【課題】２型糖尿病のようなグルコキナーゼ（ＧＬＫ）を介して仲介される疾患又は医学状態の治療又は予防に有用である化合物および医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環である）の新規グループ。前記化合物を含んでなる医薬組成物、前記化合物を使用するＧＬＫにより仲介される疾患の治療方法、及び式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ又はＧＫ）を介して仲介され、インスリン分泌についての減少したグルコース閾値を導く、疾患又は医学的状態の治療又は予防に有用であるベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物のグループに関する。加えて、本化合物は肝臓のグルコース取り込みを増加させることにより、血糖を低下させると予想される。こうした化合物は、２型糖尿病及び肥満の治療に有用性を有することができる。本発明は、前記化合物を含んでなる医薬組成物、及び前記化合物を使用する、ＧＬＫにより仲介される疾患の治療法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓β細胞及び肝臓実質細胞において、主要な細胞膜グルコース輸送体はＧＬＵＴ２である。生理学的グルコース濃度下、ＧＬＵＴ２がグルコースを膜透過させる速度は、これらの細胞におけるグルコース取り込みの速度全体を律速するものではない。グルコース取り込みの速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により触媒される、グルコースからグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により制限されている［１］。ＧＬＫは、グルコースに対して高いＫｍ（６〜１０ｍＭ）を有し、Ｇ−６−Ｐの生理学的濃度により阻害されない［１］。ＧＬＫ発現はわずかな組織及び細胞型に限られており、膵臓β細胞及び肝細胞（肝細胞）で最も顕著である［１］。これらの細胞においては、ＧＬＫ活性がグルコース利用の律速であり、そしてそれ故、グルコース誘導インスリン分泌及び肝臓グリコーゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは、全身グルコースホメオスタシスの維持に決定的であり、糖尿病においては両方が機能不全である［２］。
【０００３】
糖尿病の一つのサブタイプ、若年発症成人型糖尿病２型（ＭＯＤＹ−２）において、この糖尿病はＧＬＫ喪失の機能突然変異により引き起こされる［３、４］。ＭＯＤＹ−２患者における高血糖症は、膵臓及び肝臓両方における不完全なグルコース利用により生じる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓での不完全なグルコース利用は、グルコース刺激インスリン分泌の閾値を上昇させる。逆に、ＧＬＫの希な活性化突然変異はこの閾値を低下させ、家族性インスリン過剰症を生じる［６、６ａ、７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病で観察される、減少したＧＬＫ活性に加えて、肝臓のグルコキナーゼ活性も２型糖尿病においては減少している［８］。重要なことに、ＧＬＫの全体的又は肝臓選択的過剰発現は、本疾患の食事性又は遺伝子的モデルの両方において、糖尿病表現型の発生を予防する又は逆転させる［９−１２］。さらに、フルクトースでの２型糖尿病の急性的治療は、肝臓グルコース利用の刺激を介してグルコース耐性を改善する［１３］。この効果は、以下に記述されている機構による肝細胞中の細胞質ＧＬＫ活性のフルクトース誘発増加を介して仲介されると考えられている［１３］。
【０００４】
肝臓ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ制御タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合を介して阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合により安定化され、そしてフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）による前記糖リン酸の置換により不安定化される。Ｆ１Ｐは、食事由来のフルクトースのフルクトキナーゼ仲介リン酸化により発生される。その結果として、Ｆ６Ｐは吸収後状態において優性であり、一方、Ｆ１Ｐは食事後状態において優性であるので、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体完全性及び肝臓ＧＬＫ活性は、栄養的依存様式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞はＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫを発現する。それ故、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質、グルコースの利用可能性により広く調節される。小分子は、直接的に又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を不安定化することを介して、ＧＬＫを活性化することができる。前者のクラス
の化合物は肝臓及び膵臓の両方においてグルコース利用を刺激すると予測され、一方、後者は肝臓で選択的に作用すると予測される。しかしながら、２型糖尿病は両組織での欠陥のあるグルコース利用により特徴付けられるので、両方のプロフィールを有する化合物がこの疾患において療法的に有用であると予測される。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰ及びＫ_ＡＴＰチャンネルは、エネルギーバランスの調節及び食糧摂取の制御において重要である視床下部のニューロンで発現される［１４〜１８］。これらのニューロンは食欲及び食欲抑制ニューロペプチドを発現することが示されており［１５、１９、２０］、そして環境グルコース濃度の変化により阻害されるか又は刺激される、視床下部内でのグルコースセンシングニューロンであると想定されている［１７、１９、２１、２２］。グルコースレベルの変化を感じるこれらのニューロンの能力は、多様な遺伝的に及び実験的に誘導された肥満のモデルで不完全である［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合的阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、leanラットにおいて食物摂取を刺激した［２９、３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は摂食を抑制した［３１］。それ故、ＧＬＫの低分子活性化剤は、ＧＬＫに対する中枢効果を介して食物摂取及び体重増加を減少させることができる。それ故、ＧＬＫ活性化剤は、糖尿病に加え、肥満を含む摂食障害の治療において療法的に使用することができる。視床下部効果は、２型糖尿病の治療のためにグルコース恒常性を正常化することにおいて、肝臓及び／又は膵臓で作用する同一化合物の効果と相加的又は相乗的であろう。それ故、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシステムは、潜在的「糖尿肥満（Diabesity）」標的（糖尿病及び肥満の両方に
有効な）として表現することが可能である。
【０００６】
ＧＬＫは特異的腸内分泌細胞においても発現されており、腸管Ｋ−細胞及びＬ−細胞からそれぞれインクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）及びＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）のグルコース感受性分泌を制御していると考えられている［３２、３３、３４］。従って、ＧＬＫの低分子活性化剤は、これらの腸内分泌細胞からのＧＩＰ及びＧＬＰ−１分泌を刺激することの結果として、インスリンの分泌、ｂ細胞機能及び生存、及び体重に対して追加の有益な効果を有することができる。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３及びＷＯ０１／４４２１６（Ｒｏｃｈｅ）に、グルコキナーゼ活性化剤としての一連のベンジルカルバモイル化合物が記載されている。こうした化合物がＧＬＫを活性化する機構は、ＧＬＫ活性がＮＡＤＨ産生（これは次ぎに光学的に測定される）に結びつけられるアッセイにおけるこうした化合物の直接効果を測定することにより評価される−以下に記載されるインビトロアッセイの詳細を参照されたい。本発明の化合物は、直接ＧＬＫを活性化することができ、又はＧＬＫＲＰとＧＬＫとの相互作用を阻害することによりＧＬＫを活性化することができる。
【０００８】
さらに、ＧＬＫ活性化剤がＷＯ０３／０９５４３８（置換フェニルアセトアミド、Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ０３／０５５４８２（カルボキサミド及びスルホンアミド誘導体、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＷＯ２００４／００２４８１（アリールカルボニル誘導体、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）及びＷＯ０３／０８０５８５（アミノ置換ベンゾイルアミノヘテロ環、Ｂａｎｙｕ）に記載されている。
【０００９】
我々の国際出願番号：ＷＯ０３／０００２６７は酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤であるベンゾイルアミノピリジルカルボン酸のグループを記載している。
【００１０】
我々の国際出願番号：ＷＯ０３／０１５７７４は式（Ａ）：
【００１１】
【化１】

【００１２】
（式中、Ｒ^３は、カルボン酸置換ピリジル以外のフェニル又は置換ヘテロ環である）の化合物を記載している。
【００１３】
国際出願ＷＯ２００４／０７６４２０（Ｂａｎｙｕ）は、一般的にＷＯ０３／０１５７７４に記載されている化合物の下位集団である化合物（式中、例えば、Ｒ^１は（置換された）アルキルエ−テルであり、及びＲ^２は（置換された）フェノキシである）を記載している。
【発明の概要】
【００１４】
我々は驚くべきことに、一般的にＷＯ０３／０１５７７４に記載されている化合物の選択されたサブグループであり、一般的にＧＬＫ酵素に対して優れた作用強度、及び、例えば、より高い水溶解度、より高い透過性及び／又はより低い血漿タンパク質結合を含むより有利な物理的特性を有する化合物の小さなグループを発見した。従って、これらの特性のバランスを有するこうした化合物は、より高い血漿遊離薬剤レベル、及び、例えば、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）における活性により決定される経口投与後の優れたインビボ効力を示すことが期待されるであろう。それ故、化合物のこのグループは、低用量で優れた経口投与を提供し、そしてそれにより、ＧＬＫを介して仲介される疾患又は医学的状態の治療又は予防における使用に特に適していると期待されるであろう。本発明の化合物は、当該技術分野で公知である他のＧＬＫ活性化剤、ならびにＷＯ０３／０１５７７４に記載されているものと比較して、優れた作用強度及び／又は有利な物理的特性（以下に説明されるような）及び／又は好ましい毒性プロフィール及び／又は好ましい代謝プロフィールも有することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Ｘ線粉末回折パターンである。
【図２】ＤＳＣ分析の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
それ故、本発明の第一の側面に従うと、式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】

【００１８】
｛式中、：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル及びトリフルオロメトキシメチルから選択され；
Ｒ^２は、環Ａの炭素原子上の置換基であり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４及びＨＥＴ−２から選択され；
ＨＥＴ−１は、該環が結合されているアミド窒素に関して２位に窒素原子を含有し、及びＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員、Ｃ−連結ヘテロアリール環であり、該環は、利用可能な炭素原子上が、又はもしそれにより四級化されないならば環窒素原子上が、Ｒ^６から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の、Ｃ−連結又はＮ−連結のヘテロシクリル環であり、ここで、−ＣＨ_２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、及び、ヘテロ環中の硫黄原子はＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、Ｒ^７から独立して選択される１個又は２個の置換基により利用可能な炭素又は窒素原子上が置換されていてもよい；
Ｒ^３は、環Ａの炭素原子上の置換基であり、そしてハロから選択され；
Ｒ^４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７から選択される１つの基で置換されていてもよい）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独立して選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７から選択される１つの基で置換されていてもよい）及びＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ^５は、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^６は、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^６について）ハロから独立して選択され；
Ｒ^７は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^７について）ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール環であり、該環は、Ｒ^８から選択される置換基で利用可能な窒素原子（もしそれにより四級化されないならば）上がさらに置換されていてもよい；
Ｒ^８は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル 、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）
アルキル 、ベンジル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ｐは（それぞれの存在で独立して）０、１、又は２であり；
ｎは、０、１又は２である｝
の化合物又はその塩が提供される。
【００１９】
Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５で置換された（１〜４Ｃ）アルキルである場合、各Ｒ^５は、水素及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され、及びそれ故、このＲ^４の定義は（限定されるわけではないが）、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２又は−ＣＯＮＭｅＥｔで置換された（１〜４Ｃ）アルキルを含むことが理解されるであろう。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物が一つより多くのＨＥＴ−２環を含有する場合、それらは同一でも又は異なっていてもよいことが理解されるであろう。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物が一つより多くの基Ｒ^４を含有する場合、それらは同一でも又は異な
っていてもよいことが理解されるであろう。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が一つより多くの基Ｒ^５を含有する場合、それらは同一でも又は異なっていてもよいことが理解されるであろう。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物が一つより多くの基Ｒ^３を含有する場合、それらは同一でも又は異なっていてもよいことが理解されるであろう。
【００２４】
同様の規約が、本明細書で前に定義した式（Ｉ）の化合物上の、すべての他の基及び置換基について適用される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、それはら本発明の範囲内である。薬学的に許容できる塩が好ましいが、他の塩も、例えば、化合物を単離すること又は精製することにおいて有用であろう。
【００２６】
別の側面において、本発明は本明細書中で前に定義した式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できる塩に関する。
【００２７】
別の側面において、本発明は本明細書中で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適した例は、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルである。それ故、別の側面において、本発明は、本明細書中で前に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらのインビボ加水分解性エステルに関する。
【００２８】
本明細書において一般用語「アルキル」は、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖体のみに特異的であり、ｔ−ブチルのような個々の分岐鎖アルキル基への言及は分岐体のみに特異的である。例えば、「（１〜４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。類似の慣例が他の一般用語にも適用される。
【００２９】
疑念を避けるため、２位に窒素を含有する基ＨＥＴ−１への言及は、該基が結合されているアミド窒素原子に関して２位を指すことが意図される。例えば、式（Ｉ）の定義は、限定されるわけではないが、以下の構造を包含する：
【００３０】
【化３】

【００３１】
本明細書中で前に定義した、５又は６員環、Ｃ連結ヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の適した例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルが含まれる。
【００３２】
ＨＥＴ−２は飽和、又は部分的又は完全不飽和環であり得ることが理解されるであろう。
【００３３】
ＨＥＴ−２の適した例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル及び４−ピリドニルが含まれる。
【００３４】
ＨＥＴ−２は、いずれかの利用可能なＣ又はＮ原子により連結することができること、それ故、例えば、ＨＥＴ−２について、「イミダゾリル」は１−、２−、４−及び５−イミダゾリルを含むことが理解されるであろう。
【００３５】
本明細書中で前に定義した環Ａの適した例には、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルが含まれる。さらに適した環Ａの例には、環窒素又は硫黄原子が酸化されてはいるが芳香族性は保存されている（例えば、ピリジンＮ−オキシド）、芳香族ヘテロ環が含まれる。環Ａのさらに適した例には、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルが含まれる。
【００３６】
ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２及び環Ａについての上の適した意義は、本明細書中で上述したようにすべて置換されていてもよいことが理解されるであろう。
【００３７】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２及び環Ａの定義は、窒素上が置換されていてもよい［こうした置換が荷電四級窒素原子又は不安定構造（Ｎ−ハロ化合物のような）を生じないならば］ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を包含することが理解されるであろう。ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２及び環Ａの定義は、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合のいずれも含まないことを意図されることが理解されるであろう。ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２及び環Ａの定義は、不安定構造を含むことは意図されていないことが理解されるであろう。
【００３８】
（１〜４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれ；（３〜６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれ；ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル及び４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピル及びメトキシブチルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル及びメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピロイル、３−アミノプロピロイル、１−アミノイソプロピル及び４−アミノブチルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルの
例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピロイル及び４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピル及び（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれ；ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ及びジブチルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
【００３９】
上に定義された特定の式（Ｉ）の化合物が、一つ又はそれ以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミ体で存在できる場合、本発明はその定義内に、ＧＬＫを直接的に刺激する又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する特性を有するこうした光学活性又はラセミ体を包含することを理解すべきである。光学活性体の合成は、当該技術分野で公知である、有機化学の標準技術により、例えば、光学活性出発物質からの合成により、又はラセミ体の分割により実施することができる。特定の化合物は互変異性型で存在できること、及び本発明は、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のいずれかの及びすべての互変異性型にも関することも理解すべきである。
【００４０】
特定の式（１）の化合物及びそれらの塩は、例えば、水和物のような溶媒和ならびに非溶媒和形態で存在できることも理解すべきである。本発明はＧＬＫを活性化するすべてのこうした溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
【００４１】
本発明の一つの態様において式（Ｉ）の化合物が提供され、代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩が提供され、さらなる代わりの態様において式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルが提供され、及びさらなる代わりの態様において式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００４２】
各可変基の好ましい意義は次の通りである。こうした意義は、必要に応じて本明細書中で前に又は後に定義した意義、定義、請求の範囲、側面又は態様のいずれかに使用することができる。特に、式（Ｉ）の最も広い定義に対する個々の限定としてそれぞれを使用することができる。さらに、式（Ｉ）の最も広い定義を限定するため、以下の意義のそれぞれを一つ又はそれより多くの他の以下の意義と組み合わせて使用することができる。
（１）Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル又はジフルオロメトキシメチルである。
（２）Ｒ^１は、フルオロメトキシメチルであり、そしてその立体配置は好ましくは（Ｓ）であり、即ち、側鎖は：
【００４３】
【化４】

【００４４】
である。
（３）Ｒ^１は、ジフルオロメトキシメチルであり、そしてその立体配置は好ましくは（Ｓ
）であり、即ち、側鎖は：
【００４５】
【化５】

【００４６】
である。
（４）Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５である。
（５）Ｒ^２は、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５である。
（６）Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４である。
（７）Ｒ^２は、ＨＥＴ−２である。
（８）Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５である。
（９）Ｒ^２は、エーテル結合に関してパラ位である。
（１０）ｎは、０又は１である。
（１１）ｎは０である。
（１２）ｎは１であり、Ｒ^２は、エーテル結合に関してパラ位であり、Ｒ^３はエーテル結合に関してオルト位である。
（１３）ｎは１であり、Ｒ^２は、エーテル結合に関してパラ位であり、Ｒ^３はエーテル結合に関してメタ位である。
（１４）ｎは１である。
（１５）ｎは２である。
（１６）ｎは２であり、及び両方のＲ^３はハロである。
（１７）ｎは２であり、及び各Ｒ^３は、独立してフルオロ又はクロロである。
（１８）ｎは２であり、Ｒ^２は、エーテル結合に関してパラ位であり、各Ｒ^３はエーテル結合に関してオルト位である。
（１９）ｎは２であり、両方のＲ^３はハロであり、Ｒ^２は、エーテル結合に関してパラ位であり、各Ｒ^３は、エーテル結合に関してオルト位である。
（２０）ｎは２であり、両方のＲ^３はハロであり、Ｒ^２は、エーテル結合に関してパラ位であり、及び一つのＲ^３は、エーテル結合に関してオルト位であり、及び他方のＲ^３は、エーテル結合に関してメタ位である。
（２１）Ｒ^３は、クロロ又はフルオロである。
（２２）Ｒ^３は、フルオロである。
（２３）Ｒ^３は、クロロである。
（２４）ｎは２であり、及び両方のＲ^３はフルオロである。
（２５）ｎは２であり、及び一つのＲ^３はフルオロであり、及び他方はクロロである。
（２６）ｐは０である。
（２７）ｐは１である。
（２８）ｐは２である。
（２９）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロアリール環である。
（３０）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロアリール環である。
（３１）ＨＥＴ−１は、Ｒ^６から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている。
（３２）ＨＥＴ−１は、Ｒ^６から選択される１個の置換基で置換されている。
（３３）ＨＥＴ−１は置換されていない。
（３４）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される。
（３５）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。
（３６）ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される。
（３７）ＨＥＴ−１は、置換されていてもよいピラゾリル 、例えば、ピラゾリル又はＮ
−メチルピラゾリルである。
（３８）ＨＥＴ−１は、ピリジル又はピラジニルである。
（３９）ＨＥＴ−１は、ピラジニルである。
（４０）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル及びメチルピラジニル（５−メチルピラジン−２−イルのような）から選択される。
（４１）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル（エチル、イソプロピル又は、１又は２個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（メチルで置換されていてもよい）及びチアジアゾリル（メチルで置換されていてもよい）である。
（４２）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル（エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル又は、１又は２個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（メチルで置換されていてもよい）及びチアジアゾリル（メチルで置換されていてもよい）である。
（４３）ＨＥＴ−１は、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピラゾリル（メチルにより炭素上が置換されていてもよい）、メチルチアジアゾリル（特に、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、より特定的には、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロで置換されていてもよい）及びイソオキサゾリルから選択される。
（４４）Ｒ^６は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
（４５）Ｒ^６は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル 、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される。
（４６）Ｒ^６は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択される。
（４７）Ｒ^６は、メチル又はエチルから選択される。
（４８）Ｒ^６は、メチルである。
（４９）Ｒ^６は、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
（５０）Ｒ^６は、メチル、エチル、イソプロピル及びメトキシメチルから選択される。
（５１）２つの置換基Ｒ^６が存在する場合、両方が、メチル、エチル、ブロモ、クロロ及びフルオロから選択され；好ましくは両方がメチルであり、及び少なくとも一つは利用可能な窒素原子上にある。
（５２）Ｒ^４は、水素である。
（５３）Ｒ^４は、（１〜４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７から選択される一つの基で置換されていてもよい）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている］である。
（５４）Ｒ^４は、（１〜４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３〜６Ｃ）シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から選択される１個の置換基で置換されている］である。
（５５）Ｒ^４は、（１〜４Ｃ）アルキルである。
（５６）Ｒ^４は、−ＯＲ^５で置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
（５７）Ｒ^４は、ＨＥＴ−２で置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
（５８）Ｒ^４は、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、特にシクロプロピル又はシクロブチルである。
（５９）Ｒ^４は、Ｒ^７から選択される基で置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキルである。
（６０）Ｒ^４は、−ＯＲ^５及び（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基で置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキルである。
（６１）Ｒ^４は、（１〜４Ｃ）アルキル、及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択される。
（６２）Ｒ^４は、メチル、エチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。
（６３）Ｒ^４は、ＨＥＴ−２である。
（６４）Ｒ^４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、及び−ＯＲ^５で置換された（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
（６５）ＨＥＴ−２は置換されていない。
（６６）ＨＥＴ−２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されている。
（６７）ＨＥＴ−２は、完全飽和環系である。
（６８）ＨＥＴ−２は、完全不飽和環系である。
（６９）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニル及び４−ピリドニルから選択される。
（７０）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択される。
（７１）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリル及び１，２，３−トリアゾリルから選択される。
（７２）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル及び２−オキソイミダゾリジニルから選択される。
（７３）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル及び２−オキソイミダゾリジニルから選択される。
（７４）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル及び２−オキソイミダゾリジニルから選択される。
（７５）ＨＥＴ−２は、オキサジアゾリル又はピラゾリルである。
（７６）Ｒ^５は、水素である。
（７７）Ｒ^５は、（１〜４）アルキル 、好ましくはメチルである。
（７８）Ｒ^５は、水素又はメチルである。
（７９）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１〜４Ｃ
）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
（８０）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及びヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
（８１）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２及びヒドロキシメチルから選択される。
（８２）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。
（８３）Ｒ^７は、炭素上の置換基であり、メチル、エチル、メトキシ及びヒドロキシから選択される。
（８４）Ｒ^７は、窒素上の置換基であり、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
（８５）Ｒ^７は、窒素上の置換基であり、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。
（８６）Ｒ^７は、メチルである。
（８７）Ｒ^８は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＮＨＭｅ及び−ＮＭｅ_２から選択される。
（８８）Ｒ^８は、メチル、−ＣＯＮＨ_２、 ヒドロキシエチル及びヒドロキシから選択さ
れる。
（８９）Ｒ^８は、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。
（９０）Ｒ^８は、メチル、メトキシ及びイソプロポキシから選択される。
（９１）Ｒ^８は、メチルである。
（９２）Ｒ^９は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ_２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＮＨＭｅ及び−ＮＭｅ_２から選択される。
（９３）Ｒ^９は、メチルである。
（９４）ＨＥＴ−２は、５員環である。
（９５）ＨＥＴ−２は、６員環である。
（９６）ＨＥＴ−２は、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。
（９７）ＨＥＴ−２は、チエニル、フリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル及びオキサジアゾリルから選択される。
（９８）ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル及びチエニルから選択される。
（９９）ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル及びチアゾリルから選択される。
（１０１）ＨＥＴ−２は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから選択される。
（１０２）ＨＥＴ−２は、ピリジル及びピラジニルから選択される。
（１０３）ＨＥＴ−２は、ピラジニルである。
（１０４）ＨＥＴ−２は、窒素上で置換されていない。
（１０５）ＨＥＴ−２は、Ｒ^８から選択される一つの窒素置換基を有する。
（１０６）Ｒ^８は、（１〜４Ｃ）アルキルである。
（１０７）Ｒ^８は、（３〜６Ｃ）シクロアルキルである。
（１０８）Ｒ^８は、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルである。
（１０９）Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルである。
（１１０）Ｒ^８は、ベンジルである。
（１１１）Ｒ^８は、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルである。
（１１２）Ｒ^８は、（１〜４Ｃ）アルキル又はベンジルである。
【００４７】
本発明のさらなる側面に従うと、本発明の化合物の下記の好ましいグループが提供される。
【００４８】
本発明の一つの側面において、式（Ｉ）；
｛式中、
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチル（特にジフルオロメトキシメチル）から選択され；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＳＯ_ｐＲ^４から選択され；
環Ａは、ピリジル又はピラジニルであり；
Ｒ^３は、フルオロ及びクロロから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピラゾリル（エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、又は、１又は２個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（メチルで置換されていてもよい）及びチアジアゾリル（メチルで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^４は、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^５は、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｐは０、１又は２、特に２である｝
の化合物又はその塩が提供される。
【００４９】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）；
｛式中、
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルから選択され（特にジフルオロメトキシメチル）；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＳＯ_ｐＲ^４から選択され；
環Ａは、ピリジル又はピラジニルであり；
Ｒ^３は、フルオロ及びクロロから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピラゾリル（メチルで置換されていてもよい）及びピラジニル（メチルで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^４は、（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^５は、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０、１又は２、特に２である｝
の化合物又はその塩が提供される。
【００５０】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）；
｛式中、
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチル（特にジフルオロメトキシメチル）から選択され；
Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び−ＳＯ_ｐＲ^４から選択され；
環Ａは、ピリジル又はピラジニルであり；
Ｒ^３は、フルオロ及びクロロから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ＨＥＴ−１は、ピラゾリル（メチルで置換されていてもよい）及びピラジニル（メチル
で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^４は、メチルであり；
Ｒ^５は、水素又はメチルであり；
ｐは、０、１又は２、特に２である｝
の化合物又はそれらの塩が提供される。
【００５１】
本発明のさらに好ましい化合物は、実施例の各化合物であり、その各々は本発明のさらなる独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明は実施例の化合物のいずれか二つ又はそれ以上も含んでなる。
【００５２】
本発明の特定の化合物には；
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンズアミド；
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（１−メチルピラゾール−３−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンズアミド；
のいずれか一つ又はそれ以上、又はそれらの塩が含まれる。
【００５３】
本発明の化合物はプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、体内で分解可能であって本発明の化合物を産生する生物前駆体又は薬学的に許容できる化合物（本発明の化合物のエステル又はアミド、特にインビボ加水分解性エステルのような）である。プロドラッグの多様な形態が当該技術分野で公知である。こうしたプロドラッグ誘導体の例については、
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al., (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及
び
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
を参照されたい。上に引用した文書の内容は、本明細書において援用される。
【００５４】
プロドラッグの例は次の通りである。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒト又は動物体内で加水分解されて親
酸又はアルコールを産生する、薬学的に許容できるエステルである。カルボキシのための適した薬学的に許容できるエステルには、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ_１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００５５】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、エステルのインビボ加水分解の結果として分解されて親ヒドロキシ基（単数又は複数）を与える、リン酸エステルのごとき無機酸エステル（ホスホルアミド環状エステルを含む）及びα−アシロキシアルキルエ−テル及び関連化合物が含まれる。α−アシロキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシのためのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイル、及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミド酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。
【００５６】
特定の条件下、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容できる塩を形成することができる。本発明の化合物の適した薬学的に許容できる塩は、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸）との酸付加塩である。酸付加塩は、例えば、ＨＥＴ−１中にあることができる、又は例えば、置換基Ｒ^２であることができる、いずれかの十分に塩基性の基と形成することができることが理解されるであろう。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適した薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩；アンモニウム塩又は生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２− ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００５７】
本発明のさらなる特色は、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物である。
【００５８】
本発明の別の側面に従うと、医薬として使用するための上で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００５９】
本発明の別の側面に従うと、ＧＬＫを介して仲介される疾患、特に２型糖尿病の治療のための医薬として使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００６０】
さらに本発明に従うと、ＧＬＫを介して仲介される疾患、特に２型糖尿病の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００６１】
本化合物は、この方法に使用するための医薬組成物として適切に製剤される。
【００６２】
本発明の別の側面に従うと、ＧＬＫ仲介疾患（特に糖尿病）を治療する方法が提供され、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬
学的に許容できる塩の有効量を投与することによる。
【００６３】
本発明の別の側面に従うと、ＧＬＫを介して仲介される疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００６４】
本発明の別の側面に従うと、２型糖尿病の治療のための、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００６５】
本発明の化合物又は組成物により治療することができる具体的疾患には：重篤な低血糖のリスクなしに２型糖尿病において血糖を低下させること（及び１型を治療する可能性）、脂質代謝異常、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームＸ、耐糖能異常が含まれる。
【００６６】
それ故、上で議論したように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシステムは可能性のある「糖尿肥満」標的として表現し得る（糖尿病及び肥満の両方に有効である）。それ故、本発明の別の側面に従うと、糖尿病及び肥満の併用治療又は予防、特に治療で使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００６７】
本発明の別の側面に従うと、肥満の治療又は予防で使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる側面に従うと、肥満及び糖尿病の治療の併用治療のための方法が提供され、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００６９】
本発明の別の側面に従うと、肥満の治療又は予防、特に治療のための医薬として使用のための、上に定義した式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる側面に従うと、肥満の治療のための方法が提供され、このような治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００７１】
本発明の化合物は、例えば、好ましい物理的及び／又は薬物動態学的特性及び／又は毒性プロフィールのため、医薬としての使用に特に適していることができる。
【００７２】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、水性又は油性懸濁剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微砕性散剤又は液体エアロゾル剤として）、通気による投与（例えば、微砕性散剤として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための無菌の水性又は油性溶液として、又は直腸投与のための坐薬として）に適した形態であることができる。経口使用に適した剤形が好ましい。
【００７３】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知である慣用的医薬賦形剤を使用する慣用的手順により得ることができる。それ故、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香付与剤、及び／又は保存剤を含有することができる。
【００７４】
錠剤製剤に適した薬学的に許容できる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウ
ム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム等の不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルゲン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤、及びアスコルビン酸等の抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、消化管内でのそれらの崩壊及び続いての活性成分の吸収を改変するためか又はそれらの安定性及び／又は出現を改良するために被覆しない又は被覆することができ、いずれにせよ、当該技術分野で公知である慣用的コーティング剤及び手順が使用される。
【００７５】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等の油と混合される軟ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００７６】
水性懸濁液は一般的に、細かく細粉化された形態の活性成分と一緒に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガム及びアカシアガム等の一つ又はそれより多くの懸濁剤；レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのごとき、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのごとき、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）等の、分散又は湿潤剤を含有する。水性懸濁液は、一つ又はそれより多くの保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（アスコルビン酸等）、着色剤、芳香付与剤及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等）も含有することができる。
【００７７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油等）又は鉱油（流動パラフィン等）中に懸濁させることにより製剤することができる。油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールのごとき増粘剤も含有することができる。上に示した甘味剤、及び芳香付与剤を加えることができ、美味な経口剤が提供される。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存することができる。
【００７８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、一般的には、活性成分と一緒に分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多くの保存剤を含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上に述べられたものにより例示されている。甘味剤、芳香付与料及び着色剤等の追加の賦形剤も存在することができる。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳化剤の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又はラッカセイ油等の植物油、又は、例えば、流動パラフィン等の鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アカシアガム又はトラガントガム等の天然に存在するガム、ダイズ、レシチン等の天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であることができる。該乳化剤は、甘味剤、芳香付与剤及び保存剤も含有することができる。
【００８０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロース等の甘味剤と製剤することができ、粘滑剤、保存剤、芳香付与剤及び／又は着色剤も含有することができる。
【００８１】
本医薬組成物は、無菌注射可能水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、それは上で述べた一つまたはそれより多くの適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、既知の手順に従って製剤することができる。無菌注射可能製剤は、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）の、無菌注射可能溶液又は懸濁液であることもできる。
【００８２】
吸入による投与のための組成物は、微粉固形物又は液体小滴を含有するエアロゾルとして活性成分を分配するようにアレンジされた慣用的加圧エアロゾルの形態であることができる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素等の慣用的エアロゾル噴霧剤を使用することができ、エアロゾルデバイスは、活性成分の計量された量を分配するように都合よくアレンジされる。
【００８３】
製剤についてのさらなる情報については、読者はComprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990、の第５巻の２
５．２章を参照されたい。
【００８４】
一つ又はそれより多くの賦形剤と合わせて単一剤形を生成する活性成分の量は、治療される対象及び投与の特定の経路に依存して必然的に変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与するように意図された製剤は、例えば、総組成物の約５〜約９８重量パーセントで変化することができ、適切な及び都合のよい量の賦形剤と混ぜ合わされた、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を一般的に含有するであろう。投与単位剤形は一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路及び投与計画についてのさらなる情報については、読者はComprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990、の第５巻の２５．３章を参照されたい。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の療法的又は予防的目的での用量の規模は、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性、及び医薬の公知の原理に従った投与の経路に従って当然変化するであろう。
【００８６】
療法的又は予防的目的で式（Ｉ）の化合物を使用する場合、もし分割量が要求されると仮定すると、例えば、ｋｇ体重当たり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の日用量が受けられるように一般に投与される。一般に、非経口経路が用いられる場合、より低い用量が投与されるであろう。それ故、例えば、静脈内投与のためには、例えば、ｋｇ体重当たり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の用量が一般に使用されるであろう。同様に、吸入による投与の場合、ｋｇ体重当たり０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の用量が使用されるであろう。しかしながら、経口投与が好ましい。
【００８７】
本明細書に記載したＧＬＫ活性の上昇は、治療を受けている適応症についての単一療法として、又は一つ又はそれより多くの他の物質及び／又は治療と組み合わせて適応することができる。こうした結合（conjoint）治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は個別投与により達成することができる。同時治療は、単一の錠剤又は個別の錠剤であることができる。例えば、糖尿病の治療において、化学療法は以下の主な治療のカテゴリーを含むことができる：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニル尿素を含むインスリン分泌促進剤（例えば、グリベンクラミド、グリピジ
ド）、食事のグルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）；
３）インクレチン作用を改善する剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニストを含むインスリン感作物質（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、及び；組み合わされたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を有する剤；５）肝臓グルコース平衡を変調する剤（例えば、メトホルミン、フルクトース１ 、６ビ
スホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された剤（例えば、アカルボース）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を妨げる剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期高血糖の合併症を治療するように設計された剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満剤（例えば、シブトラミン及びオルリスタット）；
１０）抗脂質代謝異常剤：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）及びニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放性製剤）等；
１１）血圧降下剤：βブロッカー（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンジオテンシンレセプターアンタゴニスト（例えば、カンデサルタン）、αアンタゴニスト及び利尿剤（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）等；
１２）止血モジュレーター：抗血栓性、線維素溶解及び血小板凝集阻害剤のアクチベーター；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；血小板凝集阻害薬剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリン等；
１３）グルカゴンの作用に拮抗する剤；及び
１４）抗炎症性物質；非ステロイド系抗炎症剤（例えば、アスピリン）及びステロイド系抗炎症剤（例えば、コルチゾン）等。
【００８８】
本発明の別の側面に従うと、以下の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物及びそれらの塩が提供される。
【００８９】
本発明の化合物又はそれらの塩は、こうした化合物又は構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法により製造することができる。官能基は常法を使用して保護し及び脱保護することができる。アミノ及びカルボン酸保護基のような保護基の例（ならびに、形成及び最終的脱保護の手段）については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John
Wiley & Sons, New York, 1991、を参照されたい。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の合成のための方法は、本発明のさらなる特色として提供される。それ故、本発明のさらなる側面に従うと、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法が提供され、それは方法（ａ）〜（ｅ）（式中、特に指定のない限り、可変基は式（Ｉ）の化合物について本明細書中で前に定義した通りである）：
（ａ）式（ＩＩＩ）の酸又はそれらの活性化誘導体と式（ＩＶ）の化合物との反応
【００９１】
【化６】

【００９２】
［式中、Ｒ^１は式（Ｉ）について定義した通りであるか、又はそれらの前駆体である］；又は
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の反応
【００９３】
【化７】

【００９４】
［式中、Ｘ^１は脱離基であり及びＸ^２はヒドロキシル基であるか、又は、Ｘ^１はヒドロキシル基であり及びＸ^２は脱離基であり、及び、式中Ｒ^１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるか又はそれらの前駆体である］；
方法（ｂ）は、エステル中間体、式（ＶＩＩ）（式中、Ｐ^１は本明細書で以下に記載した保護基である）を使用し、続いて、別の所に記載した及び当業者には周知のエステル加水分解及びアミド生成によっても達成することができる；
【００９５】
【化８】

【００９６】
又は
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応
【００９７】
【化９】

【００９８】
［式中、Ｘ^３は脱離基又は有機金属試薬であり及びＸ^４はヒドロキシル基であるか、又は、Ｘ^３はヒドロキシル基であり及びＸ^４は脱離基又は有機金属試薬であり、及び式中、Ｒ^１は式（Ｉ）について定義された通りであるか又はそれらの前駆体である］；
方法（ｃ）は、中間体エステル、式（Ｘ）を使用し、続いて、別の所に記載した及び当業者には公知のエステル加水分解及びアミド生成によっても達成することができる；
【００９９】
【化１０】

【０１００】
又は
（ｄ）式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物の反応、
【０１０１】
【化１１】

【０１０２】
［式中、Ｘ^５は脱離基であり、及び式中、Ｒ^１は式（Ｉ）について定義された通りであるか又はそれらの前駆体である］；又は
（ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１０３】
【化１２】

【０１０４】
［式中、Ｒ^２ａは、カルボン酸、エステル又は無水物（Ｒ^２＝−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５について）又はスルホン酸等価物（Ｒ^２が−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５である場合について）のような−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２Ｒ^４Ｒ^５であるＲ^２への前駆体である］と式−ＮＲ^４Ｒ^５のアミンとの反応；
及びその後、必要に応じ：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
ｉｉ）Ｒ^１の前駆体をＲ^１へ変換すること；
ｉｉｉ）いずれの保護基も除去すること；及び／又は
ｉｖ）それらの塩を形成すること、
を含む。
【０１０５】
方法（ｂ）〜（ｄ）のために適した脱離基Ｘ^１〜Ｘ^５は、これらのタイプの反応について当該技術分野で公知であるいずれかの脱離基であり、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシであるか；又は、系内（in situ）で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基
のような）へ変換することができる基（ヒドロキシ基のような）である。
【０１０６】
Ｒ^１に適した前駆体には、ヒドロキシ基又は当該技術分野で公知であるいずれかの適した保護ヒドロキシ基、例えば、メチルエーテルのような単純なエーテル又は−ＯＳｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］_３［式中、各（１〜４Ｃ）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔブチルから独立して選択される］のようなシリルエーテル、のような保護ヒドロキシ基が含まれる。こうしたトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。さらなる適したシリルエーテルは、−Ｓｉ（ＰｈＭｅ_２）及び−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ_２）（式中、Ｔｏｌ＝メチルベンゼン）のような、フェニル及び置換フェニル基を含有するものである。ヒドロキシ保護基についてのさらなる適した意義は、本明細書中で後に与えられている。Ｒ^１それ自体は、もし存在するならばヒドロキシ保護基を除去することにより、及び続いて、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）存在下で２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸と反応させることにより発生させることができ、Ｒ^１がジフルオロメトキシメチルである化合物を得る。この反応はスキーム１に図示されている。Ｒ^１の他の意義は同様に、又は当該技術分野で周知の方法により発生させることができ、例えば、Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484, 471-484、国際特許出願WO 2002/050003及びBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407を参照されたい。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、当該技術分野で既知であるか、または、例えば、付随する実施例に示したように当該技術分野で既知の方法により作製することができる。こうした化合物を作製するための方法に関するさらなる情報については、我々のＰＣＴ公開番号WO 03/000267、WO 03/015774、WO 03/000262、WO 2004/076420、WO 2005/054200、WO 2005/054233、WO 2005/044801及びWO 2005/056530及びその中の参照文献を参照されたい。一般に、いずれのアリール−Ｏ又はアルキル−Ｏ結合も求核置換又は金属触媒プロセス（適した塩基が存在していてもよい）により形成されることが理解されるであろう。
【０１０８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、方法（ａ）〜（ｄ）に示したような方法、及び／又は式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物について上述した方法により作製することができる。
【０１０９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｒ^１基又はその前駆体の性質に依存して、適した前駆体と式（Ｖ）の化合物又はそれらの誘導体との反応により、例えば、式（Ｖ）の化合物中の脱離基Ｘ^１の求核置換により作製することができる。式（Ｖ）の化合物は、一般的に市販品として入手可能であるか、又は市販品として入手可能な化合物からの単純な官能基相互変換により、又は文献の方法により作製することができる。式（Ｖ）の化合物がＲ^１への前駆体を含有している場合、Ｒ^１基は、必要に応じて以下のスキーム１及び２に図示した反応を使用し、式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物中で発生させることができる。具体例は以下のスキーム１及び２、及び／又は付随する実施例に示されている。
【０１１０】
【化１３】

【０１１１】
スキーム１において、ＰＧは保護基であり、及びＲ^２、Ｒ^３、Ａ、ｎ及びＨＥＴ−１は式（Ｉ）で定義した通りである。
【０１１２】
【化１４】

【０１１３】
スキーム２において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｐ^１及びＰ^２は適した保護基、例えば、（１〜４Ｃ）アルキルであり、及びＸ^３は脱離基、例えば、クロロである。スキーム２の工程（ｉ）〜（ｖ）に適した反応条件は次の通りである。
【０１１４】
工程（ｉ）は、適した塩基（例えば、炭酸セシウム）存在下、適した溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、及び適した温度、例えば、０〜６０℃、より適切には約５０℃での、式（ＸＩＶ）と式（ＶＩＩＩ）の化合物、例えば、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドとの反応を含む。
【０１１５】
工程（ｉｉ）は、適したホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及びアゾジカルボキシレート（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル）存在下、適した溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、及び適した温度、例えば、０〜１０℃、より適切には約０℃での、式（ＶＩＩ
）の化合物とＲ−アルコール、例えば、（２Ｒ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパン−２−オールとの反応を含む。
【０１１６】
工程（ｉｉｉ）は、例えば、適した温度、例えば、０〜５０から１００℃、より適切には約９０℃で、式（ＸＶ）の適した酸（例えば、ギ酸）溶液を加熱することを含んでいる。
【０１１７】
工程（ｉｖ）は、適した触媒の（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））存在下、適した溶媒（例えば、アセトニトリル）中、及び適した温度、例えば、０〜１００℃、より適切には約５５℃での、式（ＸＶＩ）の化合物と２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸との反応を含んでいる。
【０１１８】
工程（ｖ）は、適した溶媒（例えば、ＮＭＰ及び水）中、及び適した温度、例えば、０〜２５℃、より適切には約０℃での、式（ＸＶＩＩａ）の化合物と適した塩基（例えば、ＮａＯＨ）との反応を含んでいる。
【０１１９】
もしくは、Ｒ^１がジフルオロメトキシメチルを表す式（ＩＩＩａ）の化合物は以下に示したスキーム３に従って作製することができる。
【０１２０】
【化１５】

【０１２１】
スキーム３において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｐ^１及びＰ^２は、適した保護基、例えば、それぞれ（１〜４Ｃ）アルキル及びＴＩＰＳであり、及びＸ^３は脱離基、例えば、クロロである。スキーム２の工程（ｉ）〜（ｖ）について適した反応条件又は次の通りである。
【０１２２】
工程（ｉ）は、適した触媒（例えば、１０％パラジウム活性炭）存在下、及び適した温度、例えば、０〜２５℃、より適切には約２１℃での、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と水素との反応を含んでいる。
【０１２３】
工程（ｉｉ）は、適した塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下、適した溶媒（例えば、
アセトニトリル）中、及び適した温度、例えば、０〜２００℃、より適切にはおよそ還流温度での、式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物、例えば、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドとの反応を含んでいる。
【０１２４】
工程（ｉｉｉ）は、適した溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、及び適した温度、例えば、０〜２５℃、より適切には約２１℃での、式（ＸＶ）の化合物とフッ化水素との反応を含んでいる。
【０１２５】
工程（ｉｖ）は、適した触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適した溶媒（例えば、アセトニトリル）中、及び適した温度、例えば、０〜１００℃、より適切には約５５℃での、式（ＸＶＩ）の化合物と２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸との反応を含んでいる。
【０１２６】
工程（ｖ）は、適した溶媒（例えば、ＴＨＦ及びメタノール）中、及び適した温度、例えば、０〜２５℃、より適切には約２１℃での、式（ＸＶＩＩａ）の化合物と適した塩基（例えば、ＬｉＯＨ）との反応を含んでいる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換の例は当業者には周知であり、加水分解、水素化、水素化分解、酸化又は還元のような官能基相互変換、及び／又はアミド又は金属触媒カップリング又は求核置換反応のような標準反応によるさらなる官能化が含まれる。具体例は、例えば、ＴＨＦ／メタノール又はエタノールのような適した溶媒中、大気圧又は加圧下での水素との反応によるＲ^３＝クロロ置換基の除去であろう。
【０１２８】
置換基Ｒ^２、Ｒ^３及び／又はＲ^６は、合成系列中のいずれかの都合のよい時点で分子内に導入することができ、又は出発物質に存在できることが理解されるであろう。これらの置換基の一つへの前駆体は、上記方法（ａ）から（ｅ）の間に分子内に存在することができ、そして最終工程として所望の置換基に変換されて、式（Ｉ）の化合物が形成される；必要ならば以下の工程が続けられる；
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）Ｒ^１の前駆体をＲ^１に変換すること；
ｉｉｉ）いずれの保護基も除去すること；及び／又は
ｉｖ）それらの塩を形成すること。
【０１２９】
上記反応の具体的反応条件は以下の通りであり、ここで、Ｐ^１は保護基であり、Ｐ^１は、好ましくは（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１３０】
方法（ａ）−アミドを形成するアミノ基とカルボン酸のカップリング反応は、当該技術分野で周知である。例えば、
（ｉ）ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適した溶媒中、室温にてＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）で実施するカルボジイミドカップリング反応のような適したカップリング反応を使用すること；又は（ｉｉ）ＤＣＭ又はＤＭＦのような適した溶媒の存在下、塩化オキサリル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンとの反応により、カルボキシル基が酸塩化物に活性化される反応。酸塩化物は次ぎに、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基存在下、クロロホルム又はＤＣＭのような適した溶媒中、０℃及び８０℃間の温度で式（ＩＶ）の化合物と反応させる；
方法（ｂ）−式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、ＤＭＦ又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適した溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と０〜２００℃の範囲の温度で（マイクロ波加熱を使用してもよい）、又は、酢酸
パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、酢酸銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒と一緒に反応させることができ；もしくは、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、ＴＨＦ又はＤＣＭのような適した溶媒中、トリフェニルホスフィンのような適したホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸エステルと一緒に反応させることができる。方法（ｂ）は、アリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような式（ＶＩＩ）のエステルへの前駆体を使用して実施することもでき、続いて前述のようにカルボン酸へ変換され、そしてアミドが形成される。
【０１３１】
方法（ｃ）−式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適した溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と０〜２００℃の範囲の温度で（マイクロ波加熱を使用してもよい）、又は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、酢酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）又はブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）のような金属触媒と一緒に反応させることができる。方法（ｃ）は、アリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような式（Ｘ）のエステルへの前駆体を使用して実施することもでき、続いて前述のようにカルボン酸へ変換され、そしてアミドが形成される。
【０１３２】
方法（ｄ）−式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物の反応は、ＤＭＦのような極性溶媒又はＴＨＦのような無極性溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基と、０〜２００℃間の温度で（マイクロ波加熱を使用してもよい）、又は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、酢酸銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒と一緒に反応させることができる。
【０１３３】
方法（ｅ）−アミドを形成するアミノ基とカルボン酸又はスルホン酸又は酸誘導体とのカップリング反応は当該技術分野で周知であり、方法（ａ）で上述されている。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び／又は（ＸＩ）の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成する。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）及び／又は（ＸＩ）（式中、は本明細書に定義した通りである）の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成する。
【０１３６】
式（ＸＩＩＩ）の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成する。
【０１３７】
製造プロセスの間、分子内の官能基のために保護基を使用するのが都合がよいであろう。保護基は、問題とする保護基の除去に適切であるとされる、文献に記載の又は熟練化学者には既知のいずれか都合の良い方法により除去することができ、こうした方法は、該分子内の他の場所の基に最小の障害しか与えずに保護基の除去を達成するように選択される。
【０１３８】
保護基の具体的例が便宜のため以下に与えられており、「低級」とは、それが適用される基が好ましくは１〜４炭素原子を有することを示している。これらの例は網羅的ではないことが理解されるであろう。保護基除去の方法の具体的例が以下に与えられている場合、これらは同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法ももちろん本発明の範囲内である。
【０１３９】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアルアリファチック（araliphatic）ア
ルコール又はエステル形成シラノール（前記アルコール又はシラノールは、好ましくは、１〜２０炭素原子を含有する）の残基であることができる。カルボキシ保護基の例には、
直鎖又は分岐鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル及びビニルエチル）が含まれる。
【０１４０】
カルボキシル保護基の除去に特に適切な方法の例には、例えば、酸、金属又は酵素的触媒加水分解が含まれる。
【０１４１】
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）；及びトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０１４２】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）、ジ−ｐ−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１４３】
ヒドロキシ及びアミノ保護基を除去するために適した方法には、例えば、求核置換、酸−、塩基−、金属−又は酵素−触媒加水分解、触媒的水素化分解／水素化、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための光分解、又はシリル基のためのフッ化物イオンが含まれる。例えば、ヒドロキシ基のためのメチルエーテル保護基は、ヨウ化トリメチルシリルにより除去することができる。ヒドロキシ基のためのｔｅｒｔ−ブチルエーテル保護基は加水分解、例えば、塩酸メタノール溶液の使用により除去することができる。
【０１４４】
アミド基の保護基の例には、アラルコキシメチル（aralkoxymethyl）（例えば、ベンジルオキシメチル及び置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル及びトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）、２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）、２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）及びアルカ−１−
エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニル及び置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０１４５】
アラルコキシメチル基は、アミド基と適切なアラルコキシメチルクロリドを反応させることによりアミド基上に導入し、そして触媒的水素化により除去することができる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリル及びトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドと適切な塩化物を反応させることにより導入し、そして酸で除去することができる；又は、シリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル及びアルコキシベンジル基は、適切なハロゲン化物でのアリール化又はアルキル化により都合良く導入され、そして硝酸セリウムアンモニウムでの酸化により除去される。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドと適切なアルデヒドを反応させることにより導入することができ、酸で除去される。
【０１４６】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用及び医薬製造の側面において、本明細書に記載した本発明の化合物に、別の及び好ましい側面及び態様も適用される。
【実施例】
【０１４７】
下記の実施例は例示の目的のためであり、この出願の範囲を制限することを目的としない。それぞれの例示された化合物は、本発明の特定の及び独立した側面を表す。以下の非制限的実施例において、特に指定のない限り：
（ｉ）蒸発は、減圧下で回転蒸発により実施し、濾過による乾燥剤のような残余固形物の除去後に後処理を実施した；
（ｉｉ）操作は室温、即ち１８〜２５℃の範囲内で、及びアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で実施した；
（ｉｉｉ）収量は例示のためにのみ与えられており、必ずしも最大達成可能量ではない；（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術により確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタスケールで測定し、ピーク多重度は以下に示されている：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；六重線；
（ｖ）中間体は一般に完全には特徴付けされず、そして純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析により評価した；
（ｖｉ）特に指定のない限り、フラッシュクロマトグラフィーはシリカで実施した。
【０１４８】
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ_３ 重クロロホルム
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ＰＴＦＥ ポリテトラフルオロエチレン
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル。
【０１４９】
実施例１：３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンズアミド
【０１５０】
【化１６】

【０１５１】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン（ＣＡＳ番号９８６２６−９５−０）（１４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（１０１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で減量した。粗残渣を、イソヘキサン中１０−１００％の酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけると、目的化合物を得た（１９ｍｇ）。
¹H NMR δ (CDCl₃): 1.40 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.52
(d, 1H); m/z 509 (M+H)⁺。
【０１５２】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造は以下に記載されている。
【０１５３】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０１５４】
【化１７】

【０１５５】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（５
−メチルピラジン−２−イル）−５−フェニルメトキシ−ベンズアミド（０．４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてフラスコを脱気してアルゴンをパージした（３回）。１０％パラジウム炭素（４８ｍｇ）加え、フラスコをさらに脱気し、最後に水素ガスをパージした。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を脱気してアルゴンをパージし（３回）、セライト（登録商標）を通した濾過により触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮すると目的化合物を得た（０．３８ｇ）。
¹H NMR δ (d₆-DMSO): 1.19 (d, 3H）, 2.39 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 2H）；4.65 - 4.72 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 354 (M+H)⁺。
【０１５６】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−フェニルメトキシ−ベンズアミド
【０１５７】
【化１８】

【０１５８】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸（０．５４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミン（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。５−メチルピラジン−２−アミン（ＣＡＳ番号５５２１−５８−４）（３３５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、次ぎにピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに３０分撹拌した後、真空下で減量し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空下で減量した。粗残渣を、イソヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルで溶出する、シリカでのクロマトグラフィーにかけると、目的化合物を得た（０．４８ｇ）。
¹H NMR δ (CDCl₃): 1.39 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 2H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.30 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 5H), 8.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.58 (d, 1H); m/z 444 (M+H)⁺ 。
【０１５９】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸
【０１６０】
【化１９】

【０１６１】
水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を、３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、水層をクエン酸でｐＨ３に調整し、次ぎに酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、目的化合物を得た（０．１ｇ）。
¹H NMR δ (d₆-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (六重線, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H); m/z 351 (M+H)⁺ 。
【０１６２】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル
【０１６３】
【化２０】

【０１６４】
２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸（ＣＡＳ番号１７１７−５９−５）（０．２３９ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（０．７３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、攪拌しながら４５℃で滴下した。反応物を４５℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機物を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、イソヘキサン中０〜３０％の酢酸エチル濃度勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけると、目的化合物を得た（０．１１ｇ）。
¹H NMR δ (CDCl₃): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (六重線, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H); m/z 367 (M+H)⁺。
【０１６５】
３−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル
【０１６６】
【化２１】

【０１６７】
ブロモメチルベンゼン（１．８９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［
（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（１．５５ｇ 、
６．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）混合物に加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル濃度勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけると、目的化合物を得た（１．７ｇ）。
¹H NMR δ (CDCl₃): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H); m/z 317 (M+H)⁺。
【０１６８】
３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ−安息香酸メチル
【０１６９】
【化２２】

【０１７０】
ヨード−トリメチルシラン（ＣＡＳ番号１６０２９−９８−４）（１１５ｍＬ 、０．
７９ｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号８６３５０４−７７−２）（３８．０１ｇ、０．１５８ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に加え、２４時間撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を加え、反応物を１０分撹拌した。１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液（１００ｍＬ）を混合物に加え、２０分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒を真空下で除去し、生成物を酢酸エチル（４´１００ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物を、酢酸エチルから結晶化すると目的化合物を得た（１６．８ｇ）。
¹H NMR δ (d₆-DMSO):1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (六重線,
1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 304 (M+H)⁺。
【０１７１】
３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０１７２】
【化２３】

【０１７３】
３−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号８５１８８５−４２−２）（５０．０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：エタノール（６００ｍＬ）の混合物に溶解し、フラスコを脱気して窒素を
パージした（３回）。１０％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え、フラスコをさらに脱気し、最後に水素ガスをパージした。完了するまで反応混合物を外界温度で２０時間撹拌した。反応混合物を脱気し、窒素を充填した（３回）。触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮すると目的化合物を得た（３６．７ｇ）。
¹H NMR δ(d₆-DMSO):1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。
【０１７４】
実施例２：５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド
【０１７５】
【化２４】

【０１７６】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加えた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で５時間撹拌し、そして、混合物を真空下で減量した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、及び真空下で減量した。粗残渣を、ＤＣＭ中０〜５％のメタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけると、目的化合物を得た（１５０ｍｇ）。
¹H NMR δ(CDCl₃): 1.40 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.95 -
4.05 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.53 (d, 1H); m/z 503 (M+H)⁺。
【０１７７】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造は、前に記述されている。
【０１７８】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの製造は、以下に記述されている。
【０１７９】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド
【０１８０】
【化２５】

【０１８１】
塩化オキサリル（１．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号３６０７０−８０−１）（２．５３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（４滴）の懸濁液に、室温及びアルゴン下で加えた。混合物を１．５時間撹拌させ、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に再溶解した。ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、８．７７ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに５．５時間撹拌させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再溶解し、濾過した。濾液をイソヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル濃度勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにかけると、目的化合物を得た（１．８８ｇ）。
¹H NMR δ (CD₃OD): 3.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 186 (M+H)⁺。
【０１８２】
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド製造の代替法は以下に与えられている：
【０１８３】
【化２６】

【０１８４】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（６.９ｍＬ、５２．３ ｍｍｏｌ）を、３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸（１７．２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に加え、外界温度で３０分撹拌した。５−メチルピラジン−２−アミン（９．１ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．８ｍＬ、８３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）、クエン酸（１Ｎ、１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣を、イソヘキサン中、２５〜１００％の酢酸エチル濃度勾配で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を無色泡状物として得た（１１．２ｇ）。この物質の２００ｍｇのサンプルにジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え、生じた懸濁液を、一夜激しく攪拌してスラリー化した。生じた白色固形物を、濾過により単離し、真空下で乾燥した。Ｘ線粉末回折は、この物質がかなりの結晶特性を有していることを示した。残った物質（９．２ｇ）を二つのバッチ（３．５ｇ及び５．７ｇ）に分割した。より小さなバッチ（３．５ｇ）にジエチルエーテル（１２．５ｍＬ）を加え、より大きなバッチ（５．７ｇ）
にはジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。より大きいバッチには、以前に得られた結晶性物質（５０ｍｇ）を種添加した。両方のバッチを室温で１６時間撹拌した。生じた無色固形物を濾過により単離し、混合し、真空下で乾燥した。生じた物質（６．１ｇ、２９％）は、以前に得られた結晶性物質、及び以下に記述される５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドＡ型と一致するＸ線粉末回折パターンを有していた。^１Ｈ ＮＭＲ及び質量分析データは、以前の方法を使用して得られたものと一致した。５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドＡ型は、ＣｕＫａ照射を使用して測定された以下の２θ値の少なくとも一つを提供することにより特徴付けられる：２０．３及び１５．６。５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドＡ型は、実質的に図Ａに示したＸ線粉末回折パターンを提供することにより特徴付けられる。最も顕著な１０のピークを表Ａに示した。
【０１８５】
【表１】

【０１８６】
本発明に従うと、約２シータ＝２０．３°に少なくとも一つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型結晶性形態が提供される。
【０１８７】
本発明に従うと、約２シータ＝１５．６°に少なくとも一つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する結晶性形態、Ａ型が提供される。
【０１８８】
本発明に従うと、約２シータ＝２０．３°及び１５．６°に少なくとも二つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１８９】
本発明に従うと、約２シータ＝２０．３、１５．６、２３．２、２２．４、９．３、２５．７、２６．２、１８．７、２６．５及び８．４°に特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９０】
本発明に従うと、図Ａに示したＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９１】
本発明に従うと、２シータ＝２０．３°プラス又はマイナス０．５°２−シータに少なくとも一つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９２】
本発明に従うと、２シータ＝１５．６°プラス又はマイナス０．５°２−シータに少なくとも一つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９３】
本発明に従うと、２シータ＝２０．３°及び１５．６°に少なくとも二つの特異的ピークを示す（ここで前記の値はプラス又はマイナス０．５°２−シータであってもよい）Ｘ線粉末回折パターンを有する、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９４】
本発明に従うと、２シータ＝２０．３、１５．６、２３．２、２２．４、９．３、２５．７、２６．２、１８．７、２６．５及び８．４°に特異的ピークを示す（ここで前記の値はプラス又はマイナス０．５°２−シータであってもよい）Ｘ線粉末回折パターンを有する、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９５】
本発明に従うと、２−シータ＝２０．３°に少なくとも一つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供され
る。
【０１９６】
本発明に従うと、２シータ＝１５．６°に少なくとも一つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９７】
本発明に従うと、２シータ＝２０．３°及び１５．６°に少なくとも二つの特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９８】
本発明に従うと、２シータ＝２０．３、１５．６、２３．２、２２．４、９．３、２５．７、２６．２、１８．７、２６．５及び８．４°に特異的ピークを示すＸ線粉末回折パターンを有する５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０１９９】
本発明に従うと、図Ａに示したＸ線粉末回折パターンを有する、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶性形態が提供される。
【０２００】
ＤＳＣ分析は、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドＡ型が、７５．０℃での融解の開始、及び８３．１℃にピークを有する（図Ｂ）低融点固形物であることを示した。
【０２０１】
本発明に従うと、約７５．０℃での融解の開始、及び約８３．１℃にピークを有する、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型が提供される。
【０２０２】
それ故、本発明に従うと、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドのジエチルエーテル溶液からの５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの結晶化を含んでなる、５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの結晶形態の形成のための方法が提供される。
【０２０３】
本発明が５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型の結晶形態に関して記述される場合、結晶化の程度は、都合良くは約６０％より大きく、より都合良くは約８０％より大きく、好ましくは約９０％より大きく、及びより好ましくは約９５％より大きい。
【０２０４】
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型は、図Ａに示したＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを提供し、そして表Ａに示した最も顕著な１０のピーク（角度２シータ値）を実質的に有していた。Ｘ線粉末回折パターンの２シータ値は、機器間で又はサンプル間で非常にわずかではあるが異なることがあるので、引用された値は絶対であると解釈すべきではないことが理解されるであろう。
【０２０５】
得ることができるＸ線粉末回折パターンは、測定条件（使用された装置又は機器のような）に依存して一つ又はそれ以上の測定誤差を有することが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は測定条件に依存して変動することが一般的に知られている。それ故、本発明の５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型は、図Ａに示したＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されるわけではなく、図Ａに示したＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを提供するいずれの結晶も本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的同一性を判断することが可能である。
【０２０６】
Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロン以上のサイズの粒子及びサンプルの分析に影響することができる非ユニタリーアスペクト比により影響され得ることを認めるであろう。該当業者は、反射の位置が回折計に置かれたサンプルの正確な高さ及び回折計のゼロ較正により影響され得ることも認めるであろう。サンプルの表面平面性も小さな影響を与えることができる。それ故、示された回折パターンデータは絶対値ととってはならない。（Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-ray powder Diffractometry’John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures）。
【０２０７】
一般に、Ｘ線粉末回折における回折角の測定誤差は、約５％又はそれ未満、特にプラス又はマイナス０．５°２シータであり、こうした程度の測定誤差は、図ＡのＸ線粉末回折パターンを検討する場合及び表Ａを読む場合に考慮すべきである。さらに、強度が実験条件及びサンプル調製（好ましい配向）に依存して変動してもよいことを理解すべきである。
【０２０８】
使用した技術の詳細
Ｘ線粉末回折
【０２０９】
【表２】

【０２１０】
分析機器：Siemens D5000
Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性物質のサンプルをSiemensシリコン単結晶（ＳＳＣ
）ウエハーマウントにマウントし、顕微鏡用スライドを用いてサンプルを薄層に拡げることにより決定した。サンプルを１分当たり３０回転で回転させ（計数統計を改善するため）、１．５４０６オングストロームの波長で、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作させた銅製の長い高精度焦点チューブによって発生させたＸ線を照射した。平行にしたＸ線源は、Ｖ２０に設定された自動可変分岐スリットを通過させ、反射した放射線は、２ｍｍのアンチスキャッター（antiscatter）スリットと、０．２ｍｍの検出器スリットを通過して直進し
た。サンプルを、シータ−シータモードで２度〜４０度の２シータ範囲にわたり、０．０２度の２シータ増加分あたり１秒間暴露した（連続スキャンモード）。動作時間は、３１分４１秒であった。この機器は、検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。対照とデータ捕捉は、Diffrac+ソフトウェアで稼動させたDell Optiplex686 NT4.0 ワ
ークステーションを用いた。Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロン以上の粒子及びサンプルの分析に影響することができる非ユニタリー側面により影響されうることを理解するであろう。当業者は、反射の位置が回折計中のサンプル部位での正確な高さ、及び回折計のゼロカリブレーションにより影響されうることも理解するであろう。サンプルの表面平面性も小さな効果を有することができる。それ故、示された回折パターンは絶対的な値として解釈すべきではない。
【０２１１】
示差走査熱量測定
分析機器：Mettler DSC820e
典型的には、穴のあいた蓋を取り付けた４０μｌのアルミ製の鍋に含まれた５ｍｇ未満の材料を、１分当たり１０℃の一定の加熱速度で、２５℃〜３２５℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用したパージガスは、流速１００ｍｌ／分で使用した。
【０２１２】
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドのスラリー化
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドのＸ線粉末回折スペクトルは、最初の材料が無定形であることを示した。結晶形態、Ａ型を作製するため、およそ５００ｍｇの物質を、電磁従動機（magnetic follower）を備えたバイアル中に加え、そしておよそ２ｍｌのジエチルエ
ーテルを加え、バイアルをキャップで固く封をした。スラリーは次ぎにマグネティックプレート（magnetic plate）上、外界温度（２５℃）で撹拌した。２日後、プレートからサンプルを移動し、キャップをとり、スラリーを外界条件で乾燥させた後、ＸＲＰＤ及びＤＳＣで分析した。生じた物質（Ａ型）はＸＲＰＤにより結晶であると決定され、最初の無定形物質とは異なっていることが観察された。この物質（Ａ型）は７５．０℃の融点（開始）を有していた。
【０２１３】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸
【０２１４】
【化２７】

【０２１５】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（１９．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｎ、５１．３ｍＬ）を加え、続いて濁るまで水を滴下した。生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。有機物を減圧下で蒸発させて除去した。水性スラリーを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、次ぎに固形物が沈殿するまで塩酸（２Ｎ）の添加により酸性化した。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出液を、水（２００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮すると生成物を得た（１７．２ｇ、９０％）。¹H NMR δ (CDCl₃): 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.17 (s, 1H); m/z 412 (M+H)⁺。
【０２１６】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２１７】
【化２８】

【０２１８】
２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸（ＣＡＳ番号１７１７−５９−５）（０．８４ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（１.５ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）脱気撹拌混合物に、５５℃で９０分以上かけてシリンジポンプを用いて加えた。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、イソヘキサン中２５％〜１００％の酢酸エチル濃度勾配で溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を得た（１６.５ｇ、６２％）。¹H NMR δ (CDCl₃): 1.38 (3H, d), 3.15 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 - 4.05 (2H,
m), 4.62 - 4.68 (1H, m), 6.27 (1H, t), 6.95 (1H, t), 7.44 - 7.45 (1H, m), 7.49 - 7.51 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s); m/z 404 (M+H⁺)。
【０２１９】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２２０】
【化２９】

【０２２１】
ＰＴＦＥ容器中、フッ化水素（７０％ピリジン溶液、３．２５ｍＬ）の溶液を、３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−トリプロパン−２−イルシリルオキシプロパン−２−イル］オキシメチル安息香酸メチルのＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に加え、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。さらにフッ化水素溶液（７０％ピリジン溶液、３．２５ｍＬ）を加え、反応物をさらに６６時間撹拌した。溶液がｐＨ８に達するまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を非常に注意深く加えることにより反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイソヘキサン中２５〜１００％の酢酸エチルで溶出する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物を得た（１３．２ｇ、９８％）。¹H NMR δ (CDCl₃): 1.32 (3H, d), 1.93 (1H, d), 3.17 (6H, d), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.54 - 4.60 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z 376
(M+H⁺)。
【０２２２】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−トリプロパン−２−イルシリルオキシプロパン２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２２３】
【化３０】

【０２２４】
３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）−１−トリプロパン−２−イルシリルオキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（４０.２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド（２０.５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及び炭酸
カリウム（３６.３ｇ、２６３ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）混合液を、６時間還流撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮すると生成物を得た（５５．６ｇ、１００％）。¹H NMR δ (CDCl₃): 1.01 - 1.07 (21H, m), 1.34 (3H, d), 3.14 - 3.16 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.72 -
3.77 (1H, m), 3.87 - 3.92 (4H, m), 4.51 (1H, m), 6.95 (1H, t), 7.39 - 7.40 (1H,
m), 7.50 - 7.51 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.53 (1H, d); m/z 532 (M+H⁺)。
【０２２５】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの製造は、前に記述されている。
【０２２６】
３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）−１−トリプロパン−２−イルシリルオキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２２７】
【化３１】

【０２２８】
３−フェニルメトキシ−５−［（２Ｓ）−１−トリプロパン−２−イルシリルオキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号８７１６５７−７１−５）（４７．３ｇ、０．１ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム活性炭（５ｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させると生成物を得た（３８．１ｇ、１００％）。¹H NMR δ (CDCl₃): 1.01 - 1.12 (22H, m), 1.32 (3H, d), 3.69 - 3.77 (2H, m), 3.89
(3H, s), 4.48 (1H, q), 6.62 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.18 (1H, t); m/z 381 (M-H^-)。
【０２２９】
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの製造のためのさらなる代替法が以下に与えられている：
【０２３０】
【化３２】

【０２３１】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸（７４．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（８１０ｍＬ）及び塩化オキサリル（２５．２ｍｌ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を外界温度で２時間撹拌させておいた。溶媒を減圧下で蒸発し、トルエン（２×６００ｍＬ）で共沸し、得られた油状物をピリジン（３９２ｍＬ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した。
【０２３２】
５−メチルピラジン−２−アミン（ＣＡＳ番号５５２１−５８−４）（２９．７ｇ、２７２ｍｍｏｌ）のピリジン（５４９ｍＬ）溶液を撹拌した前記溶液に滴下し、反応物を２０時間外界温度で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に溶解し、水（１２００ｍＬ）、１Ｍクエン酸（２×７８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×７８０ｍＬ）、飽和食塩水（７８０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表題化合物（６６ｇ）を得た。
【０２３３】
この物質試料（６４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）にジエチルエーテル（６４０ｍＬ）を加え、生じたスラリーを一夜攪拌した。固形物を濾過し、ジエチルエーテル（３２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、外界温度で一夜乾燥すると白色結晶性固形物（５６ｇ）を得た。この物質は、前記の５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ａ型、について記載されているＸ線粉末回折パターンと一致したパターンを有していた。^１Ｈ ＮＭＲ及び質量分析データは、前記のものと一致した。
【０２３４】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸の製造は、以下に記述されている。
【０２３５】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸
【０２３６】
【化３３】

【０２３７】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（７６．３ｇ、１７９ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（５３４ｍＬ）、水（３０５ｍＬ）を加え、溶液を０℃で撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１５２ｍｌ、３０５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４時間撹拌した。酢酸（４１ｍＬ、７１８ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて水（１０６８ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）をｐＨ３に達成するまで加えると、いくらかの物質が油として分離した。水層をトルエン（３×９８８ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（９８８ｍＬ）に溶解された前記油として分離した物質と混合し、合わせた有機層を、水（９８８ｍＬ）、飽和食塩水（９８８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、５％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると表題化合物を得た（６４ｇ）。¹H NMR δ (DMSO-d₆): 1.27 (3H, d), 3.03 (6H, s), 3.99 - 4.04 (2H, m), 4.76 - 4.80 (1H, m), 6.52 - 6.91 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.34 - 7.38 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.56 (1H, d)。
【０２３８】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２３９】
【化３４】

【０２４０】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（９４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１３０ｍＬ）溶液を窒素で脱気し、次ぎにヨウ化銅（Ｉ）（９．５４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５５℃に加熱した。２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸（ＣＡＳ番号１７１７−５９−５）（４６．６ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８８ｍＬ）溶液を滴下した。３時間後、溶媒を減圧下、２５℃で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、濾過した。固形物をさらにジクロロメタンで洗液が清澄になるまで洗浄した。溶媒を減圧下、２５℃で蒸発させ、残渣を１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を得た（５４ｇ）。¹H NMR δ(DMSO-d₆): 1.28 (3H, d), 2.99 - 3.08 (6H, m),
3.86 (3H, s), 3.98 - 4.07 (2H, m), 4.78 - 4.82 (1H, m), 6.50 - 6.90 (1H, t), 7.25 (1H, t), 7.38 - 7.40 (2H, m), 8.42 (1H, d), 8.55 (1H, d)。
【０２４１】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２４２】
【化３５】

【０２４３】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（１７０ｇ、０．３９ｍｏｌ）のギ酸（８５０ｍＬ）溶液を、９０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（１７００ｍＬ）、水（１７００ｍＬ）及び飽和食塩水（８５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、酢酸エチルで抽出し（８５０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和食塩水（８５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で蒸発させた。残渣
を酢酸エチル（１５００ｍＬ）、水（１５００ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（１７０ｇ）を加え、２相性溶液を２時間加熱還流した。水層を分離し、有機層を水（１７００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を、酢酸エチルで抽出し（８５０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を得た（１４８ｇ）。¹H NMR δ (DMSO-d₆): 1.23 (3H, d), 3.04 (6H, s), 3.47 - 3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.49 - 4.53 (1H, m), 4.86 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.34 - 7.35 (1H, m), 7.38 - 7.39 (1H, m), 8.42 (1H, d), 8.55 (1H, d)。
【０２４４】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−
１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２４５】
【化３６】

【０２４６】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（１０．３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び（２Ｒ）−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパン−２−オール（ＣＡＳ番号１３６６５６−７３−０）（５．２１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じたスラリーを０℃に冷却し、１０℃以下に温度を維持しながらアゾジカルボン酸ジエチル（５０％ ｗ／ｖトルエン溶液、１３．７ｍＬ
、３９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２３ｍＬ）を加えた。破砕した固形物を濾過し、母液を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（２３ｍＬ）及びイソヘキサン（５３ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過し、母液を減圧下で蒸発し、生じた残渣を８０％酢酸エチル／２０％イソヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、生成物（１３．５ｇ）得た。¹H NMR δ (DMSO-d₆): 1.12 (9H, s), 1.25 (3H, d), 3.03 (6H, s), 3.41 - 3.45 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.55 - 4.57 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.34 - 7.35 (1H, m), 7.40 - 7.41
(1H, m), 8.41 (1H, d), 8.54 (1H, d)。
【０２４７】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０２４８】
【化３７】

【０２４９】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号２１５０−４４−９）（８５ｇ、０．４９ｍｏｌ）に、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド（８８．９ｇ、０．４８ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０００ｍＬ）及び炭酸セシウム（４１８ｇ、１．２ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。水（１５７７ｍＬ）、続いて
ジエチルエーテル（５４０ｍＬ）を加えた。水層に５Ｍ塩酸溶液（３９５ｍＬ、１．９７ｍｏｌ）を加え、生じた白色固形物を濾過し、水（２×３１１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空下、４０℃、Ｐ_２Ｏ_５上で一夜乾燥すると目的化合物を得た（１４３ｇ）。¹H NMR
δ (DMSO-d₆): 3.03 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.92 (1H, t), 7.21 - 7.22 (1H, m), 7.28 - 7.29 (1H, m), 8.41 (1H, d), 8.53 (1H, d), 10.20 (1H, s)。
【０２５０】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの製造は前に記述されている。
【０２５１】
実施例３：５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（１Ｈ− ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−ピラジン−２−カルボキサミド
【０２５２】
【化３８】

【０２５３】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、３−［［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−ベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で減量すると目的化合物を得た（９４ｍｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 4.62 - 4.69 (m, 1H), 6.25 (t,
1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.39
(d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); m/z 477 (M+H)⁺。
【０２５４】
実施例４：３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ
−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（１Ｈ− ピラゾール
−３−イル）ベンズアミド
【０２５５】
【化３９】

【０２５６】
下記の化合物は、３−［［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例３と類似の様式で製造した。
¹H NMR δ(CDCl₃): 1.39 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 483 (M+H)⁺。
【０２５７】
３−［［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５８】
【化４０】

【０２５９】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、１時間撹拌した。３−アミノピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号８６３５０４−９４−１）（１４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、次にピリジン（０．０９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４５分撹拌した後、真空下で減量し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で減量した。粗残渣を、イソヘキサン中２０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行うと目的化合物を得た（０．１５ｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.38 (d, 3H), 1.60 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.04 (m, 2H), 4.60 - 4.64 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 - 7.28 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z
577 (M+H)⁺。
【０２６０】
実施例４の製造で使用した３−［［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンゾイル］アミノ］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ安息香酸から類似の様式で製造した。
【０２６１】
【表３】

【０２６２】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸
【０２６３】
【化４１】

【０２６４】
水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０６ｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸メチル（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した。水層を酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に抽出し、次ぎに合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空下で除去すると、目的化合物を得た（０．２２ｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.17 (s, 1H); m/z 412 (M+H)⁺。
【０２６５】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０２６６】
【化４２】

【０２６７】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド（１６８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合液を、マイクロ波反応器中、１４０℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で減量し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で減量した。残渣をイソヘキサン中２０〜７０％の酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行うと目的化合物を得た（０．３ｇ）。
¹H NMR δ(CDCl₃): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 -
4.04 (m, 2H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.44 - 7.45 (m, 1H), 7.50 - 7.51 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.53 (d, 1H); m/z426 (M+H)⁺。
【０２６８】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの製造は前述した。
【０２６９】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０２７０】
【化４３】

【０２７１】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチル（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フラスコを脱気してアルゴンでパージした（３回）。１０％パラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加え、フラスコをさらに脱気し、最後に水素ガスを充填した。反応混合物を、完了まで室温で２０時間撹拌した。反応混合物を脱気してアルゴンでパージし（３回）、次ぎに触媒はセライト（登録商標）を通した濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮すると目的化合物を得た（１．０５ｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.35 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 4.02 (m, 2H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.14 -7.15 (m, 1H), 7.17 - 7.18 (m, 1H); m/z 275
(M-H)^-。
【０２７２】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸メチルの製造は、前述した。
【０２７３】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ安息香酸の製造は、以下に記述されている。
【０２７４】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ安息香酸
【０２７５】
【化４４】

【０２７６】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン（ＣＡＳ番号９８６２６−９５−０）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（１５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水を加え、水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で減量すると目的化合物を得た（０．１６ｇ）。¹H NMR δ(d₆-DMSO): 1.28 (d, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.78 - 4.85 (m,
1H), 6.71 (t, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 1H), 7.22 - 7.23 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.85 (s, 1H); m/z 418 (M+H)⁺。
【０２７７】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造は前述した。
【０２７８】
実施例５：５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（１−メチルピラゾール−３−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド
【０２７９】
【化４５】

【０２８０】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間撹拌した。生じた混合物を真空下で減量し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で減量した。残渣をイソヘキサン中１０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行うと、目的化合物を得た（５２ｍｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.85 - 3.97 (m, 2H), 4.56 (六重線, 1H), 6.18 (t, 1H),
6.73 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 8.29 (d,
1H), 8.45 (d, 1H), 8.76 (s, 1H); m/z 491 (M+H)⁺。
【０２８１】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドの合成は、前に記述されている。
【０２８２】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２８３】
【化４６】

【０２８４】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−５−フェニルメトキシ−ベンズアミド（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、フラスコを脱気してアルゴンをパージし（３回）、１０％パラジウム炭素（０．０１ｇ）加え、そしてフラスコをさらに脱気して最後に水素ガスをパージした。反応混合物を完了するまで室温で２０時間撹拌した。反応混合物を脱気して窒素でパージし（３回）、次ぎに触媒はセライトを通した濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮すると目的化合物を得た（７０ｍｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.28 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80 - 3.95 (m, 2H), 4.51 (六
重線, 1H), 5.96 - 6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); m/z342 (M+H)⁺。
【０２８５】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−５−フェニルメトキシ−ベンズアミド
【０２８６】
【化４７】

【０２８７】
ＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−３−アミン（ＣＡＳ番号１９０４−３１−０）（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に加え、室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、混合物を水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して、濾過し、真空下で減量した。残渣を、イソヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行うと目的化合物を得た（０．１ｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (六重線, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H); m/z 432 (M+H)⁺。
【０２８８】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−フェニルメトキシ安息香酸の合成は、前述した。
【０２８９】
実施例６：３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンズアミド
【０２９０】
【化４８】

【０２９１】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルスルホニル−ピリジン（ＣＡＳ番号９８６２６−９５−０）（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９１ ｍｇ、０．５９ｍｍ
ｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）加え、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で減量した。残渣を、イソヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーを行うと目的化合物を得た（３１ｍｇ）。¹H NMR δ(CDCl₃): 1.30 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85 -3.95 (m, 2H), 4.53 - 4.59 (m, 1H), 6.18 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.62 (s, 1H); m/z 495 (M-H)^-。
【０２９２】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）ベンズアミドの合成は、前述した。
【０２９３】
生物学的試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的効果は、下記の方法で試験することができる。
【０２９４】
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ 、ＡＴＰ及びグルコースをインキュベー
トすることにより測定することができる。生成物形成の速度は、Ｇ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨシステムに対するアッセイとカップリングさせ、３４０ｎｍの光学密度の時間による直線的増加を測定することにより決定することができる；Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541)。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541)に記載されているように、ＧＬＫＲＰの存在下又は不在下でこのアッセイを使用して評価し得る。
【０２９５】
本発明の化合物は、Brocklehurst et alにより記述されているように、ＧＬＫＲＰの不在下で評価され、以下に示したＥＣ_５０値でグルコキナーゼを活性化した。
【０２９６】
【表４】

【０２９７】
組換えＧＬＫ及びＧＬＫＲＰＰの産生：
ヒトＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ ｃＤＮＡは、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989に記載されている確立された技術を使用し、それぞれヒト膵臓及び肝臓のｍＲＮＡから
ＰＣＲにより得た。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al., Proc Natl Acad Sci 1991 Aug 15;88(16):7294-7 1991 及びWarner, J.P.et al., Mamm Genome. 1995 Aug; 6(8):532-61995 に示されているＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ ｃＤＮＡ配列に従って設計した。
【０２９８】
Bluescript IIベクターへのクローニング
ＧＬＫ及びＧＬＫＲＰ ｃＤＮＡはpBluescript IIを使用して大腸菌にクローン化した。
【０２９９】
形質転換
形質転換はエレクトポレーションにより一般に実施した。株ＤＨ５ａ又はＢＬ２１（ＤＥ３）の４００ｍＬ培養物を、Ｌ−ブロス中で０．５のＯＤ６００まで増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離により採取した。細胞を氷冷脱イオン水で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロールに再懸濁し、分割して−７０℃で貯蔵した。ライゲーション混合物はMillipore V シリーズ（商標）膜（０．００２５ｍｍ細孔径)を使用して脱塩した。４０ｍＬ
の細胞を１ｍＬのライゲーション混合物又はプラスミドＤＮＡと、０．２ｃｍのエレクトポレーションキュベット中、１０分間氷上でインキュベートし、Gene Pulser（商標）装
置（BioRad）を使用し、０．５ｋＶｃｍ^−１、２５０ｍＦのパルスをかけた。形質転換体は、１０ｍｇ／ｍＬのテトラサイクリン又は１００ｍｇ／ｍＬのアンピシリンを補充したＬ−寒天上で選別した。
【０３００】
発現
ＧＬＫは、Ｎ末端メチオニンにすぐ隣接した６−Ｈｉｓタグを含有する組換えタンパクを産生している大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現された。または、別の適したベクターはｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ（Novagen、カタログ番号697703
）である。６−Ｈｉｓタグは、Qiagen（カタログ番号30250）から購入したニッケル−ニ
トリロ三酢酸アガロース充填カラムでの組換えタンパクの精製を可能にするために使用した。
【０３０１】
ＧＬＫＲＰは、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含有する組換えタンパクを産生している大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクターｐＦＬＡＧ ＣＴＣ（IBI Kodak）から発現された。タンパク質
は最初にＤＥＡＥセファロースイオン交換により精製され、続いてSigma-Aldrich(カタログ番号A1205)から購入したＭ２抗ＦＬＡＧ免疫アフィニティーカラムでの最終精製のため、ＦＬＡＧタグを利用した。
【０３０２】
（２）経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
経口グルコース負荷試験(G.J Coope et al, British Journal of Pharmacology, (2006) 149, 328-335)は、実験に先だって少なくとも２週間、高脂肪食（４５％キロカロリー
脂肪）を給餌した覚醒Ｚｕｃｋｅｒ肥満ｆａ／ｆａラット（１２〜１３週齢又はより高齢）で実施することができる。該動物は実験に使用する前に２時間絶食させた。２ｇ／ｋｇ体重の用量でグルコース溶液を経口投与する１２０分前に、試験化合物又はベヒクルを経口的に与えた。血中グルコースレベルは、グルコースの投与前及び後の異なった時間点（６０分の時間経過）での尾採血サンプルから、Accucheck グルコメーター（glucometer）を使用して測定した。血中グルコースレベルの時間曲線を作成し、１２０分についての曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（グルコース投与時を時間ゼロとした）。ＡＵＣを使用し、ベヒクル対照群をゼロパーセント減少として、グルコース推移（excursion）のパーセ
ント減少を決定した。
【０３０３】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

｛式中：
Ｒ^１は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル及びトリフルオロメトキシメチルから選択され；
Ｒ^２は、環Ａの炭素原子上の置換基であり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４及びＨＥＴ−２から選択され；
ＨＥＴ−１は、該環が結合されているアミド窒素に関して２位に窒素原子を含有し、及びＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい５又は６員の、Ｃ−連結ヘテロアリール環であり、ここで、該環は、利用可能な炭素原子上が、又はもしそれにより四級化されないならば環窒素原子上が、Ｒ^６から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の、Ｃ−連結又はＮ−連結ヘテロシクリル環であり、ここで、−ＣＨ_２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、及び、ヘテロ環中の硫黄原子はＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２基へ酸化されていてもよく、該環は、Ｒ^７から独立して選択される１又は２個の置換基により利用可能な炭素又は窒素原子上が置換されていてもよい；
Ｒ^３は、環Ａの炭素原子上の置換基であり、そしてハロから選択され；
Ｒ^４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７から選択される１つの基で置換されていてもよい）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５から独立して選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ^７から選択される１つの基で置換されていてもよい）及びＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ^５は、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^６は、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^６について）ハロから独立して選択され；
Ｒ^７は、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５及び／又は（炭素上の置換基としてのＲ^７について）ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され；
環Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環であり、該環は、Ｒ^８から選択される置換基で利用可能な窒素原子（もしそれにより四級化されないならば）上がさらに置換されていてもよい；
Ｒ^８は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル 、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）
アルキル 、ベンジル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ｐは（それぞれの存在で独立して）０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２である｝
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ^１が、フルオロメトキシメチル又はジフルオロメトキシメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ^１が、（Ｓ）立体配置を有する、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項４】
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンズアミド；
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（１−メチルピラゾール−３−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イル）オキシ−ベンズアミド、
のいずれか一つである、請求項１に請求の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項５】
薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
ＧＬＫを介して仲介される疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
２型糖尿病の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
ＧＬＫ仲介疾患を治療する方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の有効量を、こうした治療を必要とする哺乳動物に投与することによる、前記方法。
【請求項１０】
ＧＬＫ仲介疾患が２型糖尿病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＧＬＫを介して仲介される疾患の治療に医薬として使用するための、請求項１〜４のい
ずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
ＧＬＫを介して仲介される該疾患が、２型糖尿病である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
方法（ａ）〜（ｅ）（式中、特に指定のない限り、可変基は請求項１の式（Ｉ）の化合物で定義した通りである）：
（ａ）式（ＩＩＩ）の酸又はその活性化誘導体と式（ＩＶ）の化合物との反応
【化２】

［式中、Ｒ^１は式（Ｉ）について定義した通りであるか、又はその前駆体である］；又は（ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の反応
【化３】

［式中、Ｘ^１は脱離基であり及びＸ^２はヒドロキシル基であるか、又は、Ｘ^１はヒドロキシル基であり及びＸ^２は脱離基であり、及び、式中Ｒ^１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるか又はそれらの前駆体である］；
方法（ｂ）は、エステル中間体、式（ＶＩＩ）（式中、Ｐ^１は本明細書に記載した保護基である）を使用し、続いて、別の所に記載した及び当業者には周知のエステル加水分解及びアミド生成によっても達成することができる；
【化４】

又は
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応
【化５】

［式中、Ｘ^３は脱離基又は有機金属試薬であり及びＸ^４はヒドロキシル基であるか、又は、Ｘ^３はヒドロキシル基であり及びＸ^４は脱離基又は有機金属試薬であり、及び、式中、Ｒ^１は式（Ｉ）について定義された通りであるか又はそれらの前駆体である］；
方法（ｃ）は、中間体エステル、式（Ｘ）を使用し、続いて、別の所に記載した及び当業者には周知のエステル加水分解及びアミド生成によっても達成することができる；
【化６】

又は
（ｄ）式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物の反応、
【化７】

［式中、Ｘ^５は脱離基であり、及び、式中、Ｒ^１は式（Ｉ）について定義された通りであるか又はそれらの前駆体である］；又は
（ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化８】

［式中、Ｒ^２ａは、カルボン酸、エステル又は無水物（Ｒ^２＝−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５について）、又はスルホン酸等価物（Ｒ^２が−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５である場合について）のような−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５又は−ＳＯ_２Ｒ^４Ｒ^５であるＲ^２への前駆体である］と式−ＮＲ^４Ｒ^５のアミンの反応；
及び、その後、必要に応じ、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換すること、
ｉｉ）Ｒ^１の前駆体をＲ^１へ変換すること、
ｉｉｉ）いずれの保護基も除去すること、及び／又は
ｉｖ）それらの塩を形成すること、
を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
【請求項１４】
結晶性形態の５−［３−［（２Ｓ）−１−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］オキシ−５−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイル］フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラジン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＣｕＫａ照射を使用して測定した場合、約２シータ＝２０．３°及び１５．６°に少なくとも二つの特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１４に記載の化合物。

【図１】

【図２】

【公開番号】特開２０１１−４６７２４（Ｐ２０１１−４６７２４Ａ）
【公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２２８１０９（Ｐ２０１０−２２８１０９）
【出願日】平成２２年１０月８日（２０１０．１０．８）
【分割の表示】特願２００９−５３３９３９（Ｐ２００９−５３３９３９）の分割
【原出願日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ　アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】