シス−１，３−シクロヘキサンジオール誘導体のエナンチオマー形の製造法
本発明は、ラセミ体の酵素分割を用いた、式（Ｉ）
【化１】
（式中、基は明細書に定義したとおりである）のキラル、非ラセミ、シス形１，３−ジ置換シクロヘキサノールの製造法に関する。
【化１】
（式中、基は明細書に定義したとおりである）のキラル、非ラセミ、シス形１，３−ジ置換シクロヘキサノールの製造法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
のキラル、非ラセミ、シス配置１，３−ジ置換シクロヘキサノールの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々に置換されたシス配置１，３−ジ置換シクロヘキサン誘導体（式（Ｉ）でＲ1≠Ｒ2の化合物）は、特許文献１に記載されそして一般に、特に脂質代謝障害、ＩＩ型糖尿病及び症候群Ｘの治療に適する薬学的活性成分の構築成分（ビルディングブロック）又は前駆体である。
【０００３】
特許文献２に記載された非ラセミ、シス形１，３−シクロヘキサン誘導体の合成法は工業的方法と考えることができない。例えば、ＮａＨ／ＤＭＦを用いた数ｋｇ規模のアルキル化は安全に実施することができない（非特許文献１）。更に、Ｂｕ2ＳｎＯ法による工業規模のアルキル化は許容できないほど高いコストと不便さを伴う。所望の化合物から錫化合物の除去は非常に難しく、クロマトグラフィー分離法を使用しても通常不完全である。錫化合物の廃棄は更に問題であり且つコスト因子である。クロマトグラフィーによるキラル相上のエナンチオマーの分離（光学分割）は同様に不便であり非常に費用がかかる。更に、クロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割にはラセミ化合物が良好な化学的純度で存在することが必要であり、それは多くの場合、追加の先行するクロマトグラフィーにより達成することができる。
【０００４】
文献に記載されたシス−１，３−シクロヘキサンジオール中心成分（ビルディングブロック）又は誘導体を合成するための他の方法、例えばエポキシシクロヘキサンの開環（非特許文献２）、又はシクロヘキセン誘導体の金属化−触媒作用ヒドロホウ素化（非特許文献３、非特許文献４）は位置選択性及び立体選択性に関して主に不満足である。段階の合計数は更に明らかに多い。それらは工業的方法と考えることはできない。
【０００５】
シス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール又はシス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール誘導体から出発したシス−１，３−シクロヘキサンジオール誘導体の合成（非特許文献５、非特許文献６）は、段階数が多いために、同様に非常に複雑であり且つ経済的でなく、従って工業的使用に適当でない。１，３−シクロヘキサンジオールのシス／トランス混合物とＳ−チオオクタン酸エチルとの酵素反応は工業的方法とは考えられない。イオウ化合物を用いて処理する場合に殆ど避けられない有害臭、及び必要な変換を達成するには、放出されるエタンチオールを絶えず除去しなければならないという事実は別として、記載された反応はシクロヘキサンジオールの９種の異性体又は誘導体の混合物、即ち、未変換異性体（Ｓ，Ｓ）−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−ジオール及び（Ｒ，Ｓ）−ジオール、更にモノアシル化生成物である（Ｓ，Ｓ）−モノオクタノエート、（Ｒ，Ｒ）−モノオクタノエート及び（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエート、そして３番目にジアシル化生成物である（Ｓ，Ｓ）−ジオクタノエート、（Ｒ，Ｒ）−ジオクタノエート及び（Ｒ，Ｓ）−ジオクタノエート、を生じることになる。光学的活性なモノアシル化シス形（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエートはモノアシル化シクロヘキサンジオールのフラクション中に約１２％の割合しか占めない。この生成物を製造規模で製造及び単離することは記載されていないが、概説した量の割合及び分離問題から、経済的であるはずがない。更に、部分的にアシル化したジ−又はポリヒドロキシ化合物はアシル基移動の傾向がある。これが、例えば（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエートの精製過程（例えば、シリカゲル上のクロマトグラフィー中又は水性抽出中）又はその後の反応中（例えば遊離ヒドロキシル基のアルキル化中）で起きると、光学的純度における明らかな減少又はラセミ化を生じることになる。
【０００６】
シス形（Ｒ，Ｓ）−ジオール及びジアシル化（Ｒ，Ｓ）化合物は光学的に活性でなく、従って興味あるものではない。
【特許文献１】ＷＯ０３／０２０２６９
【特許文献２】特許出願０３／０２０２６９
【非特許文献１】Ｃ＆ＥＮ，１９８２年９月１３日，５
【非特許文献２】Ｐ．Ｃｒｏｔｔｉ，Ｖ．Ｄｉ Ｂｕｓｓｏｌｏ，Ｌ．Ｆａｖｅｒｏ，Ｍ．Ｐｉｎｅｓｃｈｉ，Ｆ．Ｍａｒｉａｎｕｃｃｉ，Ｇ．Ｒｅｎｚｉ，Ｇ．Ａｍｉｃｉ，Ｇ．Ｒｏｓｅｌｌｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００年，５６，７５１３−７５２４頁及びｃｉｔ．ｌｉｔ．
【非特許文献３】Ｊ．Ａ．Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｔ．Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｊ．Ｒ．Ｓｏｗａ，Ｊｒ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００年，２，９８１−９８３頁
【非特許文献４】Ｃ．Ｅ．Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．Ｆｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年，６３，１３７０−１３７１頁
【非特許文献５】Ｌ．Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ．Ｍ．Ｃａｒｄａ，Ｊ．Ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｙｃｋｅｎ，Ｇ．Ｓｎａｔｚｋｅ，Ｍ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９１年，２，７８９−７９２頁
【非特許文献６】；Ｈ．Ｓｕｅｍｕｎｅ，Ｋ．Ｍａｔｓｕｎｏ，Ｍ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｋ．Ｓａｋａｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９２年，３，２９７−３０６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って本発明の目的は、前述の不利益のない方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
〔式中、
Ｒ1は：
【化３】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、８−１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ2−ＣＦ3、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、ＳＣＦ3、Ｏ−フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；
ｎは１ないし３である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１個又はそれ以上のＣＨ2−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）；又は
Ｒ2はＯＨ−保護基（ＰＧ）、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルである〕のキラル、非ラセミ化合物の製造法において、
【０００９】
Ａ）
ａ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2／ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＩＩ）：
【化４】
のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は前に定義した通りであり、そして
Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ（Ｏ−メシル）、ＯＴｓ（Ｏ−トシル）、又はＯＴｆ（Ｏ−トリフラート）である）
の化合物と、適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて式（ＩＶ）：
【化５】
（式中、Ｒ2は前に定義した通りである）
のラセミ化合物を得る、
【００１０】
ｂ１）酵素エステル形成（ＥＦ）＋分離（Ｓ）
式（ＩＶ）の得られた化合物を立体選択的酵素エステル形成に付す、ここで、アルコールをアシル供与体、例えばビニルエステルＲ6−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ2又は酸無水物Ｒ6−Ｏ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は次に定義した通りである）、及び酵素と有機溶媒、例えばジクロロメタン、中で混合し、そして得られた混合物を−２０ないし８０℃で攪拌し、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（Ｖ）：
【化６】
〔式中、
Ｒ6はＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−シクロアルキル（ここで、１又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、及びフェニルの群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3の群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ2は前に定義した通りである〕
のエステルとして存在し、
そして他の立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして変わらずに存在し、従ってそれらの異なる化学的又は物理化学的性質（例えば、Ｒf値又は水若しくは他の溶媒中の溶解度差）を利用して、例えばシリカゲル上の単純なクロマトグラフィー、抽出（例えばヘプタン／メタノール又は有機溶媒／水）、或いは例えばエステルが関与しないアルコールの引き続く化学反応により、互いに分離する（分離Ｓ）、又は
【００１１】
ｂ２）酵素エステル加水分解［＝化学的エステル化（ＣＥ）＋酵素加水分解（ＥＨ）］＋分離（Ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素エステル加水分解に付す、ここでラセミアルコールを初めに化学的エステル化（ＣＥ）により、例えば酸塩化物Ｒ6−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ6−Ｏ−Ｒ6により、塩基、例えばトリエチルアミン、の存在下で式（Ｖ）：
【化７】
（式中、Ｒ6及びＲ2はそれぞれ前に定義した通りである）のラセミ体エステルに変換し、それを、立体選択的酵素エステル加水分解（ＥＨ）を実施するために、均質な又は非均質な水性、水性−有機又は有機媒体中に取り、そして酵素の存在下で、加水分解の場合は水とそしてアルコール分解の場合はアルコール、例えばｎ−ブタノール、と１０−８０℃の温度で反応させ、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして存在し、そして他の立体異性体は式（Ｖ）のエステルとして変化せずに存在し、従ってｂ１）に記載したようにして互いに分離することができ、そして
アルコールとして生成する式（ＩＶ）のエナンチオマーはｄ）に記載したようにして更に処理する、又は
【００１２】
ｃ）化学的加水分解（ＣＨ）
エステルとして生成する式（Ｖ）のエナンチオマーを公知の方法により化学的にエナンチオマーのアルコールに加水分解する、そして
【００１３】
ｄ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ１）
更に式（ＶＩ）：
【化８】
（式中、
環Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前に定義した通りであり、そして
Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、そして
【００１４】
ｅ）保護基ＰＧの脱離（ｄｅｔＰＧ）
Ｒ2がＲ2として前に定義したようにＯＨ−保護基（ＰＧ）である場合は、式（ｌａ）：
【化９】
（式中、Ｒ1及びＰＧは前に定義した通りである）
の化合物を、公知の方法で保護基を脱離する、例えばＰＧ＝ベンジルオキシメチル又はＰＧ＝ベンジルの脱離はＰｄ／Ｃ上での水素添加により、又はＰＧ＝パラ−メトキシベンジルの脱離は例えばＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）を用いて、又はＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの脱離は例えばＢｕ4ＮＦを用いて行う、ことにより式（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｒ1は前に定義した通りである）
の化合物に変換する、
【００１５】
ｆ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2）
次にそれを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1及びＲ2は前に定義した通りである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物、生成物又はエナンチオマー形、を得る
ことを含む製造法であって、
【００１６】
Ａ）で前に記載した個々の反応ステップの順序を次のように変えることも可能である製造法を提供する：
Ａ）ａｌｋ−Ｒ2→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ1［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形を
Ｂ）ａｌｋ−Ｒ1→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ2［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｃ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ2→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ1→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｄ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ1→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2→生成物／エナンチオマー形に変える。
【００１７】
製造法の変形を以下のスキームＩ〜ＩＶに示す：
【化１１】
【００１８】
【化１２】
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【化１４】
【００２１】
【化１５】
【００２２】
【化１６】
【００２３】
〔発明の効果〕
本発明の方法は経済的、簡単且つ迅速である。該方法はアシル基の移動の危険性を完全に除き、等モル量の光学的に純粋な出発材料又は助剤も、いかなる高価な試薬も、キラル相上のクロマトグラフィーによる光学分割も、いかなる不釣合いに多量の溶媒又はいかなる費用のかかる処理ステップも必要としない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
光学分割に典型的な５０％の損失は、両エナンチオマーを使用しそしてアルキル化の順序を変えることにより避けることができる。鏡像異性収束（ｅｎａｎｔｉｏｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）法（スキームＩＶ又は方法Ｃ及びＤ参照）として知られる方法が好ましく、その方法では手順は例えば次の通りである：式（ＩＩ）のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを、ＰＧが再度簡単に且つ選択的に更なる合成の過程で脱離することができるように選ばれるＲ2としてのＰＧを有する式（ＩＩＩ）の化合物を用いてアルキル化し、従ってＰＧは例えばベンジル、又はパラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素エステル形成又はエステル加水分解に付し（前を参照）、未変換アルコールおよびエステルの分離が完了した後、それらを別々に且つ異なる経路により同じ光学的に純粋な生成物に変換する。即ち、該アルコール（最初の部分に記載）を例えば式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｉａ）の化合物を得、次にそれをＰＧの脱離により式（ＶＩＩ）の化合物に変換し、そして次にそれを式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ2は生成物で好ましいもの）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、そして異性体エステルを単純エステル加水分解により式（ＩＶ）の化合物に変換し、そして次に式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ2は生成物で好ましいもの）の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
を得、次にそれをＰＧの脱離により式（ＩＶ）：
【化１８】
の化合物に変換し、そして次にそれを式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）：
【化１９】
の化合物を得る。
【００２５】
式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである）
の化合物を使用するのが好ましく、特にＸ1がＣｌ、Ｂｒ又はＩである化合物を使用するのが好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）：
【化２０】
〔式中、Ｒ1は：
【化２１】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、融合／二環式８−１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｎは１ないし２である）；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である］
の化合物の製造法が好ましい。
【００２７】
特に好ましいのは、式（Ｉ）：
【化２２】
〔式中、Ｒ1は：
【化２３】
(式中、
環Ａはフェニルであり；
Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
ｎは１である）；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物の製造法である。
【００２８】
置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5中のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。
【００２９】
この文脈で、ヘテロ芳香族とは、最大４個のヘテロ原子を有する単環式環及びニ環式環の両方、特に４個までの窒素原子及び／又は１個の酸素原子又は１個のイオウ原子を含むもの、例えばフラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾールを云う。芳香族環は単環式又はニ環式であり得、融合していてもよく、例えばナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである。
【００３０】
式（ＩＶ）及び式（ＶＩＩ）のラセミ体シス−形１，３−シクロヘキサン誘導体は、シス−シクロヘキサンジオール（式（ＩＩ）の化合物）をモノアルキル化することにより製造されるが、適当なアセタールを還元的に開環することによって（Ｒ．Ｈｕｎｔｅｒ外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，８５，６７５６頁）、そしてまたシリルエーテル及びアルデヒド又はケトンから出発して還元的エーテル形成によっても製造することができる（Ｊ．Ｓ．Ｂａｊｗａ，Ｘ．Ｊｉａｎｇ，Ｊ．Ｓｌａｄｅ，Ｋ．Ｐｒａｓａｄ，Ｏ．Ｒｅｐｉｃ，Ｔ．Ｊ．Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２年，４３，６７０９−６７１３頁）。
【００３１】
式（ＩＩＩ）のアルキル化剤は市販されているか又は文献の方法により、例えば遊離基側鎖ハロゲン化（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，３１３頁，１９８９年ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）、又はそれから製造可能なアルコール又は誘導体から製造することができる（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，３５３−３６３頁，１９８９年ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）。
【００３２】
遊離基ブロム化による種々の２−ブロモメチルベンゾイルブロミドの製造も知られており（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２５年，１２７，２２７５−２２９７頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２２年，１２１，２２０２−２２１５頁参照）、それは次にアルコールとの更なる反応により、式（ＩＩＩ）のアルキル化剤の群に属するブロモメチル安息香酸エステルに変換し得る。
【００３３】
式（ＶＩ）のアルキル化剤又は前駆体として役立つアルコールＸ2＝ＯＨは市販されているか又は文献の方法［ａ）．Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅｄ．：Ａ．Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ）：Ｏｘａｚｏｌｅｓ（Ｅｄ．：Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ）；ｂ）．Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ４版，Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ｓｕｂｖｏｌｕｍｅ １；ｃ）．Ｉ．Ｓｉｍｉｔ，Ｅ．Ｃｈｉｎｄｒｉｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７１年，３０４，４２５頁；ｄ）．Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｍ．Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．Ｈａｍａｎａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７１年，１９（１０），２０５０−２０５７頁］により製造することができる。
【００３４】
式（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）のアルキル化剤を１，３−シクロヘキサンジオール又は１，３−シクロヘキサンジオール誘導体と塩基の存在下で反応させる。適した塩基は、例えばＫＯＨのような水酸化物、Ｃｓ2ＣＯ3のような炭酸塩、ＫＯｔＢｕのようなアルコキシド、そしてまたＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨ、ＮａＨ及びＮＡＨＭＤＳのような化合物である。適した溶媒は例えばＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ＮＭＰ、ＤＭＦ及びクロロベンゼンである。
【００３５】
アルコールの光学分割のためには、アルコールを有機溶媒、例えばジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン及びｔｅｒｔ−ブタノール、中に取り、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン酸２，２，２−トリフルオロエチル、酢酸エトキシビニル、酢酸ｐ−ニトロ若しくはｐ−クロロフェニル、オキシムエステル、無水酢酸、プロピオン酸無水物、無水コハク酸、グルタル酸無水物、イソ吉草酸無水物、酪酸２，２，２−トリクロロエチル、２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン酸２，２，２−トリフルオロエチルのようなアシル供与体を加え、そして反応混合物を引き続き適当な酵素と混合し、そして−２０〜８０℃で攪拌する。溶液中の共溶剤の割合は好ましくは１０〜９０％であるが、いくつかの場合は酵素反応を純粋なアシル供与体、例えば酢酸ビニル、中で共溶剤なしで実施するのもまた有利である。
【００３６】
エステル誘導体、例えばアセチル−、プロピオニル−、ブチリル−又はグルタリル−、の光学分割のためには、該誘導体を均質、非均質、水性、水性−有機又は有機媒体中、適当な酵素の存在下で、１０−８０℃の温度で、場合によっては共溶剤（上記参照）及びバッファの存在下で立体選択的加水分解又はアルコール分解（例えばｎ−ブタノールを用いる）に付す。反応混合物は２−５０重量％のエステルを含むのが好ましい。
【００３７】
上述したエステル誘導体は文献の方法により、例えばアルコールを塩化アセチルのような酸塩化物又は無水酢酸のような酸無水物とアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジン、の存在下で反応させることにより製造することができる（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，９７８頁，１９８９年ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）。
【００３８】
反応が終わった時、生成物又はエナンチオマーは簡単な方法で、例えば文献の方法による抽出で［ａ）．Ｔ．Ｙａｍａｎｏ，Ｆ．Ｋｉｋｕｍｏｔｏ，Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍｉｗａ，Ｍ．Ｋａｗａｄａ，Ｔ．Ｉｔｏ，Ｔ．Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｋ．Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ，Ｙ．Ｍｉｚｕｎｏ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００年，４４８頁；ｂ）．Ｂ．Ｈｕｎｇｅｒｈｏｆｆ，Ｈ．Ｓｏｎｎｅｎｓｃｈｅｉｎ，Ｆ．Ｔｈｅｉｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年，６７，１７８１頁］、又はクロマトグラフィー法を用いて分離することができる。
【００３９】
酵素反応が完了したとき、更なる方法は、残ったアルコールの水溶解度を、誘導体化、例えば環式無水物、例えばグルタル酸無水物、を用いてアシル化することにより、又はコリンエステルに変換することにより明らかに増大させることであり［ａ）．Ｈ．Ｋｕｎｚ，Ｍ．Ｂｕｃｈｈｏｌｚ，ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７９年，１１２，２１４５頁；ｂ）Ｍ．Ｓｃｈｅｌｈａａｓ，Ｓ．Ｇｌｏｍｓｄａ，Ｍ．Ｈａｅｎｓｌｅｒ，Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ，Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，１０８，８２］、従って抽出により水不溶性又はやや水難溶性エステルからの分離を達成することである。分離後、アルコールの誘導体化を化学的酵素加水分解により逆転することができる。
【００４０】
酵素アシル化の場合にエナンチオマーを分離するための特に興味のある手段は、アシル化されたエナンチオマーが未変換アルコールよりも明らかにより水溶性であるようにアシル供与体を選ぶことである。適したアシル供与体は、例えば無水コハク酸のような環式無水物である。酵素アシル化が完了すると、アシル化生成物は遊離カルボキシル基を有し、該基は塩基性条件下、例えば飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いた水性抽出により、生成物が迅速に除去されるのを可能にする。
【００４１】
エステル加水分解による酵素光学分割において、式（Ｉ）のエステル、例えばＲ1＝ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3又はＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨであるエステルを水性又はアルコール性溶液中で、エステラーゼ又はリパーゼと混合し、そして攪拌する手順が好ましい。上記の溶液を例えばリン酸塩又はＴＲＩＳ［＝トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］バッファで緩衝させるのが有利であろう。添加剤は例えば０．０１−１．０モルであろう。好ましいバッファ範囲はｐＨ５−１０である。
【００４２】
使用する酵素は、哺乳類肝臓からの加水分解酵素、例えば豚の膵臓からのリパーゼ（ｆｌｕｋａ）、又は微生物からの加水分解酵素、例えばカンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼＢ（ロッシェ ダイアグノスチックス）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、カンジダルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）からのリパーゼＯＦ（名糖産業）、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）からのリパーゼＳＬ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｅｃ．）からのリパーゼＬ−１０（ロッシェ ダイアグノスチックス）、及びアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｅｃ．）からのリパーゼＱＬ（名糖産業）が好ましい。使用するエステルがグルタル酸誘導体、例えばグルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）である場合、上記のリパーゼの代わりにグルタリル−７−ＡＣＡアシラーゼ（ロッシェ ダイアグノスチックス）を使用するのが有利であろう。
【００４３】
カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼＢ（ロッシェ ダイアグノスチックス）を使用するのが特に好ましく、遊離酵素又は固定化形態の酵素、例えば現在市販されている３種の製品の一つ、を使用するのが有利であろう。
【００４４】
上記の酵素のそれぞれは遊離又は固定化形態で使用することができる（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗ．Ｈａｒｔｍｅｉｅｒ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ，１９８８年）。酵素の量は反応速度又は所望の反応時間及び酵素の種類（例えば遊離又は固定）に依存して自由に選ばれ、簡単な予備実験により容易に決定することができる。酵素は凍結乾燥により回収することができる。酵素の除去（及び任意の後の再使用）は固定化により容易にすることができる。
【００４５】
適当に反応を制御すると常に首尾よく少なくとも一つのエナンチオマーを光学的に純粋な形態で得ることができる。光学的に純粋なエステルを望む場合は、酵素エステル形成の場合の変換率は５０％未満（又は５０％に等しい）、酵素加水分解又はアルコール分解の場合は５０％超（又は５０％に等しい）とすべきである。光学的に純粋なアルコールを望む場合は、酵素触媒エステル形成の場合の変換率は５０％超（又は５０％に等しい）、加水分解又はアルコール分解の場合は５０％未満（又は５０％に等しい）とすべきである。
【００４６】
酵素反応の変換率は、反応混合物から直接ＨＰＬＣによるか、又は反応混合物から直接キラル相上のＨＰＬＣにより同様に決定した反応生成物（エステル及び酸）の光学純度から計算により決定した。
【００４７】
以下の実施例は本発明を詳細に例示するためのものである。
【００４８】
全ての単離された生成物及び粗製生成物の混合物は1ＨＮＭＲ及び質量スペクトル又はＨＰＬＣにより同定した。
【００４９】
エステル及びアルコールの光学純度はＨＰＬＣ、例えばＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０×４．６（ダイセル）又はＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ２５０×４．６上のＨＰＬＣで決定した。
【００５０】
スキームＩａ：
実施例１
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化２４】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール５００ｇ（４．３モル）をＮＭＰ５ｌに溶解し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３３６ｇ（３．０モル）と混合した。内部温度を２８℃に上げた。混合物を３０分攪拌し、次に−５℃に冷却し、そして２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３７０ｇ（約９４％、約１．４モル）を滴加した。該２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルは、例えば２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミドのメタノール分解又は２，６−ジメチル安息香酸メチルの臭素化により製造し得る。混合物を３０分間攪拌し、次に水５ｌで希釈した。各回ｎ−ヘプタン３ｌで３回洗いそしてｎ−ヘプタン溶液を捨てた後、残りの水性相を各回ＭＴＢＥ２．５ｌで４回抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を水５ｌで１回洗い、Ｎａ2Ｓ０4で乾燥し、引き続き減圧下の蒸発により濃縮した。所望の化合物２３４ｇが黄色油状物として得られ、次の反応に（例えば光学分割）に更に精製することなく使用した；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００５１】
実施例２
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化２５】
粗製のラセミ体シス２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例１参照）４９０ｇを塩化メチレン３．１Ｌ及び酢酸ビニル８５０ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １８ｇと混合しそして２１−２４℃で攪拌した。２８時間後、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５を更に２ｇ加えた。合計４４時間後、酵素を濾取することにより反応を終わらせ、濾液を減圧下の蒸発により濃縮して５４０ｇを得た。残留物のシリカゲル約６ｋｇ上のクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１８４ｇ；＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−酢酸エステル２３９ｇ（９３％ｅｅ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ／２０ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５を得た。
【００５２】
実施例３
４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化２６】
４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール１５０．０ｇ（０．６３モル）をＴＨＦ２．７Ｌに溶解し、ＮａＩ１０６ｇ（０．７１モル）と混合した。混合物を４時間攪拌し、そして一晩放置し、塩を吸引で濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。約１−２時間後、所望のヨウ化物が固化した。収量：２１６ｇ、ｍｐ５８−５９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【００５３】
実施例４
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化２７】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）１８４ｇ（０．６６モル）をｔ−ＢｕＯＭｅ２．２Ｌに溶解した。ＮａＨ８８．０ｇ（約５５％，１．８ミリモル）を加え、混合物を４５分間２０−２２℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例３参照）２８２ｇ（８３．８ミリモル）を加え、混合物を８時間２２℃で攪拌し、一晩放置した。混合物を更に４時間攪拌し、そして次に水２００ｍＬを注意深く加え、その後更に１．５Ｌを加えた。有機相を除去し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。粗製生成物３８３ｇが得られ、シリカゲル約６ｋｇ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：黄色油状物１９９ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【００５４】
実施例５
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成
【化２８】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例４参照）１９９ｇ（０．４１モル）をエタノール２Ｌに溶解した。３３％ＮａＯＨ２５０ｍＬを加え、混合物を１５時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水約２Ｌに溶解し、各回ＭＴＢエーテル５００ｍＬで４回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながらｐＨ１に酸性化し、油状生成物を酢酸エチル１．５Ｌを用いて抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ１．２Ｌ中に約４０℃で溶解した。結晶化及び減圧下で６０℃での乾燥後、所望のカルボン酸１３２．５ｇが生成した；ｍｐ１０３−１０５℃；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１４−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）。
【００５５】
実施例６
４−ヨードメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化２９】
４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール６．０ｇをＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、ＮａＩ４．１８ｇ（２７．９ミリモル）と混合した。混合物を３．５時間攪拌し、更にＮａＩ１．５ｇを加え、そして混合物を３５℃に加熱した。３０分後、塩を吸引して濾取し、濾液を減圧下で濃縮した；収量：１０．１ｇ，ｍｐ１０４−１０５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）。
【００５６】
実施例７
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３０】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）３６．０ｇ（０．１２９モル）をｔＢｕＯＭｅ４３０ｍＬに溶解した。ＮａＨ１７．２ｇ（約５５％，０．３５モル）を加え、混合物を３０分間２３℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例６）５５．１ｇ（０．１６６モル）を加えた。６時間攪拌し、そして２日放置した後、水４００ｍＬを加え、有機相を除去した。乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した後、粗製生成物（７５ｇ）をシリカゲル（約１ｋｇ）上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：黄色油状物としてジアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体４２ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１６−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【００５７】
実施例８
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成
【化３１】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例７参照）４２．０ｇ（０．０９モル）をエタノール４２０ｍＬに溶解した。３３％ＮａＯＨ４５ｍＬを加え、混合物を約２０時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水５００ｍＬに溶解し、溶液を各回ＭＴＢエーテル１００ｍＬで４回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながら酸性化し（ｐＨ１）、油状生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ２５０ｍＬ中に加熱しながら溶解した。冷却すると結晶化が始まった。結晶化が終わり、そして減圧下で６０℃で乾燥した後、所望のカルボン酸２８．４ｇが得られた；ｍｐ１１７−１１９℃；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１４−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）。
【００５８】
実施例９
４−ヨードメチル−２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化３２】
４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール６．０ｇをＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、ＮａＩ４．５ｇ（３０ミリモル）と混合した。混合物を５時間攪拌し、一晩放置した。固体を除去しそして濾液を減圧下で濃縮して、所望のヨウ化物１０．２ｇを得た；ｍｐ約３２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例１０
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３３】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）３６．０ｇ（０．１２９モル）をｔＢｕＯＭｅ４３０ｍＬに溶解した。ＮａＨ１７．１９ｇ（約５５％，０．３５モル）を加え、混合物を３０分間２０−２２℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例９）５５．１ｇ（０．１６６モル）を加えた。６時間攪拌し、そして２日放置した後、水４００ｍＬを冷却しながら加え、有機相を除去した。乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した後、粗製生成物（７５ｇ）をシリカゲル（１．２ｋｇ）上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：（１Ｒ，３Ｓ）−２−３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル４９ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１３−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】
実施例１１
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成
【化３４】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例１０参照）４９．０ｇ（０．０９モル）をエタノール５００ｍＬに溶解した。３３％ＮａＯＨ５０ｍＬを加え、混合物を約１４時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水５００ｍＬに溶解し、溶液を各回ＭＴＢエーテル１５０ｍＬで３回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながら酸性化し（ｐＨ１）、油状生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ２５０ｍＬ中に加熱しながら溶解した。冷却すると結晶化が始まった。結晶化が終わり、そして減圧下で６０℃で乾燥した後、所望のカルボン酸２９．９ｇが得られる；ｍｐ１０９−１１１℃；＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１４−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２×３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
スキームＩＩａ
実施例１２
シス−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化３５】
ラセミ体シス−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール（シス−１，３−シクロヘキサンジオールを４−ヨードメチル２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールでアルキル化して製造）２４．９ｇを酢酸ビニル１００ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で攪拌した。約３０分後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物：２５．８ｇ。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）により（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１３．７ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−アシル化合物１１．３ｇを得た。
【００６２】
実施例１３
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オールの製造
【化３６】
実施例１２からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセタール１１．２ｇをＭｅＯＨ約１００ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．５ｍＬと混合し、２０−２３℃で攪拌した。３．５時間後、混合物を濃酢酸で中和し、酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ3で洗い、Ｎａ2Ｓ０4乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エステル１０：１−０：１）を通して濾過後、９２％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上でのＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．８ｇを得た。
【００６３】
実施例１４
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３７】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例１３参照）１．４ｇ（４．４ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ１５ｍＬ中に取り、２４−２７℃でＫＯｔＢｕ１．２０ｇ（１０．７
ミリモル）と混合し、そして約３０分間攪拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル約１．８９ｇ（約９４％，約７．４ミリモル）を滴加し、そして混合物を０−５℃で初めの３０分間攪拌した。更に冷却することなく、反応混合物は１．５時間後約２０℃の温度を有した。一晩攪拌しそしてＫＯｔＢｕ２００ｍｇを添加した後、更に１時間２２℃で攪拌後、反応は完了した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配し、生成物含有有機相を乾燥すると、減圧下での濃縮後、（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１．６ｇが黄色油状物として生じた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００６４】
実施例１５
（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３８】
実施例１２からの（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールから出発して、実施例１４と同様の方法でアルキル化して、（１Ｓ，３Ｒ）−２−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルを得た；1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１４のデータと一致した。
【００６５】
実施例１６
シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化３９】
ラセミ体シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール３０ｍｇをジクロロメタン約３ｍＬ中に取り出し、酢酸ｐ−ニトロフェニル６０ｍｇと混合し、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５ １０ｍｇと共に２０−２３℃で攪拌した。７０時間後、固定された酵素を濾取した。蒸発により濃縮した反応混合物から直接光学純度を決定すると、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールについて＞９５％ｅｅ（ＨＰＬＣ ａｎ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）、そして（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルについて９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）であった。（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールを単離するために、粗製混合物にシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）を行った；収量１２ｍｇ，９６％ｅｅ。
【００６６】
実施例１７
（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化４０】
実施例１６からの（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールから出発して、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルを用いたアルキル化により（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸エチルを得た（実施例３５参照）。
【００６７】
実施例１８
３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４１】
（ここでＲ4＝ｐ-Ｍｅ-、Ｒ5＝Ｈ及びＲ3＝Ｍｅ）
ラセミ体３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オール１６．３ｇを酢酸ビニル１００ｍＬ中に溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１．９ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約３０分後、酵素を濾取しそして溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物：１６．６ｇ。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．６ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル６．８ｇが得られる。
【００６８】
実施例１９
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４２】
実施例１８からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセチル化合物をＭｅＯＨ約６７ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．３２ｍＬと混合し、２０−２３℃で撹拌した。４時間後、混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する所望の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．８ｇを得る。
【００６９】
実施例２０
シス−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４３】
ラセミ体シス−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール２．０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１−１：２）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．０ｇを明るい黄色固体として、そしてアセチル化（１Ｒ，３Ｓ）−化合物０．９６ｇを無色油状物として得た。
【００７０】
実施例２１
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４４】
実施例２０からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセチル化合物０．９６ｇをＭｅＯＨ約５−１０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．１ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。３時間後、混合物を酢酸で中和しそして減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（ＭｇＳ０4）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）を有する所望の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．８４ｇを得た。
【００７１】
実施例２２
シス−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４５】
ラセミ体シス−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール２．０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１−１：２）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．１６ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル０．７９ｇを得た。
【００７２】
実施例２３
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４６】
実施例２２からの酢酸エステル０．７９ｇをＭｅＯＨ約５−１０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．１ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。３時間後、混合物を希酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９２％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．８４ｇが黄色油状物として得られた。
【００７３】
実施例２４
シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４７】
ラセミ体シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．７０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約１．５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル５：１−１：１）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．０ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル０．７５ｇを得た。
【００７４】
実施例２５
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４８】
実施例２４からの酢酸エステル０．７５ｇをＭｅＯＨ約３０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．２ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。１時間後、混合物を希酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。収量：白色固体として、９４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ／１９ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１１０：２：１＋０．０５％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．５９ｇ。
【００７５】
スキームＩＩｂ
実施例２６
酢酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシｌ］シクロヘキシルの立体選択的加水分解、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４９】
ラセミ体酢酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシｌ］−シクロヘキシル（３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールを無水酢酸と反応させて製造、グルタル酸モノ（３−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）の合成と同様の方法、実施例３９参照）約１０ｍｇをリン酸バッファ（０．１Ｍ，ｐＨ＝７．０）２ｍＬ及びＤＭＥ２ｍＬ中に取り、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．約５ｍｇと２０−２３℃で約２０−２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をトルエンと混合し、減圧下で蒸発により濃縮した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学純度を決定すると、９９．４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）であり、そして（１Ｓ，３Ｒ）−酢酸エステルについては９８．９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１１０：５：１＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【００７６】
スキームＩＩＩａ
実施例２７
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの合成
【化５０】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール１５０．０ｇ（１．２９モル）をＮＭＰ１．５Ｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）１１１．６ｇ（０．９９モル）と混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。約３０分後、混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル７８．１ｇ（０．４６モル）に滴下混合した。混合物を約０℃で１５分間撹拌し、次に水１．５Ｌを加えた。ｎ−ヘプタン７００ｍＬで３回洗い、そしてｎ−ヘプタン溶液を捨てた後、水性溶液をＭＴＢＥ５００ｍＬで４回抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を各回水１Ｌで２回洗い、乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）そして引き続き減圧下で蒸発により濃縮した。所望の化合物４８．０ｇを透明黄色油状物として得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ（ｂｒ．），１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【００７７】
実施例２８
３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化５１】
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オール２０．３ｇを酢酸ビニル３５ｍＬ及び塩化メチレン１２５ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ２．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で６時間撹拌した。一晩放置した後、酵素を濾取した。サンプルを取り出し、減圧下で蒸発により濃縮した。エナンチオマー過剰の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールは＞９９％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルは７８％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【００７８】
実施例２９
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化５２】
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１００．０ｇを酢酸ビニル１７０ｍＬ及び塩化メチレン６３０ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ５．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で２６時間撹拌した。酵素を濾取し、そしてサンプルを取り出し、減圧下で蒸発により濃縮した。エナンチオマー過剰の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールは＞９９％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルは９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【００７９】
実施例３０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの単離、酢酸エステルとアルコールの混合物のピリジン−ＳＯ3を用いた分離
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの立体選択的酵素アセチル化から（実施例２９から）の粗製酢酸エステル／アルコール混合物１．９ｇをピリジン１０ｍＬ及びＤＭＦ２ｍＬ中のピリジン−ＳＯ3２ｇと２０−２２℃で撹拌した。４時間後、ベンジルシクロヘキサノールから硫酸エステルのピリジン塩への変換は可視的に定量的であった。反応混合物を水４０ｍＬで希釈し、ＭＴＢＥ約２０ｍＬで２回抽出した。ＭＴＢＥ相は未変換（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルを定量的に含んでいた。残りの酢酸エステルを含まない水性相を減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＭＴＢＥと混合すると、硫酸化生成物が固化した；収量：２．７ｇ。
【００８０】
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジルシクロヘキサン−１−オールの硫酸エステルのピリジン塩２．７ｇを５５℃でＴＨＦ４５ｍＬ、水４ｍＬ及び濃硫酸１ｍＬ中で撹拌した。混合物を水４０ｍＬと混合し、ＭＴＢＥ１０ｍＬを加え、相を分離し、そして水性相をＭＴＢＥで１回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）、そして蒸発により濃縮した；収量：明るい黄色油状物６４０ｍｇ。ＮＭＲ−データは実施例１６に引用したデータと一致した；光学純度の試験は＞９９％ｅｅを与えた。
【００８１】
実施例３１
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの単離、酢酸エステルとアルコールの混合物の抽出による分離
実施例２９からの粗製酢酸エステル／アルコール混合物１０ｇをメタノール約９０ｍＬ及び水約７０ｍＬ中に取り出し、各回ｎ−ヘプタン約５０ｍＬで３回洗った。合わせたヘプタン相（主として酢酸エステルを含む）をメタノール／水１：１ ５０ｍＬで抽出した。合わせた水性相を再びｎ−ヘプタンで洗う。水性相を濃縮した後、所望の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール３．６ｇを得、合わせたヘプタン相を濃縮して（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル５．５ｇを得た。
【００８２】
実施例３２
４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成
【化５３】
４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール４．０ｇ（１８．９ミリモル）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、ＮａＩ３．１８ｇ（２１．２ミリモル）と混合した。混合物を２０−２３℃で３時間、そして５０℃で１２時間撹拌し、塩を吸引で濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。収量：６．１ｇ。生成物は結晶した；ｍｐ１００−１０２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．３４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
実施例３３
（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成
【化５４】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２．０ｇ（９．７ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ３５ｍＬに溶解した。ＮａＨ１．３ｇ（約５５％，４３．７ｍモル）を加え、混合物を６０分間２２℃で撹拌した。４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３２）３．９ｇ（１２．９ミリモル）を加え、混合物を約３時間２２−２３℃で撹拌した。一晩放置した後、混合物を更に１１時間２２−２３℃で撹拌した。水（約３０ｍＬ）を冷却しながら加え、そして有機相を除去した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮（粗製収量：４．５ｇ）及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）により所望のシス形の光学的に純粋なジアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体２．４ｇを白色固体として得た；ｍｐ６１−６２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例３４
水素添加による（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノールの合成
【化５５】
（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール２．４ｇをメタノール約４０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，水５０％を含む）のスパチュラチップと混合し、２０−２３℃で大気圧下で約８時間水素添加した。触媒を濾取し、残りの溶液を濃縮して、所望のシス形モノアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体１．８ｇを油状物として得たが、該油状物はＤＩＰＥを加えると結晶した；収量１．６ｇ；ｍｐ８１−８２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２５−２．１４（ｍ，９Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）：２９２．３（１００％）。
【００８５】
実施例３５
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化５６】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例３４から）０．８ｇ（２．７５ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ１０ｍＬ中に取り出し、ＫＯｔＢｕ０．７８ｇ（６．９５ｍモル）と混合し、２２−２７℃で約３０分間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル１．２４ｇ（約９４％、約４．８ミリモル）を滴加し、混合物を初めは３℃で２時間そして２０℃で更に１時間撹拌した。混合物を一晩１８−２１℃で撹拌し、次に溶媒を留去した。残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した；収量：黄色油状物として（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１．０４ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００８６】
実施例３６
（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化５７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール４．６ｇ（２２．３ミリモル）をクロロベンゼン７０ｍＬに溶解した。ＫＯｔＢｕ６．６ｇ（５８．８ミリモル）を加え、混合物を２２℃で３０分撹拌し、次に４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール１０．３ｇ（３１．３ミリモル）を加えた。温度を３５℃に上げた。反応物を僅かに冷却し、そして２２−２３℃で更に２時間撹拌した。クロロベンゼンを減圧下で留去した後、残留物をｔＢｕＯＭｅと水とに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）、そして減圧下で濃縮した；粗製収量：１０．６ｇ。該物質を更に精製することなく次の反応（水素添加、実施例３７参照）に使用した。
【００８７】
実施例３７
水素添加による（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノールの合成
【化５８】
（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−オキサゾール１０．５ｇをメタノール約１２０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，水５０％を含む）２ｇと混合し、２０−２３℃で大気圧下で一晩水素添加した。触媒を濾取し、残りの溶液を濃縮し、ＭＴＢエーテルと水とに分配し、有機相を乾燥して、所望のシス形モノアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体６．４ｇを黄色油状物として得た。該物質１ｇにシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った（酢酸エステル）：無色油状物０．８ｇを得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２５−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１８．２７（８３％），２４３．１８（１００％）。
【００８８】
実施例３８
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化５９】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例３７から，水素添加）１３６ｍｇ（０．４ミリモル）をクロロベンゼン１ｍＬに溶解し、２４−２７℃でＫＯｔＢｕ１２０ｍｇ（１．０７ミリモル）と混合し、そして約３０分間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル１８９ｍｇ（約９４％；約０．７８ミリモル）を滴加し、そして混合物を０−５℃で初めの３０分間撹拌した。更に冷却することなく、反応混合物は１．５時間後約２０℃の温度を有した。一晩放置しそしてＫＯｔＢｕ２０ｍｇを加えた後、２２℃で更に１時間撹拌すると反応は完了した。減圧下でクロロベンゼンを留去し、残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配し、そして生成物含有有機相を乾燥して、減圧下で濃縮した後、（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１６０ｍｇを黄色油状物として得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２ （ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３ Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
スキームＩＩＩｂ
実施例３９
グルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）の合成
【化６０】
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール３．０ｇ、グルタル酸無水物２．１５ｇ及びトリエチルアミン３．０３ｇを塩化メチレン２５ｍＬ中で２１−２３℃で撹拌した。完全に変換した後、混合物を水に加え、抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で乾燥した後、所望の化合物４．３ｇが得られた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．７（ｂｒ．，１Ｈ）。
【００９０】
実施例４０
グルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）の立体選択的加水分解、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化６１】
ラセミ体グルタル酸モノ（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）（実施例３９から）２０ｍｇをリン酸バッファ２ｍＬ、ｐＨ８、及びＤＭＥ３−５滴中に分配し、 Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ３−５ｍｇと混合し、そして２１−２３℃で撹拌した。約５０％変換後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル相を乾燥し、そして濃縮した。収量：（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール５ｍｇ、そしてラセミ体過剰は＞９５％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【００９１】
実施例４１
（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成
【化６２】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール（実施例４０参照）から出発して、４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３２参照）のアルキル化で（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３３参照）を得た。
【００９２】
シス−１，３−シクロヘキサンジオールのアルキル化の更なる実施例
実施例４２
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化６３】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール５ｇ（４２．８ミリモル）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）５０ｍＬ中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３．３６ｇ（３０ミリモル）と２０−２３℃で混合し、そして撹拌した。約３０分後、混合物を５℃に冷却し、そして例えば酸ブロミド（２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミド）をメタノール分解することにより、又は２，６−ジメチル安息香酸メチルを臭素化することにより製造し得る２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３．７ｇ（約５０％）を滴加する。混合物を５−１０℃で１時間、次に２０−２３℃で一晩撹拌する。水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、水性相をＭＴＢＥでもう１回洗い、そして合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残留物にシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行う。所望の化合物６００ｍｇを薄黄色油状物として得る。lＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
実施例４３
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化６４】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール１０．０ｇ（８６ミリモル）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍＬに取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）６．７２ｇ（５９．９ミリモル）と約２０℃で混合し、そして撹拌した。約３０分後、懸濁液を５℃に冷却し、例えば酸ブロミド（２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミド）をメタノール分解することにより、又は２，６−ジメチル安息香酸メチルを臭素化することにより製造し得る２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル７．４ｇ（約５０％）を滴加した。混合物を５−１０℃で１時間撹拌し、２０−２３℃に加熱し、そして一晩撹拌した。水を加え、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、有機相を水でもう１回洗い、次に有機相を減圧下で濃縮した。残留物（４．６ｇ）にシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行った。所望の化合物１．２ｇを薄黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例４４
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化６５】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール５ｇ（４２．８ミリモル）をクロロベンゼン４０ｍＬ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，ジメチルプロピレンウレア）１０ｍＬに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３．３６ｇ（３０ミリモル）と２０−２３℃で混合し、そして撹拌した。１０−１５分後、混合物を１５−２０℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３．７ｇ（約５０％）を滴加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次に水に加えた。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残留物をＮＭＰ／水に取り出し、そして不純物を除くためにｎ−ヘプタンで２回洗った。その後、生成物をＭＴＢＥで２回抽出することにより単離した。合わせたＭＴＢＥ相を水で洗い、乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）そして減圧下で濃縮した。残留物（１．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルｎ−ヘプタン１：１）に付した。所望の化合物５８０ｍｇが僅かに黄色の油状物として得られた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
立体選択的エステル形成（ＥＦ）による光学分割の更なる実施例
実施例４５
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６６】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル７３０ｍｇを塩化メチレン５ｍＬ及び酢酸ビニル２ｍＬに溶解し、３８℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ １００ｍｇと混合する。約５時間後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換のアルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ酢酸エステル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣアルコール：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した。（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学純度の決定は９８％ｅｅであり、（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルの光学純度は８６％ｅｅであった。
【００９６】
実施例４６
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６７】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをクロロベンゼン２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２２−２５℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約６時間後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換のアルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ酢酸エステル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣアルコール：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した。（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル８４％ｅｅ，そして（３Ｒ，１Ｓ）酢酸エステル９５％ｅｅ。
【００９７】
実施例４７
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６８】
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１．０ｇを１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ及び酢酸ビニル２ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）２５ｍｇと混合し、そして２１−２４℃で４時間撹拌した。酵素を濾取し、濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物にシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行うと、９２％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）を有する（３Ｒ，１Ｓ）−プロピオン酸エステル０．４９ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１３（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ）。そしてまた９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）を有する未変換（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル０．３ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例４８
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６９】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＴＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｓｔｕｔｚｅｒｉ，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％を越える変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、未変換の（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６メチル安息香酸メチルの光学純度を決定した：＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【００９９】
実施例４９
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７０】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル３．９ｇを塩化メチレン２５ｍＬ及び酢酸ビニル１０ｍＬに溶解し、４５℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ ２５０ｍｇと混合した。約４５％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）により（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステル（＞９５％ｅｅ，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ１００：１：０．５）１．９ｇ及び未変換（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（８２％ｅｅ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）１．９ｇを得た。
【０１００】
実施例５０
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７１】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをトルエン２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）６−８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約４５％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルの光学純度を決定した：９４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）。
【０１０１】
実施例５１
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７２】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＱＬ（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｅｃ．，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。約５２％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度を決定した。酢酸エステルのｅｅ：９１％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ：＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０２】
実施例５２
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７３】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＳＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｃｅｐａｃｉａ，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。約５２％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度を決定した。酢酸エステルのｅｅ：９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ：＞９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０３】
実施例５３
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７４】
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル３９ｇを塩化メチレン２５０ｍＬ及び酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、４５℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ １．０ｇと混合した。２５時間後、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５を更に０．５ｇ加えた。更に６．５時間後、酵素を濾取しそして反応混合物を濃縮した。残留物のシリカゲル６３０ｇ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）により（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（＞９８％ｅｅ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）１８．２ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０４】
実施例５４
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７５】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをＴＨＦ２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）６−８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約６時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、形成された酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ酢酸エステル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣアルコール：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した：（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ８９％、そして（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルのｅｅ９５％。
【０１０５】
実施例５５
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７６】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル約１５ｍｇをｔｅｒｔ−ブタノール２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＮｏｖｏｚｙｍ ４３５約６ｍｇと混合し、そして撹拌した。約２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、形成された酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度をＨＰＬＣで決定した：（３Ｒ，１Ｓ）酢酸エステル９１％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル９６％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０６】
実施例５６
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７７】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＴＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｓｔｕｔｚｅｒｉ，名糖産業）４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。５０％を越える変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、未変換アルコールの光学純度を決定した：（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０７】
実施例５７
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化７８】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オール３５−４０ｍｇを酢酸ビニル０．５−１ｍＬ及び塩化メチレン２−３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ８−１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４日後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。アルコール（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは８２％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１０８】
実施例５８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化７９】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＬ−１０ ５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９０％ｅｅ以上であった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０９】
実施例５９
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８０】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサノールの光学純度は６８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、エナンチオマー酢酸エステルのｅｅは９５％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１０】
実施例６０
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８１】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＱＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９４％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１１】
実施例６１
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８２】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びトルエン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７０％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９５％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１２】
実施例６２
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８３】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５約１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。約４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１３】
実施例６３
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−ｌ−オールの光学分割
【化８４】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ Ｌ−１０約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９５％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１４】
実施例６４
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８５】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール約１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサノールの光学純度は７３％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９４％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１５】
実施例６５
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８６】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ Ｌ−１０約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧９２％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１６】
実施例６６
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８７】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール約１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及び酢酸エチル３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９３％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１７】
実施例６７
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８８】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＳＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧８７％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１８】
実施例６８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８９】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びジイソプロピルベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９０％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１９】
実施例６９
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９０】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＭＴＢＥ３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９３％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは８９％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１２０】
実施例７０
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９１】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＳＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧９０％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１２１】
実施例７１
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９２】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２７ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、イソ吉草酸無水物６５ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ １１ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４５−５０％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は８７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、エナンチオマー過剰の（１Ｒ，３Ｓ）−イソ吉草酸誘導体の光学純度は９５％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１２２】
実施例７２
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９３】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は９４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２３】
実施例７３
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９４】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをＤＭＥ３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は＞９７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２４】
実施例７４
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９５】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをＴＨＦ３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は８４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は＞９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２５】
実施例７５
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９６】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は８８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２６】
実施例７６
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９７】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをアセトン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は７８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２７】
実施例７７
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割、アルコールと琥珀酸無水物との分離
【化９８】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール８．１５ｇ（３９．５ミリモル）をＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物３．９ｇ（３９．０ミリモル）及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．３９０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。約４０％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔＢｕＯＭｅで取り出し、各回ＮａＨＣＯ3水溶液１０ｍＬを用いて３回徹底的に抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した；収量：４．４ｇ；（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７０％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。合わせた水性相中に溶解した琥珀酸誘導体の光学純度は＞９９％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
濃水酸化ナトリウム溶液で処理することにより、琥珀酸誘導体の水溶液を化学的に加水分解した。形成した（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールをｔＢｕＯＭｅで抽出した；収量：２．９ｇ。
【０１２８】
実施例７８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割、アルコールと琥珀酸無水物との分離
【化９９】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール５．０６ｇ（２４．５ミリモル）をＴＨＦ７５ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物２．５２ｇ（２５．２ミリモル）及びＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ ３．１ｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２８．５時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。濾液を約１５ｍＬにまで減圧下で濃縮した。残留物を水３０ｍＬと混合し、残留するＴＨＦを減圧下で留去した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え、混合物を１５−３０分間徹底的に撹拌した。相分離後、有機相を初めに飽和ＮａＨＣＯ3水溶液９０ｍＬ及び水１５０ｍＬ、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５ｍＬ及び水３０ｍＬを用いて抽出し、水３０ｍＬで２回洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した；収量：２．５２ｇ（５０％），［α］20D＋１２．１゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９９％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１２９】
合わせた水性相を（氷）酢酸２０ｍＬと混合し、塩化メチレン２０ｍＬで２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳ０4）そして濃縮した；収量：琥珀酸誘導体３．５５ｇ（４７％）；光学純度は＞９９％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１３０】
実施例７９
ラセミ体シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノールの製造
【化１００】
ＴＢＤＭＳＣＬ（２８．６２ｇ，１．１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中の１，３−シクロヘキサンジオール（２０．０５ｇ，０．１７３モル），Ｅｔ3Ｎ（２８．７９ｍｌ，１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．８４４ｇ，０．０４当量）の１０℃に冷却した溶液にゆっくり加えた。２０−２３℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗った。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２０：１）で所望のモノシリルエーテル１８．７７ｇ（４７％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０−０．１（ｍ，６Ｈ），０．８−０．９（ｍ，９Ｈ），１．２−２．０（ｍ，８Ｈ），３．２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例８０
シス−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサノールの製造
【化１０１】
ラセミ体シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノール７７０ｍｇをアセトン１０ｍＬに溶解し、酢酸ビニル０．３６ｍＬ及びＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ ４００ｍｇと混合し、そして２１−２４℃で撹拌した。４７時間後（約５０％変換）、酵素を濾取することにより反応を終了させ、溶液を減圧下での蒸発により濃縮した。シリカゲルの一部のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：１）により［α］20D＋１２．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）を有する（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノールを得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
のキラル、非ラセミ、シス配置１，３−ジ置換シクロヘキサノールの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々に置換されたシス配置１，３−ジ置換シクロヘキサン誘導体（式（Ｉ）でＲ1≠Ｒ2の化合物）は、特許文献１に記載されそして一般に、特に脂質代謝障害、ＩＩ型糖尿病及び症候群Ｘの治療に適する薬学的活性成分の構築成分（ビルディングブロック）又は前駆体である。
【０００３】
特許文献２に記載された非ラセミ、シス形１，３−シクロヘキサン誘導体の合成法は工業的方法と考えることができない。例えば、ＮａＨ／ＤＭＦを用いた数ｋｇ規模のアルキル化は安全に実施することができない（非特許文献１）。更に、Ｂｕ2ＳｎＯ法による工業規模のアルキル化は許容できないほど高いコストと不便さを伴う。所望の化合物から錫化合物の除去は非常に難しく、クロマトグラフィー分離法を使用しても通常不完全である。錫化合物の廃棄は更に問題であり且つコスト因子である。クロマトグラフィーによるキラル相上のエナンチオマーの分離（光学分割）は同様に不便であり非常に費用がかかる。更に、クロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割にはラセミ化合物が良好な化学的純度で存在することが必要であり、それは多くの場合、追加の先行するクロマトグラフィーにより達成することができる。
【０００４】
文献に記載されたシス−１，３−シクロヘキサンジオール中心成分（ビルディングブロック）又は誘導体を合成するための他の方法、例えばエポキシシクロヘキサンの開環（非特許文献２）、又はシクロヘキセン誘導体の金属化−触媒作用ヒドロホウ素化（非特許文献３、非特許文献４）は位置選択性及び立体選択性に関して主に不満足である。段階の合計数は更に明らかに多い。それらは工業的方法と考えることはできない。
【０００５】
シス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール又はシス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール誘導体から出発したシス−１，３−シクロヘキサンジオール誘導体の合成（非特許文献５、非特許文献６）は、段階数が多いために、同様に非常に複雑であり且つ経済的でなく、従って工業的使用に適当でない。１，３−シクロヘキサンジオールのシス／トランス混合物とＳ−チオオクタン酸エチルとの酵素反応は工業的方法とは考えられない。イオウ化合物を用いて処理する場合に殆ど避けられない有害臭、及び必要な変換を達成するには、放出されるエタンチオールを絶えず除去しなければならないという事実は別として、記載された反応はシクロヘキサンジオールの９種の異性体又は誘導体の混合物、即ち、未変換異性体（Ｓ，Ｓ）−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−ジオール及び（Ｒ，Ｓ）−ジオール、更にモノアシル化生成物である（Ｓ，Ｓ）−モノオクタノエート、（Ｒ，Ｒ）−モノオクタノエート及び（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエート、そして３番目にジアシル化生成物である（Ｓ，Ｓ）−ジオクタノエート、（Ｒ，Ｒ）−ジオクタノエート及び（Ｒ，Ｓ）−ジオクタノエート、を生じることになる。光学的活性なモノアシル化シス形（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエートはモノアシル化シクロヘキサンジオールのフラクション中に約１２％の割合しか占めない。この生成物を製造規模で製造及び単離することは記載されていないが、概説した量の割合及び分離問題から、経済的であるはずがない。更に、部分的にアシル化したジ−又はポリヒドロキシ化合物はアシル基移動の傾向がある。これが、例えば（Ｒ，Ｓ）−モノオクタノエートの精製過程（例えば、シリカゲル上のクロマトグラフィー中又は水性抽出中）又はその後の反応中（例えば遊離ヒドロキシル基のアルキル化中）で起きると、光学的純度における明らかな減少又はラセミ化を生じることになる。
【０００６】
シス形（Ｒ，Ｓ）−ジオール及びジアシル化（Ｒ，Ｓ）化合物は光学的に活性でなく、従って興味あるものではない。
【特許文献１】ＷＯ０３／０２０２６９
【特許文献２】特許出願０３／０２０２６９
【非特許文献１】Ｃ＆ＥＮ，１９８２年９月１３日，５
【非特許文献２】Ｐ．Ｃｒｏｔｔｉ，Ｖ．Ｄｉ Ｂｕｓｓｏｌｏ，Ｌ．Ｆａｖｅｒｏ，Ｍ．Ｐｉｎｅｓｃｈｉ，Ｆ．Ｍａｒｉａｎｕｃｃｉ，Ｇ．Ｒｅｎｚｉ，Ｇ．Ａｍｉｃｉ，Ｇ．Ｒｏｓｅｌｌｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００年，５６，７５１３−７５２４頁及びｃｉｔ．ｌｉｔ．
【非特許文献３】Ｊ．Ａ．Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｔ．Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｊ．Ｒ．Ｓｏｗａ，Ｊｒ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００年，２，９８１−９８３頁
【非特許文献４】Ｃ．Ｅ．Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．Ｆｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年，６３，１３７０−１３７１頁
【非特許文献５】Ｌ．Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ．Ｍ．Ｃａｒｄａ，Ｊ．Ｖａｎ ｄｅｒ Ｅｙｃｋｅｎ，Ｇ．Ｓｎａｔｚｋｅ，Ｍ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９１年，２，７８９−７９２頁
【非特許文献６】；Ｈ．Ｓｕｅｍｕｎｅ，Ｋ．Ｍａｔｓｕｎｏ，Ｍ．Ｕｃｈｉｄａ，Ｋ．Ｓａｋａｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９２年，３，２９７−３０６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って本発明の目的は、前述の不利益のない方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
〔式中、
Ｒ1は：
【化３】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、８−１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ2−ＣＦ3、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、ＳＣＦ3、Ｏ−フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；
ｎは１ないし３である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１個又はそれ以上のＣＨ2−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）；又は
Ｒ2はＯＨ−保護基（ＰＧ）、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルである〕のキラル、非ラセミ化合物の製造法において、
【０００９】
Ａ）
ａ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2／ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＩＩ）：
【化４】
のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は前に定義した通りであり、そして
Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ（Ｏ−メシル）、ＯＴｓ（Ｏ−トシル）、又はＯＴｆ（Ｏ−トリフラート）である）
の化合物と、適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて式（ＩＶ）：
【化５】
（式中、Ｒ2は前に定義した通りである）
のラセミ化合物を得る、
【００１０】
ｂ１）酵素エステル形成（ＥＦ）＋分離（Ｓ）
式（ＩＶ）の得られた化合物を立体選択的酵素エステル形成に付す、ここで、アルコールをアシル供与体、例えばビニルエステルＲ6−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ2又は酸無水物Ｒ6−Ｏ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は次に定義した通りである）、及び酵素と有機溶媒、例えばジクロロメタン、中で混合し、そして得られた混合物を−２０ないし８０℃で攪拌し、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（Ｖ）：
【化６】
〔式中、
Ｒ6はＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−シクロアルキル（ここで、１又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、及びフェニルの群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（これらはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3の群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ2は前に定義した通りである〕
のエステルとして存在し、
そして他の立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして変わらずに存在し、従ってそれらの異なる化学的又は物理化学的性質（例えば、Ｒf値又は水若しくは他の溶媒中の溶解度差）を利用して、例えばシリカゲル上の単純なクロマトグラフィー、抽出（例えばヘプタン／メタノール又は有機溶媒／水）、或いは例えばエステルが関与しないアルコールの引き続く化学反応により、互いに分離する（分離Ｓ）、又は
【００１１】
ｂ２）酵素エステル加水分解［＝化学的エステル化（ＣＥ）＋酵素加水分解（ＥＨ）］＋分離（Ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素エステル加水分解に付す、ここでラセミアルコールを初めに化学的エステル化（ＣＥ）により、例えば酸塩化物Ｒ6−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ6−Ｏ−Ｒ6により、塩基、例えばトリエチルアミン、の存在下で式（Ｖ）：
【化７】
（式中、Ｒ6及びＲ2はそれぞれ前に定義した通りである）のラセミ体エステルに変換し、それを、立体選択的酵素エステル加水分解（ＥＨ）を実施するために、均質な又は非均質な水性、水性−有機又は有機媒体中に取り、そして酵素の存在下で、加水分解の場合は水とそしてアルコール分解の場合はアルコール、例えばｎ−ブタノール、と１０−８０℃の温度で反応させ、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして存在し、そして他の立体異性体は式（Ｖ）のエステルとして変化せずに存在し、従ってｂ１）に記載したようにして互いに分離することができ、そして
アルコールとして生成する式（ＩＶ）のエナンチオマーはｄ）に記載したようにして更に処理する、又は
【００１２】
ｃ）化学的加水分解（ＣＨ）
エステルとして生成する式（Ｖ）のエナンチオマーを公知の方法により化学的にエナンチオマーのアルコールに加水分解する、そして
【００１３】
ｄ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ１）
更に式（ＶＩ）：
【化８】
（式中、
環Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは前に定義した通りであり、そして
Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、そして
【００１４】
ｅ）保護基ＰＧの脱離（ｄｅｔＰＧ）
Ｒ2がＲ2として前に定義したようにＯＨ−保護基（ＰＧ）である場合は、式（ｌａ）：
【化９】
（式中、Ｒ1及びＰＧは前に定義した通りである）
の化合物を、公知の方法で保護基を脱離する、例えばＰＧ＝ベンジルオキシメチル又はＰＧ＝ベンジルの脱離はＰｄ／Ｃ上での水素添加により、又はＰＧ＝パラ−メトキシベンジルの脱離は例えばＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）を用いて、又はＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの脱離は例えばＢｕ4ＮＦを用いて行う、ことにより式（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、Ｒ1は前に定義した通りである）
の化合物に変換する、
【００１５】
ｆ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2）
次にそれを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1及びＲ2は前に定義した通りである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物、生成物又はエナンチオマー形、を得る
ことを含む製造法であって、
【００１６】
Ａ）で前に記載した個々の反応ステップの順序を次のように変えることも可能である製造法を提供する：
Ａ）ａｌｋ−Ｒ2→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ1［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形を
Ｂ）ａｌｋ−Ｒ1→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ2［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｃ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ2→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ1→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｄ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ1→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2→生成物／エナンチオマー形に変える。
【００１７】
製造法の変形を以下のスキームＩ〜ＩＶに示す：
【化１１】
【００１８】
【化１２】
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【化１４】
【００２１】
【化１５】
【００２２】
【化１６】
【００２３】
〔発明の効果〕
本発明の方法は経済的、簡単且つ迅速である。該方法はアシル基の移動の危険性を完全に除き、等モル量の光学的に純粋な出発材料又は助剤も、いかなる高価な試薬も、キラル相上のクロマトグラフィーによる光学分割も、いかなる不釣合いに多量の溶媒又はいかなる費用のかかる処理ステップも必要としない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
光学分割に典型的な５０％の損失は、両エナンチオマーを使用しそしてアルキル化の順序を変えることにより避けることができる。鏡像異性収束（ｅｎａｎｔｉｏｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）法（スキームＩＶ又は方法Ｃ及びＤ参照）として知られる方法が好ましく、その方法では手順は例えば次の通りである：式（ＩＩ）のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを、ＰＧが再度簡単に且つ選択的に更なる合成の過程で脱離することができるように選ばれるＲ2としてのＰＧを有する式（ＩＩＩ）の化合物を用いてアルキル化し、従ってＰＧは例えばベンジル、又はパラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素エステル形成又はエステル加水分解に付し（前を参照）、未変換アルコールおよびエステルの分離が完了した後、それらを別々に且つ異なる経路により同じ光学的に純粋な生成物に変換する。即ち、該アルコール（最初の部分に記載）を例えば式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｉａ）の化合物を得、次にそれをＰＧの脱離により式（ＶＩＩ）の化合物に変換し、そして次にそれを式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ2は生成物で好ましいもの）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、そして異性体エステルを単純エステル加水分解により式（ＩＶ）の化合物に変換し、そして次に式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ2は生成物で好ましいもの）の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
を得、次にそれをＰＧの脱離により式（ＩＶ）：
【化１８】
の化合物に変換し、そして次にそれを式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）：
【化１９】
の化合物を得る。
【００２５】
式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである）
の化合物を使用するのが好ましく、特にＸ1がＣｌ、Ｂｒ又はＩである化合物を使用するのが好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）：
【化２０】
〔式中、Ｒ1は：
【化２１】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、融合／二環式８−１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｎは１ないし２である）；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である］
の化合物の製造法が好ましい。
【００２７】
特に好ましいのは、式（Ｉ）：
【化２２】
〔式中、Ｒ1は：
【化２３】
(式中、
環Ａはフェニルであり；
Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
ｎは１である）；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2−基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールは次にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物の製造法である。
【００２８】
置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5中のアルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。
【００２９】
この文脈で、ヘテロ芳香族とは、最大４個のヘテロ原子を有する単環式環及びニ環式環の両方、特に４個までの窒素原子及び／又は１個の酸素原子又は１個のイオウ原子を含むもの、例えばフラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾールを云う。芳香族環は単環式又はニ環式であり得、融合していてもよく、例えばナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである。
【００３０】
式（ＩＶ）及び式（ＶＩＩ）のラセミ体シス−形１，３−シクロヘキサン誘導体は、シス−シクロヘキサンジオール（式（ＩＩ）の化合物）をモノアルキル化することにより製造されるが、適当なアセタールを還元的に開環することによって（Ｒ．Ｈｕｎｔｅｒ外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，８５，６７５６頁）、そしてまたシリルエーテル及びアルデヒド又はケトンから出発して還元的エーテル形成によっても製造することができる（Ｊ．Ｓ．Ｂａｊｗａ，Ｘ．Ｊｉａｎｇ，Ｊ．Ｓｌａｄｅ，Ｋ．Ｐｒａｓａｄ，Ｏ．Ｒｅｐｉｃ，Ｔ．Ｊ．Ｂｌａｃｋｌｏｃｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２年，４３，６７０９−６７１３頁）。
【００３１】
式（ＩＩＩ）のアルキル化剤は市販されているか又は文献の方法により、例えば遊離基側鎖ハロゲン化（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，３１３頁，１９８９年ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）、又はそれから製造可能なアルコール又は誘導体から製造することができる（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，３５３−３６３頁，１９８９年ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）。
【００３２】
遊離基ブロム化による種々の２−ブロモメチルベンゾイルブロミドの製造も知られており（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２５年，１２７，２２７５−２２９７頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２２年，１２１，２２０２−２２１５頁参照）、それは次にアルコールとの更なる反応により、式（ＩＩＩ）のアルキル化剤の群に属するブロモメチル安息香酸エステルに変換し得る。
【００３３】
式（ＶＩ）のアルキル化剤又は前駆体として役立つアルコールＸ2＝ＯＨは市販されているか又は文献の方法［ａ）．Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅｄ．：Ａ．Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ）：Ｏｘａｚｏｌｅｓ（Ｅｄ．：Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ）；ｂ）．Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ４版，Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ｓｕｂｖｏｌｕｍｅ １；ｃ）．Ｉ．Ｓｉｍｉｔ，Ｅ．Ｃｈｉｎｄｒｉｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７１年，３０４，４２５頁；ｄ）．Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｍ．Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．Ｈａｍａｎａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７１年，１９（１０），２０５０−２０５７頁］により製造することができる。
【００３４】
式（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）のアルキル化剤を１，３−シクロヘキサンジオール又は１，３−シクロヘキサンジオール誘導体と塩基の存在下で反応させる。適した塩基は、例えばＫＯＨのような水酸化物、Ｃｓ2ＣＯ3のような炭酸塩、ＫＯｔＢｕのようなアルコキシド、そしてまたＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨ、ＮａＨ及びＮＡＨＭＤＳのような化合物である。適した溶媒は例えばＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ＮＭＰ、ＤＭＦ及びクロロベンゼンである。
【００３５】
アルコールの光学分割のためには、アルコールを有機溶媒、例えばジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン及びｔｅｒｔ−ブタノール、中に取り、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン酸２，２，２−トリフルオロエチル、酢酸エトキシビニル、酢酸ｐ−ニトロ若しくはｐ−クロロフェニル、オキシムエステル、無水酢酸、プロピオン酸無水物、無水コハク酸、グルタル酸無水物、イソ吉草酸無水物、酪酸２，２，２−トリクロロエチル、２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデカン酸２，２，２−トリフルオロエチルのようなアシル供与体を加え、そして反応混合物を引き続き適当な酵素と混合し、そして−２０〜８０℃で攪拌する。溶液中の共溶剤の割合は好ましくは１０〜９０％であるが、いくつかの場合は酵素反応を純粋なアシル供与体、例えば酢酸ビニル、中で共溶剤なしで実施するのもまた有利である。
【００３６】
エステル誘導体、例えばアセチル−、プロピオニル−、ブチリル−又はグルタリル−、の光学分割のためには、該誘導体を均質、非均質、水性、水性−有機又は有機媒体中、適当な酵素の存在下で、１０−８０℃の温度で、場合によっては共溶剤（上記参照）及びバッファの存在下で立体選択的加水分解又はアルコール分解（例えばｎ−ブタノールを用いる）に付す。反応混合物は２−５０重量％のエステルを含むのが好ましい。
【００３７】
上述したエステル誘導体は文献の方法により、例えばアルコールを塩化アセチルのような酸塩化物又は無水酢酸のような酸無水物とアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジン、の存在下で反応させることにより製造することができる（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，９７８頁，１９８９年ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．による文献書評参照）。
【００３８】
反応が終わった時、生成物又はエナンチオマーは簡単な方法で、例えば文献の方法による抽出で［ａ）．Ｔ．Ｙａｍａｎｏ，Ｆ．Ｋｉｋｕｍｏｔｏ，Ｓ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍｉｗａ，Ｍ．Ｋａｗａｄａ，Ｔ．Ｉｔｏ，Ｔ．Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｋ．Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ，Ｙ．Ｍｉｚｕｎｏ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００年，４４８頁；ｂ）．Ｂ．Ｈｕｎｇｅｒｈｏｆｆ，Ｈ．Ｓｏｎｎｅｎｓｃｈｅｉｎ，Ｆ．Ｔｈｅｉｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年，６７，１７８１頁］、又はクロマトグラフィー法を用いて分離することができる。
【００３９】
酵素反応が完了したとき、更なる方法は、残ったアルコールの水溶解度を、誘導体化、例えば環式無水物、例えばグルタル酸無水物、を用いてアシル化することにより、又はコリンエステルに変換することにより明らかに増大させることであり［ａ）．Ｈ．Ｋｕｎｚ，Ｍ．Ｂｕｃｈｈｏｌｚ，ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７９年，１１２，２１４５頁；ｂ）Ｍ．Ｓｃｈｅｌｈａａｓ，Ｓ．Ｇｌｏｍｓｄａ，Ｍ．Ｈａｅｎｓｌｅｒ，Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ，Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，１０８，８２］、従って抽出により水不溶性又はやや水難溶性エステルからの分離を達成することである。分離後、アルコールの誘導体化を化学的酵素加水分解により逆転することができる。
【００４０】
酵素アシル化の場合にエナンチオマーを分離するための特に興味のある手段は、アシル化されたエナンチオマーが未変換アルコールよりも明らかにより水溶性であるようにアシル供与体を選ぶことである。適したアシル供与体は、例えば無水コハク酸のような環式無水物である。酵素アシル化が完了すると、アシル化生成物は遊離カルボキシル基を有し、該基は塩基性条件下、例えば飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いた水性抽出により、生成物が迅速に除去されるのを可能にする。
【００４１】
エステル加水分解による酵素光学分割において、式（Ｉ）のエステル、例えばＲ1＝ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3又はＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨであるエステルを水性又はアルコール性溶液中で、エステラーゼ又はリパーゼと混合し、そして攪拌する手順が好ましい。上記の溶液を例えばリン酸塩又はＴＲＩＳ［＝トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］バッファで緩衝させるのが有利であろう。添加剤は例えば０．０１−１．０モルであろう。好ましいバッファ範囲はｐＨ５−１０である。
【００４２】
使用する酵素は、哺乳類肝臓からの加水分解酵素、例えば豚の膵臓からのリパーゼ（ｆｌｕｋａ）、又は微生物からの加水分解酵素、例えばカンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼＢ（ロッシェ ダイアグノスチックス）（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、カンジダルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）からのリパーゼＯＦ（名糖産業）、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）からのリパーゼＳＬ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｅｃ．）からのリパーゼＬ−１０（ロッシェ ダイアグノスチックス）、及びアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｅｃ．）からのリパーゼＱＬ（名糖産業）が好ましい。使用するエステルがグルタル酸誘導体、例えばグルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）である場合、上記のリパーゼの代わりにグルタリル−７−ＡＣＡアシラーゼ（ロッシェ ダイアグノスチックス）を使用するのが有利であろう。
【００４３】
カンジダアンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼＢ（ロッシェ ダイアグノスチックス）を使用するのが特に好ましく、遊離酵素又は固定化形態の酵素、例えば現在市販されている３種の製品の一つ、を使用するのが有利であろう。
【００４４】
上記の酵素のそれぞれは遊離又は固定化形態で使用することができる（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗ．Ｈａｒｔｍｅｉｅｒ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ，１９８８年）。酵素の量は反応速度又は所望の反応時間及び酵素の種類（例えば遊離又は固定）に依存して自由に選ばれ、簡単な予備実験により容易に決定することができる。酵素は凍結乾燥により回収することができる。酵素の除去（及び任意の後の再使用）は固定化により容易にすることができる。
【００４５】
適当に反応を制御すると常に首尾よく少なくとも一つのエナンチオマーを光学的に純粋な形態で得ることができる。光学的に純粋なエステルを望む場合は、酵素エステル形成の場合の変換率は５０％未満（又は５０％に等しい）、酵素加水分解又はアルコール分解の場合は５０％超（又は５０％に等しい）とすべきである。光学的に純粋なアルコールを望む場合は、酵素触媒エステル形成の場合の変換率は５０％超（又は５０％に等しい）、加水分解又はアルコール分解の場合は５０％未満（又は５０％に等しい）とすべきである。
【００４６】
酵素反応の変換率は、反応混合物から直接ＨＰＬＣによるか、又は反応混合物から直接キラル相上のＨＰＬＣにより同様に決定した反応生成物（エステル及び酸）の光学純度から計算により決定した。
【００４７】
以下の実施例は本発明を詳細に例示するためのものである。
【００４８】
全ての単離された生成物及び粗製生成物の混合物は1ＨＮＭＲ及び質量スペクトル又はＨＰＬＣにより同定した。
【００４９】
エステル及びアルコールの光学純度はＨＰＬＣ、例えばＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０×４．６（ダイセル）又はＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ２５０×４．６上のＨＰＬＣで決定した。
【００５０】
スキームＩａ：
実施例１
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化２４】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール５００ｇ（４．３モル）をＮＭＰ５ｌに溶解し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３３６ｇ（３．０モル）と混合した。内部温度を２８℃に上げた。混合物を３０分攪拌し、次に−５℃に冷却し、そして２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３７０ｇ（約９４％、約１．４モル）を滴加した。該２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルは、例えば２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミドのメタノール分解又は２，６−ジメチル安息香酸メチルの臭素化により製造し得る。混合物を３０分間攪拌し、次に水５ｌで希釈した。各回ｎ−ヘプタン３ｌで３回洗いそしてｎ−ヘプタン溶液を捨てた後、残りの水性相を各回ＭＴＢＥ２．５ｌで４回抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を水５ｌで１回洗い、Ｎａ2Ｓ０4で乾燥し、引き続き減圧下の蒸発により濃縮した。所望の化合物２３４ｇが黄色油状物として得られ、次の反応に（例えば光学分割）に更に精製することなく使用した；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００５１】
実施例２
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化２５】
粗製のラセミ体シス２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例１参照）４９０ｇを塩化メチレン３．１Ｌ及び酢酸ビニル８５０ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １８ｇと混合しそして２１−２４℃で攪拌した。２８時間後、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５を更に２ｇ加えた。合計４４時間後、酵素を濾取することにより反応を終わらせ、濾液を減圧下の蒸発により濃縮して５４０ｇを得た。残留物のシリカゲル約６ｋｇ上のクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１８４ｇ；＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−酢酸エステル２３９ｇ（９３％ｅｅ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ／２０ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５を得た。
【００５２】
実施例３
４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化２６】
４−クロロメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール１５０．０ｇ（０．６３モル）をＴＨＦ２．７Ｌに溶解し、ＮａＩ１０６ｇ（０．７１モル）と混合した。混合物を４時間攪拌し、そして一晩放置し、塩を吸引で濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。約１−２時間後、所望のヨウ化物が固化した。収量：２１６ｇ、ｍｐ５８−５９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【００５３】
実施例４
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化２７】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）１８４ｇ（０．６６モル）をｔ−ＢｕＯＭｅ２．２Ｌに溶解した。ＮａＨ８８．０ｇ（約５５％，１．８ミリモル）を加え、混合物を４５分間２０−２２℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例３参照）２８２ｇ（８３．８ミリモル）を加え、混合物を８時間２２℃で攪拌し、一晩放置した。混合物を更に４時間攪拌し、そして次に水２００ｍＬを注意深く加え、その後更に１．５Ｌを加えた。有機相を除去し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。粗製生成物３８３ｇが得られ、シリカゲル約６ｋｇ上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：黄色油状物１９９ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【００５４】
実施例５
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成
【化２８】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例４参照）１９９ｇ（０．４１モル）をエタノール２Ｌに溶解した。３３％ＮａＯＨ２５０ｍＬを加え、混合物を１５時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水約２Ｌに溶解し、各回ＭＴＢエーテル５００ｍＬで４回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながらｐＨ１に酸性化し、油状生成物を酢酸エチル１．５Ｌを用いて抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ１．２Ｌ中に約４０℃で溶解した。結晶化及び減圧下で６０℃での乾燥後、所望のカルボン酸１３２．５ｇが生成した；ｍｐ１０３−１０５℃；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１４−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ）。
【００５５】
実施例６
４−ヨードメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化２９】
４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール６．０ｇをＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、ＮａＩ４．１８ｇ（２７．９ミリモル）と混合した。混合物を３．５時間攪拌し、更にＮａＩ１．５ｇを加え、そして混合物を３５℃に加熱した。３０分後、塩を吸引して濾取し、濾液を減圧下で濃縮した；収量：１０．１ｇ，ｍｐ１０４−１０５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）。
【００５６】
実施例７
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３０】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）３６．０ｇ（０．１２９モル）をｔＢｕＯＭｅ４３０ｍＬに溶解した。ＮａＨ１７．２ｇ（約５５％，０．３５モル）を加え、混合物を３０分間２３℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例６）５５．１ｇ（０．１６６モル）を加えた。６時間攪拌し、そして２日放置した後、水４００ｍＬを加え、有機相を除去した。乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した後、粗製生成物（７５ｇ）をシリカゲル（約１ｋｇ）上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：黄色油状物としてジアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体４２ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１６−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【００５７】
実施例８
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成
【化３１】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例７参照）４２．０ｇ（０．０９モル）をエタノール４２０ｍＬに溶解した。３３％ＮａＯＨ４５ｍＬを加え、混合物を約２０時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水５００ｍＬに溶解し、溶液を各回ＭＴＢエーテル１００ｍＬで４回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながら酸性化し（ｐＨ１）、油状生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ２５０ｍＬ中に加熱しながら溶解した。冷却すると結晶化が始まった。結晶化が終わり、そして減圧下で６０℃で乾燥した後、所望のカルボン酸２８．４ｇが得られた；ｍｐ１１７−１１９℃；＞９８％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１４−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）。
【００５８】
実施例９
４−ヨードメチル−２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化３２】
４−クロロメチル−２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール６．０ｇをＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、ＮａＩ４．５ｇ（３０ミリモル）と混合した。混合物を５時間攪拌し、一晩放置した。固体を除去しそして濾液を減圧下で濃縮して、所望のヨウ化物１０．２ｇを得た；ｍｐ約３２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例１０
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３３】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（実施例２参照）３６．０ｇ（０．１２９モル）をｔＢｕＯＭｅ４３０ｍＬに溶解した。ＮａＨ１７．１９ｇ（約５５％，０．３５モル）を加え、混合物を３０分間２０−２２℃で攪拌した。４−ヨードメチル−２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール（実施例９）５５．１ｇ（０．１６６モル）を加えた。６時間攪拌し、そして２日放置した後、水４００ｍＬを冷却しながら加え、有機相を除去した。乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮した後、粗製生成物（７５ｇ）をシリカゲル（１．２ｋｇ）上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）を行った、収量：（１Ｒ，３Ｓ）−２−３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル４９ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１３−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】
実施例１１
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸の合成
【化３４】
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル（実施例１０参照）４９．０ｇ（０．０９モル）をエタノール５００ｍＬに溶解した。３３％ＮａＯＨ５０ｍＬを加え、混合物を約１４時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去し、残留物を水５００ｍＬに溶解し、溶液を各回ＭＴＢエーテル１５０ｍＬで３回洗った。水性相を濃塩酸を用いて冷却しながら酸性化し（ｐＨ１）、油状生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ２５０ｍＬ中に加熱しながら溶解した。冷却すると結晶化が始まった。結晶化が終わり、そして減圧下で６０℃で乾燥した後、所望のカルボン酸２９．９ｇが得られる；ｍｐ１０９−１１１℃；＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１４−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２×３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
スキームＩＩａ
実施例１２
シス−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化３５】
ラセミ体シス−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール（シス−１，３−シクロヘキサンジオールを４−ヨードメチル２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールでアルキル化して製造）２４．９ｇを酢酸ビニル１００ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で攪拌した。約３０分後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物：２５．８ｇ。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）により（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１３．７ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−アシル化合物１１．３ｇを得た。
【００６２】
実施例１３
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オールの製造
【化３６】
実施例１２からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセタール１１．２ｇをＭｅＯＨ約１００ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．５ｍＬと混合し、２０−２３℃で攪拌した。３．５時間後、混合物を濃酢酸で中和し、酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ3で洗い、Ｎａ2Ｓ０4乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エステル１０：１−０：１）を通して濾過後、９２％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上でのＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．８ｇを得た。
【００６３】
実施例１４
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３７】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例１３参照）１．４ｇ（４．４ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ１５ｍＬ中に取り、２４−２７℃でＫＯｔＢｕ１．２０ｇ（１０．７
ミリモル）と混合し、そして約３０分間攪拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル約１．８９ｇ（約９４％，約７．４ミリモル）を滴加し、そして混合物を０−５℃で初めの３０分間攪拌した。更に冷却することなく、反応混合物は１．５時間後約２０℃の温度を有した。一晩攪拌しそしてＫＯｔＢｕ２００ｍｇを添加した後、更に１時間２２℃で攪拌後、反応は完了した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配し、生成物含有有機相を乾燥すると、減圧下での濃縮後、（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１．６ｇが黄色油状物として生じた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００６４】
実施例１５
（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化３８】
実施例１２からの（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールから出発して、実施例１４と同様の方法でアルキル化して、（１Ｓ，３Ｒ）−２−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルを得た；1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１４のデータと一致した。
【００６５】
実施例１６
シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化３９】
ラセミ体シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール３０ｍｇをジクロロメタン約３ｍＬ中に取り出し、酢酸ｐ−ニトロフェニル６０ｍｇと混合し、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５ １０ｍｇと共に２０−２３℃で攪拌した。７０時間後、固定された酵素を濾取した。蒸発により濃縮した反応混合物から直接光学純度を決定すると、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールについて＞９５％ｅｅ（ＨＰＬＣ ａｎ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）、そして（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルについて９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）であった。（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールを単離するために、粗製混合物にシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）を行った；収量１２ｍｇ，９６％ｅｅ。
【００６６】
実施例１７
（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化４０】
実施例１６からの（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールから出発して、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルを用いたアルキル化により（１Ｓ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸エチルを得た（実施例３５参照）。
【００６７】
実施例１８
３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４１】
（ここでＲ4＝ｐ-Ｍｅ-、Ｒ5＝Ｈ及びＲ3＝Ｍｅ）
ラセミ体３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オール１６．３ｇを酢酸ビニル１００ｍＬ中に溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１．９ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約３０分後、酵素を濾取しそして溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物：１６．６ｇ。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．６ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル６．８ｇが得られる。
【００６８】
実施例１９
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４２】
実施例１８からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセチル化合物をＭｅＯＨ約６７ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．３２ｍＬと混合し、２０−２３℃で撹拌した。４時間後、混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する所望の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール８．８ｇを得る。
【００６９】
実施例２０
シス−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４３】
ラセミ体シス−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール２．０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１−１：２）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．０ｇを明るい黄色固体として、そしてアセチル化（１Ｒ，３Ｓ）−化合物０．９６ｇを無色油状物として得た。
【００７０】
実施例２１
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４４】
実施例２０からの（１Ｒ，３Ｓ）−アセチル化合物０．９６ｇをＭｅＯＨ約５−１０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．１ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。３時間後、混合物を酢酸で中和しそして減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（ＭｇＳ０4）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）を有する所望の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．８４ｇを得た。
【００７１】
実施例２２
シス−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４５】
ラセミ体シス−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール２．０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１−１：２）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．１６ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル０．７９ｇを得た。
【００７２】
実施例２３
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４６】
実施例２２からの酢酸エステル０．７９ｇをＭｅＯＨ約５−１０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．１ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。３時間後、混合物を希酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１０：１−０：１）を通して濾過した後、９２％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ９０：７：１＋０．１％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．８４ｇが黄色油状物として得られた。
【００７３】
実施例２４
シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化４７】
ラセミ体シス−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．７０ｇを酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．０．１ｇと混合し、２０−２３℃で撹拌した。約１．５時間後、酵素を濾取し、溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル５：１−１：１）の後、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール１．０ｇ及び（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル０．７５ｇを得た。
【００７４】
実施例２５
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４８】
実施例２４からの酢酸エステル０．７５ｇをＭｅＯＨ約３０ｍＬに溶解し、ＮａＯＭｅ（３０％）０．２ｍＬと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。１時間後、混合物を希酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。収量：白色固体として、９４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ／１９ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１１０：２：１＋０．０５％ＴＦＡ）を有する（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オール０．５９ｇ。
【００７５】
スキームＩＩｂ
実施例２６
酢酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシｌ］シクロヘキシルの立体選択的加水分解、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化４９】
ラセミ体酢酸３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシｌ］−シクロヘキシル（３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールを無水酢酸と反応させて製造、グルタル酸モノ（３−ベンジルオキシ−シクロヘキシル）の合成と同様の方法、実施例３９参照）約１０ｍｇをリン酸バッファ（０．１Ｍ，ｐＨ＝７．０）２ｍＬ及びＤＭＥ２ｍＬ中に取り、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．約５ｍｇと２０−２３℃で約２０−２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をトルエンと混合し、減圧下で蒸発により濃縮した。（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサン−１−オールの光学純度を決定すると、９９．４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，アセトニトリル）であり、そして（１Ｓ，３Ｒ）−酢酸エステルについては９８．９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１１０：５：１＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【００７６】
スキームＩＩＩａ
実施例２７
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの合成
【化５０】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール１５０．０ｇ（１．２９モル）をＮＭＰ１．５Ｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）１１１．６ｇ（０．９９モル）と混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。約３０分後、混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル７８．１ｇ（０．４６モル）に滴下混合した。混合物を約０℃で１５分間撹拌し、次に水１．５Ｌを加えた。ｎ−ヘプタン７００ｍＬで３回洗い、そしてｎ−ヘプタン溶液を捨てた後、水性溶液をＭＴＢＥ５００ｍＬで４回抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を各回水１Ｌで２回洗い、乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）そして引き続き減圧下で蒸発により濃縮した。所望の化合物４８．０ｇを透明黄色油状物として得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ（ｂｒ．），１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【００７７】
実施例２８
３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化５１】
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オール２０．３ｇを酢酸ビニル３５ｍＬ及び塩化メチレン１２５ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ２．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で６時間撹拌した。一晩放置した後、酵素を濾取した。サンプルを取り出し、減圧下で蒸発により濃縮した。エナンチオマー過剰の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールは＞９９％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルは７８％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【００７８】
実施例２９
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化５２】
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１００．０ｇを酢酸ビニル１７０ｍＬ及び塩化メチレン６３０ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ５．０ｇと混合し、そして２０−２３℃で２６時間撹拌した。酵素を濾取し、そしてサンプルを取り出し、減圧下で蒸発により濃縮した。エナンチオマー過剰の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールは＞９９％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルは９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【００７９】
実施例３０
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの単離、酢酸エステルとアルコールの混合物のピリジン−ＳＯ3を用いた分離
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの立体選択的酵素アセチル化から（実施例２９から）の粗製酢酸エステル／アルコール混合物１．９ｇをピリジン１０ｍＬ及びＤＭＦ２ｍＬ中のピリジン−ＳＯ3２ｇと２０−２２℃で撹拌した。４時間後、ベンジルシクロヘキサノールから硫酸エステルのピリジン塩への変換は可視的に定量的であった。反応混合物を水４０ｍＬで希釈し、ＭＴＢＥ約２０ｍＬで２回抽出した。ＭＴＢＥ相は未変換（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルを定量的に含んでいた。残りの酢酸エステルを含まない水性相を減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＭＴＢＥと混合すると、硫酸化生成物が固化した；収量：２．７ｇ。
【００８０】
（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジルシクロヘキサン−１−オールの硫酸エステルのピリジン塩２．７ｇを５５℃でＴＨＦ４５ｍＬ、水４ｍＬ及び濃硫酸１ｍＬ中で撹拌した。混合物を水４０ｍＬと混合し、ＭＴＢＥ１０ｍＬを加え、相を分離し、そして水性相をＭＴＢＥで１回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）、そして蒸発により濃縮した；収量：明るい黄色油状物６４０ｍｇ。ＮＭＲ−データは実施例１６に引用したデータと一致した；光学純度の試験は＞９９％ｅｅを与えた。
【００８１】
実施例３１
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの単離、酢酸エステルとアルコールの混合物の抽出による分離
実施例２９からの粗製酢酸エステル／アルコール混合物１０ｇをメタノール約９０ｍＬ及び水約７０ｍＬ中に取り出し、各回ｎ−ヘプタン約５０ｍＬで３回洗った。合わせたヘプタン相（主として酢酸エステルを含む）をメタノール／水１：１ ５０ｍＬで抽出した。合わせた水性相を再びｎ−ヘプタンで洗う。水性相を濃縮した後、所望の（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール３．６ｇを得、合わせたヘプタン相を濃縮して（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステル５．５ｇを得た。
【００８２】
実施例３２
４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成
【化５３】
４−クロロメチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール４．０ｇ（１８．９ミリモル）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、ＮａＩ３．１８ｇ（２１．２ミリモル）と混合した。混合物を２０−２３℃で３時間、そして５０℃で１２時間撹拌し、塩を吸引で濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。収量：６．１ｇ。生成物は結晶した；ｍｐ１００−１０２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．３４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
実施例３３
（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成
【化５４】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２．０ｇ（９．７ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ３５ｍＬに溶解した。ＮａＨ１．３ｇ（約５５％，４３．７ｍモル）を加え、混合物を６０分間２２℃で撹拌した。４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３２）３．９ｇ（１２．９ミリモル）を加え、混合物を約３時間２２−２３℃で撹拌した。一晩放置した後、混合物を更に１１時間２２−２３℃で撹拌した。水（約３０ｍＬ）を冷却しながら加え、そして有機相を除去した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮（粗製収量：４．５ｇ）及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン１９：１）により所望のシス形の光学的に純粋なジアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体２．４ｇを白色固体として得た；ｍｐ６１−６２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例３４
水素添加による（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノールの合成
【化５５】
（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール２．４ｇをメタノール約４０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，水５０％を含む）のスパチュラチップと混合し、２０−２３℃で大気圧下で約８時間水素添加した。触媒を濾取し、残りの溶液を濃縮して、所望のシス形モノアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体１．８ｇを油状物として得たが、該油状物はＤＩＰＥを加えると結晶した；収量１．６ｇ；ｍｐ８１−８２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２５−２．１４（ｍ，９Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）：２９２．３（１００％）。
【００８５】
実施例３５
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化５６】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例３４から）０．８ｇ（２．７５ミリモル）をｔＢｕＯＭｅ１０ｍＬ中に取り出し、ＫＯｔＢｕ０．７８ｇ（６．９５ｍモル）と混合し、２２−２７℃で約３０分間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル１．２４ｇ（約９４％、約４．８ミリモル）を滴加し、混合物を初めは３℃で２時間そして２０℃で更に１時間撹拌した。混合物を一晩１８−２１℃で撹拌し、次に溶媒を留去した。残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した；収量：黄色油状物として（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１．０４ｇ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。
【００８６】
実施例３６
（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾールの合成
【化５７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール４．６ｇ（２２．３ミリモル）をクロロベンゼン７０ｍＬに溶解した。ＫＯｔＢｕ６．６ｇ（５８．８ミリモル）を加え、混合物を２２℃で３０分撹拌し、次に４−ヨードメチル−２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール１０．３ｇ（３１．３ミリモル）を加えた。温度を３５℃に上げた。反応物を僅かに冷却し、そして２２−２３℃で更に２時間撹拌した。クロロベンゼンを減圧下で留去した後、残留物をｔＢｕＯＭｅと水とに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）、そして減圧下で濃縮した；粗製収量：１０．６ｇ。該物質を更に精製することなく次の反応（水素添加、実施例３７参照）に使用した。
【００８７】
実施例３７
水素添加による（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノールの合成
【化５８】
（１Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）−オキサゾール１０．５ｇをメタノール約１２０ｍＬに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，水５０％を含む）２ｇと混合し、２０−２３℃で大気圧下で一晩水素添加した。触媒を濾取し、残りの溶液を濃縮し、ＭＴＢエーテルと水とに分配し、有機相を乾燥して、所望のシス形モノアルキル化１，３−シクロヘキサンジオール誘導体６．４ｇを黄色油状物として得た。該物質１ｇにシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った（酢酸エステル）：無色油状物０．８ｇを得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２５−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１８．２７（８３％），２４３．１８（１００％）。
【００８８】
実施例３８
（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化５９】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキサノール（実施例３７から，水素添加）１３６ｍｇ（０．４ミリモル）をクロロベンゼン１ｍＬに溶解し、２４−２７℃でＫＯｔＢｕ１２０ｍｇ（１．０７ミリモル）と混合し、そして約３０分間撹拌した。混合物を０−５℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル１８９ｍｇ（約９４％；約０．７８ミリモル）を滴加し、そして混合物を０−５℃で初めの３０分間撹拌した。更に冷却することなく、反応混合物は１．５時間後約２０℃の温度を有した。一晩放置しそしてＫＯｔＢｕ２０ｍｇを加えた後、２２℃で更に１時間撹拌すると反応は完了した。減圧下でクロロベンゼンを留去し、残留物を水とｔＢｕＯＭｅとに分配し、そして生成物含有有機相を乾燥して、減圧下で濃縮した後、（１Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−シクロヘキシル−１−オキシメチル｝−６−メチル安息香酸メチル１６０ｍｇを黄色油状物として得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１５−１．３２ （ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３ Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
スキームＩＩＩｂ
実施例３９
グルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）の合成
【化６０】
３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール３．０ｇ、グルタル酸無水物２．１５ｇ及びトリエチルアミン３．０３ｇを塩化メチレン２５ｍＬ中で２１−２３℃で撹拌した。完全に変換した後、混合物を水に加え、抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で乾燥した後、所望の化合物４．３ｇが得られた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．７（ｂｒ．，１Ｈ）。
【００９０】
実施例４０
グルタル酸モノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）の立体選択的加水分解、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの製造
【化６１】
ラセミ体グルタル酸モノ（３−ベンジルオキシシクロヘキシル）（実施例３９から）２０ｍｇをリン酸バッファ２ｍＬ、ｐＨ８、及びＤＭＥ３−５滴中に分配し、 Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ３−５ｍｇと混合し、そして２１−２３℃で撹拌した。約５０％変換後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル相を乾燥し、そして濃縮した。収量：（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール５ｍｇ、そしてラセミ体過剰は＞９５％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【００９１】
実施例４１
（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾールの合成
【化６２】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール（実施例４０参照）から出発して、４−ヨードメチル−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３２参照）のアルキル化で（１Ｒ，３Ｓ）−４−（３−ベンジルオキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール（実施例３３参照）を得た。
【００９２】
シス−１，３−シクロヘキサンジオールのアルキル化の更なる実施例
実施例４２
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化６３】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール５ｇ（４２．８ミリモル）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）５０ｍＬ中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３．３６ｇ（３０ミリモル）と２０−２３℃で混合し、そして撹拌した。約３０分後、混合物を５℃に冷却し、そして例えば酸ブロミド（２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミド）をメタノール分解することにより、又は２，６−ジメチル安息香酸メチルを臭素化することにより製造し得る２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３．７ｇ（約５０％）を滴加する。混合物を５−１０℃で１時間、次に２０−２３℃で一晩撹拌する。水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、水性相をＭＴＢＥでもう１回洗い、そして合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残留物にシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行う。所望の化合物６００ｍｇを薄黄色油状物として得る。lＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
実施例４３
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化６４】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール１０．０ｇ（８６ミリモル）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍＬに取り、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）６．７２ｇ（５９．９ミリモル）と約２０℃で混合し、そして撹拌した。約３０分後、懸濁液を５℃に冷却し、例えば酸ブロミド（２−ブロモメチル−６−メチルベンゾイルブロミド）をメタノール分解することにより、又は２，６−ジメチル安息香酸メチルを臭素化することにより製造し得る２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル７．４ｇ（約５０％）を滴加した。混合物を５−１０℃で１時間撹拌し、２０−２３℃に加熱し、そして一晩撹拌した。水を加え、混合物を激しく撹拌し、相を分離し、有機相を水でもう１回洗い、次に有機相を減圧下で濃縮した。残留物（４．６ｇ）にシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行った。所望の化合物１．２ｇを薄黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例４４
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの合成
【化６５】
シス−１，３−シクロヘキサンジオール５ｇ（４２．８ミリモル）をクロロベンゼン４０ｍＬ及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，ジメチルプロピレンウレア）１０ｍＬに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）３．３６ｇ（３０ミリモル）と２０−２３℃で混合し、そして撹拌した。１０−１５分後、混合物を１５−２０℃に冷却し、２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチル３．７ｇ（約５０％）を滴加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次に水に加えた。有機相を除去し、減圧下で濃縮した。残留物をＮＭＰ／水に取り出し、そして不純物を除くためにｎ−ヘプタンで２回洗った。その後、生成物をＭＴＢＥで２回抽出することにより単離した。合わせたＭＴＢＥ相を水で洗い、乾燥し（Ｎａ2Ｓ０4）そして減圧下で濃縮した。残留物（１．２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルｎ−ヘプタン１：１）に付した。所望の化合物５８０ｍｇが僅かに黄色の油状物として得られた；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
立体選択的エステル形成（ＥＦ）による光学分割の更なる実施例
実施例４５
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６６】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル７３０ｍｇを塩化メチレン５ｍＬ及び酢酸ビニル２ｍＬに溶解し、３８℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ １００ｍｇと混合する。約５時間後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換のアルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ酢酸エステル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣアルコール：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した。（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学純度の決定は９８％ｅｅであり、（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルの光学純度は８６％ｅｅであった。
【００９６】
実施例４６
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６７】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをクロロベンゼン２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２２−２５℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約６時間後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換のアルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ酢酸エステル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣアルコール：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した。（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル８４％ｅｅ，そして（３Ｒ，１Ｓ）酢酸エステル９５％ｅｅ。
【００９７】
実施例４７
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６８】
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１．０ｇを１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ及び酢酸ビニル２ｍＬに溶解し、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）２５ｍｇと混合し、そして２１−２４℃で４時間撹拌した。酵素を濾取し、濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物にシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）を行うと、９２％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）を有する（３Ｒ，１Ｓ）−プロピオン酸エステル０．４９ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．１３（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ）。そしてまた９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）を有する未変換（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル０．３ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例４８
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化６９】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＴＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｓｔｕｔｚｅｒｉ，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％を越える変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、未変換の（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６メチル安息香酸メチルの光学純度を決定した：＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【００９９】
実施例４９
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７０】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル３．９ｇを塩化メチレン２５ｍＬ及び酢酸ビニル１０ｍＬに溶解し、４５℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ ２５０ｍｇと混合した。約４５％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）により（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステル（＞９５％ｅｅ，Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ１００：１：０．５）１．９ｇ及び未変換（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（８２％ｅｅ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）１．９ｇを得た。
【０１００】
実施例５０
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７１】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをトルエン２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）６−８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約４５％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルの光学純度を決定した：９４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）。
【０１０１】
実施例５１
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７２】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＱＬ（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｅｃ．，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。約５２％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度を決定した。酢酸エステルのｅｅ：９１％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ：＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０２】
実施例５２
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７３】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＳＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｃｅｐａｃｉａ，名糖産業）約４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。約５２％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了し、形成した酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度を決定した。酢酸エステルのｅｅ：９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ：＞９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０３】
実施例５３
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７４】
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル３９ｇを塩化メチレン２５０ｍＬ及び酢酸ビニル５０ｍＬに溶解し、４５℃に加熱し、そしてＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ １．０ｇと混合した。２５時間後、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５を更に０．５ｇ加えた。更に６．５時間後、酵素を濾取しそして反応混合物を濃縮した。残留物のシリカゲル６３０ｇ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）により（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル（＞９８％ｅｅ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）１８．２ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ＝１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０４】
実施例５４
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７５】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル２０ｍｇをＴＨＦ２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．（ロッシェ）６−８ｍｇと混合し、そして撹拌した。約６時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、形成された酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ酢酸エステル：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５；ＨＰＬＣアルコール：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）で決定した：（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルのｅｅ８９％、そして（３Ｒ，１Ｓ）−酢酸エステルのｅｅ９５％。
【０１０５】
実施例５５
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７６】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル約１５ｍｇをｔｅｒｔ−ブタノール２ｍＬ及び酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、２０−２３℃でＮｏｖｏｚｙｍ ４３５約６ｍｇと混合し、そして撹拌した。約２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、形成された酢酸エステル及び未変換アルコールの光学純度をＨＰＬＣで決定した：（３Ｒ，１Ｓ）酢酸エステル９１％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）、（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル９６％ｅｅ（ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ２５０ｘ４．６，１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０６】
実施例５６
シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシメチル）−６−メチル安息香酸メチルの光学分割
【化７７】
ラセミ体シス−２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＴＬ（Ｐｓｅｕｄ．ｓｔｕｔｚｅｒｉ，名糖産業）４−６ｍｇと混合し、そして２０−２３℃で撹拌した。５０％を越える変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させ、未変換アルコールの光学純度を決定した：（３Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル−１−オキシメチル）−６−メチル安息香酸メチル＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０７】
実施例５７
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化７８】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オール３５−４０ｍｇを酢酸ビニル０．５−１ｍＬ及び塩化メチレン２−３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ ８−１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４日後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。アルコール（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは８２％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１０８】
実施例５８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化７９】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬに溶解し、ＬｉｐａｓｅＬ−１０ ５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９０％ｅｅ以上であった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１０９】
実施例５９
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８０】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサノールの光学純度は６８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、エナンチオマー酢酸エステルのｅｅは９５％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１０】
実施例６０
シス−３−ベンジルオキシ−シクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８１】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＱＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９４％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１１】
実施例６１
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８２】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びトルエン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７０％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９５％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１２】
実施例６２
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８３】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５約１０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。約４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１３】
実施例６３
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−ｌ−オールの光学分割
【化８４】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ Ｌ−１０約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９５％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１４】
実施例６４
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８５】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール約１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサノールの光学純度は７３％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９４％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１５】
実施例６５
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８６】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ Ｌ−１０約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧９２％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１６】
実施例６６
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８７】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール約１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及び酢酸エチル３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９３％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１７】
実施例６７
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８８】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＳＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。５０％以上の変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧８７％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１１８】
実施例６８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化８９】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びジイソプロピルベンゼン３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９０％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは９０％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１１９】
実施例６９
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９０】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びＭＴＢＥ３ｍＬに溶解し、Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５ １０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は９３％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、（１Ｒ，３Ｓ）−酢酸エステルのｅｅは８９％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１２０】
実施例７０
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９１】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール１０ｍｇを酢酸ビニル１ｍＬ及びシクロヘキサン３ｍＬに溶解し、Ｌｉｐａｓｅ ＳＬ約５ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２４時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は≧９０％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１２１】
実施例７１
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９２】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２７ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、イソ吉草酸無水物６５ｍｇ及びＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ １１ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。４５−５０％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は８７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、エナンチオマー過剰の（１Ｒ，３Ｓ）−イソ吉草酸誘導体の光学純度は９５％（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ１００：１：０．５）であった。
【０１２２】
実施例７２
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９３】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをクロロベンゼン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は９４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２３】
実施例７３
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９４】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをＤＭＥ３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は＞９７％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２４】
実施例７４
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９５】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをＴＨＦ３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は８４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は＞９５％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２５】
実施例７５
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９６】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は８８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２６】
実施例７６
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割
【化９７】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール２００ｍｇをアセトン３ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物１００ｍｇ及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．１０ｍｇと混合し、そして２５−２７℃で撹拌した。２９時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。蒸発により濃縮したサンプルを、未変換基質及び形成したアシル化生成物の両方の光学純度を決定するのに使用した。（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９９％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）、琥珀酸誘導体の光学純度は７８％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）であった。
【０１２７】
実施例７７
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割、アルコールと琥珀酸無水物との分離
【化９８】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール８．１５ｇ（３９．５ミリモル）をＴＨＦ１２０ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物３．９ｇ（３９．０ミリモル）及びＣｈｉｒａｚｙｍｅ Ｌ−２，ｌｙｏ．３９０ｍｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。約４０％変換後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｔＢｕＯＭｅで取り出し、各回ＮａＨＣＯ3水溶液１０ｍＬを用いて３回徹底的に抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した；収量：４．４ｇ；（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は７０％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。合わせた水性相中に溶解した琥珀酸誘導体の光学純度は＞９９％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
濃水酸化ナトリウム溶液で処理することにより、琥珀酸誘導体の水溶液を化学的に加水分解した。形成した（１Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールをｔＢｕＯＭｅで抽出した；収量：２．９ｇ。
【０１２８】
実施例７８
シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学分割、アルコールと琥珀酸無水物との分離
【化９９】
ラセミ体シス−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オール５．０６ｇ（２４．５ミリモル）をＴＨＦ７５ｍＬに溶解し、琥珀酸無水物２．５２ｇ（２５．２ミリモル）及びＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ ３．１ｇと混合し、そして２２−２５℃で撹拌した。２８．５時間後、酵素を濾取することにより反応を終了させた。濾液を約１５ｍＬにまで減圧下で濃縮した。残留物を水３０ｍＬと混合し、残留するＴＨＦを減圧下で留去した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え、混合物を１５−３０分間徹底的に撹拌した。相分離後、有機相を初めに飽和ＮａＨＣＯ3水溶液９０ｍＬ及び水１５０ｍＬ、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５ｍＬ及び水３０ｍＬを用いて抽出し、水３０ｍＬで２回洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した；収量：２．５２ｇ（５０％），［α］20D＋１２．１゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−オールの光学純度は＞９９％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）。
【０１２９】
合わせた水性相を（氷）酢酸２０ｍＬと混合し、塩化メチレン２０ｍＬで２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳ０4）そして濃縮した；収量：琥珀酸誘導体３．５５ｇ（４７％）；光学純度は＞９９％ｅｅであった（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ２５０ｘ４．６上のＨＰＬＣ；１ｍＬ／ｍｉｎ，ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ２５：１：０．５＋０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１３０】
実施例７９
ラセミ体シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノールの製造
【化１００】
ＴＢＤＭＳＣＬ（２８．６２ｇ，１．１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中の１，３−シクロヘキサンジオール（２０．０５ｇ，０．１７３モル），Ｅｔ3Ｎ（２８．７９ｍｌ，１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．８４４ｇ，０．０４当量）の１０℃に冷却した溶液にゆっくり加えた。２０−２３℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗った。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２０：１）で所望のモノシリルエーテル１８．７７ｇ（４７％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．０−０．１（ｍ，６Ｈ），０．８−０．９（ｍ，９Ｈ），１．２−２．０（ｍ，８Ｈ），３．２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例８０
シス−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−シクロヘキサノールの製造
【化１０１】
ラセミ体シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノール７７０ｍｇをアセトン１０ｍＬに溶解し、酢酸ビニル０．３６ｍＬ及びＮｏｖｏｚｙｍ ４３５ ４００ｍｇと混合し、そして２１−２４℃で撹拌した。４７時間後（約５０％変換）、酵素を濾取することにより反応を終了させ、溶液を減圧下での蒸発により濃縮した。シリカゲルの一部のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：１）により［α］20D＋１２．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）を有する（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロヘキサノールを得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ1は、
【化２】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、８−１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ2−ＣＦ3、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、ＳＣＦ3、Ｏ−フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；
ｎは１ないし３である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）；又は
Ｒ2はＯＨ−保護基（ＰＧ）、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルである〕のキラル、非ラセミ化合物の製造法であって、
Ａ）
ａ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2／ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＩＩ）：
【化３】
のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、そしてＸ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆである）の化合物と、適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ2は上記定義の通りである）のラセミ化合物を得る、
ｂ１）酵素的エステル形成（ＥＦ）＋分離（Ｓ）
式（ＩＶ）の得られた化合物を立体選択的酵素的エステル形成に付し、ここで、アルコールをアシル供与体及び酵素と有機溶媒中で混合し、そして得られた混合物を−２０ないし８０℃で攪拌し、反応が終了した後、一つの立体異性体は、式（Ｖ）：
【化５】
〔式中、
Ｒ6はＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−シクロアルキル（ここで、１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、及びフェニルの群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（これらもまたＦ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＦ3の群からの１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ2は上記定義の通りである〕のエステルとして存在し、
そして他の立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして変わらずに存在し、従ってそれらの異なる化学的又は物理化学的性質を利用して互いに分離する（分離Ｓ）、又は
ｂ２）酵素的エステル加水分解［＝化学的エステル化（ＣＥ）＋酵素加水分解（ＥＨ）］＋分離（Ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素的エステル加水分解に付し、ここでラセミ体アルコールを初めに化学的エステル化により、例えば酸塩化物Ｒ6−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ6−Ｏ−Ｒ6により、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化６】
（式中、Ｒ6及びＲ2はそれぞれ上記定義の通りである）のラセミエステルに変換し、それを、立体選択的酵素的エステル加水分解（ＥＨ）を実施するために、均質な又は非均質な水性、水性−有機又は有機媒体中に取り、そして酵素の存在下で、加水分解の場合は水とそしてアルコール分解の場合はアルコールと１０〜８０℃の温度で反応させ、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして存在し、そして他の立体異性体は式（Ｖ）のエステルとして変化せずに存在し、従ってｂ１）に記載したように互いに分離することができ、そしてアルコールとして生成する式（ＩＶ）のエナンチオマーはｄ）に記載したように更に処理する、又は
ｃ）化学的加水分解（ＣＨ）
エステルとして生成する式（Ｖ）のエナンチオマーを既知の方法により化学的にエナンチオマーのアルコールに加水分解する、そして
ｄ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ1）
更に式（ＶＩ）：
【化７】
（式中、
環Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは上記定義の通りであり、そして
Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、そしてｅ）保護基ＰＧの脱離（ｄｅｔＰＧ）
Ｒ2がＲ2で上記定義の通りＯＨ保護基（ＰＧ）である場合は、式（ｌａ）：
【化８】
（式中、Ｒ1及びＰＧは上記定義の通りである）
の化合物を、既知の方法で保護基を脱離することにより、式（ＶＩＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ1は上記定義の通りである）
の化合物に変換する、
ｆ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2）
次にそれを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1及びＲ2は上記定義の通りである）の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物、生成物又はエナンチオマー形を得る
ことを含み、
また、上記Ａ）で記載した個々の反応ステップの順序を下記：
Ａ）ａｌｋ−Ｒ2→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ1［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形を
Ｂ）ａｌｋ−Ｒ1→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ2［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｃ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ2→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ1→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｄ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ａｌｋ−Ｒ1→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2→生成物／エナンチオマー形
のように変えることも可能である、上記の製造法。
【請求項２】
工程Ｃ）及びＤ）を使用する、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである）
の化合物を使用する、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化１０】
〔式中、Ｒ1は、
【化１１】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５〜１２員ヘテロ芳香族環、融合／二環式８〜１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｎは１ないし２である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物を製造する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化１２】
〔式中、Ｒ1は、
【化１３】
（式中、
環Ａはフェニルであり；
Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
ｎは１である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物を製造する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｒ1は、
【化２】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５−１２員ヘテロ芳香族環、８−１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦ2−ＣＦ3、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、ＳＣＦ3、Ｏ−フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり；
ｎは１ないし３である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾオキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）；又は
Ｒ2はＯＨ−保護基（ＰＧ）、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルである〕のキラル、非ラセミ化合物の製造法であって、
Ａ）
ａ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2／ａｌｋ−ＰＧ）
式（ＩＩ）：
【化３】
のシス−１，３−シクロヘキサンジオールを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は上記定義の通りであり、そしてＸ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆである）の化合物と、適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｒ2は上記定義の通りである）のラセミ化合物を得る、
ｂ１）酵素的エステル形成（ＥＦ）＋分離（Ｓ）
式（ＩＶ）の得られた化合物を立体選択的酵素的エステル形成に付し、ここで、アルコールをアシル供与体及び酵素と有機溶媒中で混合し、そして得られた混合物を−２０ないし８０℃で攪拌し、反応が終了した後、一つの立体異性体は、式（Ｖ）：
【化５】
〔式中、
Ｒ6はＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ16）−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ16）−シクロアルキル（ここで、１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、及びフェニルの群からの１−３個の置換基で置換されていてもよい）、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＣＯ−Ｏ（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（これらもまたＦ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＦ3の群からの１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、そして
Ｒ2は上記定義の通りである〕のエステルとして存在し、
そして他の立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして変わらずに存在し、従ってそれらの異なる化学的又は物理化学的性質を利用して互いに分離する（分離Ｓ）、又は
ｂ２）酵素的エステル加水分解［＝化学的エステル化（ＣＥ）＋酵素加水分解（ＥＨ）］＋分離（Ｓ）
得られた式（ＩＶ）の化合物を立体選択的酵素的エステル加水分解に付し、ここでラセミ体アルコールを初めに化学的エステル化により、例えば酸塩化物Ｒ6−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ6−Ｏ−Ｒ6により、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化６】
（式中、Ｒ6及びＲ2はそれぞれ上記定義の通りである）のラセミエステルに変換し、それを、立体選択的酵素的エステル加水分解（ＥＨ）を実施するために、均質な又は非均質な水性、水性−有機又は有機媒体中に取り、そして酵素の存在下で、加水分解の場合は水とそしてアルコール分解の場合はアルコールと１０〜８０℃の温度で反応させ、反応が終了した後、一つの立体異性体は式（ＩＶ）のアルコールとして存在し、そして他の立体異性体は式（Ｖ）のエステルとして変化せずに存在し、従ってｂ１）に記載したように互いに分離することができ、そしてアルコールとして生成する式（ＩＶ）のエナンチオマーはｄ）に記載したように更に処理する、又は
ｃ）化学的加水分解（ＣＨ）
エステルとして生成する式（Ｖ）のエナンチオマーを既知の方法により化学的にエナンチオマーのアルコールに加水分解する、そして
ｄ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ1）
更に式（ＶＩ）：
【化７】
（式中、
環Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは上記定義の通りであり、そして
Ｘ2はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆである）
の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、そしてｅ）保護基ＰＧの脱離（ｄｅｔＰＧ）
Ｒ2がＲ2で上記定義の通りＯＨ保護基（ＰＧ）である場合は、式（ｌａ）：
【化８】
（式中、Ｒ1及びＰＧは上記定義の通りである）
の化合物を、既知の方法で保護基を脱離することにより、式（ＶＩＩ）：
【化９】
（式中、Ｒ1は上記定義の通りである）
の化合物に変換する、
ｆ）アルキル化（ａｌｋ−Ｒ2）
次にそれを式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1及びＲ2は上記定義の通りである）の化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物、生成物又はエナンチオマー形を得る
ことを含み、
また、上記Ａ）で記載した個々の反応ステップの順序を下記：
Ａ）ａｌｋ−Ｒ2→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ1［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形を
Ｂ）ａｌｋ−Ｒ1→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ［→ＣＨ］→ａｌｋ−Ｒ2［→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2］→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｃ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ＣＨ→ａｌｋ−Ｒ2→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ1→生成物／エナンチオマー形、又は
Ｄ）ａｌｋ−ＰＧ→ＥＦ＋Ｓ／ＣＥ＋ＥＨ＋Ｓ→ａｌｋ−Ｒ1→ＤｅｔＰＧ→ａｌｋ−Ｒ2→生成物／エナンチオマー形
のように変えることも可能である、上記の製造法。
【請求項２】
工程Ｃ）及びＤ）を使用する、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ又はＯＴｓである）
の化合物を使用する、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
Ｘ1−Ｒ2 （ＩＩＩ）
（式中、Ｘ1はＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
の化合物を使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化１０】
〔式中、Ｒ1は、
【化１１】
（式中、
環Ａはフェニル、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子１ないし４個を含んでもよい５〜１２員ヘテロ芳香族環、融合／二環式８〜１４員芳香族環、又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり；
Ｒ3はＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｎは１ないし２である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物を製造する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化１２】
〔式中、Ｒ1は、
【化１３】
（式中、
環Ａはフェニルであり；
Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
ｎは１である）であり；そして
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで、該アルキル基の１又はそれ以上のＣＨ2基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2で置き換えられていてもよく、そしてアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、テトラゾール、チアゾリジン−２，４−ジオン、インドール及び（Ｃ6−Ｃ10）−アリールで１ないし３置換されていてもよく、チアゾリジン−２，４−ジオン及びアリールもまたＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3、ヒドロキシル、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ベンゾキシ、ＣＯ−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはテトラゾールで置換されていてもよい）である〕
の化合物を製造する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造法。
【公表番号】特表２００６−５１９００１（Ｐ２００６−５１９００１Ａ）
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１８８７（Ｐ２００６−５０１８８７）
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１５８０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７６３９０
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００１５８０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７６３９０
【国際公開日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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