｓ−フェニル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−フェニル、Ｃ１〜４アルキル−フェニル、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから選択され、フェニル、アルキル、またはシクロアルキル部分はいずれも、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択された１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３個または４個すべてが、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ３〜７シクロアルキル−４〜７員ヘテロシクリル、およびビス−（４〜７員ヘテロシクリル）から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、４−メチルピペラジノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＲ３である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、ＣＲ１であり、Ｙが、ＣＲ３である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’が、ＮＲｙＲｚである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が、複素環またはヘテロアリール基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’が、ＮＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
本明細書の実施例から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ヒスタミンＨ４受容体でのアンタゴニズム、インバースアゴニズム、またはアゴニズムが関与する状態の治療において使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
物理的刺激、化学的刺激、感染、対象にとって異物である物体の侵入、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、ビティリジオ、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、およびシェーグレン症候群に対する応答である、対象における障害または不快感の治療において使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
急性炎症、アレルギー性炎症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性真性糖尿病、癌、そう痒、および狼瘡の治療において使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１３から１５のいずれかに記載の治療で使用される医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
（式中、
Ｘは、ＣＲ１またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を必要に応じて有する炭化水素基であり；
Ｒ７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基であり；
Ｒ’は、ＲｘまたはＮＲｙＲｚであり、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、各々Ｈであるか、またはＮ原子と共にＲｙおよびＲｚによって形成された環状基を含めて、Ｃ原子が最大で２０個であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子をさらに最大で３個必要に応じて含む同一もしくは異なる基である）
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、アリールエチルＯ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−フェニル、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−アリール、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＲａＲｂから選択され、
ここで、Ｒａは存在せず、かつＲｂはアシルであるか、またはＲａおよびＲｂの各々は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはフェネチルから選択されるかのいずれかであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシル、フェニル、およびシクロアルキル部分のいずれも、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−フェニル、Ｓ−フェニル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−フェニル、Ｃ１〜４アルキル−フェニル、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから選択され、フェニル、アルキル、またはシクロアルキル部分はいずれも、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜３アルコキシから選択された１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの３個または４個すべてが、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ３〜７シクロアルキル−４〜７員ヘテロシクリル、およびビス−（４〜７員ヘテロシクリル）から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、４−メチルピペラジノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＲ３である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、ＣＲ１であり、Ｙが、ＣＲ３である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’が、ＮＲｙＲｚである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が、複素環またはヘテロアリール基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’が、ＮＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
本明細書の実施例から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ヒスタミンＨ４受容体でのアンタゴニズム、インバースアゴニズム、またはアゴニズムが関与する状態の治療において使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
物理的刺激、化学的刺激、感染、対象にとって異物である物体の侵入、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、ビティリジオ、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、およびシェーグレン症候群に対する応答である、対象における障害または不快感の治療において使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
急性炎症、アレルギー性炎症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性真性糖尿病、癌、そう痒、および狼瘡の治療において使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１３から１５のいずれかに記載の治療で使用される医薬品の製造のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１１−５０８７５６（Ｐ２０１１−５０８７５６Ａ）
【公表日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４１０６２（Ｐ２０１０−５４１０６２）
【出願日】平成２１年１月２日（２００９．１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５００１２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８３６０８
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５１０１８５１９２）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２日（２００９．１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５００１２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８３６０８
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５１０１８５１９２）
【Ｆターム（参考）】
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