サレデュタントとおよびセロトニン再取込みの選択的阻害剤またはセロトニン／ノルエピネフリン再取込みの阻害剤とを組み合わせて含有する医薬組成物
本発明の目的は、（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セロトニン再取込みのための選択的阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込みの阻害剤と組み合わせて含有する医薬組成物である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
以下化合物Ａと称する、国際一般名がサレデュタントである式：
【０００２】
【化１】
の（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドおよび医薬として許容できるこの塩は、ニューロキニンＡのＮＫ２受容体の強力および選択的非ペプチドアンタゴニストとして評されており（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２、５０（１５）、ＰＬ１０１−ＰＬ１０６）、特許ＥＰ０４７４５６１または特許ＵＳ５２３６９２１に従って調製することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許第０４７４５６１号明細書
【特許文献２】米国特許第５２３６９２１号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２、５０（１５）、ＰＬ１０１−ＰＬ１０６
【発明の概要】
【０００５】
本発明の主題は、（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせて含む医薬組成物である。
【０００６】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩など、医薬として許容できる従来の無機酸または有機酸との塩である。
【０００７】
「選択的セロトニン再取込み阻害剤」（ＳＳＲＩ）という用語は、例えば：
−特許ＵＳ４３１４０８１に従って調製することができ、以下化合物Ｂと称する、国際一般名がフルオキセチンである式：
【０００８】
【化２】
の（±）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−アミンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４１３６１９３に従って調製することができる、国際一般名がシタロプラムである１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルボニトリルおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＥＰ０３４７０６６または特許ＵＳ４９４３５９０に従って調製することができる、国際一般名がエスシタロプラムであるＳ−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルボニトリルおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ３９１２７４３および特許ＵＳ４００７１９６に従って調製することができる、国際一般名がパロキセチンであるトランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４５３６５１８に従って調製することができる、国際一般名がセルトラリンである（１Ｓ）−シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４０８５２２５に従って調製することができる、国際一般名がフルボキサミンである５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムおよび医薬として許容できるこの塩；
などの化合物を意味すると理解される。
【０００９】
「セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤」（ＳＮＲＩ）という用語は、例えば：
−特許ＥＰ０１１２６６９に従って調製することができる、国際一般名がベンラファキシンである１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロへキサン−１−オールおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＥＰ０２７３６５８に従って調製することができる、国際一般名がデュロキセチンである−（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４４７８８３６に従って調製することができる、国際一般名がミルナシプランである−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドおよび医薬として許容できるこの塩；
などの化合物を意味すると理解される。
【００１０】
驚くべきことに、選択的セロトニン再取込み阻害剤とのまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤とのサレデュタントの組合せが、単独で使用される各化合物の薬理効果、特に抗うつ効果を有意に高めることがここで判明した。
【００１１】
したがって、こうした組合せを含む医薬組成物は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において有用であり得る。
【００１２】
特に、こうした組合せを含む医薬組成物は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において有用であり得る。
【００１３】
また特に、こうした組合せを含む医薬組成物は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において有用であり得る。
【００１４】
「性機能不全」という用語は、アメリカ精神医学会によりＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、精神疾患の診断および統計マニュアル、第４版テキスト改訂版（ワシントンＤＣ、２０００）６１７−６５４ページで定義された通りの任意の病理を意味すると理解され、性欲の障害（すなわち、障害：性欲における低下、および障害：性的嫌悪）、性的興奮の障害（すなわち、女性の性的興奮障害および男性の勃起障害）、オルガスム障害（すなわち、女性のオルガスム障害、男性のオルガスム障害および早漏）、疼痛性障害（すなわち、性交疼痛症および膣痙）、一般的な病状による性機能不全、物質により誘発された性機能不全、および不特定の性機能不全の障害が挙げられる。
【００１５】
したがって、この態様の１つによると、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤またはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせて、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１６】
特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤と組み合わせて、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１７】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の一種と組み合わせて、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１８】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１９】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、シタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２０】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２１】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２２】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セルトラリンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２３】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルボキサミンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２４】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２５】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシン、デュロキセチン、およびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２６】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２７】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、デュロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２８】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ミルナシプランまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２９】
この別の態様によると、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤との組合せである。
【００３０】
特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せである。
【００３１】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せである。
【００３２】
この別の態様によると、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３３】
特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３４】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３５】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３６】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３７】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３８】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３９】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００４０】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００４１】
この別の態様によると、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、選択的セロトニン再取込み阻害剤またはセロトニン／ノルエピネフリン阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せの使用である。
【００４２】
賦形剤は、医薬品形態および所望の投与方法に従って、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。
【００４３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸の投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のため、動物およびヒトに投与することができる。
【００４４】
適当な単位投与形態には、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒および経口の液剤または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内の投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態および移植片が含まれる。局所適用に対し、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏剤またはローションで使用することができる。
【００４５】
本発明の医薬組成物において、有効成分または複数の有効成分は、投与単位として一般に配合される。投与単位は、連日投与に対して１日当たり１回または複数回で、投与単位当たり２．５ｍｇから５００ｍｇ、有利には１０ｍｇから２５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから１５０ｍｇを含む。これらの投与量は平均的状況の例であるが、投与量の増減が適当である特別の場合もあり得、こうした投与量も本発明の範囲内となる。標準的手法に従って、各患者に適当な投与量は、投与の方法、ならびに該患者の年齢、重量、および反応により医師によって決定される。
【００４６】
本発明の別の態様によると、本発明による化合物Ａおよび他の有効成分は、同時に、別々に投与するか、または時間をかけて伝搬させることができる。
【００４７】
「同時使用」という用語は、全く同一の医薬品形態に含まれる本発明による組成物の化合物の投与を意味すると理解される。
【００４８】
「別々の使用」という用語は、各々が別々の医薬品形態内に含まれる本発明による組成物の２つの化合物の同時の投与を意味すると理解される。
【００４９】
「時間をかけて伝搬させる使用」という用語は、医薬品形態内に含まれる本発明による組成物の第一化合物、次いで別の医薬品形態内に含まれる本発明による組成物の第二化合物の経時投与を意味すると理解される。
【００５０】
この「時間をかけて伝搬させる使用」の場合、本発明による組成物の第一化合物の投与と本発明による同一組成物の第二化合物の投与との間に経過した時間は、通常、２４時間を越えることはない。
【００５１】
本発明による組成物の構成化合物をただ１つ、または上記した使用の各種タイプに用いることができる２種の化合物の組合せのいずれかを含む単位医薬品形態は、例えば、経口、経鼻、非経口または経皮的な投与に適当であり得る。
【００５２】
したがって、「別々の使用」および「時間をかけて伝搬させる使用」の場合、２つの別の医薬品形態が、同一の投与経路、または（経口および経皮的、または経口および経鼻、または非経口および経皮的などの）異なる投与経路を意図してよい。
【００５３】
本発明は、したがって、本発明による前記化合物Ａおよび他の有効成分を、別々の区分で、および類似または異なる包装で、同時に、別々に投与するか、または時間をかけて伝搬させることを意図する、本発明による化合物Ａおよび他の有効成分を含むキットにも関する。
【００５４】
具体的に、および言外の制限を伴うことなく、化合物Ａの、およびフルオキセチン（化合物Ｂ）の本発明による組合せの薬理効果における増強が、動物で実証されている。
【００５５】
さらに具体的に、化合物Ａの、および選択的セロトニン再取込み阻害剤の本発明による組合せの効果は、臨床研究中に調査されている。
【実施例１】
【００５６】
インビボラット試験ＤＲＬ−７２ｓ（低反応率分化強化７２秒）を、Ｃ．Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．によってＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、１−８に記載されている技術に従って使用する。
【００５７】
化合物Ａ単独の、化合物Ｂ単独の、および化合物Ａ＋化合物Ｂの組合せを腹腔内投与後、ラットにより押される全回数に対して得られる報酬（強化押下げ）の百分率に関して、対照（溶媒単独）と比較した効果。
【００５８】
あらかじめ、ＤＲＬ−７２ｓ試験における化合物Ａ単独の、および化合物Ｂ単独の最小活性用量を決定した。すなわち：
−化合物Ａ：腹腔内１０ｍｇ／ｋｇ；
−化合物Ｂ：腹腔内５ｍｇ／ｋｇ。
【００５９】
本研究には、化合物Ａ単独の弱活性用量、ならびに化合物Ｂ単独の、および化合物Ａ＋化合物Ｂの活性用量を選択した。
【００６０】
化合物Ａ単独は３ｍｇ／ｋｇの用量で、および化合物Ｂ単独は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）を含む０．９％（重量／容量）塩化ナトリウム水溶液中に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの最終容量で腹腔内に投与した。
【００６１】
組合せは、化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）の、次いで化合物Ｂ（２．５ｍｇ／ｋｇ）の２回の同時投与により腹腔内に投与した。
【００６２】
化合物の用量は、遊離塩基の形態で表す。
【００６３】
試験の必要条件として、溶媒（対照）の効果と比較した化合物Ａ単独の効果、化合物Ｂ単独の効果、および化合物Ａ＋化合物Ｂの組合せの効果を、各動物で測定する。
【００６４】
各ラット（ｎ＝８）は、したがって、時間をかけて伝搬する４種の注入、すなわち、溶媒（対照）、化合物Ａ単独、化合物Ｂ単独、および化合物Ａ＋化合物Ｂの組合せを与えられる。
【００６５】
得られた結果を表Ｉに示し、試験の所要時間（１時間）に押された全回数に対して得られた報酬の百分率として、平均値±ＳＥＭ（平均値の標準誤差）の形態で表す。
【００６６】
【表１】
【００６７】
得られた結果は：
−化合物Ａは、３ｍｇ／ｋｇの用量で単独投与され、対照に対して得られた報酬の百分率数を僅かに変更するだけであり、さらに、この増加は統計的に有意ではない；
−化合物Ｂは、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で単独投与され、対照に対して得られた報酬の百分率数を変更することはない；
−化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せは、対照に対して得られた報酬の百分率数を顕著に増加させ、この増加は統計的に有意である；
ことを示している。
【００６８】
したがって、本発明による化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せは、予想外に、この試験における動物の行動にプラス効果を示しており、治療用途のための組合せの抗うつ潜在能力を立証することを可能にしている。
【実施例２】
【００６９】
エスシタロプラムとのサレデュタントの本発明による組合せの効果は、１日１回のエスシタロプラムの一定用量と組み合わせて１日１回のサレデュタントの一定用量を受ける群を、エスシタロプラムの一定用量と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける群、およびエスシタロプラムの偽薬と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける別の群と比較する、多中心性、無作為抽出、二重盲検の８週続く臨床研究中に評価する。
【００７０】
これらの臨床研究は、精神疾患の診断および統計マニュアル、第４版、テキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の基準により定義された大うつ病性障害を示し、精神疾患簡易構造化面接法（ＭＩＮＩ）、Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ．ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．、１９９７、１２、２２４−２３１の基準により確証された成人男性または成人女性の患者に行なう。
【００７１】
１７項目を含むハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）での総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始前）との間の変化を、偽薬群に対して測定する。ハミルトンうつ病評価尺度は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９６０、２３、５６−６２により定義されている。
【００７２】
１４項目を含むＣＳＦＱ（Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）の総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始の前）との間の変化も、偽薬群に対して測定する。ＣＳＦＱは、Ｃｌａｙｔｏｎ ＡＨ ｅｔ ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ．、１９９７、３３、７３１−７４５により定義されている。
【実施例３】
【００７３】
パロキセチンとのサレデュタントの本発明による組合せの効果は、１日１回のパロキセチンの一定用量と組み合わせて１日１回のサレデュタントの一定用量を受ける群を、パロキセチンの一定用量と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける群、およびパロキセチンの偽薬と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける別の群と比較する、多中心性、無作為抽出、二重盲検の８週続く臨床研究中に評価する。
【００７４】
これらの臨床研究は、精神疾患の診断および統計マニュアル、第４版、テキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の基準により定義された大うつ病性障害を示し、精神疾患簡易構造化面接法（ＭＩＮＩ）、Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ．ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．、１９９７、１２、２２４−２３１の基準により確証された成人男性または成人女性の患者に行なう。
【００７５】
１７項目を含むハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）での総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始前）との間の変化を、偽薬群に対して測定する。ハミルトンうつ病評価尺度は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９６０、２３、５６−６２により定義されている。
【００７６】
１４項目を含むＣＳＦＱ（Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）の総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始の前）との間の変化も、偽薬群に対して測定する。ＣＳＦＱは、Ｃｌａｙｔｏｎ ＡＨ ｅｔ ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ．、１９９７、３３、７３１−７４５により定義されている。
【実施例４】
【００７７】
サレデュタント３０ｍｇを含む硬ゼラチンカプセル
（塩基として表される）サレデュタント ３０．０ｍｇ
ラクトース一水和物（２００メッシュ） ４００．０ｍｇまでの適量
クロスカルメロースナトリウム ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
精製水＊ 適量
４００．０ｍｇまで充填されるサイズ０の不透明の硬ゼラチンカプセル用
＊湿式造粒後、乾燥時に蒸発させる。
【実施例５】
【００７８】
サレデュタント１００ｍｇを含む硬ゼラチンカプセル
（塩基として表される）サレデュタント １００．０ｍｇ
ラクトース一水和物（２００メッシュ） ４００．０ｍｇまでの適量
クロスカルメロースナトリウム ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
精製水＊ 適量
４００．０ｍｇまで充填されるサイズ０の不透明の硬ゼラチンカプセル用
＊湿式造粒後、乾燥時に蒸発させる。
【背景技術】
【０００１】
以下化合物Ａと称する、国際一般名がサレデュタントである式：
【０００２】
【化１】
の（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドおよび医薬として許容できるこの塩は、ニューロキニンＡのＮＫ２受容体の強力および選択的非ペプチドアンタゴニストとして評されており（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２、５０（１５）、ＰＬ１０１−ＰＬ１０６）、特許ＥＰ０４７４５６１または特許ＵＳ５２３６９２１に従って調製することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許第０４７４５６１号明細書
【特許文献２】米国特許第５２３６９２１号明細書
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２、５０（１５）、ＰＬ１０１−ＰＬ１０６
【発明の概要】
【０００５】
本発明の主題は、（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせて含む医薬組成物である。
【０００６】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩など、医薬として許容できる従来の無機酸または有機酸との塩である。
【０００７】
「選択的セロトニン再取込み阻害剤」（ＳＳＲＩ）という用語は、例えば：
−特許ＵＳ４３１４０８１に従って調製することができ、以下化合物Ｂと称する、国際一般名がフルオキセチンである式：
【０００８】
【化２】
の（±）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−アミンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４１３６１９３に従って調製することができる、国際一般名がシタロプラムである１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルボニトリルおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＥＰ０３４７０６６または特許ＵＳ４９４３５９０に従って調製することができる、国際一般名がエスシタロプラムであるＳ−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルボニトリルおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ３９１２７４３および特許ＵＳ４００７１９６に従って調製することができる、国際一般名がパロキセチンであるトランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４５３６５１８に従って調製することができる、国際一般名がセルトラリンである（１Ｓ）−シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４０８５２２５に従って調製することができる、国際一般名がフルボキサミンである５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムおよび医薬として許容できるこの塩；
などの化合物を意味すると理解される。
【０００９】
「セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤」（ＳＮＲＩ）という用語は、例えば：
−特許ＥＰ０１１２６６９に従って調製することができる、国際一般名がベンラファキシンである１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロへキサン−１−オールおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＥＰ０２７３６５８に従って調製することができる、国際一般名がデュロキセチンである−（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミンおよび医薬として許容できるこの塩；
−特許ＵＳ４４７８８３６に従って調製することができる、国際一般名がミルナシプランである−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミドおよび医薬として許容できるこの塩；
などの化合物を意味すると理解される。
【００１０】
驚くべきことに、選択的セロトニン再取込み阻害剤とのまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤とのサレデュタントの組合せが、単独で使用される各化合物の薬理効果、特に抗うつ効果を有意に高めることがここで判明した。
【００１１】
したがって、こうした組合せを含む医薬組成物は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において有用であり得る。
【００１２】
特に、こうした組合せを含む医薬組成物は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において有用であり得る。
【００１３】
また特に、こうした組合せを含む医薬組成物は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において有用であり得る。
【００１４】
「性機能不全」という用語は、アメリカ精神医学会によりＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ、精神疾患の診断および統計マニュアル、第４版テキスト改訂版（ワシントンＤＣ、２０００）６１７−６５４ページで定義された通りの任意の病理を意味すると理解され、性欲の障害（すなわち、障害：性欲における低下、および障害：性的嫌悪）、性的興奮の障害（すなわち、女性の性的興奮障害および男性の勃起障害）、オルガスム障害（すなわち、女性のオルガスム障害、男性のオルガスム障害および早漏）、疼痛性障害（すなわち、性交疼痛症および膣痙）、一般的な病状による性機能不全、物質により誘発された性機能不全、および不特定の性機能不全の障害が挙げられる。
【００１５】
したがって、この態様の１つによると、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤またはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせて、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１６】
特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤と組み合わせて、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１７】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の一種と組み合わせて、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１８】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００１９】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、シタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２０】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２１】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２２】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セルトラリンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２３】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルボキサミンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２４】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２５】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシン、デュロキセチン、およびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２６】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２７】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、デュロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２８】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ミルナシプランまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００２９】
この別の態様によると、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤との組合せである。
【００３０】
特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せである。
【００３１】
また特に、本発明の一主題は、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せである。
【００３２】
この別の態様によると、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３３】
特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３４】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３５】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３６】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３７】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３８】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００３９】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害の予防および治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００４０】
また特に、本発明の一主題は、大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療を意図する薬物の製造において、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせて含む医薬組成物の使用である。
【００４１】
この別の態様によると、本発明の一主題は、大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、選択的セロトニン再取込み阻害剤またはセロトニン／ノルエピネフリン阻害剤もしくは医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せの使用である。
【００４２】
賦形剤は、医薬品形態および所望の投与方法に従って、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。
【００４３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸の投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のため、動物およびヒトに投与することができる。
【００４４】
適当な単位投与形態には、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒および経口の液剤または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内の投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態、直腸投与形態および移植片が含まれる。局所適用に対し、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏剤またはローションで使用することができる。
【００４５】
本発明の医薬組成物において、有効成分または複数の有効成分は、投与単位として一般に配合される。投与単位は、連日投与に対して１日当たり１回または複数回で、投与単位当たり２．５ｍｇから５００ｍｇ、有利には１０ｍｇから２５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから１５０ｍｇを含む。これらの投与量は平均的状況の例であるが、投与量の増減が適当である特別の場合もあり得、こうした投与量も本発明の範囲内となる。標準的手法に従って、各患者に適当な投与量は、投与の方法、ならびに該患者の年齢、重量、および反応により医師によって決定される。
【００４６】
本発明の別の態様によると、本発明による化合物Ａおよび他の有効成分は、同時に、別々に投与するか、または時間をかけて伝搬させることができる。
【００４７】
「同時使用」という用語は、全く同一の医薬品形態に含まれる本発明による組成物の化合物の投与を意味すると理解される。
【００４８】
「別々の使用」という用語は、各々が別々の医薬品形態内に含まれる本発明による組成物の２つの化合物の同時の投与を意味すると理解される。
【００４９】
「時間をかけて伝搬させる使用」という用語は、医薬品形態内に含まれる本発明による組成物の第一化合物、次いで別の医薬品形態内に含まれる本発明による組成物の第二化合物の経時投与を意味すると理解される。
【００５０】
この「時間をかけて伝搬させる使用」の場合、本発明による組成物の第一化合物の投与と本発明による同一組成物の第二化合物の投与との間に経過した時間は、通常、２４時間を越えることはない。
【００５１】
本発明による組成物の構成化合物をただ１つ、または上記した使用の各種タイプに用いることができる２種の化合物の組合せのいずれかを含む単位医薬品形態は、例えば、経口、経鼻、非経口または経皮的な投与に適当であり得る。
【００５２】
したがって、「別々の使用」および「時間をかけて伝搬させる使用」の場合、２つの別の医薬品形態が、同一の投与経路、または（経口および経皮的、または経口および経鼻、または非経口および経皮的などの）異なる投与経路を意図してよい。
【００５３】
本発明は、したがって、本発明による前記化合物Ａおよび他の有効成分を、別々の区分で、および類似または異なる包装で、同時に、別々に投与するか、または時間をかけて伝搬させることを意図する、本発明による化合物Ａおよび他の有効成分を含むキットにも関する。
【００５４】
具体的に、および言外の制限を伴うことなく、化合物Ａの、およびフルオキセチン（化合物Ｂ）の本発明による組合せの薬理効果における増強が、動物で実証されている。
【００５５】
さらに具体的に、化合物Ａの、および選択的セロトニン再取込み阻害剤の本発明による組合せの効果は、臨床研究中に調査されている。
【実施例１】
【００５６】
インビボラット試験ＤＲＬ−７２ｓ（低反応率分化強化７２秒）を、Ｃ．Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．によってＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、１−８に記載されている技術に従って使用する。
【００５７】
化合物Ａ単独の、化合物Ｂ単独の、および化合物Ａ＋化合物Ｂの組合せを腹腔内投与後、ラットにより押される全回数に対して得られる報酬（強化押下げ）の百分率に関して、対照（溶媒単独）と比較した効果。
【００５８】
あらかじめ、ＤＲＬ−７２ｓ試験における化合物Ａ単独の、および化合物Ｂ単独の最小活性用量を決定した。すなわち：
−化合物Ａ：腹腔内１０ｍｇ／ｋｇ；
−化合物Ｂ：腹腔内５ｍｇ／ｋｇ。
【００５９】
本研究には、化合物Ａ単独の弱活性用量、ならびに化合物Ｂ単独の、および化合物Ａ＋化合物Ｂの活性用量を選択した。
【００６０】
化合物Ａ単独は３ｍｇ／ｋｇの用量で、および化合物Ｂ単独は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）を含む０．９％（重量／容量）塩化ナトリウム水溶液中に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの最終容量で腹腔内に投与した。
【００６１】
組合せは、化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）の、次いで化合物Ｂ（２．５ｍｇ／ｋｇ）の２回の同時投与により腹腔内に投与した。
【００６２】
化合物の用量は、遊離塩基の形態で表す。
【００６３】
試験の必要条件として、溶媒（対照）の効果と比較した化合物Ａ単独の効果、化合物Ｂ単独の効果、および化合物Ａ＋化合物Ｂの組合せの効果を、各動物で測定する。
【００６４】
各ラット（ｎ＝８）は、したがって、時間をかけて伝搬する４種の注入、すなわち、溶媒（対照）、化合物Ａ単独、化合物Ｂ単独、および化合物Ａ＋化合物Ｂの組合せを与えられる。
【００６５】
得られた結果を表Ｉに示し、試験の所要時間（１時間）に押された全回数に対して得られた報酬の百分率として、平均値±ＳＥＭ（平均値の標準誤差）の形態で表す。
【００６６】
【表１】
【００６７】
得られた結果は：
−化合物Ａは、３ｍｇ／ｋｇの用量で単独投与され、対照に対して得られた報酬の百分率数を僅かに変更するだけであり、さらに、この増加は統計的に有意ではない；
−化合物Ｂは、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で単独投与され、対照に対して得られた報酬の百分率数を変更することはない；
−化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せは、対照に対して得られた報酬の百分率数を顕著に増加させ、この増加は統計的に有意である；
ことを示している。
【００６８】
したがって、本発明による化合物Ａおよび化合物Ｂの組合せは、予想外に、この試験における動物の行動にプラス効果を示しており、治療用途のための組合せの抗うつ潜在能力を立証することを可能にしている。
【実施例２】
【００６９】
エスシタロプラムとのサレデュタントの本発明による組合せの効果は、１日１回のエスシタロプラムの一定用量と組み合わせて１日１回のサレデュタントの一定用量を受ける群を、エスシタロプラムの一定用量と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける群、およびエスシタロプラムの偽薬と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける別の群と比較する、多中心性、無作為抽出、二重盲検の８週続く臨床研究中に評価する。
【００７０】
これらの臨床研究は、精神疾患の診断および統計マニュアル、第４版、テキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の基準により定義された大うつ病性障害を示し、精神疾患簡易構造化面接法（ＭＩＮＩ）、Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ．ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．、１９９７、１２、２２４−２３１の基準により確証された成人男性または成人女性の患者に行なう。
【００７１】
１７項目を含むハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）での総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始前）との間の変化を、偽薬群に対して測定する。ハミルトンうつ病評価尺度は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９６０、２３、５６−６２により定義されている。
【００７２】
１４項目を含むＣＳＦＱ（Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）の総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始の前）との間の変化も、偽薬群に対して測定する。ＣＳＦＱは、Ｃｌａｙｔｏｎ ＡＨ ｅｔ ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ．、１９９７、３３、７３１−７４５により定義されている。
【実施例３】
【００７３】
パロキセチンとのサレデュタントの本発明による組合せの効果は、１日１回のパロキセチンの一定用量と組み合わせて１日１回のサレデュタントの一定用量を受ける群を、パロキセチンの一定用量と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける群、およびパロキセチンの偽薬と組み合わせてサレデュタントの偽薬を受ける別の群と比較する、多中心性、無作為抽出、二重盲検の８週続く臨床研究中に評価する。
【００７４】
これらの臨床研究は、精神疾患の診断および統計マニュアル、第４版、テキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の基準により定義された大うつ病性障害を示し、精神疾患簡易構造化面接法（ＭＩＮＩ）、Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ Ｙ．ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．、１９９７、１２、２２４−２３１の基準により確証された成人男性または成人女性の患者に行なう。
【００７５】
１７項目を含むハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）での総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始前）との間の変化を、偽薬群に対して測定する。ハミルトンうつ病評価尺度は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９６０、２３、５６−６２により定義されている。
【００７６】
１４項目を含むＣＳＦＱ（Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）の総合得点における、最終来診（５６日目の予定）と最初の来診（治療開始の前）との間の変化も、偽薬群に対して測定する。ＣＳＦＱは、Ｃｌａｙｔｏｎ ＡＨ ｅｔ ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ．、１９９７、３３、７３１−７４５により定義されている。
【実施例４】
【００７７】
サレデュタント３０ｍｇを含む硬ゼラチンカプセル
（塩基として表される）サレデュタント ３０．０ｍｇ
ラクトース一水和物（２００メッシュ） ４００．０ｍｇまでの適量
クロスカルメロースナトリウム ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
精製水＊ 適量
４００．０ｍｇまで充填されるサイズ０の不透明の硬ゼラチンカプセル用
＊湿式造粒後、乾燥時に蒸発させる。
【実施例５】
【００７８】
サレデュタント１００ｍｇを含む硬ゼラチンカプセル
（塩基として表される）サレデュタント １００．０ｍｇ
ラクトース一水和物（２００メッシュ） ４００．０ｍｇまでの適量
クロスカルメロースナトリウム ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
精製水＊ 適量
４００．０ｍｇまで充填されるサイズ０の不透明の硬ゼラチンカプセル用
＊湿式造粒後、乾燥時に蒸発させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物。
【請求項２】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、シタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セルトラリンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルボキサミンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、デュロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ミルナシプランまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、選択的セロトニン再取込み阻害剤とのまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤との組合せ。
【請求項１６】
請求項１５に記載のサレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せ。
【請求項１７】
請求項１５に記載のサレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せ。
【請求項１８】
大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
大うつ病性障害の予防および治療のための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療のための、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
大うつ病性障害の予防および治療のための、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療のための、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
大うつ病性障害の治療および予防のための、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療のための、請求項２５に記載の使用。
【請求項１】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤とまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物。
【請求項２】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、選択的セロトニン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルオキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、シタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、エスシタロプラムまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、パロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セルトラリンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、フルボキサミンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ベンラファキシンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、デュロキセチンまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種を、ミルナシプランまたは医薬として許容できるこの塩の１種と組み合わせておよび少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤も含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
サレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、選択的セロトニン再取込み阻害剤とのまたはセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤との組合せ。
【請求項１６】
請求項１５に記載のサレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびフルボキサミンから選択される選択的セロトニン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せ。
【請求項１７】
請求項１５に記載のサレデュタントまたは医薬として許容できるこの塩の１種の、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランから選択されるセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤または医薬として許容できるこれらの塩の１種との組合せ。
【請求項１８】
大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
大うつ病性障害の予防および治療のための、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療のための、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
大うつ病性障害の予防および治療のための、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療のための、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
大うつ病性障害、抵抗性うつ病性障害、気分変調性障害、不特定のうつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、不特定の双極性障害、一般的な病状による気分障害、物質により誘発された気分障害、不特定の気分障害から選択される気分障害；不安発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス状態、急性ストレス状態、全般性不安障害、または物質により誘発された不安障害から選択される不安障害の予防および治療を意図する薬物の製造における、請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
大うつ病性障害の治療および予防のための、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
大うつ病性障害に伴う性機能不全の治療のための、請求項２５に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５４５５７３（Ｐ２００９−５４５５７３Ａ）
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２３０１（Ｐ２００９−５２２３０１）
【出願日】平成１９年７月３０日（２００７．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７７５３
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月３０日（２００７．７．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１３１４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７７５３
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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