説明

ケモカイン受容体の調節剤としての3−アミノシクロペンタンカルボキサミド

【課題】ケモカイン受容体の調節剤としての新規3−アミノシクロペンタンカルボキサミドの提供。
【解決手段】本発明はケモカイン受容体の調節剤である式(I)の化合物に関する。本発明に係る化合物、及びその組成物はケモカイン受容体発現及び/又は活性に関連する疾患の治療において有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

{式中、
点線は任意の結合を示す;
Wは:
【化2】

である;
VはN、NO又はCR5である;
XはN、NO又はCR2である;
YはN、NO又はCR3である;
ZはN、NO又はCR4である;ここで、V、X、Y及びZのうちの1以下がNOである;
A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、カルボシクリル、NR1012、NR10CO211;NR10CONR1012、NR10SO2NR1012、NR10−SO2−R11、CN、CONR1012、CO210、NO2、SR10、SOR10、SO210又はSO2−NR1012である;
1はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−S−(C1-6アルキル)、−(C0-6アルキル)−(C3-7シクロアルキル)−(C0-6アルキル)、OH、OR10、SR10、COR11、CO210、CONR1012、カルボシクリル、ヘテロシクリル、CN、NR1012、NR10SO210、NR10COR10、NR10CO210、NR10CONR12、CR1011CO210又はCR1011OCOR10である;
2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6チオアルコキシ、NR1012、NR10CO211;NR10CONR1012、NR10SO2NR1012、NR10−SO2−R11、ヘテロシクリル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、CN、NO2、COR11、CONR1012、CO210、NO2、SR10、SOR10、SO210;又はSO2−NR1012である;
7はハロ、OH、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)又はC1-3アルコキシから選ばれる1〜3の置換基により場合により置換されるH又はC1-6アルキルである;
8はC1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ又はOHである;
8’はHである;
9及びR9’はそれぞれ独立にH、C1-6アルキル、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、OH、CO210、OCOR10であり、ここで、前記C1-6アルキルはF、C1-3アルコキシ、OH又はCO210から選ばれる1以上の置換基で場合により置換される;
又はR9及びR9’はそれらが結合される炭素原子と共に3〜7員スピロシクリル基を形成する;
10はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;
11はH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシであり、ここで、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、C3-6シクロアルキル又はC3-6シクロアルキルオキシはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CO2−(C1-6アルキル)及びCF3から選ばれる1〜3の置換基で場合により置換される;
12はH、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで、前記C1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はC3-6シクロアルキルはハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、CO2H、及びCO2−(C1-6アルキル)から選ばれる1〜3で場合により置換される;及び
pは0又は1である。}で表される化合物又は医薬として許容されるその塩又はプロドラッグ。
【請求項2】
Wは
【化3】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Wは
【化4】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
VはCR5である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
XはCR2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
YはCR3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
ZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
VはCR5であり、XはCR2であり;YはCR3であり;及びZはCR4である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH、OH又はC1-6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
A、RA1、RB及びRB1はそれぞれ独立にH又はOHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
1はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、−(C0-6アルキル)−O−(C1-6アルキル)又はヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
1はC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
1はプロプ−2−イルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
5及びR6のうちの1はH以外である、請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
5及びR6のうちの1はC1-4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
6はC1-4ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
6はCF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
7はHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
8はC1-3アルコキシ又はC1-3ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
8はC1-3アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
8はメトキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
8はエトキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
9及びR9’は共にHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項26】
式Ia:
【化5】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
式Ib、Ic又はId:
【化6】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
式Ie又はIf:
【化7】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項29】
式Ig:
【化8】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
式Ih又はIi:
【化9】

を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項31】
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
3−エトキシ−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[5−(トリフルオロメチル)ピリヂン−3−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−{(1R,3S)−3−イソプロピル−3−[(4−フェニル−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル)カルボニル]シクロペンチル}−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−フェニルピペリヂン−4−オール;
1−({(1S,3R)−1−イソプロピル−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
1−[((1S,3R)−1−イソプロピル−3−{[3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}シクロペンチル)カルボニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−4−オール;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
3−エトキシ−N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,6−ヂヒドロピリヂン−1(2H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[4−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−2,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((1R,3S)−3−イソプロピル−3−{[5−(トリフルオロメチル)−3’,6’−ヂヒドロ−3,4’−ビピリヂン−1’(2’H)−イル]カルボニル}シクロペンチル)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−({4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−4−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−イソプロピル−3−(4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリヂン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
2−[(1R,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
2−[(1R,3S)−3−[(4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ−1−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
2−[(1S,3S)−3−[(3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]−1−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]プロパン−2−オール;
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−エチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−[(1S,3S)−3−エチル−3−(4−[6−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−メチル−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
3−メトキシ−N−[(1S,3S)−3−(2−メトキシエチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−N−[(1R,3S)−3−(エトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−(メトキシメチル)−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)−ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)−ピリヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;及び
(4R)−3−メトキシ−N−[(1R,3S)−3−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]−3−(4−[4−(トリフルオロメチル)ピリミヂン−2−イル]ピペラジン−1−イルカルボニル)シクロペンチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
又はそれらの医薬として許容される塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
請求項1〜31のいずれか1に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む組成物。
【請求項33】
ケモカイン受容体の活性を調節する方法であって、前記ケモカイン受容体を請求項1〜31のいずれか1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項34】
前記ケモカイン受容体はCCR2又はCCR5である、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記調節は阻害である、請求項33に記載の方法。
【請求項36】
前記化合物はCCR2及びCCR5の両方を阻害する、請求項33に記載の方法。
【請求項37】
患者におけるケモカイン受容体の発現又は活性に関連する疾患の治療方法であって、前記患者に治療的に有効な量の請求項1〜31のいずれか1に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項38】
前記ケモカイン受容体はCCR2又はCCR5である、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記疾患は炎症性疾患である、請求項37に記載の方法。
【請求項40】
抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項37に記載の方法。
【請求項41】
前記抗炎症剤は抗体である、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記疾患は免疫障害である、請求項37に記載の方法。
【請求項43】
前記疾患は慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、多発性硬化症、神経障害性の痛み、移植拒絶、糖尿病又は肥満である、請求項37に記載の方法。
【請求項44】
前記疾患は癌である、請求項37に記載の方法。
【請求項45】
前記癌は腫瘍関連マクロファージにより特徴付けられる、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
前記癌は乳癌、卵巣癌又は多発性骨髄腫である、請求項44に記載の方法。
【請求項47】
前記疾患又は状態はウイルス感染である、請求項37に記載の方法。
【請求項48】
前記ウイルス感染はHIV感染である、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
患者におけるHIV感染の治療方法であって、前記患者に治療的に有効な量の請求項1〜31のいずれか1に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項50】
少なくとも1の抗ウイルス剤を同時に又は連続して投与することをさらに含む、請求項49に記載の方法。

【公開番号】特開2008−74878(P2008−74878A)
【公開日】平成20年4月3日(2008.4.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−321338(P2007−321338)
【出願日】平成19年12月12日(2007.12.12)
【分割の表示】特願2007−518367(P2007−518367)の分割
【原出願日】平成17年6月27日(2005.6.27)
【出願人】(506207196)インサイト コーポレイション (10)
【Fターム(参考)】