システインプロテアーゼ阻害剤
式Ｉ［式中、Ｒ１ａは、Ｈであり；そしてＲ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボシクリル、又はＨｅｔである；又は、Ｒ１ａとＲ１ｂは、一緒に、３〜６の環原子がある飽和環式アミンを規定し；Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである；又は、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；Ｒ３は、分岐鎖Ｃ５−Ｃ１０アルキル鎖、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、Ｒ４は、本明細書に規定されるように置換されていてもよい、Ｈｅｔ、カルボシクリルである］の化合物とその医薬的に許容される塩、水和物、及びＮ−オキシドは、カテプシンＳの阻害剤であり、乾癬、自己免疫障害、並びに喘息、アテローム性動脈硬化症、ＣＯＰＤ、及び慢性疼痛のような他の障害の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテプシンＳの阻害剤と、自己免疫障害、アレルギー、及び慢性疼痛状態のような、カテプシンＳが関与する障害の治療の方法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーは、哺乳動物、無脊椎動物、原生動物、植物、及び細菌が含まれる多様な種に広く分布している。カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、及びＷが含まれる、いくつかの哺乳動物のカテプシン酵素は、このスーパーファミリーに帰属されて、その活性の不適正な調節は、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、糸球体腎炎、及び腫瘍浸潤が含まれる、数多くの代謝障害との関連が示唆されてきた。病原性のカテプシン様酵素には、細菌のギンギパイン、マラリアのファルシパインＩ、ＩＩ、ＩＩＩ（以下続く）、及びニューモシスティス・カリニ、トリパノソーマ・クルゼイ及びブルセイ、クリチジア・フシクラータ、住血吸虫種からのシステインプロテアーゼが含まれる。
【０００３】
ＷＯ９７／４００６６には、カテプシンＳに対する阻害剤の使用が記載されている。この酵素の阻害は、プロテアーゼ活性によって引き起こされる疾患を予防するか又は治療すると示唆されている。カテプシンＳは、パパインスーパーファミリーに属する、高活性のシステインプロテアーゼである。その一次構造は、ヒトのカテプシンＬ及びＨと植物のシステインプロテアーゼパパインとそれぞれ５７％、４１％、及び４５％相同であるが、カテプシンＢとは３１％しか相同でない。これは、Ｂ細胞、樹状細胞、及びマクロファージに主に見出されて、この限られた出現により、変性疾患の病理発生におけるこの酵素の潜在的な関与が示唆される。さらに、ＭＨＣクラスＩＩ分子が抗原性ペプチドへ結合して、生じる複合体が細胞表面へ輸送されるには、タンパク分解によるＩｉの破壊が必要であることが見出された。さらにまた、カテプシンＳは、Ｂ細胞において、ペプチドへ結合する能力をクラスＩＩ分子へ付与するのに必要である、有効なＩｉタンパク分解に必須であることが見出された。故に、この酵素の阻害は、クラスＩＩ拘束性の免疫応答を調節するのに有用であるかもしれない（ＷＯ９７／４００６６）。カテプシンＳの関連が示唆される他の障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、子宮内膜症、及び慢性疼痛である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第一の側面により、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
【０００６】
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈであり；そして
Ｒ１ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボシクリル、及びＨｅｔより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１ｂは、カルボシクリル又はＨｅｔであり；又は
Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが付くＮ原子と一緒に、３〜６の環原子を有する飽和環式アミンを規定し；
ここで該カルボシクリル、Ｈｅｔ、又は環式アミンは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキレニル（ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである）、フェニル、ベンジル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ２アルキレニルより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで該フェニル、ベンジル、又はシクロアルキル部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択され；又は
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３はＣ５−Ｃ１０アルキルであり、該基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ３は、少なくとも２のクロロ又は３のフルオロ置換基があるＣ２−Ｃ４アルキル鎖であり；又は
Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、該基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈｅｔ又はカルボシクリルであり、そのいずれも：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）Ｒｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＯＲｌ、−ＮＲｋ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｋＲｌより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基としてのオキソは、原子価がこのように許容される場合にのみ存在してよく、
ここでＲｋとＲｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか又は、一方がＨであって他方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
及び／又は、Ｈｅｔ又はカルボシクリル基においては、式：−Ｘ−Ｒ５の基で置換されていてもよく；
ここでＸは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は０〜３のメチレン基を含んでなる１〜４員の連結であり、該連結は、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、エテン、エチン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、エステル、エーテル、尿素、又はカルバメート官能基に隣接するか又はその片側に配置され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリルより選択される単環式環であり、該Ｃ１−Ｃ４アルキル又は単環式環は：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、安定した、単環式又は二環式、飽和、部分飽和、又は芳香族の環系であり、それぞれの環は、５若しくは６の環原子を有し；
カルボシクリルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、又はフェニルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又はＮ−オキシドを提供する。
【０００７】
いくつかの態様では、Ｒ１ａがＨであって、Ｒ１ｂは、上記に定義されるような１以上の置換基、好ましくは１〜３のハロ（例、Ｆ）又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ（例、メトキシ）基で置換されていてもよい、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル、又は好ましくはメチルである。
【０００８】
他の態様では、Ｒ１ｂが、メチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、又は１〜３の窒素原子と０若しくは１のイオウ原子を含有する５若しくは６員複素環式環であり、該シクロプロピル、フェニル、又は複素環式環は：
Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＯＣ−Ｃ０−Ｃ２アルキレン（ここでＲｘは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレン、又はベンジル（該シクロアルキル、又は該ベンジルのフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）より独立して選択される３までの置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
Ｒ１ｂの５若しくは６員芳香族ヘテロシクリルの例には、ピリジル又はピリミジル、そして具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルが含まれ、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ１アルキレン（例、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル）、ベンジル、又はＣ０−Ｃ２アルキレンＣＯＯＨとそのＣ１−Ｃ４アルキルエステルで置換されていてもよい。例示の種は、１−メチル−ピラゾール−５−イルである。
【００１０】
典型的には、この態様により、複素環式環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はチアジアゾリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルで置換されていてもよい。
【００１１】
典型的には、この態様により、複素環式環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はシクロプロピルで置換されていてもよいピラゾール−１−イルである。
【００１２】
この態様によるＲ１ｂのさらに典型的な意義は、メチル又はシクロプロピルである。
他の態様では、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂは、１位においてフェニルのような環式基で置換されるメチル又はエチルであるか、又はＲ１ｂは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、等のような単環式ヘテロシクリルである。該フェニル又はヘテロシクリルは、例えば、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミン、等より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。例示の種は、１−フェニルエチルである。
【００１３】
他の態様では、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂは、上記に定義されるように置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、好ましくはシクロブチル又はシクロプロピルである。好ましくは、該シクロアルキルは、未置換であるか、又はハロ（例、１又は２のフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、１又は２のメチル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３基）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ基）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン（例、−ＮＨＭｅ基）、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン（例、−Ｎ（Ｍｅ）２基）、等より選択される１〜３の置換基で置換される。例示の種は、シクロプロピル、又はモノ若しくはジェムフルオロシクロプロピルである。
【００１４】
いくつかの態様では、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂは、１〜３の窒素原子と０又は１のイオウ原子を含有する、上記に定義されるように置換されていてもよい、６若しくは好ましくは５員の芳香族、複素環式環である。好ましくは、該複素環式環は、αケトアミド基の隣接窒素へその複素環式環の炭素原子を介して連結する。例示の置換基には、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＯＣ−Ｃ０−Ｃ２アルキレン（ここでＲｘは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレン、又はベンジル（該シクロアルキル、又は該ベンジル基のフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）が含まれる。
【００１５】
いくつかの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂとそれらが付くＮ原子は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、及び好ましくは、モルホリン、ピペラジン、又はピペリジンのような３〜６員の環式アミンを形成する。これらの環式アミンは、未置換であっても、上記のように、好ましくは、ハロ（例、１又は２のフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、１又は２のメチル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３基）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ基）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン（例、−ＮＨＭｅ基）、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン（例、−Ｎ（Ｍｅ）２基）、等より選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
ある態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である。しかしながら、現下では、Ｒ２ａとＲ２ｂの少なくとも１つが上記に定義されるように置換されることが好ましい。
さらに好ましい態様には、Ｒ２ａとＲ２ｂの一方がＨであり、そして他方がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はＭｅＯである化合物が含まれる。
【００１７】
他の態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂの一方がＨであり、そして他方がＦである。この態様により特に好ましいのは、式：
【００１８】
【化２】
【００１９】
に示す立体化学を有する化合物である。
いくつかの態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂがともにＦである。この側面の化合物は、式：
【００２０】
【化３】
【００２１】
を有する。
他の態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂの一方がＨであり、そして他方がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はメトキシである。
【００２２】
他の態様において、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様は、Ｒ３を、例えば、ハロ（Ｆのような）又はアルコキシ（ＭｅＯのような）で置換されていてもよいシクロアルキルアルキルとして有する。例示の種には、１−メチルシクロペンチルメチル、１−メチルシクロヘキシルメチル、１−メチルシクロブチルメチル、１−メチル−３，３−ジフルオロシクロブチルメチル、１−メチル−４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、又は１−メチル−３，３−ジフルオロシクロペンチルメチルが含まれる。
【００２３】
好ましいＲ３種には、ｔ−ブチルメチル又はシクロブチルメチル、又は１−メチルシクロブチルメチル又は１−メチルシクロペンチルメチルが含まれ、このいずれも、１又は２のＦ又はＯＭｅで置換されていてもよい。代表的な種は、１−フルオロシクロブチルメチルと１−フルオロシクロペンチルメチルである。
【００２４】
他の態様は、Ｒ３を、１〜４のハロ（例、Ｃｌ又はＦ）又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい、５〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキルとして有する。例示の種には、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルペンチル、２，２，３，３−テトラメチルブチルが含まれる。ハロゲン化アルキルの例示の種には、２，２−ジクロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２−トリフルオロメチルエチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００２５】
いくつかの態様では、Ｒ４が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はピリジニルであり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、又はＮＲｋＳ（＝Ｏ）ｍＲｑで置換されていてもよく；
ここでＲｋは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、又は２である。
【００２６】
他の態様では、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい、チアゾール−５−イルのような、置換されていてもよいチアゾリルである。
【００２７】
他の態様では、Ｒ４が、モルホリン−４−イルである。
いくつかの態様では、Ｒ４が、隣接するアミド骨格へ環窒素を介して連結して、それにより尿素官能基を規定する。代表的な種は、モルホリン−４−イルである。さらに代表的な種は、部分構造：
【００２８】
【化４】
【００２９】
［式中、ＸはＣであり、Ｒｔは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、ジェム−メチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＮＲｋ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ官能基であり、ここでＲｓは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであって、このいずれも、１〜３のＣ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい。あるいは、ＸはＮであり、Ｒｔは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）又は−ＮＲｋ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ官能基であり、ここでＲｓは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであって、このいずれも、１〜３のＣ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい］を有する。
【００３０】
いくつかの態様では、Ｒ４が、そのいずれも４位で置換されるピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであるか、又は１位で置換されるピペリジン−４−イルであり；いずれの場合も、置換基は、ＮＨＳ（＝Ｏ）２カルボシクリル又はＮＨＳ（＝Ｏ））Ｈｅｔより選択され、ここで該カルボシクリル又はＨｅｔは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキオキシで置換されていてもよい。
【００３１】
他の態様では、Ｒ４が、４位で、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はヒドロキシで置換される、シクロヘキシル又はピペラジン−１−イルである。
【００３２】
いくつかの態様では、Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されるフェニルである。
【００３３】
代表的な種には、ｍ−フルオロ、ｐ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メトキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メチル、ビス−ｐ−クロロ−ｐ−ヒドロキシ、ｍ−シアノ、ｐ−アセトアミド、又はｏ−フルオロ−ｐ−ヒドロキシで置換されるフェニルが含まれる。
【００３４】
上記に定義されるように、Ｒ４は、式：Ｘ−Ｒ５の基で置換されてよく、ここでＲ５は、Ｒ４環より、二価のＸリンカーによって隔てられている、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、又は置換されていてもよい単環式環である。
【００３５】
リンカーＸは、エチレン又はメチレンのような直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキレンを含んでよい。あるいは、このリンカーは、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、エテン、エチン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミド、スルホンアミド、エステル、エーテル、尿素、又はカルバメートより選択される、二価の官能基を含んでよく、これは、Ｒ４及び／又はＲ５へ直接結合しても、その官能基とＲ４の間に、及び／又はその官能基とＲ５の間に１以上のメチレン基を有してもよい。このリンカーの全体の長さは（その官能基とＲ４及び／又はＲ５の間のあらゆるメチレン基を含めて）、１〜４の鎖原子、好ましくは１〜３の鎖原子である。
【００３６】
多数のヘテロ原子を含有する、アミド、スルホンアミド、エステル、又はカルバメートのような、Ｘ−リンカー中の二価官能基は、どの配向で配置されてもよい（例えば、カルバメートの場合は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨ（＝Ｏ）Ｏ−）。Ｘ−リンカーの文脈におけるＣ０−Ｃ４アルキルアミン及びＣ０−Ｃ４アルキルアミドという表現は、アルキル基（又はＣ０の場合は、Ｈ）が窒素原子より分岐する（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、等）ことを意味する。
【００３７】
なおさらなるＲ４基には、その内容が参照により組み込まれるＷＯ０６６４２０６に記載されるものが含まれる。この参考文献からの注目すべきＲ４基には、部分構造：
【００３８】
【化５】
【００３９】
［式中：
Ｒ４’は、Ｈ、ハロ、ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、ＮＲｋＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、又は−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅであり、
ＲｋとＲｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又はＲｋ、Ｒｌとそれらがともに付く隣接Ｎ原子は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はＮ−メチルピペラジニルより選択される環式アミンを規定する］のあるものが含まれる。
【００４０】
好まれる亜集合には、Ｒ４’が、フルオロ、メトキシ、ジメチルカルバモイル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、又は環式アミンであるものが含まれる。
【００４１】
ＷＯ０６６４２０６内の他のＲ４の態様は、部分構造：
【００４２】
【化６】
【００４３】
［式中、Ｒｍは、−ＮＲａＳＯｍＲ５又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌであり；
Ｒｋ、Ｒｌとそれらがともに付くＮ原子は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はＮ−メチルピペラジニルより選択される環式アミンを規定し；
そしてＲ４”は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシである］を有する。
【００４４】
好まれる亜集合には、Ｒ５が、メチル、エチル、又はｉ−プロピル又はｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル；トリフルオロメチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルキル；シクロプロピル又はシクロヘキシルのようなＣ３−Ｃ６シクロアルキル；又は、フェニル又はベンジル（このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい）であるものが含まれる。
【００４５】
ＷＯ０６６４２０６内の他のＲ４の態様は、部分構造：
【００４６】
【化７】
【００４７】
［式中、Ｒｘは、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＯＭｅより独立して選択され、そしてｎは、独立して、０、１又は２である］を有する。
好まれる亜集合は、部分構造：
【００４８】
【化８】
【００４９】
［式中、
Ｒａは、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｐは、Ｈ、Ｍｅ、Ｆであり、
Ｒｘは、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＯＭｅより独立して選択され、そしてｎは、０、１又は２である］を有し；
特に、部分構造：
【００５０】
【化９】
【００５１】
［式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、Ｍｅである］を有する。
ＷＯ０６／６４２０６に記載される、なおさらなるＲ４基には：
【００５２】
【化１０】
【００５３】
［式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅであり、Ｒｚは、ＣＨ、ＮＨ、ＮＭｅ、又はＯであり、そしてＳ原子は、＞Ｓ＝Ｏへ、又は好ましくは＞Ｓ（＝Ｏ）２へ酸化されてもよい］が含まれる。
【００５４】
ＷＯ０６／６４２０６に記載される、なおさらなるＲ４基には：
【００５５】
【化１１】
【００５６】
［式中、Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル（メチルアミノのような）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２（ジメチルアミノのような）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（アセトアミドのような）であり；
環窒素は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、又はｔ−ブチルのような）、又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（アセチルのような）で置換されていてもよく；そして
Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅである］が含まれる。
【００５７】
ＷＯ０６／６４２０６に記載される、なおさらなるＲ４基には：
【００５８】
【化１２】
【００５９】
［式中、Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＯＭｅであり；
一方又は両方の環窒素は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、又はｔ−ブチルのような）、又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（アセチルのような）で置換されていてもよく；
Ｏ’は、非存在である（即ち、２つの水素原子）か又はＯである］が含まれる。
【００６０】
さらに典型的なＲ４基には：
【００６１】
【化１３】
【００６２】
［式中、Ｈｅｔ＊は、Ｓ、Ｏ、及びＮより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員の飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環である］が含まれる。
式Ｉの化合物は、種々の有利な医薬特性を特徴として、先行技術の化合物に照らして、少なくとも１つの改善された特性を明示する。特に、本発明の阻害剤は、以下の薬理学に関連した特性、即ち、効力、細胞傷害性の減少、薬物動態の改善、許容される投与量、及び服薬負担（pill burden）の１以上において優れている。
【００６３】
理論にも、特定の変数についての暫定的な結合形式の帰属にも縛られることを決して欲することなく言えば、本明細書に使用するＰ１、Ｐ２、及びＰ３は、便宜のためにのみ提供するのであって、その慣用的な意味を有して、その酵素のＳ１、Ｓ２、及びＳ３サブサイトをそれぞれ占めると考えられている阻害剤のその部分を示し、ここでＳ１は、切断部位に隣接して、Ｓ３は、切断部位より離れている。
【００６４】
本発明のさらなる側面は、カテプシンの異常な発現又は活性化によって引き起こされる疾患（即ち、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態）の予防又は治療（好ましくは、パパインスーパーファミリーの他のメンバーの実質的な同時阻害を伴わない）に式Ｉの化合物を利用する方法を含む。
【００６５】
本発明のさらなる側面は、カテプシンの異常な発現又は活性化によって引き起こされる疾患（即ち、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態）の予防又は治療（好ましくは、パパインスーパーファミリーの他のメンバーの実質的な同時阻害を伴わない）における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６６】
本発明のさらなる側面は、カテプシンの異常な発現又は活性化によって引き起こされる疾患（即ち、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態）の予防又は治療（好ましくは、パパインスーパーファミリーの他のメンバーの実質的な同時阻害を伴わない）のための医薬品の製造への式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６７】
直前の３つのパラグラフにおいて規定した、そのような疾患又は状態の例には、自己免疫疾患、喘息及び花粉症のようなアレルギー、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、等のように、ＷＯ９７／４００６６に収載されたものが含まれる。さらなる例は、ＷＯ０３／２０２８７に開示されるような、子宮内膜症、そして特に、慢性疼痛の治療である。本発明は、さらに、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態の療法における、そしてその治療用医薬品の製造における式ＩＶの化合物の使用を提供する。
【００６８】
一連の態様において、本方法は、自己免疫疾患のリスク状態にあるか又はそれに罹患した哺乳動物、特にヒトを治療するために利用される。自己免疫とは、宿主の免疫応答がそれ自身の構成部分に敵対して、病態をもたらす現象を意味する。多くのヒト自己免疫疾患は、一定のクラスＩＩ ＭＨＣ複合体と関連している。この関連が生じるのは、Ｔ細胞（自己免疫を引き起こす細胞）によって認識される構造がクラスＩＩ ＭＨＣ分子と抗原性ペプチドからなる複合体であるからである。自己免疫疾患が生じ得るのは、宿主自身の遺伝子産物より派生したペプチドと複合したときの宿主のクラスＩＩ ＭＨＣ分子とＴ細胞が反応するときである。これらのクラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体が形成されるのが阻害されるならば、自己免疫応答は、抑制又は抑止される。クラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性複合体が役割を果たすどの自己免疫疾患も、本発明の方法に従って治療され得る。
【００６９】
このような自己免疫疾患には、例えば、若年発症糖尿病（インスリン依存型）、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、及び橋本甲状腺炎が含まれる。
【００７０】
別系列の態様において、本方法は、アレルギー応答のリスク状態にあるか又はそれに罹患した哺乳動物、特にヒトを治療するために利用される。「アレルギー応答」とは、特別な抗原に対する宿主の免疫応答が不必要であるか又は不均衡であり、病態をもたらす現象を意味する。当該技術分野ではアレルギーがよく知られていて、「アレルギー応答」という用語は、本明細書において、医療分野での標準的な使用法に従って使用する。
【００７１】
アレルギーの例には、限定されないが、花粉、「ブタクサ」、甲殻類、飼育動物（例、ネコとイヌ）、ハチ毒、ハウスダスト、ダニアレルゲン、等に対するアレルギーが含まれる。別の特に考慮されるアレルギー応答は、喘息を引き起こすものである。アレルギー応答がヒトで起こり得るのは、Ｔ細胞が特別なクラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体を認識するからである。これらのクラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体が形成されるのが阻害されるならば、アレルギー応答は、抑制又は抑止される。クラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体が役割を果たすどのアレルギー応答も、本発明の方法に従って治療され得る。本発明の方法による免疫抑制は、典型的には、喘息性発作又はアナフィラキシーショックの間に生じ得るような、重症又は致死性のアレルギー応答への予防的又は療法的治療となろう。
【００７２】
別系列の態様において、本方法は、臓器移植又は組織移植片を受けたか又は受ける予定である哺乳動物、特にヒトを治療するために利用される。臓器移植（例、腎臓、肺臓、肝臓、心臓）又は皮膚移植では、ドナー及びレシピエントのクラスＩＩ ＭＨＣ遺伝子型（ＨＬＡタイプ）の間にミスマッチがあるとき、抗原性ペプチドを提示する非自己又は同種異系のクラスＩＩ ＭＨＣ分子がドナー細胞の表面に存在することより生じる、ドナー組織に対する重篤な「同種異系の」免疫応答があり得る。この応答がクラスＩＩＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体の形成に依存する限りは、カテプシンＳの阻害がこの応答を抑止して、組織拒絶を緩和させる場合がある。カテプシンＳの阻害剤は、免疫抑制を達成して、移植片の存続を促進するために、単独で使用しても、他の治療薬剤とともに（例えば、シクロスポリンＡ及び／又は抗リンパ球γ−グロブリンへの補助剤として）使用してもよい。好ましくは、外科手術の前及び／又は後での宿主への全身適用によって投与を達成する。代替的に、又は追加的に、臓器移植又はグラフティングに先立つか又はそれに続くドナーの臓器又は組織の灌流が有効であり得る。
【００７３】
上記の態様については、ＭＨＣクラスＩＩの機序で例解したが、本発明は、この作用機序に限定されない。例えば、ＣＯＰＤ又は慢性疼痛の治療法としてのカテプシンＳの抑止には、ＭＨＣクラスＩＩが全く関与しない場合がある。
【００７４】
本発明の関連した側面は、ある療法を受けている患者を治療する方法へ向けられて、ここで該療法は、免疫応答、好ましくは有害な免疫応答をその患者において引き起こし、該方法は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は水和物を該患者へ投与することを含んでなる。典型的には、免疫応答は、ＭＨＣクラスＩＩ分子によって媒介される。本発明の化合物は、その療法に先立って、それと同時に、又はその後で投与することができる。典型的には、この療法は、タンパク質、好ましくは抗体、より好ましくはモノクローナル抗体のような生物製剤での治療を伴う。より好ましくは、生物製剤は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標）、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｒｎｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、又はＯＫＴ３である。あるいは、この治療は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、又はヒドララジンの使用を伴う。
【００７５】
ニューロパシー疼痛又は炎症性疼痛が含まれる慢性疼痛の治療におけるカテプシンＳ阻害剤の評価のアッセイについては、ＷＯ０３／２０２８７に記載される通りである。
本発明に従って治療可能な現行で好ましい適応症には：
乾癬；
特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）が含まれる自己免疫適応症；
アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び慢性疼痛が含まれる非自己免疫適応症が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は、本発明の追加の側面を形成する塩を生成することができる。本発明の化合物の適正な医薬的に許容される塩には、有機酸の塩、具体的には、カルボン酸塩（限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩、及びコハク酸塩が含まれる）、有機スルホン酸の塩（メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような）；及び、無機酸の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及びスルホン酸のような）が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、いくつかの場合において、水和物として単離されてよい。水和物は、典型的には、ジオキシン、テトラヒドロフラン、又はメタノールのような有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって製造する。水和物は、対応するケトンの患者への投与によってその場で（in situ）生成することもできる。
【００７８】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に知られた方法によって製造することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、本発明の化合物の非酸化型を、好適な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）においてほぼ０℃で、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、等）で処理することによって製造することができる。あるいは、本発明の化合物のＮ−オキシドは、適正な出発材料のＮ−オキシドより製造することができる。
【００７９】
本発明の非酸化型の化合物は、本発明の対応する化合物のＮ−オキシドより、好適な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン、等）において０〜８０℃で、還元剤（例、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、二塩化リン、三臭化物、等）で処理することによって製造することができる。
【００８０】
本発明には、式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の同位体標識化合物が含まれ、ここでは、その原子の１以上がその原子の同位体（即ち、天然で通常見出される原子（複数）と同じ原子番号を有するが、それとは異なる原子量を有する原子）に置き換わっている。式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の化合物へ取り込まれ得る同位体の例には、限定されないが、２Ｈ及び３Ｈ（それぞれ、重水素ではＤ、トリチウムではＴとも表記される）のような水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような炭素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏのような酸素の同位体、３１Ｐ及び３２Ｐのようなリンの同位体、３５Ｓのようなイオウの同位体、１８Ｆのようなフッ素の同位体、３６Ｃｌのような塩素の同位体、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒのような臭素の同位体、並びに、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉのようなヨウ素の同位体が含まれる。
【００８１】
同位体標識化合物に含まれる同位体の選択は、その化合物の具体的な応用に依存する。例えば、薬物又は基質の組織分布アッセイでは、一般的には、３Ｈ又は１４Ｃのような放射活性同位体が取り込まれた化合物が最も有用であろう。放射造影の応用、例えば、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）では、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、又は１５Ｏのような陽電子射出同位体が有用であろう。重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体の取込みは、式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の化合物へより大きな代謝安定性をもたらして、それにより、例えば、該化合物の in vivo 半減期の増加、又は投与必要性の抑制を生じる可能性がある。
【００８２】
式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の同位体標識化合物は、対応する非同位体標識試薬又は出発材料の代わりに、適正な同位体標識試薬又は出発材料を使用することによる、本明細書の下記の「スキーム」及び／又は「実施例」に記載されるものに類似した方法によって、又は当業者に知られた慣用の技術によって製造することができる。
【００８３】
諸定義において使用されるどの分子部分上の残基の位置は、それが化学的に安定である限りは、そのような部分上のどこにあってもよいことに注目されたい。
本明細書に使用するように、以下の用語は、下記に定義されるような意味を有する：
それ自身で、又はＣｍ−Ｃｎハロアルキル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルカルボニル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルアミン、Ｃｍ−Ｃｎアルキルスルホニル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルスルホニルアミノ、等のような複合表現において使用されるＣｍ−Ｃｎアルキルは、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル残基を表し、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４の炭素原子を有するアルキル残基を意味する。本発明における使用に好ましいアルキル残基はＣ１−Ｃ４アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、及びイソブチルが含まれる。典型的には、メチルとｔ−ブチルが好ましい。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、対応する意味を有して、ペンチル及びヘキシルのすべての直鎖及び分岐鎖異性体も含まれる。Ｃ５−Ｃ１０アルキルのようなＣｍ−Ｃｎアルキルの他の記述（recitals）も、対応する意味を有する。
【００８４】
Ｍｅという用語はメチルを意味し、ＭｅＯはメトキシを意味し、Ｅｔはエチルを意味して、Ａｃはアセチルを意味する。
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレンのような複合表現において使用されるＣ０−Ｃ２アルキレンは、メチル又はエチル基より派生する二価の残基を意味するか、又はＣ０の場合、Ｃ０−Ｃ２アルキレンいう用語は、結合を意味する。
【００８５】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルは、少なくとも１つのＣ原子がハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルを意味する。典型的には、トリフルオロメチルが好ましい。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、残基：Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏを表して、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは、上記に定義される通りであり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、及びイソブトキシが含まれる。典型的には、メトキシとイソプロポキシが好ましい。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、対応する意味を有して、ペントキシ及びヘキソキシのすべての直鎖及び分岐鎖異性体が含まれるように拡張される。Ｃ５−Ｃ１０アルコキシのようなＣｍ−Ｃｎアルコキシの他の記述も、対応する意味を有する。
【００８７】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシは、本明細書に使用するように、少なくとも１つのＣ原子が１以上のハロゲン原子（複数）、典型的には、クロロ又はフルオロで置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシが含まれることを意味する。多くの場合、トリフルオロメチルが好ましい。
【００８８】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルは、残基：Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）を意味する。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ（即ち、炭素原子へ結合するときにカルボニル基が形成される）を表す。
【００８９】
カルボシクリルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、そして特に、シクロプロピル及びシクロブチルが含まれる。さらにカルボシクリルには、シクロペンテニルとシクロヘキセニルが含まれ、いずれの場合にも単一の二重結合がある。カルボシクリルでしばしば好ましい意義は、フェニルである。
【００９０】
環式アミンには、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリニルが含まれる。
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有して、各環が５若しくは６の環原子を有する、安定した、単環式又は二環式、飽和、部分飽和、又は芳香族の環系であり；例示の芳香族Ｈｅｔには、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、等が含まれる。例示の不飽和Ｈｅｔには、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、２Ｈ−ピロール、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、等が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物には、慣用のプロドラッグ部分を適用し得る、ＯＨ、ＮＨ、又はＣＯＯＨ基のようないくつかのハンドル基（handles）が含まれる。プロドラッグは、典型的には、in vivo で加水分解されて、親化合物を血漿、肝臓、又は腸壁に放出する。好まれるプロドラッグは、Ｒ４でのフェノール性ヒドロキシル基のような、ヒドロキシル基のエステル、又はスルホンアミドアミン官能基のようなアミン官能基である。好ましい医薬的に許容されるエステルには、アセチル又はピバロイルのようなＣ１−Ｃ６カルボン酸より誘導されるもの、又は、好ましくは未置換であるか又は、Ｒ１ａについて一般に記載されるような置換基、典型的には、１〜３のハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ（例、ＭｅＯ）基で置換された、置換されていてもよい安息香酸エステルが含まれる。好まれるスルホンアミドプロドラッグには、アセチル又はピバロイルのようなＣ１−Ｃ６カルボン酸より誘導されるアミノアシル、又は好ましくは未置換であるか又は、可変のＲ１ａについて一般に記載されるような置換基、典型的には、１〜３のハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ（例、ＭｅＯ）基で置換された、置換されていてもよい安息香酸エステルが含まれる。
【００９２】
他に言及しなければ、又は示されなければ、化合物の化学表記には、前記化合物が保有し得る、すべての可能な立体化学上の異性型の混合物が含まれる。前記混合物は、前記化合物の基本的な分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有し得る。本発明の化合物のすべての立体化学上の異性型は、純粋な形態でも、互いとの混合型でも、本発明の範囲内に含まれると企図される。
【００９３】
本明細書に言及されるような化合物及び中間体の純粋な立体異性型は、前記化合物又は中間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマー型もジアステレオマー型も実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％（即ち、最小でも９０％の１つの異性体と最大でも１０％の他の可能な異性体）の立体異性体過剰率から１００％（即ち、１００％の１つの異性体と０％の他の異性体）の立体異性体過剰率までを有する、より特別には、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、なおより特別には、９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特別には、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語も、同様のやり方で理解されるべきであるが、この場合は、当該混合物のエナンチオマー過剰率とジアステレオマー過剰率についてそれぞれ考慮される。
【００９４】
本発明の化合物は、その化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を生成すること、このジアステレオマーを分離させること、及び光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、式Ｉの化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体（例えば、結晶性；ジアステレオ異性体の塩）が好ましい。ジアステレオマーは、別々の物理特性（例、融点、沸点、溶解度、反応性、等）を有して、これらの相違点を利用することによって容易に分離させることができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣによって、好ましくは、溶解度の差に基づいた分離／分割技術によって分離させることができる。次いで、ラセミ化を決して生じない実践的な手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と一緒に回収する。化合物のラセミ混合物からのその立体異性体の分割に適用可能な技術のより詳しい記載については、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen,「Enantiomers, Racemates and Resolutions（エナンチオマー、ラセミ体、及び分割）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（1981）に見出すことができる。
【００９５】
活性薬剤を単独で投与することは可能であるが、それを医薬製剤の一部として提示することが好ましい。そのような製剤は、上記に規定される活性薬剤を１以上の許容される担体／賦形剤と一緒に含み、そして他の治療成分を含んでもよい。担体（複数）は、製剤の他の成分と適合可能であって、レシピエントに対して有害でないという意味において許容されなければならない。
【００９６】
製剤には、直腸、経鼻、局所（頬内及び舌下が含まれる）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内が含まれる）投与に適したものが含まれるが、好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、簡便には、単位剤形（例、錠剤及び持続放出カプセル剤）において提示されてよく、調剤学の技術分野でよく知られたどの方法によっても製造してよい。そのような方法には、上記に規定した活性薬剤を担体と一体化させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体又は微細な固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に一体化させること、そしてその後必要ならば、その産物を成形することによって製造する。本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は媒体と一緒にするか又は一体化させることを含んでなる、医薬組成物を製造するための方法へ拡張される。医薬製剤の製造が、医薬賦形剤と塩型の有効成分との緊密な混合を伴うのであれば、性質が非塩基性（即ち、酸性又は中性）である賦形剤を使用することがしばしば好ましい。
【００９７】
本発明における経口投与用の製剤は、所定量の活性薬剤をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような離散単位として；散剤又は顆粒剤として；水性液体又は非水性液体中の活性薬剤の溶液剤又は懸濁液剤として；又は水中油型の液体乳剤又は油中水型の液体乳剤として、及びボーラス剤、等として提示してよい。
【００９８】
経口投与用の組成物（例、錠剤及びカプセル剤）に関して言えば、好適な担体という用語には、一般的な賦形剤のような媒体が含まれる；例、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、及びデンプン；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、及びアルギン酸；並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムと他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、オイル、及びコロイド状シリカのような滑沢剤。ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、チェリーフレーバー、等のような香味剤も使用することができる。着色剤を加えて、剤形を容易に識別可能にすることが望ましい場合もある。錠剤はまた、当該技術分野でよく知られた方法によって被覆してよい。
【００９９】
錠剤は、１以上の副成分を伴ってもよい、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末又は顆粒のような自由流動性の形態中の活性薬剤を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈相、保存剤、界面活性剤、又は分散剤と任意選択的に混合して圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、被覆しても割線を入れてもよく、活性薬剤の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化してよい。
【０１００】
経口投与に適した他の製剤には、活性薬剤を香味基剤、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる甘味入り錠剤；活性薬剤をゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなるトローチ剤（pastilles）；及び、活性薬剤を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０１０１】
すべての医薬品で同様に、本発明の化合物又は製剤に適正な投与量は、適応症、疾患の重症度、患者のサイズ及び代謝活力、投与形式に依存して、慣用の動物試験によって容易に決定される。典型的には、０．１〜５μＭのような、０．０１〜１００μＭ、より好ましくは０．０１〜１０μＭの桁数の（パパインスーパーファミリーの生理学的プロテアーゼを阻害するための）細胞内濃度を提供する投与量が望ましくて、達成可能である。
【０１０２】
本発明の化合物は、多様な液相及び固相の化学によって製造される。
典型的な第一工程は、式ＩＩ：
【０１０３】
【化１４】
【０１０４】
［式中、Ｒ２ａとＲ２ｂは、上記に定義される通りであり、ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、又はＦｍｏｃのような慣用のＮ保護基であり、そしてＰＧ＊は、Ｈ又は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はベンジルエステルのような慣用のカルボキシ保護基である］のＰ１合成断片（building block）の製造である。これらの合成断片は新規であり、本発明のさらなる側面を構成する。
【０１０５】
式ＩＩの合成断片は、典型的には、以下のスキーム１に記載のように製造する：
【０１０６】
【化１５】
【０１０７】
好適な出発材料は、Ｎ−保護化シクロブチルアミノ酸であり、そのいくつかは、市販されているか又は以下の「実施例」に示すように、又は J. Med. Chem., 1990 33(10) 2905-2915 において Allan et al. によって記載されるように製造することができる。
【０１０８】
カルボン酸（１ａ）を、ワインレブ（Weinreb）合成を介してＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサム酸（１ｂ）へ変換して、これより対応のアルデヒド（１ｃ）がもたらされる。このアルデヒドは、シクロブチルアミノ酸のカルボン酸官能基の還元とデス・マーチン（Dess Martin）条件下での酸化によっても入手し得る。引き続き、このアルデヒド（１ｃ）をパッセリーニ（Passerini）反応において適正なイソシアニドと反応させて、必要とされるα−ヒドロキシＲ１ａＲ１ｂアミド（ここでＲ１ａは、Ｈである）（１ｄ）を得ることができる。しかしながら、適正なイソシアニドが容易に入手し得ない場合、ｔ−ブチルイソシアニドを代わりに使用して、それによりこのｔ−ブチルアミドを得ることができる。次いで、このアミドの後続の加水分解によって、必要とされるα−ヒドロキシカルボン酸のＰ１合成断片（１ｅ）を得る。一般に、このアミドを加水分解するのに必要とされる強酸性条件はまた、使用されるならば、ＮＢｏｃ保護の消失をもたらす。次いで、このアミンは、Ｐ２合成断片へ直接的にカップリングするために使用しても、あるいは保存する必要があるならば、そのアミンは再保護化してもよい。
【０１０９】
次いで、このように入手したＰ１合成断片を、以下のスキーム２に示すように、Ｃ及びＮ末端で伸長させる。
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
典型的には、式ＩＩの合成断片のＲ１ａ＊Ｒ１ｂ＊アミン（ここでＲ１ａ＊とＲ１ｂ＊は、それぞれＲ１ａとＲ１ｂであるか又はそのシントンであり、下記に概説するＰ３伸長条件へのＲ１ｂ官能基の感受性に照らして選択される）との反応によって、Ｃ末端を初めに伸長する。この反応は、下記に考察するように、慣用のペプチド化学で進行する。その後、このように製造したＰ１プライム側鎖（prime chain）単位をＮ末端で保護化して、慣用のペプチド化学を使用して、Ｐ２で、そして引き続きＰ３合成断片で伸長させる。例えば、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡのような標準カップリング条件を使用して、ＢｏｃＰ２−ＯＨを介してＰ２残基を導入することができる。メタノール中の塩化アセチルで、末端のＢｏｃ保護を再び外して、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡのような標準カップリング条件を使用して、Ｐ３−ＯＨを介してＰ３残基を導入する。
【０１１２】
Ｐ２合成断片に適した、広範囲の適正保護化Ｌ−アミノ酸、又はＰ３合成断片に適した炭素環式又は複素環式カルボン酸は、市販されているか、又は単純な化学によって、又はＷＯ０６／０６４２８６に示されるように入手される。あるいは、Ｐ３及びＰ２合成断片は、初めにカップリングさせてから、Ｐ１プライム側鎖単位と反応させてもよい。
【０１１３】
一般に、最終工程は、所望される式Ｉのα−ケトアミド化合物を提供するために、Ｒ４＊／Ｒ１ａ＊／Ｒ１ｂ＊シントン（存在するならば）のその最終形態への変換と、最後に、デス・マーチン条件を使用するα−ヒドロキシアミド官能基の酸化を含む。
【０１１４】
伸長は、典型的には、好適なカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に、任意選択的には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、等のような塩基の存在下に行う。この反応は、典型的には、２０〜３０℃で、好ましくは約２５℃で行って、完了するのに２〜２４時間を要する。好適な反応溶媒は、ハロゲン化有機溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム、等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル性溶媒、等といった不活性有機溶媒である。
【０１１５】
あるいは、上記の伸長カップリング工程は、初めにＰ３／Ｐ２合成断片をスクシンイミドエステルのような活性酸誘導体へ変換して、次いでそれをＰ１アミンと反応させることによって行うことができる。この反応は、典型的には、完了するのに２〜３時間を要する。この反応に利用する条件は、活性酸誘導体の性質に依存する。例えば、それが酸クロリド誘導体であれば、この反応は、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、等）の存在下に行う。好適な反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンのような極性有機溶媒、又はこれらのあらゆる好適な混合物である。
【０１１６】
本明細書に使用する「Ｎ−保護基」又は「Ｎ−保護化」という用語は、アミノ酸又はペプチドのＮ末端を保護するか又は合成手順の間の望まれない反応に対してアミノ基を保護するように企図された基に言及する。通常使用されるＮ−保護基については、参照により本明細書に組み込まれる、Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1981）に開示されている。Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、等のようなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、等のようなスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル、等のようなカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、等のようなアルキル基；及び、トリメチルシリル、等のようなシリル基が含まれる。好まれるＮ−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル（ｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含まれる。
【０１１７】
ヒドロキシ及び／又はカルボキシ保護基についても、Greene, 同上において広汎に概説されていて、メチルのようなエーテル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、等のような置換メチルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリイソプロピルシリル、等のようなシリルエーテル、１−エトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、等のような置換エチルエーテル、トリチル及びピキシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、具体的には、塩化物）のようなアラルキル基が含まれる。エステルヒドロキシ保護基には、ホルメート、ベンジルホルメート、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、ピバロエート、アダマントエート、メシトエート、ベンゾエート、等のようなエステルが含まれる。炭酸ヒドロキシ保護基には、メチルビニル、アリル、シンナミル、ベンジル、等が含まれる。
【実施例】
【０１１８】
これから、本発明の様々な態様について、以下の「実施例」を参照にして、例示のためにのみ記載する。
以下の実施例では、典型的には、以下のシステムを利用する：
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、示す溶媒において、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ７ Ｔｅｓｌａ ３００ＭＨｚ機器、又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ機器で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの下方及び上方磁場のｐｐｍで示す。共鳴多重性について、ｓ、ｄ、ｔ、ｍ、ｂｒ、及びａｐｐは、それぞれ一重項、二重項、三重項、多重項、ブロード、及びアパレントをそれぞれ示す。質量分析（ＭＳ）スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７０００ ＴＳＰ又はＦｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７１０ ＤＩ／ＥＩ機器で報告した。ＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＸｔｅｒｒａＴＭ ＭＳ Ｃ８ ２．５μｍ ２．１ｘ３０ｍｍカラム、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ フォトダイオードアレイ検出器、及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤを取り付けたＷａｔｅｒｓ ２７９０ＬＣシステムで得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイは、Ｚｏｒｂａｘ カラムＳＢ−Ｃ８（４．６ｍｍｘ１５ｃｍ）を取り付けたヒューレット・パッカード １１００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、ＡＳＴＭ，メルク）を使用して実施して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＴＬＣプレコートプレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４（メルク）で実施した。
【０１１９】
合成断片１（ＢＢ１）、Ｐ１合成断片の製造
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
工程ａ）［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１−ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸（３ｇ，１３．９４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１．３６ｇ，１３．９４ミリモル）とＤＩＥＡ（９．２１ｍＬ，５５．７５ミリモル）を加えた。この反応フラスコを０℃へ冷やして、１０分後、この溶液へＨＡＴＵ（５．３０ｇ，１３．９４ミリモル）を加えた（添加時に黄色くなった）。２時間後、減圧でのロータリーエバポレーションによってＤＭＦを除去した。残渣を１００ｍＬ ＥｔＯＡｃに溶かして１０％クエン酸（水溶液）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカ上で蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（１：１））によって精製して、ゆっくり結晶化する無色のオイルとして生成物（３．１３ｇ）を収率８７％で得た。
【０１２２】
工程ｂ）（１−ホルミル−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１−ｂ）
乾燥ジエチルエーテル（３５ｍＬ）に溶かしたワインレブアミドＢＢ１−ａ（１．１０ｇ，４．２７ミリモル）の溶液へＬｉＡｌＨ４（２０２ｍｇ，５．３３ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を１５分間撹拌した後で、この反応物を酒石酸水素カリウム（飽和水溶液）のゆっくりとした添加で冷まして、１０分間撹拌した。この溶液を分離漏斗へ注いで、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ（３回）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２回）、及び塩水（１回）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカ上で蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（４：１→３：１））によって精製して、生成物（０．６４７ｇ）を白色の結晶として収率７６％で得た。
【０１２３】
工程ｃ）［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１−ｃ）
ＢＢ１−ｂ（１．７５ｇ，８．７８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）に溶かして、不活性気体下に氷浴で冷やした。ピリジン（２．８５ｍＬ）に続いてｔ−ブチルイソシアニド（１．５０ｍＬ，１３．３ミリモル）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（１．３５ｍＬ，１７．５ミリモル）を３０分にわたり滴下した。この黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）と、真空下での濃縮。得られた粗生成物をＴＨＦ（２．５ｍＬ）と３／１ ＭｅＯＨ−水中１Ｍ ＬｉＯＨ（２．５ｍＬ）で、室温で処理した。ＴＬＣ（３／１ 石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）。４５分の反応時間の後で、１Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて、層を分離させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と、次いで飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７５ｇシリカ、５／１〜１／１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって、白色の固形物（２．３６ｇ，８９％）を得た。
【０１２４】
工程ｄ（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−ヒドロキシ−酢酸（ＢＢ１）
ＢＢ１−ｃ（１．３０ｇ，４．３３ミリモル）を、アミド加水分解がＬＣＭＳによりモニタリングされるように完了するまで、６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）とともに還流させた。この混合物を蒸発させて、水と数回共沸させた。残渣へ１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えて、この塩基性溶液を真空下に１５分間撹拌した。ｐＨを１０〜１１に保ちながら、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．９２ｇ，８．８０ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、氷浴において１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ，次いで３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗製のＰ１合成断片ＢＢ１（０．６４９ｇ）を得た。
【０１２５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.88 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.40 (br m, 2H), 1.98 (br m, 2H), 1.80 (br m, 2H), 1.35 (s, 9H); ms ES+m/z 146 (100 %), 190 (50 %)。
【０１２６】
合成断片２、代わりのＰ１合成断片（ＢＢ２）の製造
【０１２７】
【化１８】
【０１２８】
工程ａ）（（１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン（ＢＢ２−ａ）
臭化ベンジル（１８５ｇ，１．０８モル）と（１．５ｇ）の塩化水銀の撹拌混合物へエピクロロヒドリン（１００ｇ，１．０８モル）を加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ分析により、生成物の生成を確認した。この生成物を、石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって、濃褐色の反応混合物より分離させた。ＴＬＣシステム；石油エーテル：酢酸エチル（９：１），ＲＦ＝０．７。収量；１４８ｇ，５１％。
【０１２９】
工程ｂ）３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（ＢＢ２−ｂ）
水素化ナトリウム（２２．５ｇ，０．５６２モル）の８００ｍＬの乾燥ジオキサン撹拌懸濁液へマロン酸ジエチル（９０ｇ０．５６２モル）を２０分にわたり滴下した。この添加が完了した後で、ＢＢ２−ａ（１４８ｇ，０．５６モル）を２０分にわたり滴下した。次いで、この混合物を還流で２４時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物へ少量のジオキサン（約２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２２．５ｇ，０．５６２モル）を加えて、還流での加熱をさらに４８時間続けた。溶媒を減圧下に一部除去して、この混合物を８００ｍＬの水で処理した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて真空で濃縮して、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物を得た。ＴＬＣシステム；石油エーテル：酢酸エチル（９：１），ＲＦ＝０．３。収量：１００ｇ，５８％。
【０１３０】
工程ｃ）３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ２−ｃ）
化合物ＢＢ２−ｂ（４０ｇ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム担持チャコール（４ｇ）を加えて、この混合物を５０ｐｓｉにて室温で３．５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、酢酸エチル、ＥｔＯＨで洗浄してから、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を得た。ＴＬＣシステム；石油エーテル：酢酸エチル（９：１），ＲＦ＝０．３。収量：１８ｇ，６４％。
【０１３１】
工程ｄ）３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ２−ｄ）
化合物ＢＢ２−ｃ（１８ｇ，０．０８３３モル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へＰＣＣ（３７ｇ，０．１７６モル）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液をシリカゲルカラムに通して濾過し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で洗浄してから、同様のカラムに通して濾過した。合わせた画分を減圧下に蒸発させて、所望の化合物（１１ｇ，６２％）を得た。
【０１３２】
工程ｅ）３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ２−ｅ）
化合物ＢＢ２−ｄ（１１ｇ，０．０５１３モル）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）冷却溶液へＤＡＳＴ（１８．７２ｇ，０．１１６モル）の溶液を滴下して、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へ加えて、ＤＣＭで３回抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（７．７ｇ，６４％）を得た。
【０１３３】
工程ｆ）１−（エトキシカルボニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（ＢＢ２−ｆ）
化合物ＢＢ２−ｅ（７．７ｇ，０．０３２５モル）を氷冷０．５Ｍエタノール性水酸化カリウム溶液（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、ほとんどのエタノールを減圧下に除去した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、所望の化合物（５．８ｇ，８６％）を得た。
【０１３４】
工程ｇ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸エチル（ＢＢ２−ｇ）
化合物ＢＢ２−ｆ（５．８ｇ，０．０２７３モル）の乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブタノール（２４．４ｍＬ）、ＤＰＰＡ（７．８７ｇ，０．０２７モル）、及びＴＥＡ（２．８７ｇ，０．０２８４モル）を加えて、この混合物を５時間還流させた。酢酸エチル（約２００ｍＬ）を加えて、有機相を５％クエン酸と飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄した。この溶液を乾燥させて、減圧下に蒸発させた。所望の生成物（４ｇ，５１．４％）をヘキサン／酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。
【０１３５】
工程ｈ）３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ２−ｈ）
化合物ＢＢ２−ｇ（４ｇ，０．０１４３モル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）氷冷溶液へ２Ｍホウ水素化リチウムの溶液（３０ｍＬ）をゆっくり加えて、この混合物をそのまま室温まで温めた。この混合物を室温で３時間撹拌した。氷水と５％クエン酸を加えて、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下に蒸発させて、表題化合物（３．１ｇ，９１％）を得た。
【０１３６】
工程ｉ）３，３−ジフルオロ−１−ホルミルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ２−ｉ）
化合物ＢＢ２−ｈ（３．１ｇ，０．０１３０モル）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へデス・マーチン（Dess Martin）ペルヨージナン（１９．９ｇ，０．０４７０モル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で２回、０．５Ｍ ＮａＯＨで２回、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、これより表題化合物（２．７ｇ，８７％）を得た。
【０１３７】
工程ｊ）１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ２−ｊ）
化合物ＢＢ２−ｉ（１．５ｇ，０．００６４モル）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）氷冷溶液へｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．８１ｇ，０．００９モル）とピリジン（２．０４ｇ，０．０２７モル）を加えた。トリフルオロ酢酸（１．５８ｇ，０．０１５モル）を１０分の時間にわたり加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、有機相を５％クエン酸と塩水で２回洗浄した。有機相を蒸発させて、ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。５％クエン酸を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下に蒸発させた。この生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（１．０ｇ，４６％）。
【０１３８】
工程ｋ）２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＢＢ２）
化合物ＢＢ２−ｊ（１ｇ）を６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶かして、加熱して２４時間還流させた後で、ＴＬＣは、この反応がすでに完了に達したことを示した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＴＨＦ；Ｈ２Ｏ（７；３，５０ｍＬ）に溶かして、ＴＥＡ（１．８ｍＬ，０．０１２モル）とＢｏｃ無水物（２．６ｇ，０．０１２モル）をともに加えた。この混合物を室温で８時間撹拌したときに、ＴＬＣによりこの反応がすでに完了に達したことを確認した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を、クロロホルム中５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物（０．６ｇ，７２％）を得た。
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.30 (br s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.90 (br m, 2H), 2.61 (br m, 2H), 1.35 (s, 9H); ms ES+ m/z 281 (100 %)。
合成断片３−代わりのＰ１合成断片（ＢＢ３）の製造
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
工程ａ）（（１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン（ＢＢ３−ａ）
臭化ベンジル（４６．０ｇ，０．２６９モル）及びエピクロロヒドリン（２４．９ｇ，０．２６９モル）及び塩化水銀（０．０４ｇ，０．０８５ミリモル）の混合物を１５０℃で１２時間加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、これより表題化合物（５０ｇ，収率７０％）を粘稠な液体として得た。
【０１４２】
工程ｂ）３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ３−ｂ）
撹拌子、滴下漏斗、及び還流冷却器を取り付けた３つ首フラスコへ乾燥ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（４．６ｇ，０．１９２モル）を入れた。この撹拌した反応混合物へマロン酸ジエチル（３０．７５ｇ，０．１９２モル）を３０分にわたり滴下した。この添加が完了した後で、化合物ＢＢ３−ａ（５０ｇ，０．１９モル）を３０分の時間にわたり滴下した。この反応混合物を２４時間還流させた。室温へ冷却後、この反応混合物へＮａＨ（４．６ｇ，０．１９２モル）と乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）を加えて、さらに加熱してさらに４８時間還流させた。溶媒を減圧下に一部除去して、この混合物を水（１５０ｍＬ）で処理した。生成物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中２％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（３３ｇ，収率５７％）を粘稠な液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中１５％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．５。
【０１４３】
工程ｃ）３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ３−ｃ）
化合物ＢＢ３−ｂ（３３ｇ，０．１０８モル）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム担持チャコール（１０ｇ）を加えて、この混合物を５０ｐｓｉ気圧にて室温で４８時間水素化した。触媒をセライトベッドに通す濾過によって除去して、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、これより生成物（３）（１２ｇ，収率５１％）を粘稠な液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．３。
【０１４４】
工程ｄ）３−フルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ３−ｄ）
化合物ＢＢ３−ｃ（０．８ｇ，０．００３７モル）を乾燥ＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。この冷たい溶液へＤＡＳＴ（１．８ｇ，０．０１１モル）を滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、１２時間撹拌した。この反応混合物を冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液で冷ました。粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液、水に続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１〜２％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、これより表題化合物（４６０ｍｇ，収率５７％）を薄黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中１０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．４。
【０１４５】
工程ｅ）１−（エトキシカルボニル）−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（ＢＢ３−ｅ）
化合物ＢＢ３−ｄ（０．４６ｇ，０．００２１モル）をＥｔＯＨ中の氷冷０．５Ｍ水酸化カリウム溶液（４．２ｍＬ）と水（１．４ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、ほとんどのエタノールを減圧下に除去した。この混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗製の表題化合物（０．３５ｇ，粗製）を得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．３。
【０１４６】
工程ｆ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロシクロブタンカルボン酸エチル（ＢＢ３−ｆ）
化合物ＢＢ３−ｅ（０．３５ｇ，０．００１８モル）の乾燥ジオキサン（６ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブタノール（１．８ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６ｇ，０．００２モル）、及びトリエチルアミン（０．２ｇ，０．００２モル）を加えて、この混合物を５時間還流させた。この反応の完了後、この反応混合物へＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えて、有機層を５％クエン酸（２ｘ２０ｍＬ）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣へＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えて、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（０．２７ｇ，収率５６％）を白色の結晶として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．４。
【０１４７】
工程ｇ）３−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ３−ｇ）
化合物ＢＢ３−ｆ（０．２７ｇ，０．００１モル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）氷冷溶液へ２Ｍホウ水素化リチウム溶液（２ｍＬ，０．００４モル）をゆっくり加えて、この混合物をそのまま室温まで温めた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水（２ｍＬ）と５％クエン酸（５ｍＬ）で冷まして、粗生成物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１５〜１８％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（９０ｍｇ，収率３９％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．５。
【０１４８】
工程ｈ）３−フルオロ−１−ホルミルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ３−ｈ）
乾燥ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の化合物ＢＢ３−ｇ（９０ｍｇ，０．０００４モル）の脱気溶液へデス・マーチンペルヨージナン（０．２１ｇ，０．０００５モル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）、０．５Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（７５ｍｇ，収率８７％）を白色の結晶性固形物として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．４。
【０１４９】
工程ｉ）１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ３−ｉ）
化合物ＢＢ３−ｈ（１．３ｇ，０．００５９モル）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）氷冷溶液へｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．７５ｇ，０．００８９モル）と乾燥ピリジン（２．６ｍＬ）を加えた。温度を０℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ，０．０１１８モル）を１０分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて、有機相を５％クエン酸と塩水で２回洗浄した。有機相を蒸発させて、粗生成物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：２ ｖ／ｖ）中の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２．６ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を５％クエン酸で冷まして、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、次の工程で使用するのに十分純粋である表題化合物（１．６ｇ，収率８４％）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．３。
【０１５０】
工程ｊ）２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＢＢ３）
化合物ＢＢ３−ｉ（１．６ｇ，０．００５モル）を、アミド加水分解が完了するまで、６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）とともに１６時間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、水と数回同時蒸発させた。生成物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７：３ ｖ／ｖ，５０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やして、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ，０．０１５モル）に続いて二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ，０．０１モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した（この反応を通して、ｐＨを一定間隔でモニタリングして、約１１に保った）。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和して、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ，溶出液：ＣＨＣｌ３中５％ ＭｅＯＨ）を続けて、これより表題のＰ１合成断片（０．６５ｇ，収率５０％）を固形物として得た。ＴＬＣシステム：ＣＨＣｌ３中３０％ ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３。
【０１５１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.01 (br s, 1H), 5.16 (br m, 1H), 4.97 (br m, 1H), 2.49 (br m, 5H), 1.36 (s, 9H); ms ES+ m/z 262 (100 %)。
合成断片４−例示のＰ１−プライム側鎖合成断片（ＢＢ４）
【０１５２】
【化２０】
【０１５３】
工程ａ）１−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ４−ａ）
５００ｍｇ（１．５１ミリモル）の１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem., 199033 (10) 2905-2915 に記載のように、１−［［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルの還元によって製造する）とプロトンスポンジ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン）（１．６３ｇ，６．０４ミリモル）をＤＣＭ（１８ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やして、（４４７ｍｇ，３．０２ミリモル）の四フッ化ホウ素トリメチルオキソニウムを、激しい撹拌下に、固形物として一度に加えた。この反応混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、２０ｍｌの塩水を激しい撹拌下に加えた。有機相を重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、短いシリカカラム（ＤＣＭを溶出液とする）で精製した。生じる生成物を５ｍｌのＴＨＦに溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１Ｍ）の４．５ｍｌを加えて、室温で４．５時間撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングし；シリカとともに蒸発させ、シリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜純正ＥｔＯＡｃ）で精製して、これより表題化合物（２５１ｍｇ，７２％）を得た。LC/MS 232 (M+1)。
【０１５４】
工程ｂ）１−ホルミル−３−メトキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ４−ｂ）
アルコールＢＢ４−ａを２０ｍｌのＤＣＭに溶かし、デス・マーチンペルヨージナンを一度に加えた。２．５時間撹拌し；５０ｍｌのＤＣＭで希釈して、２０ｍｌの１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、撹拌し、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜純正ＥｔＯＡｃ）で精製して、これより表題化合物（５００ｍｇ，５９％）を得た。
【０１５５】
工程ｃ）１−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−メトキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ４）
アルデヒドＢＢ４−ｂ（４９８ｍｇ，１．５６ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（８ｍｌ）に溶かした。ピリジン（０．５２ｍｌ）を撹拌条件下に加えて、続いてシクロプロピルイソニトリルを加えた。この反応物を氷浴に入れて、０．２５ｍｌのＴＦＡを２０分の間滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ジオキサンに溶かして水酸化リチウムとともに一晩撹拌して、クエン酸で中和した。生じる溶液より、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。シリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：３〜１：１）で精製して、これより２６３ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。LC/MS 314 (M+1)。
【０１５６】
方法Ａ
実施例１
【０１５７】
【化２１】
【０１５８】
工程ａ）１−（１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−3-イルアミノ）−２−オキソエチル）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−ａ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）−２−ヒドロキシ酢酸（４００ｍｇ，１．６３ミリモル）の溶液へ１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５８ｍｇ，１．６３ミリモル）とＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ，６．５２ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やして、１０分後にＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，１．６３ミリモル）を加えた。室温でほぼ２時間後、ＬＣ−ＭＳは、生成物を示して出発材料を示さなかったので、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かして、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。ヘプタン：酢酸エチル（１：１）の勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒの２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題化合物（４８８ｍｇ，収率９２％）を白色の固形物として得た。[M+H]+ = 325。
【０１５９】
工程ｂ）（２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−3-イルアミノ）−２−オキソエチル）シクロブチルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−ｂ）
メタノール及び塩化アセチルの予め作製した９対１混合物（１０ｍＬ）を化合物１−ａ（２４４ｍｇ，０．７５２ミリモル）へ加えて、この溶液を６時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を高真空に一晩置いた。生じる非保護化Ｐ１−プライム側鎖合成断片の塩酸塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かして、この溶液へ（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸（１９３ｍｇ，７．５２ミリモル）とＤＩＥＡを加えた。この溶液を０℃へ冷やして、１０分後にＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，１．６３ミリモル）を加えて、この溶液をそのまま室温へ達せしめた。ほぼ２時間後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かして、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。ヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶出させる２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題化合物（２３５ｍｇ，６７％）を得た。[M+H]+ = 464。
【０１６０】
工程ｃ）Ｎ−（（２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−シクロブチルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（フェニルスルホンアミド）−ベンズアミド（１−ｃ）
メタノール及び塩化アセチルの予め作製した９対１混合物（８ｍＬ）を化合物１−ｂ（１００ｍｇ，０．２１６ミリモル）へ加えて、この溶液を６時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を高真空に一晩置いた。生じる脱保護化Ｐ２−Ｐ１−プライム側鎖単位の塩酸塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、４−（フェニルスルホンアミド）安息香酸（１９３ｍｇ，７．５２ミリモル）とＤＩＥＡを加えて、この溶液を０℃へ冷やした。１０分後にＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，１．６３ミリモル）を加えて、この溶液をそのまま室温へ達せしめた。ほぼ２時間後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。ＤＣＭ：メタノールの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒの２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題化合物（１１２ｍｇ，８３％）を得た。[M+H]+ = 623。
【０１６１】
工程ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）シクロブチルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（フェニルスルホンアミド）ベンズアミド（１）
化合物１−ｃ（１１２ｍｇ，０．１８０ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かして、この溶液へデス・マーチンペルヨージナン（１１４ｍｇ，０．２７０ミリモル）を加えた。この濁った反応混合物を４時間撹拌した。その後、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（１５ｍＬ）と１０％ ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）を加えて、この溶液が澄明になるまで撹拌した。相分離器によって、有機相を水相より分離した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を半分取用ＬＣ−ＭＳでの精製のために少量のアセトニトリル及びＨ２Ｏに溶かした。精製は、移動相Ａ（９０：１０ Ｈ２Ｏ：アセトニトリル、１０ｍＭ ＮＨ４Ａｃ）及びＢ（１０：９０ Ｈ２Ｏ：アセトニトリル、１０ｍＭ ＮＨ４Ａｃ）を３５〜５０％ Ｂより使用するＸＢｒｉｄｇｅ フェニル（５μｍ）カラムで実施した。表題生成物を精製して、凍結乾燥によって、収率２８％（３１ｍｇ）の白色の固形物とした。[M+H]+ = 621。
【０１６２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.15 (s, 3H), 1.48-2.17 (m, 10 H), 2.19-2.37 (m, 2H), 2.70 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.10-7.57 (m, 9 H), 7.81-7.97 (m, 3H), 9.27 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H)。
【０１６３】
実施例２〜４９
以下の表に図解する化合物は、適正なＲ１ａＲ１ｂアミンとＰ１、Ｐ２、及びＰ３合成断片を使用して、最終生成物のα−ケトアミドへのデス・マーチン酸化を続けて、実施例１で概説した手順と同様に製造した。
【０１６４】
【表１−１】
【０１６５】
【表１−２】
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
【表４】
【０１６９】
方法Ｂ
実施例５０
【０１７０】
【化２２】
【０１７１】
工程ａ）［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０−ａ）
ＤＭＦ（約８ｍｌ／ミリモル）に溶かしたＢＢ２（１当量、１．６３ミリモル）の溶液へシクロプロピルアミン（１当量、１．６３ミリモル）とＤＩＥＡ（４当量、６．５２ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やして、１０分後にＨＡＴＵ（１当量、１．６３ミリモル）を加えた。室温でほぼ２時間後、ＬＣ−ＭＳが生成物を示して出発材料を示さなかったので、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物を４０ｍＬ ＥｔＯＡｃに溶かして、２５ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒの２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題生成物（９２％）を白色の固形物として得た。
【０１７２】
工程ｂ）［１−｛１−［ヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−シクロブチルカルバモイル｝−２−（１−メチル−シクロペンチル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０−ｂ）
メタノール：塩化アセチル（９：１）の溶液（１．５ｍＬ）に化合物５０−ａ（５０ｍｇ，０．１５６ミリモル）を０℃で溶かした。この溶液を室温で１６時間撹拌してから、濃縮して、ＤＣＭと２回同時蒸発させた。得られた残渣を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かしてから、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロペンチル）プロパン酸（ＷＯ２００６／０６４２８６の実施例８に記載のように製造）（４５ｍｇ，０．１６５ミリモル）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１６５ミリモル）の冷溶液へ０℃で加えた。ＤＩＥＡ（１３０μＬ，０．７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かして、シリカカラム（１０ｇ）へ適用した。この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル ７５：２５〜２５：７５）によって精製して、これより表題化合物（７４ｍｇ，９５％）をジアステレオマーの混合物として得た。MS m/z 478.2 (M+H)+。
【０１７３】
工程ｃ）［１−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−３，３−ジフルオロ−シクロブチルカルバモイル）−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０−ｃ）
実施例１、工程ｄに記載の方法に従ってα−ヒドロキシアミド５０−ｂを酸化した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS m/z 476.2 [M+H]+。
【０１７４】
工程ｄ）Ｎ−［１−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−３，３−ジフルオロ−シクロブチルカルバモイル）−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−エチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（５０）
メタノール：塩化アセチル（９：１）の溶液（１．５ｍＬ）にカルバミン酸エステル５０−ｃ（７１ｍｇ，０．１５ミリモル）を０℃で溶かした。この溶液を室温で１６時間撹拌してから濃縮して、ＤＣＭと２回同時蒸発させた。この粗生成物を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に０℃で溶かしてから、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ，０．１６５ミリモル）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１６５ミリモル）の冷溶液へ加えた。ＤＩＥＡ（１３０μＬ，０．７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かして、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０〜９２：８）で溶出させるシリカカラム（１０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで分取用クロマトグラフィー（２０〜７０％勾配、移動相：アセトニトリル−水、１％ ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、これより表題化合物（４．２ｍｇ，６％）を得た。MS m/z 514.1 494 (M-HF)+。純度９１％（分析用ＬＣＭＳによって評価）。
【０１７５】
以下の表に図解する化合物は、適正なＲ１ａＲ１ｂアミン、Ｐ１及びＰ２の合成断片とＰ３の酸を使用して、方法Ａ又はＢのいずれかに概説される手順と同様に製造した。
【０１７６】
【表５−１】
【０１７７】
【表５−２】
【０１７８】
【表５−３】
【０１７９】
【表５−４】
【０１８０】
【表５−５】
【０１８１】
実施例１２３
【０１８２】
【化２３】
【０１８３】
２−アミノ−３−（１−メチル−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル・ＨＣｌ（１２３−ａ）
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸（２７２ｍｇ，１ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を室温で滴下した。ほぼ３時間後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｘ）と同時蒸発させて、過剰のＨＣｌを除去した。得られた化合物をさらに精製せずに後続の工程に使用した。
【０１８４】
工程ｂ）３−（１−メチル−シクロペンチル）−２−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸リチウム塩（１２３−ｂ）
化合物１２３−ａ（１９ｍｇ，８６マイクロモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（３当量）と塩化ピロリジン−１−カルボニル（１当量）を加えた。この反応物を密封管において５０℃まで１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、９０％の変換を示した。この反応溶液へＥｔＯＡｃを加えて、有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。生じる粗製のメチルエステルをＴＨＦに溶かして、メタノール中１Ｍ ＬｉＯＨ（３当量）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析が完全なエステル加水分解を示したので、溶媒を真空で除去してリチウム塩を得て、これをさらに精製せずに後続の工程に使用した。
【０１８５】
工程ｃ）ピロリジン−１−カルボン酸［１−［３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノオキサリル）−シクロブチルカルバモイル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−エチル］−アミド（１２３）
２−（１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（６４μモル）のＴＦＡ塩をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かして、室温で１０分間予め撹拌した１２３−ｂ（１．２当量）ＰｙＢＯＰ（１．２当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから、この反応物へＤＣＭを加えて、有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２ｘ）と１０％ ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させて真空で濃縮して、残渣を分取用ＬＣ／ＭＳによって精製した。得られたアルコールをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に再び溶かして、デス・マーチンペルヨージナン（１．５当量マイクロモル）を室温で、１分量で加えた。この反応物を室温で２時間撹拌すると、その時間の後でＬＣ／ＭＳ分析は、完全な酸化を示した。この反応物をＤＣＭで希釈して、この溶液を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）及び１０％ ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。有機層を疎水性の相分離器（Phase Separator）に通して溶出させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳによって精製して、標的化合物（収量：５．１ｍｇ，ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．９７分、491.14 [M+H]+）を得た。
【０１８６】
生物学の実施例
カテプシンＫタンパク分解触媒活性の定量
ＰＤＢに記載されるように、ヒトの組換え酵素を使用して、カテプシンＫについての簡便なアッセイを行う。
【０１８７】
ＩＤ ＢＣ０１６０５８標準品；ｍＲＮＡ；ＨＵＭ；１６９９ＢＰ。
ＤＥ ヒトカテプシンＫ（濃化異骨症）、ｍＲＮＡ（ｃＤＮＡクローンＭＧＣ：２３１０７。
【０１８８】
ＲＸ ＭＥＤＬＩＮＥ；ＲＸ ＰＵＢＭＥＤ；１２４７７９３２。
ＤＲ ＲＺＰＤ；ＩＲＡＬｐ９６２Ｇ１２３４。
ＤＲ ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ；Ｐ４３２３５；
組換えカテプシンＫは、大腸菌、ピキア、及びバキュロウイルスの系が含まれる、様々な市販の発現系において発現させることができる。この精製された酵素は、慣用法によるプロ配列の除去によって活性化される。反応速度定数の定量のための標準アッセイ条件では、発蛍光ペプチド基質、典型的には、Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣを使用して、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ ２−メルカプトエタノールを含有する１００ｍＭ Ｍｅｓ／トリス（ｐＨ７．０）、又は１００ｍＭ リン酸Ｎａ塩、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＰＥＧ４０００（ｐＨ６．５）、又は５ｍＭ ＥＤＴＡ及び２０ｍＭシステインを含有する１００ｍＭ 酢酸Ｎａ塩（ｐＨ５．５）のいずれかで定量して、いずれの場合も１Ｍ ＤＴＴを安定化剤として含んでもよい。使用した酵素濃度は、５ｎＭであった。ストック基質溶液は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭで調製した。スクリーニングを６０μＭの一定基質濃度で行って、綿密な反応速度試験は、２５０μＭからの基質の倍々希釈で行った。アッセイ中の全ＤＭＳＯ濃度は、３％未満に保った。すべてのアッセイを周囲温度で実施した。生成物の蛍光（３９０ｎｍで励起、４６０ｎｍで放射）を Labsystems Fluoroskan Ascent 蛍光プレートリーダーでモニタリングした。ＡＭＣ産物の産生から１５分にわたり、産物の進行曲線を作成した。
【０１８９】
カテプシンＳ Ｋｉ定量
本アッセイでは、バキュロウイルス発現性のヒトカテプシンＳと Bachem より入手可能なｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ蛍光基質を３８４ウェルフォーマットにおいて使用して、ここでは７種の試験化合物を、既知のカテプシンＳ阻害剤比較薬を含んでなる陽性対照と並行して試験することができる。
【０１９０】
基質の希釈
２８０μｌ／ウェルの１２．５％ ＤＭＳＯを９６ディープウェル・ポリプロピレンプレートの２列のＢ〜Ｈ行へ加える。７０μｌ／ウェルの基質をＡ行へ加える。２ｘ２５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（１００ｍＭ リン酸Ｎａ塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ６．５）をＡ行へ加え、混合し、プレートの下方へＨ行まで倍々希釈する。
【０１９１】
阻害剤の希釈
９６ウェルのＶ字底ポリプロピレンプレートの４行の２〜５及び７〜１２列へ１００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液を加える。
【０１９２】
１及び６列へ２００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液を加える。最上行の第１列へＤＭＳＯで調製した第一の試験化合物を、典型的には最初に定量するＫｉ概数の１０〜３０倍を提供する容量で加える。このＫｉ概数は、９６ウェルＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒＴＭプレートのＢ〜Ｈ行へ１ｍＭ ｂｏｃ−ＶＬＫ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液へ希釈した、ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックの１／１０希釈液）の１０μｌ／ウェルを分配して、Ａ行へ２０μｌ／ウェルを分配する、予備試行より計算する。Ａ行、１〜１０列の別々のウェルへ各１０ｍＭ試験化合物の２μｌを加える。１ｍＭ ＤＴＴ及び２ｎＭカテプシンＳを含有するアッセイ緩衝液の９０μｌをＢ〜Ｈ行の各ウェルへ加え、その１８０μｌをＡ行へ加える。マルチチャネルピペットを使用してＡ行を混合して、Ｇ行まで倍々希釈する。Ｈ行を混合して、蛍光分光光度計で読み取る。この読取り値は、Ｓ＝１００μＭ、及びＫＭ＝１００μＭと設定した競合阻害式へ適合したＰｒｉｓｍデータであり、１００μＭの最大値までのＫｉの推定値を得る。
【０１９３】
第二の試験化合物を最上行の第６列へ加え、第三の試験化合物を第２行の第１列へ加える、等。１μｌの比較薬を最下行の第６列へ加える。第１列を混合して、第５列まで倍々希釈する。第６列を混合して、第１０列まで倍々希釈する。
【０１９４】
５ｘ１０μｌへ設定した８チャンネルのマルチステッピング（multistepping）ピペットを使用して、１０μｌ／ウェルの基質を３８４ウェルアッセイプレートへ分配する。基質希釈プレートの第１列を、Ａ行より始まるアッセイプレートのすべての列へ分配する。マルチチャネルピペットの先端間隔により、交互の行が正確に省略される。第２列を、Ｂ行より始まるすべての列へ分配する。
【０１９５】
４ｘ１０μｌへ設定した１２チャンネルのマルチステッピングピペットを使用して、１０μｌ／ウェルの阻害剤を３８４ウェルアッセイプレートへ分配する。阻害剤希釈プレートの第１行を、Ａ１より始まるアッセイプレートの交互の行へ分配する。マルチチャネルピペットの先端間隔により、交互の列が正確に省略される。同様に、第２、第３、及び第４行をそれぞれＡ２、Ｂ１、及びＢ２より始まる交互の行及び列へ分配する。
【０１９６】
２０μｌのアッセイ緩衝液と２０μｌの１Ｍ ＤＴＴを混合する。２ｎＭの最終濃度を得るのに十分なカテプシンＳを加える。
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４のような分配器を使用して、アッセイプレートの全ウェルへ３０μｌ／ウェルを加えて、Ａｓｃｅｎｔのような蛍光分光光度計で読み取る。
【０１９７】
蛍光読取り値（それぞれ３９０ｎｍ及び４６０ｎｍの波長で励起及び放射、バンド・パスフィルターを使用して設定）は、蛍光基質の酵素切断の程度を反映して、阻害剤があるにもかかわらず、各ウェルに適合した線形比率である。
【０１９８】
各阻害剤についてすべてのウェルでの適合比率を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ２０００を使用する競合阻害式へ適合させて、Ｖ、Ｋｍ、及びＫｉの値を定量する。
カテプシンＬは Ｋｉ
カテプシンＬのＫｉの定量には、上記の手順を以下の修正とともに使用する。
【０１９９】
この酵素は、市販（例えば、Calbiochem）のヒトカテプシンＬである。基質は、Bachem より入手可能なＨ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣである。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭ酢酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ５．５）である。ＤＭＳＯストック（１００％ ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をアッセイ緩衝液で１０％へ希釈する。酵素は、アッセイ緩衝液＋１ｍＭジチオスレイトール中５ｎＭ濃度で使用直前に調製する。１００％ ＤＭＳＯにおいて作製した１０ｍＭ阻害剤の２μｌをＡ行へ分配する。５０μＭの基質（＝アッセイ緩衝液で希釈した、ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックの１／２００希釈液）の１０μｌ。
【０２００】
阻害試験
上記のアッセイを可変濃度の試験化合物とともに使用して、潜在的な阻害剤をスクリーニングする。基質及び阻害剤の緩衝化溶液への酵素の添加によって反応を開始する。式１：
【０２０１】
【化２４】
【０２０２】
［式中、ｖ０は反応速度であり、Ｖは最大速度であり、Ｓは、ミカエリス定数ＫＭでの基質濃度であり、Ｉは阻害剤の濃度である］に従って、Ｋｉ値を計算した。
本発明の化合物の選択物によって明示されるカテプシンＳ、カテプシンＫ、及びカテプシンＬの阻害を、ナノモル濃度で表現されるＫｉ値として表して、以下の表に提示する。
【０２０３】
【表６】
【０２０４】
このように、式ＩＩの化合物は、カテプシンＳの強力な阻害剤であるが、密接に関連したカテプシンＫ及びＬに優って選択的である。
特許及び特許出願が含まれる、本出願において参照したすべての参考文献は、可能な限り完全な程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０５】
本明細書と以下に続く特許請求項を通して、その内容が他のことを求めなければ、「含む」という単語と「含む（３人称単数）」及び「含んでなる」というような変化形には、述べられる整数、ステップ、整数の群、又はステップの群の包含を含意するが、必ずしも他のあらゆる整数、ステップ、整数の群、又はステップの群の排除を含意しないと理解されたい。
【０２０６】
本記載と特許請求項が一部を形成する本出願は、あらゆる後続の出願に関する優先性の基礎として使用され得る。このような後続出願の特許請求項は、本明細書に記載のあらゆる特徴又は特徴の組合せへ指向される可能性がある。それらは、生成物、組成物、方法、又は使用の特許請求項の形態をとる可能性があり、例として、そして無制限に、以下の特許請求項が含まれる可能性がある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテプシンＳの阻害剤と、自己免疫障害、アレルギー、及び慢性疼痛状態のような、カテプシンＳが関与する障害の治療の方法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーは、哺乳動物、無脊椎動物、原生動物、植物、及び細菌が含まれる多様な種に広く分布している。カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、及びＷが含まれる、いくつかの哺乳動物のカテプシン酵素は、このスーパーファミリーに帰属されて、その活性の不適正な調節は、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、糸球体腎炎、及び腫瘍浸潤が含まれる、数多くの代謝障害との関連が示唆されてきた。病原性のカテプシン様酵素には、細菌のギンギパイン、マラリアのファルシパインＩ、ＩＩ、ＩＩＩ（以下続く）、及びニューモシスティス・カリニ、トリパノソーマ・クルゼイ及びブルセイ、クリチジア・フシクラータ、住血吸虫種からのシステインプロテアーゼが含まれる。
【０００３】
ＷＯ９７／４００６６には、カテプシンＳに対する阻害剤の使用が記載されている。この酵素の阻害は、プロテアーゼ活性によって引き起こされる疾患を予防するか又は治療すると示唆されている。カテプシンＳは、パパインスーパーファミリーに属する、高活性のシステインプロテアーゼである。その一次構造は、ヒトのカテプシンＬ及びＨと植物のシステインプロテアーゼパパインとそれぞれ５７％、４１％、及び４５％相同であるが、カテプシンＢとは３１％しか相同でない。これは、Ｂ細胞、樹状細胞、及びマクロファージに主に見出されて、この限られた出現により、変性疾患の病理発生におけるこの酵素の潜在的な関与が示唆される。さらに、ＭＨＣクラスＩＩ分子が抗原性ペプチドへ結合して、生じる複合体が細胞表面へ輸送されるには、タンパク分解によるＩｉの破壊が必要であることが見出された。さらにまた、カテプシンＳは、Ｂ細胞において、ペプチドへ結合する能力をクラスＩＩ分子へ付与するのに必要である、有効なＩｉタンパク分解に必須であることが見出された。故に、この酵素の阻害は、クラスＩＩ拘束性の免疫応答を調節するのに有用であるかもしれない（ＷＯ９７／４００６６）。カテプシンＳの関連が示唆される他の障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、子宮内膜症、及び慢性疼痛である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第一の側面により、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
【０００６】
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈであり；そして
Ｒ１ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボシクリル、及びＨｅｔより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１ｂは、カルボシクリル又はＨｅｔであり；又は
Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが付くＮ原子と一緒に、３〜６の環原子を有する飽和環式アミンを規定し；
ここで該カルボシクリル、Ｈｅｔ、又は環式アミンは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキレニル（ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである）、フェニル、ベンジル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ２アルキレニルより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで該フェニル、ベンジル、又はシクロアルキル部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択され；又は
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３はＣ５−Ｃ１０アルキルであり、該基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ３は、少なくとも２のクロロ又は３のフルオロ置換基があるＣ２−Ｃ４アルキル鎖であり；又は
Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、該基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈｅｔ又はカルボシクリルであり、そのいずれも：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）Ｒｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＯＲｌ、−ＮＲｋ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｋＲｌより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基としてのオキソは、原子価がこのように許容される場合にのみ存在してよく、
ここでＲｋとＲｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか又は、一方がＨであって他方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
及び／又は、Ｈｅｔ又はカルボシクリル基においては、式：−Ｘ−Ｒ５の基で置換されていてもよく；
ここでＸは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は０〜３のメチレン基を含んでなる１〜４員の連結であり、該連結は、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、エテン、エチン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、エステル、エーテル、尿素、又はカルバメート官能基に隣接するか又はその片側に配置され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリルより選択される単環式環であり、該Ｃ１−Ｃ４アルキル又は単環式環は：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、安定した、単環式又は二環式、飽和、部分飽和、又は芳香族の環系であり、それぞれの環は、５若しくは６の環原子を有し；
カルボシクリルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、又はフェニルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又はＮ−オキシドを提供する。
【０００７】
いくつかの態様では、Ｒ１ａがＨであって、Ｒ１ｂは、上記に定義されるような１以上の置換基、好ましくは１〜３のハロ（例、Ｆ）又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ（例、メトキシ）基で置換されていてもよい、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル、又は好ましくはメチルである。
【０００８】
他の態様では、Ｒ１ｂが、メチル、シクロプロピル、１−フェニルエチル、又は１〜３の窒素原子と０若しくは１のイオウ原子を含有する５若しくは６員複素環式環であり、該シクロプロピル、フェニル、又は複素環式環は：
Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＯＣ−Ｃ０−Ｃ２アルキレン（ここでＲｘは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレン、又はベンジル（該シクロアルキル、又は該ベンジルのフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）より独立して選択される３までの置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
Ｒ１ｂの５若しくは６員芳香族ヘテロシクリルの例には、ピリジル又はピリミジル、そして具体的には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルが含まれ、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ１アルキレン（例、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル）、ベンジル、又はＣ０−Ｃ２アルキレンＣＯＯＨとそのＣ１−Ｃ４アルキルエステルで置換されていてもよい。例示の種は、１−メチル−ピラゾール−５−イルである。
【００１０】
典型的には、この態様により、複素環式環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はチアジアゾリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルで置換されていてもよい。
【００１１】
典型的には、この態様により、複素環式環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はシクロプロピルで置換されていてもよいピラゾール−１−イルである。
【００１２】
この態様によるＲ１ｂのさらに典型的な意義は、メチル又はシクロプロピルである。
他の態様では、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂは、１位においてフェニルのような環式基で置換されるメチル又はエチルであるか、又はＲ１ｂは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、等のような単環式ヘテロシクリルである。該フェニル又はヘテロシクリルは、例えば、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミン、等より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。例示の種は、１−フェニルエチルである。
【００１３】
他の態様では、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂは、上記に定義されるように置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、好ましくはシクロブチル又はシクロプロピルである。好ましくは、該シクロアルキルは、未置換であるか、又はハロ（例、１又は２のフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、１又は２のメチル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３基）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ基）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン（例、−ＮＨＭｅ基）、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン（例、−Ｎ（Ｍｅ）２基）、等より選択される１〜３の置換基で置換される。例示の種は、シクロプロピル、又はモノ若しくはジェムフルオロシクロプロピルである。
【００１４】
いくつかの態様では、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂは、１〜３の窒素原子と０又は１のイオウ原子を含有する、上記に定義されるように置換されていてもよい、６若しくは好ましくは５員の芳香族、複素環式環である。好ましくは、該複素環式環は、αケトアミド基の隣接窒素へその複素環式環の炭素原子を介して連結する。例示の置換基には、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＯＣ−Ｃ０−Ｃ２アルキレン（ここでＲｘは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレン、又はベンジル（該シクロアルキル、又は該ベンジル基のフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）が含まれる。
【００１５】
いくつかの態様において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂとそれらが付くＮ原子は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、及び好ましくは、モルホリン、ピペラジン、又はピペリジンのような３〜６員の環式アミンを形成する。これらの環式アミンは、未置換であっても、上記のように、好ましくは、ハロ（例、１又は２のフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、１又は２のメチル）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３基）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ基）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン（例、−ＮＨＭｅ基）、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン（例、−Ｎ（Ｍｅ）２基）、等より選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
ある態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である。しかしながら、現下では、Ｒ２ａとＲ２ｂの少なくとも１つが上記に定義されるように置換されることが好ましい。
さらに好ましい態様には、Ｒ２ａとＲ２ｂの一方がＨであり、そして他方がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はＭｅＯである化合物が含まれる。
【００１７】
他の態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂの一方がＨであり、そして他方がＦである。この態様により特に好ましいのは、式：
【００１８】
【化２】
【００１９】
に示す立体化学を有する化合物である。
いくつかの態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂがともにＦである。この側面の化合物は、式：
【００２０】
【化３】
【００２１】
を有する。
他の態様では、Ｒ２ａとＲ２ｂの一方がＨであり、そして他方がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はメトキシである。
【００２２】
他の態様において、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの態様は、Ｒ３を、例えば、ハロ（Ｆのような）又はアルコキシ（ＭｅＯのような）で置換されていてもよいシクロアルキルアルキルとして有する。例示の種には、１−メチルシクロペンチルメチル、１−メチルシクロヘキシルメチル、１−メチルシクロブチルメチル、１−メチル−３，３−ジフルオロシクロブチルメチル、１−メチル−４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、又は１−メチル−３，３−ジフルオロシクロペンチルメチルが含まれる。
【００２３】
好ましいＲ３種には、ｔ−ブチルメチル又はシクロブチルメチル、又は１−メチルシクロブチルメチル又は１−メチルシクロペンチルメチルが含まれ、このいずれも、１又は２のＦ又はＯＭｅで置換されていてもよい。代表的な種は、１−フルオロシクロブチルメチルと１−フルオロシクロペンチルメチルである。
【００２４】
他の態様は、Ｒ３を、１〜４のハロ（例、Ｃｌ又はＦ）又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい、５〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキルとして有する。例示の種には、２，２−ジメチルプロピル、３，３−ジメチルペンチル、２，２，３，３−テトラメチルブチルが含まれる。ハロゲン化アルキルの例示の種には、２，２−ジクロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２−トリフルオロメチルエチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【００２５】
いくつかの態様では、Ｒ４が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はピリジニルであり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、又はＮＲｋＳ（＝Ｏ）ｍＲｑで置換されていてもよく；
ここでＲｋは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、又は２である。
【００２６】
他の態様では、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい、チアゾール−５−イルのような、置換されていてもよいチアゾリルである。
【００２７】
他の態様では、Ｒ４が、モルホリン−４−イルである。
いくつかの態様では、Ｒ４が、隣接するアミド骨格へ環窒素を介して連結して、それにより尿素官能基を規定する。代表的な種は、モルホリン−４−イルである。さらに代表的な種は、部分構造：
【００２８】
【化４】
【００２９】
［式中、ＸはＣであり、Ｒｔは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、ジェム−メチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＮＲｋ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ官能基であり、ここでＲｓは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであって、このいずれも、１〜３のＣ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい。あるいは、ＸはＮであり、Ｒｔは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）又は−ＮＲｋ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｓ官能基であり、ここでＲｓは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであって、このいずれも、１〜３のＣ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、ハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ（例、ＭｅＯ）で置換されていてもよい］を有する。
【００３０】
いくつかの態様では、Ｒ４が、そのいずれも４位で置換されるピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであるか、又は１位で置換されるピペリジン−４−イルであり；いずれの場合も、置換基は、ＮＨＳ（＝Ｏ）２カルボシクリル又はＮＨＳ（＝Ｏ））Ｈｅｔより選択され、ここで該カルボシクリル又はＨｅｔは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルキオキシで置換されていてもよい。
【００３１】
他の態様では、Ｒ４が、４位で、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、又はヒドロキシで置換される、シクロヘキシル又はピペラジン−１−イルである。
【００３２】
いくつかの態様では、Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、及びＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されるフェニルである。
【００３３】
代表的な種には、ｍ−フルオロ、ｐ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メトキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メチル、ビス−ｐ−クロロ−ｐ−ヒドロキシ、ｍ−シアノ、ｐ−アセトアミド、又はｏ−フルオロ−ｐ−ヒドロキシで置換されるフェニルが含まれる。
【００３４】
上記に定義されるように、Ｒ４は、式：Ｘ−Ｒ５の基で置換されてよく、ここでＲ５は、Ｒ４環より、二価のＸリンカーによって隔てられている、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、又は置換されていてもよい単環式環である。
【００３５】
リンカーＸは、エチレン又はメチレンのような直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキレンを含んでよい。あるいは、このリンカーは、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、エテン、エチン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミド、スルホンアミド、エステル、エーテル、尿素、又はカルバメートより選択される、二価の官能基を含んでよく、これは、Ｒ４及び／又はＲ５へ直接結合しても、その官能基とＲ４の間に、及び／又はその官能基とＲ５の間に１以上のメチレン基を有してもよい。このリンカーの全体の長さは（その官能基とＲ４及び／又はＲ５の間のあらゆるメチレン基を含めて）、１〜４の鎖原子、好ましくは１〜３の鎖原子である。
【００３６】
多数のヘテロ原子を含有する、アミド、スルホンアミド、エステル、又はカルバメートのような、Ｘ−リンカー中の二価官能基は、どの配向で配置されてもよい（例えば、カルバメートの場合は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨ（＝Ｏ）Ｏ−）。Ｘ−リンカーの文脈におけるＣ０−Ｃ４アルキルアミン及びＣ０−Ｃ４アルキルアミドという表現は、アルキル基（又はＣ０の場合は、Ｈ）が窒素原子より分岐する（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、等）ことを意味する。
【００３７】
なおさらなるＲ４基には、その内容が参照により組み込まれるＷＯ０６６４２０６に記載されるものが含まれる。この参考文献からの注目すべきＲ４基には、部分構造：
【００３８】
【化５】
【００３９】
［式中：
Ｒ４’は、Ｈ、ハロ、ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、ＮＲｋＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、又は−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅであり、
ＲｋとＲｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、又はＲｋ、Ｒｌとそれらがともに付く隣接Ｎ原子は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はＮ−メチルピペラジニルより選択される環式アミンを規定する］のあるものが含まれる。
【００４０】
好まれる亜集合には、Ｒ４’が、フルオロ、メトキシ、ジメチルカルバモイル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、又は環式アミンであるものが含まれる。
【００４１】
ＷＯ０６６４２０６内の他のＲ４の態様は、部分構造：
【００４２】
【化６】
【００４３】
［式中、Ｒｍは、−ＮＲａＳＯｍＲ５又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌであり；
Ｒｋ、Ｒｌとそれらがともに付くＮ原子は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はＮ−メチルピペラジニルより選択される環式アミンを規定し；
そしてＲ４”は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシである］を有する。
【００４４】
好まれる亜集合には、Ｒ５が、メチル、エチル、又はｉ−プロピル又はｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル；トリフルオロメチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルキル；シクロプロピル又はシクロヘキシルのようなＣ３−Ｃ６シクロアルキル；又は、フェニル又はベンジル（このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい）であるものが含まれる。
【００４５】
ＷＯ０６６４２０６内の他のＲ４の態様は、部分構造：
【００４６】
【化７】
【００４７】
［式中、Ｒｘは、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＯＭｅより独立して選択され、そしてｎは、独立して、０、１又は２である］を有する。
好まれる亜集合は、部分構造：
【００４８】
【化８】
【００４９】
［式中、
Ｒａは、Ｈ又はメチルであり、
Ｒｐは、Ｈ、Ｍｅ、Ｆであり、
Ｒｘは、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＯＭｅより独立して選択され、そしてｎは、０、１又は２である］を有し；
特に、部分構造：
【００５０】
【化９】
【００５１】
［式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、Ｍｅである］を有する。
ＷＯ０６／６４２０６に記載される、なおさらなるＲ４基には：
【００５２】
【化１０】
【００５３】
［式中、Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅであり、Ｒｚは、ＣＨ、ＮＨ、ＮＭｅ、又はＯであり、そしてＳ原子は、＞Ｓ＝Ｏへ、又は好ましくは＞Ｓ（＝Ｏ）２へ酸化されてもよい］が含まれる。
【００５４】
ＷＯ０６／６４２０６に記載される、なおさらなるＲ４基には：
【００５５】
【化１１】
【００５６】
［式中、Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル（メチルアミノのような）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２（ジメチルアミノのような）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（アセトアミドのような）であり；
環窒素は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、又はｔ−ブチルのような）、又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（アセチルのような）で置換されていてもよく；そして
Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅである］が含まれる。
【００５７】
ＷＯ０６／６４２０６に記載される、なおさらなるＲ４基には：
【００５８】
【化１２】
【００５９】
［式中、Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＯＭｅであり；
一方又は両方の環窒素は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、又はｔ−ブチルのような）、又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル（アセチルのような）で置換されていてもよく；
Ｏ’は、非存在である（即ち、２つの水素原子）か又はＯである］が含まれる。
【００６０】
さらに典型的なＲ４基には：
【００６１】
【化１３】
【００６２】
［式中、Ｈｅｔ＊は、Ｓ、Ｏ、及びＮより独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員の飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環である］が含まれる。
式Ｉの化合物は、種々の有利な医薬特性を特徴として、先行技術の化合物に照らして、少なくとも１つの改善された特性を明示する。特に、本発明の阻害剤は、以下の薬理学に関連した特性、即ち、効力、細胞傷害性の減少、薬物動態の改善、許容される投与量、及び服薬負担（pill burden）の１以上において優れている。
【００６３】
理論にも、特定の変数についての暫定的な結合形式の帰属にも縛られることを決して欲することなく言えば、本明細書に使用するＰ１、Ｐ２、及びＰ３は、便宜のためにのみ提供するのであって、その慣用的な意味を有して、その酵素のＳ１、Ｓ２、及びＳ３サブサイトをそれぞれ占めると考えられている阻害剤のその部分を示し、ここでＳ１は、切断部位に隣接して、Ｓ３は、切断部位より離れている。
【００６４】
本発明のさらなる側面は、カテプシンの異常な発現又は活性化によって引き起こされる疾患（即ち、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態）の予防又は治療（好ましくは、パパインスーパーファミリーの他のメンバーの実質的な同時阻害を伴わない）に式Ｉの化合物を利用する方法を含む。
【００６５】
本発明のさらなる側面は、カテプシンの異常な発現又は活性化によって引き起こされる疾患（即ち、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態）の予防又は治療（好ましくは、パパインスーパーファミリーの他のメンバーの実質的な同時阻害を伴わない）における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６６】
本発明のさらなる側面は、カテプシンの異常な発現又は活性化によって引き起こされる疾患（即ち、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態）の予防又は治療（好ましくは、パパインスーパーファミリーの他のメンバーの実質的な同時阻害を伴わない）のための医薬品の製造への式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６７】
直前の３つのパラグラフにおいて規定した、そのような疾患又は状態の例には、自己免疫疾患、喘息及び花粉症のようなアレルギー、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、等のように、ＷＯ９７／４００６６に収載されたものが含まれる。さらなる例は、ＷＯ０３／２０２８７に開示されるような、子宮内膜症、そして特に、慢性疼痛の治療である。本発明は、さらに、カテプシンＳの阻害によって軽減又は緩和される疾患又は状態の療法における、そしてその治療用医薬品の製造における式ＩＶの化合物の使用を提供する。
【００６８】
一連の態様において、本方法は、自己免疫疾患のリスク状態にあるか又はそれに罹患した哺乳動物、特にヒトを治療するために利用される。自己免疫とは、宿主の免疫応答がそれ自身の構成部分に敵対して、病態をもたらす現象を意味する。多くのヒト自己免疫疾患は、一定のクラスＩＩ ＭＨＣ複合体と関連している。この関連が生じるのは、Ｔ細胞（自己免疫を引き起こす細胞）によって認識される構造がクラスＩＩ ＭＨＣ分子と抗原性ペプチドからなる複合体であるからである。自己免疫疾患が生じ得るのは、宿主自身の遺伝子産物より派生したペプチドと複合したときの宿主のクラスＩＩ ＭＨＣ分子とＴ細胞が反応するときである。これらのクラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体が形成されるのが阻害されるならば、自己免疫応答は、抑制又は抑止される。クラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性複合体が役割を果たすどの自己免疫疾患も、本発明の方法に従って治療され得る。
【００６９】
このような自己免疫疾患には、例えば、若年発症糖尿病（インスリン依存型）、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、及び橋本甲状腺炎が含まれる。
【００７０】
別系列の態様において、本方法は、アレルギー応答のリスク状態にあるか又はそれに罹患した哺乳動物、特にヒトを治療するために利用される。「アレルギー応答」とは、特別な抗原に対する宿主の免疫応答が不必要であるか又は不均衡であり、病態をもたらす現象を意味する。当該技術分野ではアレルギーがよく知られていて、「アレルギー応答」という用語は、本明細書において、医療分野での標準的な使用法に従って使用する。
【００７１】
アレルギーの例には、限定されないが、花粉、「ブタクサ」、甲殻類、飼育動物（例、ネコとイヌ）、ハチ毒、ハウスダスト、ダニアレルゲン、等に対するアレルギーが含まれる。別の特に考慮されるアレルギー応答は、喘息を引き起こすものである。アレルギー応答がヒトで起こり得るのは、Ｔ細胞が特別なクラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体を認識するからである。これらのクラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体が形成されるのが阻害されるならば、アレルギー応答は、抑制又は抑止される。クラスＩＩ ＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体が役割を果たすどのアレルギー応答も、本発明の方法に従って治療され得る。本発明の方法による免疫抑制は、典型的には、喘息性発作又はアナフィラキシーショックの間に生じ得るような、重症又は致死性のアレルギー応答への予防的又は療法的治療となろう。
【００７２】
別系列の態様において、本方法は、臓器移植又は組織移植片を受けたか又は受ける予定である哺乳動物、特にヒトを治療するために利用される。臓器移植（例、腎臓、肺臓、肝臓、心臓）又は皮膚移植では、ドナー及びレシピエントのクラスＩＩ ＭＨＣ遺伝子型（ＨＬＡタイプ）の間にミスマッチがあるとき、抗原性ペプチドを提示する非自己又は同種異系のクラスＩＩ ＭＨＣ分子がドナー細胞の表面に存在することより生じる、ドナー組織に対する重篤な「同種異系の」免疫応答があり得る。この応答がクラスＩＩＭＨＣ／抗原性ペプチド複合体の形成に依存する限りは、カテプシンＳの阻害がこの応答を抑止して、組織拒絶を緩和させる場合がある。カテプシンＳの阻害剤は、免疫抑制を達成して、移植片の存続を促進するために、単独で使用しても、他の治療薬剤とともに（例えば、シクロスポリンＡ及び／又は抗リンパ球γ−グロブリンへの補助剤として）使用してもよい。好ましくは、外科手術の前及び／又は後での宿主への全身適用によって投与を達成する。代替的に、又は追加的に、臓器移植又はグラフティングに先立つか又はそれに続くドナーの臓器又は組織の灌流が有効であり得る。
【００７３】
上記の態様については、ＭＨＣクラスＩＩの機序で例解したが、本発明は、この作用機序に限定されない。例えば、ＣＯＰＤ又は慢性疼痛の治療法としてのカテプシンＳの抑止には、ＭＨＣクラスＩＩが全く関与しない場合がある。
【００７４】
本発明の関連した側面は、ある療法を受けている患者を治療する方法へ向けられて、ここで該療法は、免疫応答、好ましくは有害な免疫応答をその患者において引き起こし、該方法は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、Ｎ−オキシド又は水和物を該患者へ投与することを含んでなる。典型的には、免疫応答は、ＭＨＣクラスＩＩ分子によって媒介される。本発明の化合物は、その療法に先立って、それと同時に、又はその後で投与することができる。典型的には、この療法は、タンパク質、好ましくは抗体、より好ましくはモノクローナル抗体のような生物製剤での治療を伴う。より好ましくは、生物製剤は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｒｅｆａｃｔｏ（登録商標）、Ｒｅｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標）、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、インターフェロンβ、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｍｙｏｂｌｏｃ（登録商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｒｎｅ（登録商標）、Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標）、インターフェロンα、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、又はＯＫＴ３である。あるいは、この治療は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド、又はヒドララジンの使用を伴う。
【００７５】
ニューロパシー疼痛又は炎症性疼痛が含まれる慢性疼痛の治療におけるカテプシンＳ阻害剤の評価のアッセイについては、ＷＯ０３／２０２８７に記載される通りである。
本発明に従って治療可能な現行で好ましい適応症には：
乾癬；
特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）が含まれる自己免疫適応症；
アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び慢性疼痛が含まれる非自己免疫適応症が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は、本発明の追加の側面を形成する塩を生成することができる。本発明の化合物の適正な医薬的に許容される塩には、有機酸の塩、具体的には、カルボン酸塩（限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩、及びコハク酸塩が含まれる）、有機スルホン酸の塩（メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような）；及び、無機酸の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及びスルホン酸のような）が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、いくつかの場合において、水和物として単離されてよい。水和物は、典型的には、ジオキシン、テトラヒドロフラン、又はメタノールのような有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって製造する。水和物は、対応するケトンの患者への投与によってその場で（in situ）生成することもできる。
【００７８】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に知られた方法によって製造することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、本発明の化合物の非酸化型を、好適な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）においてほぼ０℃で、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸、等）で処理することによって製造することができる。あるいは、本発明の化合物のＮ−オキシドは、適正な出発材料のＮ−オキシドより製造することができる。
【００７９】
本発明の非酸化型の化合物は、本発明の対応する化合物のＮ−オキシドより、好適な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン、等）において０〜８０℃で、還元剤（例、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、二塩化リン、三臭化物、等）で処理することによって製造することができる。
【００８０】
本発明には、式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の同位体標識化合物が含まれ、ここでは、その原子の１以上がその原子の同位体（即ち、天然で通常見出される原子（複数）と同じ原子番号を有するが、それとは異なる原子量を有する原子）に置き換わっている。式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の化合物へ取り込まれ得る同位体の例には、限定されないが、２Ｈ及び３Ｈ（それぞれ、重水素ではＤ、トリチウムではＴとも表記される）のような水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような炭素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏのような酸素の同位体、３１Ｐ及び３２Ｐのようなリンの同位体、３５Ｓのようなイオウの同位体、１８Ｆのようなフッ素の同位体、３６Ｃｌのような塩素の同位体、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒのような臭素の同位体、並びに、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉのようなヨウ素の同位体が含まれる。
【００８１】
同位体標識化合物に含まれる同位体の選択は、その化合物の具体的な応用に依存する。例えば、薬物又は基質の組織分布アッセイでは、一般的には、３Ｈ又は１４Ｃのような放射活性同位体が取り込まれた化合物が最も有用であろう。放射造影の応用、例えば、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）では、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、又は１５Ｏのような陽電子射出同位体が有用であろう。重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体の取込みは、式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の化合物へより大きな代謝安定性をもたらして、それにより、例えば、該化合物の in vivo 半減期の増加、又は投与必要性の抑制を生じる可能性がある。
【００８２】
式Ｉ又は式Ｉのあらゆる亜群の同位体標識化合物は、対応する非同位体標識試薬又は出発材料の代わりに、適正な同位体標識試薬又は出発材料を使用することによる、本明細書の下記の「スキーム」及び／又は「実施例」に記載されるものに類似した方法によって、又は当業者に知られた慣用の技術によって製造することができる。
【００８３】
諸定義において使用されるどの分子部分上の残基の位置は、それが化学的に安定である限りは、そのような部分上のどこにあってもよいことに注目されたい。
本明細書に使用するように、以下の用語は、下記に定義されるような意味を有する：
それ自身で、又はＣｍ−Ｃｎハロアルキル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルカルボニル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルアミン、Ｃｍ−Ｃｎアルキルスルホニル、Ｃｍ−Ｃｎアルキルスルホニルアミノ、等のような複合表現において使用されるＣｍ−Ｃｎアルキルは、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル残基を表し、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４の炭素原子を有するアルキル残基を意味する。本発明における使用に好ましいアルキル残基はＣ１−Ｃ４アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、及びイソブチルが含まれる。典型的には、メチルとｔ−ブチルが好ましい。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、対応する意味を有して、ペンチル及びヘキシルのすべての直鎖及び分岐鎖異性体も含まれる。Ｃ５−Ｃ１０アルキルのようなＣｍ−Ｃｎアルキルの他の記述（recitals）も、対応する意味を有する。
【００８４】
Ｍｅという用語はメチルを意味し、ＭｅＯはメトキシを意味し、Ｅｔはエチルを意味して、Ａｃはアセチルを意味する。
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレンのような複合表現において使用されるＣ０−Ｃ２アルキレンは、メチル又はエチル基より派生する二価の残基を意味するか、又はＣ０の場合、Ｃ０−Ｃ２アルキレンいう用語は、結合を意味する。
【００８５】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルは、少なくとも１つのＣ原子がハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルを意味する。典型的には、トリフルオロメチルが好ましい。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、残基：Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏを表して、ここでＣ１−Ｃ４アルキルは、上記に定義される通りであり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、及びイソブトキシが含まれる。典型的には、メトキシとイソプロポキシが好ましい。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、対応する意味を有して、ペントキシ及びヘキソキシのすべての直鎖及び分岐鎖異性体が含まれるように拡張される。Ｃ５−Ｃ１０アルコキシのようなＣｍ−Ｃｎアルコキシの他の記述も、対応する意味を有する。
【００８７】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシは、本明細書に使用するように、少なくとも１つのＣ原子が１以上のハロゲン原子（複数）、典型的には、クロロ又はフルオロで置換されているＣ１−Ｃ４アルコキシが含まれることを意味する。多くの場合、トリフルオロメチルが好ましい。
【００８８】
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルは、残基：Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）を意味する。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ（即ち、炭素原子へ結合するときにカルボニル基が形成される）を表す。
【００８９】
カルボシクリルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、そして特に、シクロプロピル及びシクロブチルが含まれる。さらにカルボシクリルには、シクロペンテニルとシクロヘキセニルが含まれ、いずれの場合にも単一の二重結合がある。カルボシクリルでしばしば好ましい意義は、フェニルである。
【００９０】
環式アミンには、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリニルが含まれる。
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有して、各環が５若しくは６の環原子を有する、安定した、単環式又は二環式、飽和、部分飽和、又は芳香族の環系であり；例示の芳香族Ｈｅｔには、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、等が含まれる。例示の不飽和Ｈｅｔには、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、２Ｈ−ピロール、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、等が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物には、慣用のプロドラッグ部分を適用し得る、ＯＨ、ＮＨ、又はＣＯＯＨ基のようないくつかのハンドル基（handles）が含まれる。プロドラッグは、典型的には、in vivo で加水分解されて、親化合物を血漿、肝臓、又は腸壁に放出する。好まれるプロドラッグは、Ｒ４でのフェノール性ヒドロキシル基のような、ヒドロキシル基のエステル、又はスルホンアミドアミン官能基のようなアミン官能基である。好ましい医薬的に許容されるエステルには、アセチル又はピバロイルのようなＣ１−Ｃ６カルボン酸より誘導されるもの、又は、好ましくは未置換であるか又は、Ｒ１ａについて一般に記載されるような置換基、典型的には、１〜３のハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ（例、ＭｅＯ）基で置換された、置換されていてもよい安息香酸エステルが含まれる。好まれるスルホンアミドプロドラッグには、アセチル又はピバロイルのようなＣ１−Ｃ６カルボン酸より誘導されるアミノアシル、又は好ましくは未置換であるか又は、可変のＲ１ａについて一般に記載されるような置換基、典型的には、１〜３のハロ（例、Ｆ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例、Ｍｅ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例、ＣＦ３）、又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ（例、ＭｅＯ）基で置換された、置換されていてもよい安息香酸エステルが含まれる。
【００９２】
他に言及しなければ、又は示されなければ、化合物の化学表記には、前記化合物が保有し得る、すべての可能な立体化学上の異性型の混合物が含まれる。前記混合物は、前記化合物の基本的な分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有し得る。本発明の化合物のすべての立体化学上の異性型は、純粋な形態でも、互いとの混合型でも、本発明の範囲内に含まれると企図される。
【００９３】
本明細書に言及されるような化合物及び中間体の純粋な立体異性型は、前記化合物又は中間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマー型もジアステレオマー型も実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％（即ち、最小でも９０％の１つの異性体と最大でも１０％の他の可能な異性体）の立体異性体過剰率から１００％（即ち、１００％の１つの異性体と０％の他の異性体）の立体異性体過剰率までを有する、より特別には、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、なおより特別には、９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特別には、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語も、同様のやり方で理解されるべきであるが、この場合は、当該混合物のエナンチオマー過剰率とジアステレオマー過剰率についてそれぞれ考慮される。
【００９４】
本発明の化合物は、その化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を生成すること、このジアステレオマーを分離させること、及び光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、式Ｉの化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体（例えば、結晶性；ジアステレオ異性体の塩）が好ましい。ジアステレオマーは、別々の物理特性（例、融点、沸点、溶解度、反応性、等）を有して、これらの相違点を利用することによって容易に分離させることができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣによって、好ましくは、溶解度の差に基づいた分離／分割技術によって分離させることができる。次いで、ラセミ化を決して生じない実践的な手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と一緒に回収する。化合物のラセミ混合物からのその立体異性体の分割に適用可能な技術のより詳しい記載については、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen,「Enantiomers, Racemates and Resolutions（エナンチオマー、ラセミ体、及び分割）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（1981）に見出すことができる。
【００９５】
活性薬剤を単独で投与することは可能であるが、それを医薬製剤の一部として提示することが好ましい。そのような製剤は、上記に規定される活性薬剤を１以上の許容される担体／賦形剤と一緒に含み、そして他の治療成分を含んでもよい。担体（複数）は、製剤の他の成分と適合可能であって、レシピエントに対して有害でないという意味において許容されなければならない。
【００９６】
製剤には、直腸、経鼻、局所（頬内及び舌下が含まれる）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内が含まれる）投与に適したものが含まれるが、好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、簡便には、単位剤形（例、錠剤及び持続放出カプセル剤）において提示されてよく、調剤学の技術分野でよく知られたどの方法によっても製造してよい。そのような方法には、上記に規定した活性薬剤を担体と一体化させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体又は微細な固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に一体化させること、そしてその後必要ならば、その産物を成形することによって製造する。本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は媒体と一緒にするか又は一体化させることを含んでなる、医薬組成物を製造するための方法へ拡張される。医薬製剤の製造が、医薬賦形剤と塩型の有効成分との緊密な混合を伴うのであれば、性質が非塩基性（即ち、酸性又は中性）である賦形剤を使用することがしばしば好ましい。
【００９７】
本発明における経口投与用の製剤は、所定量の活性薬剤をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような離散単位として；散剤又は顆粒剤として；水性液体又は非水性液体中の活性薬剤の溶液剤又は懸濁液剤として；又は水中油型の液体乳剤又は油中水型の液体乳剤として、及びボーラス剤、等として提示してよい。
【００９８】
経口投与用の組成物（例、錠剤及びカプセル剤）に関して言えば、好適な担体という用語には、一般的な賦形剤のような媒体が含まれる；例、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、及びデンプン；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、及びアルギン酸；並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムと他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、オイル、及びコロイド状シリカのような滑沢剤。ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、チェリーフレーバー、等のような香味剤も使用することができる。着色剤を加えて、剤形を容易に識別可能にすることが望ましい場合もある。錠剤はまた、当該技術分野でよく知られた方法によって被覆してよい。
【００９９】
錠剤は、１以上の副成分を伴ってもよい、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末又は顆粒のような自由流動性の形態中の活性薬剤を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈相、保存剤、界面活性剤、又は分散剤と任意選択的に混合して圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、被覆しても割線を入れてもよく、活性薬剤の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化してよい。
【０１００】
経口投与に適した他の製剤には、活性薬剤を香味基剤、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる甘味入り錠剤；活性薬剤をゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなるトローチ剤（pastilles）；及び、活性薬剤を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０１０１】
すべての医薬品で同様に、本発明の化合物又は製剤に適正な投与量は、適応症、疾患の重症度、患者のサイズ及び代謝活力、投与形式に依存して、慣用の動物試験によって容易に決定される。典型的には、０．１〜５μＭのような、０．０１〜１００μＭ、より好ましくは０．０１〜１０μＭの桁数の（パパインスーパーファミリーの生理学的プロテアーゼを阻害するための）細胞内濃度を提供する投与量が望ましくて、達成可能である。
【０１０２】
本発明の化合物は、多様な液相及び固相の化学によって製造される。
典型的な第一工程は、式ＩＩ：
【０１０３】
【化１４】
【０１０４】
［式中、Ｒ２ａとＲ２ｂは、上記に定義される通りであり、ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、又はＦｍｏｃのような慣用のＮ保護基であり、そしてＰＧ＊は、Ｈ又は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はベンジルエステルのような慣用のカルボキシ保護基である］のＰ１合成断片（building block）の製造である。これらの合成断片は新規であり、本発明のさらなる側面を構成する。
【０１０５】
式ＩＩの合成断片は、典型的には、以下のスキーム１に記載のように製造する：
【０１０６】
【化１５】
【０１０７】
好適な出発材料は、Ｎ−保護化シクロブチルアミノ酸であり、そのいくつかは、市販されているか又は以下の「実施例」に示すように、又は J. Med. Chem., 1990 33(10) 2905-2915 において Allan et al. によって記載されるように製造することができる。
【０１０８】
カルボン酸（１ａ）を、ワインレブ（Weinreb）合成を介してＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサム酸（１ｂ）へ変換して、これより対応のアルデヒド（１ｃ）がもたらされる。このアルデヒドは、シクロブチルアミノ酸のカルボン酸官能基の還元とデス・マーチン（Dess Martin）条件下での酸化によっても入手し得る。引き続き、このアルデヒド（１ｃ）をパッセリーニ（Passerini）反応において適正なイソシアニドと反応させて、必要とされるα−ヒドロキシＲ１ａＲ１ｂアミド（ここでＲ１ａは、Ｈである）（１ｄ）を得ることができる。しかしながら、適正なイソシアニドが容易に入手し得ない場合、ｔ−ブチルイソシアニドを代わりに使用して、それによりこのｔ−ブチルアミドを得ることができる。次いで、このアミドの後続の加水分解によって、必要とされるα−ヒドロキシカルボン酸のＰ１合成断片（１ｅ）を得る。一般に、このアミドを加水分解するのに必要とされる強酸性条件はまた、使用されるならば、ＮＢｏｃ保護の消失をもたらす。次いで、このアミンは、Ｐ２合成断片へ直接的にカップリングするために使用しても、あるいは保存する必要があるならば、そのアミンは再保護化してもよい。
【０１０９】
次いで、このように入手したＰ１合成断片を、以下のスキーム２に示すように、Ｃ及びＮ末端で伸長させる。
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
典型的には、式ＩＩの合成断片のＲ１ａ＊Ｒ１ｂ＊アミン（ここでＲ１ａ＊とＲ１ｂ＊は、それぞれＲ１ａとＲ１ｂであるか又はそのシントンであり、下記に概説するＰ３伸長条件へのＲ１ｂ官能基の感受性に照らして選択される）との反応によって、Ｃ末端を初めに伸長する。この反応は、下記に考察するように、慣用のペプチド化学で進行する。その後、このように製造したＰ１プライム側鎖（prime chain）単位をＮ末端で保護化して、慣用のペプチド化学を使用して、Ｐ２で、そして引き続きＰ３合成断片で伸長させる。例えば、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡのような標準カップリング条件を使用して、ＢｏｃＰ２−ＯＨを介してＰ２残基を導入することができる。メタノール中の塩化アセチルで、末端のＢｏｃ保護を再び外して、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡのような標準カップリング条件を使用して、Ｐ３−ＯＨを介してＰ３残基を導入する。
【０１１２】
Ｐ２合成断片に適した、広範囲の適正保護化Ｌ−アミノ酸、又はＰ３合成断片に適した炭素環式又は複素環式カルボン酸は、市販されているか、又は単純な化学によって、又はＷＯ０６／０６４２８６に示されるように入手される。あるいは、Ｐ３及びＰ２合成断片は、初めにカップリングさせてから、Ｐ１プライム側鎖単位と反応させてもよい。
【０１１３】
一般に、最終工程は、所望される式Ｉのα−ケトアミド化合物を提供するために、Ｒ４＊／Ｒ１ａ＊／Ｒ１ｂ＊シントン（存在するならば）のその最終形態への変換と、最後に、デス・マーチン条件を使用するα−ヒドロキシアミド官能基の酸化を含む。
【０１１４】
伸長は、典型的には、好適なカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に、任意選択的には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、等のような塩基の存在下に行う。この反応は、典型的には、２０〜３０℃で、好ましくは約２５℃で行って、完了するのに２〜２４時間を要する。好適な反応溶媒は、ハロゲン化有機溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム、等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル性溶媒、等といった不活性有機溶媒である。
【０１１５】
あるいは、上記の伸長カップリング工程は、初めにＰ３／Ｐ２合成断片をスクシンイミドエステルのような活性酸誘導体へ変換して、次いでそれをＰ１アミンと反応させることによって行うことができる。この反応は、典型的には、完了するのに２〜３時間を要する。この反応に利用する条件は、活性酸誘導体の性質に依存する。例えば、それが酸クロリド誘導体であれば、この反応は、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、等）の存在下に行う。好適な反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンのような極性有機溶媒、又はこれらのあらゆる好適な混合物である。
【０１１６】
本明細書に使用する「Ｎ−保護基」又は「Ｎ−保護化」という用語は、アミノ酸又はペプチドのＮ末端を保護するか又は合成手順の間の望まれない反応に対してアミノ基を保護するように企図された基に言及する。通常使用されるＮ−保護基については、参照により本明細書に組み込まれる、Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1981）に開示されている。Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、等のようなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、等のようなスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル、等のようなカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、等のようなアルキル基；及び、トリメチルシリル、等のようなシリル基が含まれる。好まれるＮ−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル（ｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含まれる。
【０１１７】
ヒドロキシ及び／又はカルボキシ保護基についても、Greene, 同上において広汎に概説されていて、メチルのようなエーテル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、等のような置換メチルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリイソプロピルシリル、等のようなシリルエーテル、１−エトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、等のような置換エチルエーテル、トリチル及びピキシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、具体的には、塩化物）のようなアラルキル基が含まれる。エステルヒドロキシ保護基には、ホルメート、ベンジルホルメート、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、ピバロエート、アダマントエート、メシトエート、ベンゾエート、等のようなエステルが含まれる。炭酸ヒドロキシ保護基には、メチルビニル、アリル、シンナミル、ベンジル、等が含まれる。
【実施例】
【０１１８】
これから、本発明の様々な態様について、以下の「実施例」を参照にして、例示のためにのみ記載する。
以下の実施例では、典型的には、以下のシステムを利用する：
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、示す溶媒において、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ７ Ｔｅｓｌａ ３００ＭＨｚ機器、又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ機器で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの下方及び上方磁場のｐｐｍで示す。共鳴多重性について、ｓ、ｄ、ｔ、ｍ、ｂｒ、及びａｐｐは、それぞれ一重項、二重項、三重項、多重項、ブロード、及びアパレントをそれぞれ示す。質量分析（ＭＳ）スペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７０００ ＴＳＰ又はＦｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７１０ ＤＩ／ＥＩ機器で報告した。ＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＸｔｅｒｒａＴＭ ＭＳ Ｃ８ ２．５μｍ ２．１ｘ３０ｍｍカラム、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ フォトダイオードアレイ検出器、及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤを取り付けたＷａｔｅｒｓ ２７９０ＬＣシステムで得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイは、Ｚｏｒｂａｘ カラムＳＢ−Ｃ８（４．６ｍｍｘ１５ｃｍ）を取り付けたヒューレット・パッカード １１００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、ＡＳＴＭ，メルク）を使用して実施して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ＴＬＣプレコートプレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４（メルク）で実施した。
【０１１９】
合成断片１（ＢＢ１）、Ｐ１合成断片の製造
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
工程ａ）［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１−ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボン酸（３ｇ，１３．９４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１．３６ｇ，１３．９４ミリモル）とＤＩＥＡ（９．２１ｍＬ，５５．７５ミリモル）を加えた。この反応フラスコを０℃へ冷やして、１０分後、この溶液へＨＡＴＵ（５．３０ｇ，１３．９４ミリモル）を加えた（添加時に黄色くなった）。２時間後、減圧でのロータリーエバポレーションによってＤＭＦを除去した。残渣を１００ｍＬ ＥｔＯＡｃに溶かして１０％クエン酸（水溶液）と飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカ上で蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（１：１））によって精製して、ゆっくり結晶化する無色のオイルとして生成物（３．１３ｇ）を収率８７％で得た。
【０１２２】
工程ｂ）（１−ホルミル−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１−ｂ）
乾燥ジエチルエーテル（３５ｍＬ）に溶かしたワインレブアミドＢＢ１−ａ（１．１０ｇ，４．２７ミリモル）の溶液へＬｉＡｌＨ４（２０２ｍｇ，５．３３ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を１５分間撹拌した後で、この反応物を酒石酸水素カリウム（飽和水溶液）のゆっくりとした添加で冷まして、１０分間撹拌した。この溶液を分離漏斗へ注いで、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ（３回）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２回）、及び塩水（１回）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカ上で蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（４：１→３：１））によって精製して、生成物（０．６４７ｇ）を白色の結晶として収率７６％で得た。
【０１２３】
工程ｃ）［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ１−ｃ）
ＢＢ１−ｂ（１．７５ｇ，８．７８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）に溶かして、不活性気体下に氷浴で冷やした。ピリジン（２．８５ｍＬ）に続いてｔ−ブチルイソシアニド（１．５０ｍＬ，１３．３ミリモル）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（１．３５ｍＬ，１７．５ミリモル）を３０分にわたり滴下した。この黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）と、真空下での濃縮。得られた粗生成物をＴＨＦ（２．５ｍＬ）と３／１ ＭｅＯＨ−水中１Ｍ ＬｉＯＨ（２．５ｍＬ）で、室温で処理した。ＴＬＣ（３／１ 石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）。４５分の反応時間の後で、１Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて、層を分離させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と、次いで飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７５ｇシリカ、５／１〜１／１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって、白色の固形物（２．３６ｇ，８９％）を得た。
【０１２４】
工程ｄ（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−ヒドロキシ−酢酸（ＢＢ１）
ＢＢ１−ｃ（１．３０ｇ，４．３３ミリモル）を、アミド加水分解がＬＣＭＳによりモニタリングされるように完了するまで、６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）とともに還流させた。この混合物を蒸発させて、水と数回共沸させた。残渣へ１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えて、この塩基性溶液を真空下に１５分間撹拌した。ｐＨを１０〜１１に保ちながら、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．９２ｇ，８．８０ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、氷浴において１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ，次いで３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗製のＰ１合成断片ＢＢ１（０．６４９ｇ）を得た。
【０１２５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.88 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.40 (br m, 2H), 1.98 (br m, 2H), 1.80 (br m, 2H), 1.35 (s, 9H); ms ES+m/z 146 (100 %), 190 (50 %)。
【０１２６】
合成断片２、代わりのＰ１合成断片（ＢＢ２）の製造
【０１２７】
【化１８】
【０１２８】
工程ａ）（（１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン（ＢＢ２−ａ）
臭化ベンジル（１８５ｇ，１．０８モル）と（１．５ｇ）の塩化水銀の撹拌混合物へエピクロロヒドリン（１００ｇ，１．０８モル）を加えた。この反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ分析により、生成物の生成を確認した。この生成物を、石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって、濃褐色の反応混合物より分離させた。ＴＬＣシステム；石油エーテル：酢酸エチル（９：１），ＲＦ＝０．７。収量；１４８ｇ，５１％。
【０１２９】
工程ｂ）３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（ＢＢ２−ｂ）
水素化ナトリウム（２２．５ｇ，０．５６２モル）の８００ｍＬの乾燥ジオキサン撹拌懸濁液へマロン酸ジエチル（９０ｇ０．５６２モル）を２０分にわたり滴下した。この添加が完了した後で、ＢＢ２−ａ（１４８ｇ，０．５６モル）を２０分にわたり滴下した。次いで、この混合物を還流で２４時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物へ少量のジオキサン（約２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２２．５ｇ，０．５６２モル）を加えて、還流での加熱をさらに４８時間続けた。溶媒を減圧下に一部除去して、この混合物を８００ｍＬの水で処理した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて真空で濃縮して、残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物を得た。ＴＬＣシステム；石油エーテル：酢酸エチル（９：１），ＲＦ＝０．３。収量：１００ｇ，５８％。
【０１３０】
工程ｃ）３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ２−ｃ）
化合物ＢＢ２−ｂ（４０ｇ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム担持チャコール（４ｇ）を加えて、この混合物を５０ｐｓｉにて室温で３．５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、酢酸エチル、ＥｔＯＨで洗浄してから、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を得た。ＴＬＣシステム；石油エーテル：酢酸エチル（９：１），ＲＦ＝０．３。収量：１８ｇ，６４％。
【０１３１】
工程ｄ）３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ２−ｄ）
化合物ＢＢ２−ｃ（１８ｇ，０．０８３３モル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液へＰＣＣ（３７ｇ，０．１７６モル）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液をシリカゲルカラムに通して濾過し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で洗浄してから、同様のカラムに通して濾過した。合わせた画分を減圧下に蒸発させて、所望の化合物（１１ｇ，６２％）を得た。
【０１３２】
工程ｅ）３，３−ジフルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ２−ｅ）
化合物ＢＢ２−ｄ（１１ｇ，０．０５１３モル）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）冷却溶液へＤＡＳＴ（１８．７２ｇ，０．１１６モル）の溶液を滴下して、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へ加えて、ＤＣＭで３回抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（７．７ｇ，６４％）を得た。
【０１３３】
工程ｆ）１−（エトキシカルボニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（ＢＢ２−ｆ）
化合物ＢＢ２−ｅ（７．７ｇ，０．０３２５モル）を氷冷０．５Ｍエタノール性水酸化カリウム溶液（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、ほとんどのエタノールを減圧下に除去した。この混合物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、所望の化合物（５．８ｇ，８６％）を得た。
【０１３４】
工程ｇ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸エチル（ＢＢ２−ｇ）
化合物ＢＢ２−ｆ（５．８ｇ，０．０２７３モル）の乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブタノール（２４．４ｍＬ）、ＤＰＰＡ（７．８７ｇ，０．０２７モル）、及びＴＥＡ（２．８７ｇ，０．０２８４モル）を加えて、この混合物を５時間還流させた。酢酸エチル（約２００ｍＬ）を加えて、有機相を５％クエン酸と飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄した。この溶液を乾燥させて、減圧下に蒸発させた。所望の生成物（４ｇ，５１．４％）をヘキサン／酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。
【０１３５】
工程ｈ）３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ２−ｈ）
化合物ＢＢ２−ｇ（４ｇ，０．０１４３モル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）氷冷溶液へ２Ｍホウ水素化リチウムの溶液（３０ｍＬ）をゆっくり加えて、この混合物をそのまま室温まで温めた。この混合物を室温で３時間撹拌した。氷水と５％クエン酸を加えて、この混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下に蒸発させて、表題化合物（３．１ｇ，９１％）を得た。
【０１３６】
工程ｉ）３，３−ジフルオロ−１−ホルミルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ２−ｉ）
化合物ＢＢ２−ｈ（３．１ｇ，０．０１３０モル）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へデス・マーチン（Dess Martin）ペルヨージナン（１９．９ｇ，０．０４７０モル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で２回、０．５Ｍ ＮａＯＨで２回、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、これより表題化合物（２．７ｇ，８７％）を得た。
【０１３７】
工程ｊ）１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３，３−ジフルオロシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ２−ｊ）
化合物ＢＢ２−ｉ（１．５ｇ，０．００６４モル）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）氷冷溶液へｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．８１ｇ，０．００９モル）とピリジン（２．０４ｇ，０．０２７モル）を加えた。トリフルオロ酢酸（１．５８ｇ，０．０１５モル）を１０分の時間にわたり加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、有機相を５％クエン酸と塩水で２回洗浄した。有機相を蒸発させて、ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かした。１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。５％クエン酸を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、減圧下に蒸発させた。この生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（１．０ｇ，４６％）。
【０１３８】
工程ｋ）２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＢＢ２）
化合物ＢＢ２−ｊ（１ｇ）を６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶かして、加熱して２４時間還流させた後で、ＴＬＣは、この反応がすでに完了に達したことを示した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＴＨＦ；Ｈ２Ｏ（７；３，５０ｍＬ）に溶かして、ＴＥＡ（１．８ｍＬ，０．０１２モル）とＢｏｃ無水物（２．６ｇ，０．０１２モル）をともに加えた。この混合物を室温で８時間撹拌したときに、ＴＬＣによりこの反応がすでに完了に達したことを確認した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣を、クロロホルム中５％メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物（０．６ｇ，７２％）を得た。
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.30 (br s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.90 (br m, 2H), 2.61 (br m, 2H), 1.35 (s, 9H); ms ES+ m/z 281 (100 %)。
合成断片３−代わりのＰ１合成断片（ＢＢ３）の製造
【０１４０】
【化１９】
【０１４１】
工程ａ）（（１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−イルオキシ）メチル）ベンゼン（ＢＢ３−ａ）
臭化ベンジル（４６．０ｇ，０．２６９モル）及びエピクロロヒドリン（２４．９ｇ，０．２６９モル）及び塩化水銀（０．０４ｇ，０．０８５ミリモル）の混合物を１５０℃で１２時間加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、これより表題化合物（５０ｇ，収率７０％）を粘稠な液体として得た。
【０１４２】
工程ｂ）３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ３−ｂ）
撹拌子、滴下漏斗、及び還流冷却器を取り付けた３つ首フラスコへ乾燥ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（４．６ｇ，０．１９２モル）を入れた。この撹拌した反応混合物へマロン酸ジエチル（３０．７５ｇ，０．１９２モル）を３０分にわたり滴下した。この添加が完了した後で、化合物ＢＢ３−ａ（５０ｇ，０．１９モル）を３０分の時間にわたり滴下した。この反応混合物を２４時間還流させた。室温へ冷却後、この反応混合物へＮａＨ（４．６ｇ，０．１９２モル）と乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）を加えて、さらに加熱してさらに４８時間還流させた。溶媒を減圧下に一部除去して、この混合物を水（１５０ｍＬ）で処理した。生成物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中２％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（３３ｇ，収率５７％）を粘稠な液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中１５％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．５。
【０１４３】
工程ｃ）３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ３−ｃ）
化合物ＢＢ３−ｂ（３３ｇ，０．１０８モル）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム担持チャコール（１０ｇ）を加えて、この混合物を５０ｐｓｉ気圧にて室温で４８時間水素化した。触媒をセライトベッドに通す濾過によって除去して、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、これより生成物（３）（１２ｇ，収率５１％）を粘稠な液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中３０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．３。
【０１４４】
工程ｄ）３−フルオロシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（ＢＢ３−ｄ）
化合物ＢＢ３−ｃ（０．８ｇ，０．００３７モル）を乾燥ＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。この冷たい溶液へＤＡＳＴ（１．８ｇ，０．０１１モル）を滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、１２時間撹拌した。この反応混合物を冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液で冷ました。粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液、水に続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１〜２％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、これより表題化合物（４６０ｍｇ，収率５７％）を薄黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中１０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．４。
【０１４５】
工程ｅ）１−（エトキシカルボニル）−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（ＢＢ３−ｅ）
化合物ＢＢ３−ｄ（０．４６ｇ，０．００２１モル）をＥｔＯＨ中の氷冷０．５Ｍ水酸化カリウム溶液（４．２ｍＬ）と水（１．４ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、ほとんどのエタノールを減圧下に除去した。この混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗製の表題化合物（０．３５ｇ，粗製）を得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．３。
【０１４６】
工程ｆ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロシクロブタンカルボン酸エチル（ＢＢ３−ｆ）
化合物ＢＢ３−ｅ（０．３５ｇ，０．００１８モル）の乾燥ジオキサン（６ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブタノール（１．８ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６ｇ，０．００２モル）、及びトリエチルアミン（０．２ｇ，０．００２モル）を加えて、この混合物を５時間還流させた。この反応の完了後、この反応混合物へＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えて、有機層を５％クエン酸（２ｘ２０ｍＬ）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣へＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えて、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（０．２７ｇ，収率５６％）を白色の結晶として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．４。
【０１４７】
工程ｇ）３−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ３−ｇ）
化合物ＢＢ３−ｆ（０．２７ｇ，０．００１モル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）氷冷溶液へ２Ｍホウ水素化リチウム溶液（２ｍＬ，０．００４モル）をゆっくり加えて、この混合物をそのまま室温まで温めた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水（２ｍＬ）と５％クエン酸（５ｍＬ）で冷まして、粗生成物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１５〜１８％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（９０ｍｇ，収率３９％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．５。
【０１４８】
工程ｈ）３−フルオロ−１−ホルミルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ３−ｈ）
乾燥ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の化合物ＢＢ３−ｇ（９０ｍｇ，０．０００４モル）の脱気溶液へデス・マーチンペルヨージナン（０．２１ｇ，０．０００５モル）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて、有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）、０．５Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ、溶出液：石油エーテル中１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これより表題化合物（７５ｍｇ，収率８７％）を白色の結晶性固形物として得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．４。
【０１４９】
工程ｉ）１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ３−ｉ）
化合物ＢＢ３−ｈ（１．３ｇ，０．００５９モル）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）氷冷溶液へｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．７５ｇ，０．００８９モル）と乾燥ピリジン（２．６ｍＬ）を加えた。温度を０℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ，０．０１１８モル）を１０分の時間にわたり加えた。この反応混合物を室温へゆっくり温めて、１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて、有機相を５％クエン酸と塩水で２回洗浄した。有機相を蒸発させて、粗生成物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：２ ｖ／ｖ）中の１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２．６ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を５％クエン酸で冷まして、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させて、次の工程で使用するのに十分純粋である表題化合物（１．６ｇ，収率８４％）を得た。ＴＬＣシステム：石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．３。
【０１５０】
工程ｊ）２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＢＢ３）
化合物ＢＢ３−ｉ（１．６ｇ，０．００５モル）を、アミド加水分解が完了するまで、６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）とともに１６時間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、水と数回同時蒸発させた。生成物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７：３ ｖ／ｖ，５０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やして、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ，０．０１５モル）に続いて二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ，０．０１モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した（この反応を通して、ｐＨを一定間隔でモニタリングして、約１１に保った）。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和して、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル：６０〜１２０メッシュ，溶出液：ＣＨＣｌ３中５％ ＭｅＯＨ）を続けて、これより表題のＰ１合成断片（０．６５ｇ，収率５０％）を固形物として得た。ＴＬＣシステム：ＣＨＣｌ３中３０％ ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３。
【０１５１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.01 (br s, 1H), 5.16 (br m, 1H), 4.97 (br m, 1H), 2.49 (br m, 5H), 1.36 (s, 9H); ms ES+ m/z 262 (100 %)。
合成断片４−例示のＰ１−プライム側鎖合成断片（ＢＢ４）
【０１５２】
【化２０】
【０１５３】
工程ａ）１−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ４−ａ）
５００ｍｇ（１．５１ミリモル）の１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−ヒドロキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem., 199033 (10) 2905-2915 に記載のように、１−［［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルの還元によって製造する）とプロトンスポンジ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン）（１．６３ｇ，６．０４ミリモル）をＤＣＭ（１８ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やして、（４４７ｍｇ，３．０２ミリモル）の四フッ化ホウ素トリメチルオキソニウムを、激しい撹拌下に、固形物として一度に加えた。この反応混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、２０ｍｌの塩水を激しい撹拌下に加えた。有機相を重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、短いシリカカラム（ＤＣＭを溶出液とする）で精製した。生じる生成物を５ｍｌのＴＨＦに溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１Ｍ）の４．５ｍｌを加えて、室温で４．５時間撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングし；シリカとともに蒸発させ、シリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜純正ＥｔＯＡｃ）で精製して、これより表題化合物（２５１ｍｇ，７２％）を得た。LC/MS 232 (M+1)。
【０１５４】
工程ｂ）１−ホルミル−３−メトキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ４−ｂ）
アルコールＢＢ４−ａを２０ｍｌのＤＣＭに溶かし、デス・マーチンペルヨージナンを一度に加えた。２．５時間撹拌し；５０ｍｌのＤＣＭで希釈して、２０ｍｌの１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、撹拌し、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１〜純正ＥｔＯＡｃ）で精製して、これより表題化合物（５００ｍｇ，５９％）を得た。
【０１５５】
工程ｃ）１−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−メトキシシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＢ４）
アルデヒドＢＢ４−ｂ（４９８ｍｇ，１．５６ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（８ｍｌ）に溶かした。ピリジン（０．５２ｍｌ）を撹拌条件下に加えて、続いてシクロプロピルイソニトリルを加えた。この反応物を氷浴に入れて、０．２５ｍｌのＴＦＡを２０分の間滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、ジオキサンに溶かして水酸化リチウムとともに一晩撹拌して、クエン酸で中和した。生じる溶液より、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。シリカ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：３〜１：１）で精製して、これより２６３ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。LC/MS 314 (M+1)。
【０１５６】
方法Ａ
実施例１
【０１５７】
【化２１】
【０１５８】
工程ａ）１−（１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−3-イルアミノ）−２−オキソエチル）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−ａ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）−２−ヒドロキシ酢酸（４００ｍｇ，１．６３ミリモル）の溶液へ１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５８ｍｇ，１．６３ミリモル）とＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ，６．５２ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やして、１０分後にＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，１．６３ミリモル）を加えた。室温でほぼ２時間後、ＬＣ−ＭＳは、生成物を示して出発材料を示さなかったので、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かして、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。ヘプタン：酢酸エチル（１：１）の勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒの２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題化合物（４８８ｍｇ，収率９２％）を白色の固形物として得た。[M+H]+ = 325。
【０１５９】
工程ｂ）（２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−3-イルアミノ）−２−オキソエチル）シクロブチルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−ｂ）
メタノール及び塩化アセチルの予め作製した９対１混合物（１０ｍＬ）を化合物１−ａ（２４４ｍｇ，０．７５２ミリモル）へ加えて、この溶液を６時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を高真空に一晩置いた。生じる非保護化Ｐ１−プライム側鎖合成断片の塩酸塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かして、この溶液へ（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）プロパン酸（１９３ｍｇ，７．５２ミリモル）とＤＩＥＡを加えた。この溶液を０℃へ冷やして、１０分後にＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，１．６３ミリモル）を加えて、この溶液をそのまま室温へ達せしめた。ほぼ２時間後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かして、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。ヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶出させる２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題化合物（２３５ｍｇ，６７％）を得た。[M+H]+ = 464。
【０１６０】
工程ｃ）Ｎ−（（２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−オキソエチル）−シクロブチルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（フェニルスルホンアミド）−ベンズアミド（１−ｃ）
メタノール及び塩化アセチルの予め作製した９対１混合物（８ｍＬ）を化合物１−ｂ（１００ｍｇ，０．２１６ミリモル）へ加えて、この溶液を６時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を高真空に一晩置いた。生じる脱保護化Ｐ２−Ｐ１−プライム側鎖単位の塩酸塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、４−（フェニルスルホンアミド）安息香酸（１９３ｍｇ，７．５２ミリモル）とＤＩＥＡを加えて、この溶液を０℃へ冷やした。１０分後にＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，１．６３ミリモル）を加えて、この溶液をそのまま室温へ達せしめた。ほぼ２時間後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。ＤＣＭ：メタノールの勾配で溶出させるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒの２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題化合物（１１２ｍｇ，８３％）を得た。[M+H]+ = 623。
【０１６１】
工程ｄ）（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）シクロブチルアミノ）−３−（１−メチルシクロブチル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（フェニルスルホンアミド）ベンズアミド（１）
化合物１−ｃ（１１２ｍｇ，０．１８０ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かして、この溶液へデス・マーチンペルヨージナン（１１４ｍｇ，０．２７０ミリモル）を加えた。この濁った反応混合物を４時間撹拌した。その後、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（１５ｍＬ）と１０％ ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）を加えて、この溶液が澄明になるまで撹拌した。相分離器によって、有機相を水相より分離した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物を半分取用ＬＣ−ＭＳでの精製のために少量のアセトニトリル及びＨ２Ｏに溶かした。精製は、移動相Ａ（９０：１０ Ｈ２Ｏ：アセトニトリル、１０ｍＭ ＮＨ４Ａｃ）及びＢ（１０：９０ Ｈ２Ｏ：アセトニトリル、１０ｍＭ ＮＨ４Ａｃ）を３５〜５０％ Ｂより使用するＸＢｒｉｄｇｅ フェニル（５μｍ）カラムで実施した。表題生成物を精製して、凍結乾燥によって、収率２８％（３１ｍｇ）の白色の固形物とした。[M+H]+ = 621。
【０１６２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.15 (s, 3H), 1.48-2.17 (m, 10 H), 2.19-2.37 (m, 2H), 2.70 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.10-7.57 (m, 9 H), 7.81-7.97 (m, 3H), 9.27 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H)。
【０１６３】
実施例２〜４９
以下の表に図解する化合物は、適正なＲ１ａＲ１ｂアミンとＰ１、Ｐ２、及びＰ３合成断片を使用して、最終生成物のα−ケトアミドへのデス・マーチン酸化を続けて、実施例１で概説した手順と同様に製造した。
【０１６４】
【表１−１】
【０１６５】
【表１−２】
【０１６６】
【表２】
【０１６７】
【表３】
【０１６８】
【表４】
【０１６９】
方法Ｂ
実施例５０
【０１７０】
【化２２】
【０１７１】
工程ａ）［１−（シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０−ａ）
ＤＭＦ（約８ｍｌ／ミリモル）に溶かしたＢＢ２（１当量、１．６３ミリモル）の溶液へシクロプロピルアミン（１当量、１．６３ミリモル）とＤＩＥＡ（４当量、６．５２ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やして、１０分後にＨＡＴＵ（１当量、１．６３ミリモル）を加えた。室温でほぼ２時間後、ＬＣ−ＭＳが生成物を示して出発材料を示さなかったので、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。粗生成物を４０ｍＬ ＥｔＯＡｃに溶かして、２５ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒの２５ｇシリカカラムで粗生成物を精製して、これより表題生成物（９２％）を白色の固形物として得た。
【０１７２】
工程ｂ）［１−｛１−［ヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−シクロブチルカルバモイル｝−２−（１−メチル−シクロペンチル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０−ｂ）
メタノール：塩化アセチル（９：１）の溶液（１．５ｍＬ）に化合物５０−ａ（５０ｍｇ，０．１５６ミリモル）を０℃で溶かした。この溶液を室温で１６時間撹拌してから、濃縮して、ＤＣＭと２回同時蒸発させた。得られた残渣を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かしてから、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロペンチル）プロパン酸（ＷＯ２００６／０６４２８６の実施例８に記載のように製造）（４５ｍｇ，０．１６５ミリモル）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１６５ミリモル）の冷溶液へ０℃で加えた。ＤＩＥＡ（１３０μＬ，０．７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かして、シリカカラム（１０ｇ）へ適用した。この化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル ７５：２５〜２５：７５）によって精製して、これより表題化合物（７４ｍｇ，９５％）をジアステレオマーの混合物として得た。MS m/z 478.2 (M+H)+。
【０１７３】
工程ｃ）［１−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−３，３−ジフルオロ−シクロブチルカルバモイル）−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０−ｃ）
実施例１、工程ｄに記載の方法に従ってα−ヒドロキシアミド５０−ｂを酸化した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS m/z 476.2 [M+H]+。
【０１７４】
工程ｄ）Ｎ−［１−（１−シクロプロピルアミノオキサリル−３，３−ジフルオロ−シクロブチルカルバモイル）−２−（１−フルオロ−シクロペンチル）−エチル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（５０）
メタノール：塩化アセチル（９：１）の溶液（１．５ｍＬ）にカルバミン酸エステル５０−ｃ（７１ｍｇ，０．１５ミリモル）を０℃で溶かした。この溶液を室温で１６時間撹拌してから濃縮して、ＤＣＭと２回同時蒸発させた。この粗生成物を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に０℃で溶かしてから、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ，０．１６５ミリモル）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１６５ミリモル）の冷溶液へ加えた。ＤＩＥＡ（１３０μＬ，０．７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かして、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０〜９２：８）で溶出させるシリカカラム（１０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで分取用クロマトグラフィー（２０〜７０％勾配、移動相：アセトニトリル−水、１％ ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、これより表題化合物（４．２ｍｇ，６％）を得た。MS m/z 514.1 494 (M-HF)+。純度９１％（分析用ＬＣＭＳによって評価）。
【０１７５】
以下の表に図解する化合物は、適正なＲ１ａＲ１ｂアミン、Ｐ１及びＰ２の合成断片とＰ３の酸を使用して、方法Ａ又はＢのいずれかに概説される手順と同様に製造した。
【０１７６】
【表５−１】
【０１７７】
【表５−２】
【０１７８】
【表５−３】
【０１７９】
【表５−４】
【０１８０】
【表５−５】
【０１８１】
実施例１２３
【０１８２】
【化２３】
【０１８３】
２−アミノ−３−（１−メチル−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル・ＨＣｌ（１２３−ａ）
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロペンチル）プロパン酸（２７２ｍｇ，１ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を室温で滴下した。ほぼ３時間後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｘ）と同時蒸発させて、過剰のＨＣｌを除去した。得られた化合物をさらに精製せずに後続の工程に使用した。
【０１８４】
工程ｂ）３−（１−メチル−シクロペンチル）−２−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸リチウム塩（１２３−ｂ）
化合物１２３−ａ（１９ｍｇ，８６マイクロモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（３当量）と塩化ピロリジン−１−カルボニル（１当量）を加えた。この反応物を密封管において５０℃まで１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、９０％の変換を示した。この反応溶液へＥｔＯＡｃを加えて、有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、溶媒を真空で除去した。生じる粗製のメチルエステルをＴＨＦに溶かして、メタノール中１Ｍ ＬｉＯＨ（３当量）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析が完全なエステル加水分解を示したので、溶媒を真空で除去してリチウム塩を得て、これをさらに精製せずに後続の工程に使用した。
【０１８５】
工程ｃ）ピロリジン−１−カルボン酸［１−［３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノオキサリル）−シクロブチルカルバモイル］−２−（１−メチル−シクロペンチル）−エチル］−アミド（１２３）
２−（１−アミノ−３−フルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（６４μモル）のＴＦＡ塩をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かして、室温で１０分間予め撹拌した１２３−ｂ（１．２当量）ＰｙＢＯＰ（１．２当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌してから、この反応物へＤＣＭを加えて、有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２ｘ）と１０％ ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥させて真空で濃縮して、残渣を分取用ＬＣ／ＭＳによって精製した。得られたアルコールをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に再び溶かして、デス・マーチンペルヨージナン（１．５当量マイクロモル）を室温で、１分量で加えた。この反応物を室温で２時間撹拌すると、その時間の後でＬＣ／ＭＳ分析は、完全な酸化を示した。この反応物をＤＣＭで希釈して、この溶液を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）及び１０％ ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。有機層を疎水性の相分離器（Phase Separator）に通して溶出させて、真空で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳによって精製して、標的化合物（収量：５．１ｍｇ，ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．９７分、491.14 [M+H]+）を得た。
【０１８６】
生物学の実施例
カテプシンＫタンパク分解触媒活性の定量
ＰＤＢに記載されるように、ヒトの組換え酵素を使用して、カテプシンＫについての簡便なアッセイを行う。
【０１８７】
ＩＤ ＢＣ０１６０５８標準品；ｍＲＮＡ；ＨＵＭ；１６９９ＢＰ。
ＤＥ ヒトカテプシンＫ（濃化異骨症）、ｍＲＮＡ（ｃＤＮＡクローンＭＧＣ：２３１０７。
【０１８８】
ＲＸ ＭＥＤＬＩＮＥ；ＲＸ ＰＵＢＭＥＤ；１２４７７９３２。
ＤＲ ＲＺＰＤ；ＩＲＡＬｐ９６２Ｇ１２３４。
ＤＲ ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ；Ｐ４３２３５；
組換えカテプシンＫは、大腸菌、ピキア、及びバキュロウイルスの系が含まれる、様々な市販の発現系において発現させることができる。この精製された酵素は、慣用法によるプロ配列の除去によって活性化される。反応速度定数の定量のための標準アッセイ条件では、発蛍光ペプチド基質、典型的には、Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣを使用して、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ ２−メルカプトエタノールを含有する１００ｍＭ Ｍｅｓ／トリス（ｐＨ７．０）、又は１００ｍＭ リン酸Ｎａ塩、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＰＥＧ４０００（ｐＨ６．５）、又は５ｍＭ ＥＤＴＡ及び２０ｍＭシステインを含有する１００ｍＭ 酢酸Ｎａ塩（ｐＨ５．５）のいずれかで定量して、いずれの場合も１Ｍ ＤＴＴを安定化剤として含んでもよい。使用した酵素濃度は、５ｎＭであった。ストック基質溶液は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭで調製した。スクリーニングを６０μＭの一定基質濃度で行って、綿密な反応速度試験は、２５０μＭからの基質の倍々希釈で行った。アッセイ中の全ＤＭＳＯ濃度は、３％未満に保った。すべてのアッセイを周囲温度で実施した。生成物の蛍光（３９０ｎｍで励起、４６０ｎｍで放射）を Labsystems Fluoroskan Ascent 蛍光プレートリーダーでモニタリングした。ＡＭＣ産物の産生から１５分にわたり、産物の進行曲線を作成した。
【０１８９】
カテプシンＳ Ｋｉ定量
本アッセイでは、バキュロウイルス発現性のヒトカテプシンＳと Bachem より入手可能なｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ蛍光基質を３８４ウェルフォーマットにおいて使用して、ここでは７種の試験化合物を、既知のカテプシンＳ阻害剤比較薬を含んでなる陽性対照と並行して試験することができる。
【０１９０】
基質の希釈
２８０μｌ／ウェルの１２．５％ ＤＭＳＯを９６ディープウェル・ポリプロピレンプレートの２列のＢ〜Ｈ行へ加える。７０μｌ／ウェルの基質をＡ行へ加える。２ｘ２５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（１００ｍＭ リン酸Ｎａ塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ６．５）をＡ行へ加え、混合し、プレートの下方へＨ行まで倍々希釈する。
【０１９１】
阻害剤の希釈
９６ウェルのＶ字底ポリプロピレンプレートの４行の２〜５及び７〜１２列へ１００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液を加える。
【０１９２】
１及び６列へ２００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液を加える。最上行の第１列へＤＭＳＯで調製した第一の試験化合物を、典型的には最初に定量するＫｉ概数の１０〜３０倍を提供する容量で加える。このＫｉ概数は、９６ウェルＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒＴＭプレートのＢ〜Ｈ行へ１ｍＭ ｂｏｃ−ＶＬＫ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液へ希釈した、ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックの１／１０希釈液）の１０μｌ／ウェルを分配して、Ａ行へ２０μｌ／ウェルを分配する、予備試行より計算する。Ａ行、１〜１０列の別々のウェルへ各１０ｍＭ試験化合物の２μｌを加える。１ｍＭ ＤＴＴ及び２ｎＭカテプシンＳを含有するアッセイ緩衝液の９０μｌをＢ〜Ｈ行の各ウェルへ加え、その１８０μｌをＡ行へ加える。マルチチャネルピペットを使用してＡ行を混合して、Ｇ行まで倍々希釈する。Ｈ行を混合して、蛍光分光光度計で読み取る。この読取り値は、Ｓ＝１００μＭ、及びＫＭ＝１００μＭと設定した競合阻害式へ適合したＰｒｉｓｍデータであり、１００μＭの最大値までのＫｉの推定値を得る。
【０１９３】
第二の試験化合物を最上行の第６列へ加え、第三の試験化合物を第２行の第１列へ加える、等。１μｌの比較薬を最下行の第６列へ加える。第１列を混合して、第５列まで倍々希釈する。第６列を混合して、第１０列まで倍々希釈する。
【０１９４】
５ｘ１０μｌへ設定した８チャンネルのマルチステッピング（multistepping）ピペットを使用して、１０μｌ／ウェルの基質を３８４ウェルアッセイプレートへ分配する。基質希釈プレートの第１列を、Ａ行より始まるアッセイプレートのすべての列へ分配する。マルチチャネルピペットの先端間隔により、交互の行が正確に省略される。第２列を、Ｂ行より始まるすべての列へ分配する。
【０１９５】
４ｘ１０μｌへ設定した１２チャンネルのマルチステッピングピペットを使用して、１０μｌ／ウェルの阻害剤を３８４ウェルアッセイプレートへ分配する。阻害剤希釈プレートの第１行を、Ａ１より始まるアッセイプレートの交互の行へ分配する。マルチチャネルピペットの先端間隔により、交互の列が正確に省略される。同様に、第２、第３、及び第４行をそれぞれＡ２、Ｂ１、及びＢ２より始まる交互の行及び列へ分配する。
【０１９６】
２０μｌのアッセイ緩衝液と２０μｌの１Ｍ ＤＴＴを混合する。２ｎＭの最終濃度を得るのに十分なカテプシンＳを加える。
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４のような分配器を使用して、アッセイプレートの全ウェルへ３０μｌ／ウェルを加えて、Ａｓｃｅｎｔのような蛍光分光光度計で読み取る。
【０１９７】
蛍光読取り値（それぞれ３９０ｎｍ及び４６０ｎｍの波長で励起及び放射、バンド・パスフィルターを使用して設定）は、蛍光基質の酵素切断の程度を反映して、阻害剤があるにもかかわらず、各ウェルに適合した線形比率である。
【０１９８】
各阻害剤についてすべてのウェルでの適合比率を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ２０００を使用する競合阻害式へ適合させて、Ｖ、Ｋｍ、及びＫｉの値を定量する。
カテプシンＬは Ｋｉ
カテプシンＬのＫｉの定量には、上記の手順を以下の修正とともに使用する。
【０１９９】
この酵素は、市販（例えば、Calbiochem）のヒトカテプシンＬである。基質は、Bachem より入手可能なＨ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣである。アッセイ緩衝液は、１００ｍＭ酢酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ５．５）である。ＤＭＳＯストック（１００％ ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をアッセイ緩衝液で１０％へ希釈する。酵素は、アッセイ緩衝液＋１ｍＭジチオスレイトール中５ｎＭ濃度で使用直前に調製する。１００％ ＤＭＳＯにおいて作製した１０ｍＭ阻害剤の２μｌをＡ行へ分配する。５０μＭの基質（＝アッセイ緩衝液で希釈した、ＤＭＳＯ中１０ｍＭストックの１／２００希釈液）の１０μｌ。
【０２００】
阻害試験
上記のアッセイを可変濃度の試験化合物とともに使用して、潜在的な阻害剤をスクリーニングする。基質及び阻害剤の緩衝化溶液への酵素の添加によって反応を開始する。式１：
【０２０１】
【化２４】
【０２０２】
［式中、ｖ０は反応速度であり、Ｖは最大速度であり、Ｓは、ミカエリス定数ＫＭでの基質濃度であり、Ｉは阻害剤の濃度である］に従って、Ｋｉ値を計算した。
本発明の化合物の選択物によって明示されるカテプシンＳ、カテプシンＫ、及びカテプシンＬの阻害を、ナノモル濃度で表現されるＫｉ値として表して、以下の表に提示する。
【０２０３】
【表６】
【０２０４】
このように、式ＩＩの化合物は、カテプシンＳの強力な阻害剤であるが、密接に関連したカテプシンＫ及びＬに優って選択的である。
特許及び特許出願が含まれる、本出願において参照したすべての参考文献は、可能な限り完全な程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０５】
本明細書と以下に続く特許請求項を通して、その内容が他のことを求めなければ、「含む」という単語と「含む（３人称単数）」及び「含んでなる」というような変化形には、述べられる整数、ステップ、整数の群、又はステップの群の包含を含意するが、必ずしも他のあらゆる整数、ステップ、整数の群、又はステップの群の排除を含意しないと理解されたい。
【０２０６】
本記載と特許請求項が一部を形成する本出願は、あらゆる後続の出願に関する優先性の基礎として使用され得る。このような後続出願の特許請求項は、本明細書に記載のあらゆる特徴又は特徴の組合せへ指向される可能性がある。それらは、生成物、組成物、方法、又は使用の特許請求項の形態をとる可能性があり、例として、そして無制限に、以下の特許請求項が含まれる可能性がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈであり；そして
Ｒ１ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボシクリル、及びＨｅｔより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１ｂは、カルボシクリル又はＨｅｔであり；又は
Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが付くＮ原子と一緒に、３〜６の環原子を有する飽和環式アミンを規定し；
ここで該カルボシクリル、Ｈｅｔ、又は環式アミンは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキレニル（ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである）、フェニル、ベンジル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ２アルキレニルより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで該フェニル、ベンジル、又はシクロアルキル部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択され；又は
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３はＣ５−Ｃ１０アルキルであり、該基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ３は、少なくとも２のクロロ又は３のフルオロ置換基があるＣ２−Ｃ４アルキル鎖であり；又は
Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、該基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈｅｔ又はカルボシクリルであり、そのいずれも：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）Ｒｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＯＲｌ、−ＮＲｋ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｋＲｌより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基としてのオキソは、原子価がこのように許容される場合にのみ存在してよく、
ここでＲｋとＲｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか又は、一方がＨであって他方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
及び／又は、ここでＨｅｔ又はカルボシクリル基は、式：−Ｘ−Ｒ５の基で置換されていてもよく；
ここでＸはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、又はＸは０〜３のメチレン基を含んでなる、１〜４員の連結であり、該連結は、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、エテン、エチン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、エステル、エーテル、尿素、又はカルバメート官能基に隣接するか又はその片側に配置され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリルより選択される単環式環であり、該Ｃ１−Ｃ４アルキル又は単環式環は：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、安定した、単環式又は二環式、飽和、部分飽和、又は芳香族の環系であり、それぞれの環は、５若しくは６の環原子を有し；
カルボシクリルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、又はフェニルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又はＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１ｂが、メチル、シクロプロピル、１−フェネチル、又は１〜３の窒素原子と０若しくは１のイオウ原子を含有する５若しくは６員複素環式環であり、該シクロプロピル、フェニル、又は複素環式環は：
Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキレン（ここでＲｘは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレン又はベンジル（該シクロアルキル又はベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）より独立して選択される３までの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
複素環式環が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はチアジアゾリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ１アルキレンで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
複素環式環がピラゾール−１−イルであり、該基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はシクロプロピルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａとＲ２ｂがともにＦである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａが、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はメトキシであり、Ｒ２ｂがＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ネオペンチル、シクロブチルメチル、１−メチルシクロブチルメチル、又は１−メチルシクロペンチルメチルであり、このいずれも、１又は２のＦ又はＯＭｅで置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が１−フルオロシクロブチルメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はピリジニルであり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、又はＮＲｋＳ（＝Ｏ）ｍＲｑで置換されていてもよく；
ここでＲｋは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、又は２である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がモルホリン−４−イルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、そのいずれも４位で置換されるピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであるか、又は１位で置換されるピペリジン−４−イルであり；ここでいずれの場合も、該置換基は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２カルボシクリル又はＮＨＳ（＝Ｏ））Ｈｅｔより選択され、
ここで該カルボシクリル又はＨｅｔは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、４位で、ハロ、アミノ、又はヒドロキシで置換されるシクロヘキシル又はピペラジン−1-イルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
該フェニルが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、又はＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
該フェニルが、ｍ−フルオロ、ｐ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メトキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メチル、ビス−ｐ−クロロ−ｐ−ヒドロキシ、ｍ−シアノ、ｐ−アセトアミド、又はｏ−フルオロ−ｐ−ヒドロキシで置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物とそのための医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに定義されるような化合物の、カテプシンＳの不適正な発現又は活性化を特徴とする障害の予防又は治療のための使用。
【請求項１８】
障害が：
ａ）乾癬；
ｂ）特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）が含まれる自己免疫適応症；又は
ｃ）アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び慢性疼痛が含まれる非自己免疫適応症より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
カテプシンＳの不適正な発現又は活性化を特徴とする障害の予防又は治療のための方法であって、請求項１〜１５のいずれかに定義されるような化合物の有効量の、該障害に罹患しているか又はそのリスク状態にあるヒト又は動物への投与を含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
障害が：
ａ）乾癬；
ｂ）特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）からなる群より選択される自己免疫適応症；又は
ｃ）アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び慢性疼痛からなる群より選択される非自己免疫適応症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択され；
ＰＧは、Ｈ又は慣用のＮ−保護基であり；
ＰＧ＊は、Ｈ又は慣用のヒドロキシ保護基である］の化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈであり；そして
Ｒ１ｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボシクリル、及びＨｅｔより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ１ｂは、カルボシクリル又はＨｅｔであり；又は
Ｒ１ａとＲ１ｂは、それらが付くＮ原子と一緒に、３〜６の環原子を有する飽和環式アミンを規定し；
ここで該カルボシクリル、Ｈｅｔ、又は環式アミンは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキレニル（ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである）、フェニル、ベンジル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ２アルキレニルより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで該フェニル、ベンジル、又はシクロアルキル部分は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択され；又は
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それらが付く炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３はＣ５−Ｃ１０アルキルであり、該基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；又は
Ｒ３は、少なくとも２のクロロ又は３のフルオロ置換基があるＣ２−Ｃ４アルキル鎖であり；又は
Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、該基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈｅｔ又はカルボシクリルであり、そのいずれも：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲｋＲｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）Ｒｌ、−ＮＲｋＣ（＝Ｏ）ＯＲｌ、−ＮＲｋ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｋＲｌより独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基としてのオキソは、原子価がこのように許容される場合にのみ存在してよく、
ここでＲｋとＲｌは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか又は、一方がＨであって他方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
及び／又は、ここでＨｅｔ又はカルボシクリル基は、式：−Ｘ−Ｒ５の基で置換されていてもよく；
ここでＸはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、又はＸは０〜３のメチレン基を含んでなる、１〜４員の連結であり、該連結は、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、エテン、エチン、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ４アルキルアミド、スルホンアミド、アミノスルホニル、エステル、エーテル、尿素、又はカルバメート官能基に隣接するか又はその片側に配置され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリルより選択される単環式環であり、該Ｃ１−Ｃ４アルキル又は単環式環は：
ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、安定した、単環式又は二環式、飽和、部分飽和、又は芳香族の環系であり、それぞれの環は、５若しくは６の環原子を有し；
カルボシクリルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、又はフェニルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又はＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１ｂが、メチル、シクロプロピル、１−フェネチル、又は１〜３の窒素原子と０若しくは１のイオウ原子を含有する５若しくは６員複素環式環であり、該シクロプロピル、フェニル、又は複素環式環は：
Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミン、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキレン（ここでＲｘは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである）又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキレン又はベンジル（該シクロアルキル又はベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシより選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）より独立して選択される３までの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
複素環式環が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はチアジアゾリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ１アルキレンで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
複素環式環がピラゾール−１−イルであり、該基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はシクロプロピルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａとＲ２ｂがともにＦである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａが、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、又はメトキシであり、Ｒ２ｂがＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ネオペンチル、シクロブチルメチル、１−メチルシクロブチルメチル、又は１−メチルシクロペンチルメチルであり、このいずれも、１又は２のＦ又はＯＭｅで置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が１−フルオロシクロブチルメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はピリジニルであり、このいずれも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、又はＮＲｋＳ（＝Ｏ）ｍＲｑで置換されていてもよく；
ここでＲｋは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｈｅｔ、又はカルボシクリルであり、このいずれも、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく；そして
ｍは、０、１、又は２である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がモルホリン−４−イルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、そのいずれも４位で置換されるピペラジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであるか、又は１位で置換されるピペリジン−４−イルであり；ここでいずれの場合も、該置換基は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２カルボシクリル又はＮＨＳ（＝Ｏ））Ｈｅｔより選択され、
ここで該カルボシクリル又はＨｅｔは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、４位で、ハロ、アミノ、又はヒドロキシで置換されるシクロヘキシル又はピペラジン−1-イルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
該フェニルが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、又はＣ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択される１〜３の置換基で置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
該フェニルが、ｍ−フルオロ、ｐ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−クロロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−フルオロ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メトキシ、ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メチル、ビス−ｐ−クロロ−ｐ−ヒドロキシ、ｍ−シアノ、ｐ−アセトアミド、又はｏ−フルオロ−ｐ−ヒドロキシで置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物とそのための医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに定義されるような化合物の、カテプシンＳの不適正な発現又は活性化を特徴とする障害の予防又は治療のための使用。
【請求項１８】
障害が：
ａ）乾癬；
ｂ）特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）が含まれる自己免疫適応症；又は
ｃ）アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び慢性疼痛が含まれる非自己免疫適応症より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
カテプシンＳの不適正な発現又は活性化を特徴とする障害の予防又は治療のための方法であって、請求項１〜１５のいずれかに定義されるような化合物の有効量の、該障害に罹患しているか又はそのリスク状態にあるヒト又は動物への投与を含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
障害が：
ａ）乾癬；
ｂ）特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）からなる群より選択される自己免疫適応症；又は
ｃ）アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び慢性疼痛からなる群より選択される非自己免疫適応症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシより独立して選択され；
ＰＧは、Ｈ又は慣用のＮ−保護基であり；
ＰＧ＊は、Ｈ又は慣用のヒドロキシ保護基である］の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５１２８６４（Ｐ２０１２−５１２８６４Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１７０５（Ｐ２０１１−５４１７０５）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５５８３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０６１５
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５１１１４８０９７）メディヴィル・ユーケイ・リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５５８３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０６１５
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５１１１４８０９７）メディヴィル・ユーケイ・リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]