ジアザ二環系アリール誘導体及びそれらのニコチン様アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドとしての使用
本発明は、ニコチン様アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが認められる新規なジアザ二環系アリール誘導体に関する。それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン様アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが認められる新規なジアザ二環系アリール誘導体に関する。それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２種類のコリン作動性受容体であるムスカリン様アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的作用を及ぼす。
【０００３】
ムスカリン様アセチルコリン受容体は記憶及び認識に重要な脳領域においてニコチン様アセチルコリン受容体と比較して定量的に優位を占めていることは十分に立証されているので、記憶に関連する障害の治療用の薬物の開発を目的とする多くの研究は、ムスカリン様アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に重点がおかれている。
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が発生した。いくつかの疾患は、コリン作動系の変性に関連するものであり、すなわち、アルツハイマー型の老年性痴呆、血管性痴呆及びアルコール中毒に直接関連する器質性脳損傷疾患に起因する認知障害である。実際、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損が原因である場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、そのモジュレーターがコリン作動性受容体、特にニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン様及び／又はモノアミン受容体の、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）の生体アミン輸送体の、新規なモジュレーターの提供を対象とする。
【０００６】
それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するような多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
本発明の化合物は、様々な診断法における、及び特にｉｎ ｖｉｖｏ受容体撮像法（神経撮像法）用の、診断ツール又はモニタリング物質としても有用であり、標識若しくは非標識の形態で用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉにより表されるジアザ二環系アリール誘導体、
【化１】
その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体のいずれかの混合物、又はその製薬上許容できる塩［式中、
ｍは２又は３であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］を提供する。
【０００９】
その第２の態様において、本発明は、本発明の治療有効量のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの製薬上許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に含む薬剤組成物を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減のための薬剤組成物／薬剤の製造のための本発明のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩の使用に関する。
【００１１】
最後の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするそのような動物生体に治療有効量の本発明のジアザ二環系アリール誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的は、当業者には以下の詳細な説明及び実施例から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
ジアザ二環系アリール誘導体
第１の態様において、新規なジアザ二環系アリール誘導体を提供する。本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、一般式Ｉ
【化２】
により表され、その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体のいずれかの混合物、又はその製薬上許容できる塩であってよい［式中、
ｍは２又は３であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、ｍが２又は３であり、ｎが１又は２である式Ｉの化合物である。
【００１５】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２である。
【００１６】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１である。
【００１７】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは２である。
【００１８】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１である。
【００１９】
より好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す式Ｉの化合物である。
【００２０】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は水素又はアルキルを表す。
【００２１】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はアルキルを表す。
【００２２】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は水素、メチル、エチル又はプロピルを表す。
【００２３】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はメチル、エチル又はプロピルを表す。
【００２４】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルを表す。
【００２５】
第３の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されている。
【００２６】
より好ましい実施形態において、Ａはフェニル基を表す。
【００２７】
より好ましい実施形態において、Ａはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員芳香族単環系複素環基を表す。
【００２８】
より好ましい実施形態において、Ａはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員芳香族単環系複素環基を表す。
【００２９】
より好ましい実施形態において、Ａはピリド−２，５−ジイル基、ピリド−３，６−ジイル基、ピリダジン−３，６−ジイル基、ピリミジン−２，４−ジイル基、ピリミジン−４，６−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，６−ジイル基又はトリアジン−２，４−ジイル基である。
【００３０】
より好ましい実施形態において、Ａはフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニル基を表す。
【００３１】
さらなる好ましい実施形態において、Ａはピリダジニル基、特に、ピリダジン−３，６−ジイル又はピリダジン−３，５−ジイルを表す。
【００３２】
最も好ましい実施形態において、Ａはピリダジン−３，６−ジイル基を表す。
【００３３】
第４の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｂがフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００３４】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３５】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基であり、芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル及びトリハロアルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよい。
【００３６】
第５の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｂがフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル又はインドリルを表し、芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００３７】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３８】
より好ましい実施形態において、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル及びトリハロアルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されているフェニルを表す。
【００３９】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル基を表し、芳香族基がアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されていてもよく、Ｒ’はアルキルを表す。
【００４０】
第６の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｂが芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００４１】
より好ましい実施形態において、Ｂは芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００４２】
より好ましい実施形態において、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていて、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す、インドリル基を表す。
【００４３】
より好ましい実施形態において、Ｂはインドリル基を表す。
【００４４】
第７のより好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、ｍは２又は３であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化３】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化４】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００４５】
より好ましい実施形態において、ｍは２又は３であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化５】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化６】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００４６】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化７】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化８】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル及びトリハロアルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよい。
【００４７】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは
【化９】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００４８】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは
【化１０】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００４９】
さらにより好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは
【化１１】
を表し、
Ｂはアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００５０】
第８の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す。
【００５１】
より好ましい実施形態において、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５２】
より好ましい実施形態において、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００５３】
第９の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、ｎが１又は２であり、Ａがフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニルであり、Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていて、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、フェニル、ピリジニル又はインドリルを表し、Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５４】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａはフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって置換されているフェニル又はピリジニル基を表し、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５５】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａはピリダジニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されているフェニルを表し、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５６】
第１０の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、ｍは２又は３であり、ｎは１又は２であり、Ａが式
【化１２】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化１３】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００５７】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化１４】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化１５】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００５８】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ａは
【化１６】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００５９】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ａは
【化１７】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂは、アミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００６０】
よりさらに好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ａは
【化１８】
を表し、
Ｂは、アミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００６１】
その最も好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、
８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（±）−９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
４−［４−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フェニルエチニル］−フェニルアミン；
３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−フェニル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−イソブチルアミド；
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
１−エチル−３−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−尿素；又は
８，８−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンオニウムヨウ化物塩；
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩である。
【００６２】
本明細書に記載する実施形態の２つ又はそれ以上のあらゆる組合せは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００６３】
置換基の定義
本発明の状況において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を意味する。
【００６４】
本発明の状況において、アルキル基は、１価飽和線状又は枝分かれ炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルなどの１個から１８個までの炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは１個から６個までの炭素原子（Ｃ１〜６アルキル、低級アルキル）を含む。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルなどのＣ１〜４アルキル基を意味する。本発明の他の好ましい実施形態において、アルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいＣ１〜３アルキル基を意味する。
【００６５】
本発明の状況において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの、好ましくは３個から７個の炭素原子を含む環状アルキル基（Ｃ３〜７シクロアルキル）を意味する。
【００６６】
本発明の状況において、シクロアルキル−アルキル基は、シクロアルキル基が上で定義したアルキル基上で置換されている、上で定義したシクロアルキル基を意味する。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルなどがある。
【００６７】
本発明の状況において、アルコキシ基は、アルキルが上で定義したとおりである、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシなどがある。
【００６８】
本発明の状況において、シアノアルキル基は、アルキルが上で定義したとおりである、「−アルキル−ＣＮ」基を意味する。
【００６９】
本発明の状況において、芳香族単環系又は二環系炭素環基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。本発明の好ましいアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどがある。
【００７０】
本発明の状況において、５〜６員芳香族単環系複素環式は、その環構造において１つ又は複数のヘテロ原子を保有する５〜６員ヘテロアリールを意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）を含む。
【００７１】
本発明の好ましい５〜６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル（アゾリル）、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどである。
【００７２】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル（アゾリル）、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどである。
【００７３】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルなどである。
【００７４】
本発明のより好ましい６員ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどである。
【００７５】
本発明の状況において、芳香族二環系複素環基は、その環構造に１つ又は複数のヘテロ原子を保有する二環系複素環基を意味する。本発明の状況において、「二環系複素環基」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ縮合５及び６員複素環基を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）を含む。
【００７６】
本発明の好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルなどである。
【００７７】
本発明のより好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルなどである。
【００７８】
本発明のより好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾチアゾリルなどである。
【００７９】
製薬上許容できる塩
本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、意図される投与に適するあらゆる形態で提供することができる。適切な形態は、本発明の化合物の製薬上（すなわち、生理学的に）許容できる塩及びプレ又はプロドラッグの形態を含む。
【００８０】
製薬上許容できる付加塩の例としては、制限なしに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩誘導体、ナフタレン酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等の無毒無機及び有機酸付加塩などがある。そのような塩は、当技術分野でよく知られ、記載されている方法により生成させることができる。
【００８１】
本発明の化合物の金属塩は、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩を含む。
【００８２】
本発明の状況において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も製薬上許容できる塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」は、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩などである。
【００８３】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）体並びにラセミ体で存在していてよい。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内である。
【００８４】
ラセミ体は、既知の方法及び技術により光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸を用い、塩基による処理により光学的に活性なアミン化合物を遊離させることである。ラセミ体を光学対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ又はｌ（酒石酸、マンデル酸又はショウノウスルホン酸）塩の例えば、分別結晶化によりそれらの光学対掌体に分割することができる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されたものなどの光学的に活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの生成により、又は本発明の化合物と光学的に活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバメートの生成により分割することができる。
【００８６】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野で知られている。そのような方法は、「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）においてＪａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによって記載されたものなどがある。
【００８７】
光学活性化合物は、光学活性出発物質からも調製することができる。
【００８８】
ジアザ二環系アリール誘導体を製造する方法
本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、化学合成の従来の方法、例えば、実施例に記載されているものにより調製することができる。本願書に記載する方法用の出発物質は、知られているか、又は市販の化学物質から従来の方法により容易に調製することができる。
【００８９】
また、本発明の１つの化合物は、従来の方法を用いて本発明の他の化合物に変換することができる。
【００９０】
本明細書に記載する反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により分離することができる。
【００９１】
生物学的活性
本発明は、そのリガンド及びモジュレーターがコリン作動性受容体、並びに特にニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患若しくは障害の治療に有用である、ニコチン様受容体のｐｒｏｖｉｓｉｏｎ新規なリガンド及びモジュレーターを対象とする。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン様アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００９２】
それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛に関連する疾患、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患若しくは障害の治療に有用である可能性がある。
【００９３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性疾患、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジア、多動、軽度疼痛、中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、勃起障害、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９４】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、軽度若しくは中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９５】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏又は勃起障害の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９６】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経変性疾患、一過性無酸素症又は誘発性神経変性の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９７】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、炎症性障害、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎又は下痢の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９８】
さらに好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害又はうつ病の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９９】
最後に、本発明の化合物は、嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。そのような嗜癖性物質は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールなどである。嗜癖性物質からの禁断症状は、一般的に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、情動不安、心拍数の低下及び食欲亢進並びに体重増加を特徴とする外傷性経験である。
【０１００】
この状況において、「治療」は、離脱症状及び禁断の治療、防止、予防及び軽減並びに嗜癖物質の摂取量の自発的減少をもたらす治療を含む。
【０１０１】
他の態様において、本発明の化合物は、例えば、様々な組織におけるニコチン様受容体の同定及び位置推定のための診断薬として用いる。
【０１０２】
薬剤有効成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ／日、より好ましくは約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ／日、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇＡＰＩ／日の範囲内にあるが、投与の正確な方式、投与される形態、考慮される適応、対象及び特に当対象の体重並びにさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に依存することが現在予想される。
【０１０３】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモル範囲で、すなわち、１μＭ以下から約１００μＭの範囲で生物学的活性を示す。
【０１０４】
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識又は非標識形で用いることができる。本発明の状況において、標識化合物は、通常天然に見いだされる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている１つ又は複数の原子を有する。標識は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【０１０５】
本発明の標識化合物は、診断手段、放射性トレーサー又は様々な診断方法におけるモニタリング薬、及びｉｎ ｖｉｖｏ受容体撮像に有用であると思われる。
【０１０６】
本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも１つの放射性核種を標識として含む。陽電子放射放射性核種は、すべて使用の候補である。本発明の状況において、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択される。
【０１０７】
本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ軸方向Ｘ線断層撮影（ＣＡＴ）又はその組合せから選択することができる。
【０１０８】
薬剤組成物
他の態様において、本発明は、治療有効量の本発明のジアザ二環系アリール誘導体を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【０１０９】
治療用の本発明の化合物は生の化合物の形で投与することができるが、該有効成分を場合によって生理学的に許容できる塩の形態で、１つ又は複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通常の薬剤補助物質とともに薬剤組成物に導入することが好ましい。
【０１１０】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明のジアザ二環系アリール誘導体又は製薬上許容できる塩若しくはその誘導体を、１つ若しくは複数の製薬上許容できる担体と一緒に、及び場合によって、当技術分野で知られ、使用されている他の治療及び／又は予防用成分を含む薬剤組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に対して害がないという意味において「許容でき」なければならない。
【０１１１】
本発明の薬剤組成物は、所望の療法に適するあらゆる都合のよい経路により投与することができる。好ましい投与経路は、特に錠剤、カプセル剤、ドラジェ、散剤若しくは液体の形態での経口投与、並びに非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。本発明の薬剤組成物は、所望の製剤に適切な標準的方法及び従来の技術を用いて当業者が製造することができる。所望の場合、有効成分の持続的放出をもたらすように構成されている組成物を用いることができる。
【０１１２】
製剤及び投与に関するさらなる技術の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見いだすことができる。
【０１１３】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るための本発明の個別の状況に対する用量の調節によって異なる可能性がある。しかし、現在のところ、個別の投与につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含む薬剤組成物が治療に適すると予想される。
【０１１４】
有効成分は、１日当たり１又は数回投与することができる。十分な結果は、特定の例において、０．１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇｐ．ｏ．と低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、現在のところ、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【０１１５】
治療方法
本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、有用なニコチン様及びモノアミン受容体モジュレーターであり、したがって、コリン作用性機能不全を伴う一連の疾患並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に反応する一連の障害の治療に有用である。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするヒトを含むそのような動物生体に有効な量の本発明のジアザ二環系アリール誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、中枢神経系に関連する。
【０１１８】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、分裂病、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、多動、てんかん、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖及び時差ボケである。
【０１１９】
他の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、平滑筋収縮に関連し、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏及び勃起不全などである。
【０１２０】
第３の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈などの内分泌系に関連するものである。
【０１２１】
第４の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性などの神経変性障害である。
【０１２２】
第５の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎並びに下痢などの炎症性疾患である。
【０１２３】
第６の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、急性、慢性又は再発性の軽度、中等度又は重度疼痛、並びに片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛及び幻影肢痛である。
【０１２４】
第７の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状に関連する。
【０１２５】
適切な用量範囲は、０．１〜１０００ｍｇ／日、１０〜５００ｍｇ／日、及び特に３０〜１００ｍｇ／日で、通常のように、投与の正確な方式、投与される形態、投与の対象となる適応症、当対象及び当対象の体重並びにさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に依存することが現在予想される。
【０１２６】
十分な結果は、特定の例において、０．００５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．と低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１２７】
本発明は、請求の範囲に記載されている本発明の範囲に限定することを意図するものでない以下の実施例に関してさらに説明する。
【０１２８】
（実施例１）
調製例
空気に敏感な試薬又は中間体が関係するすべての反応は、窒素雰囲気中及び無水溶媒中で行わせた。硫酸マグネシウムを後処理における乾燥剤として用い、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１２９】
シス−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（中間体化合物）
メゾ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（１０１．７ｇ、０．２８３モル）をアルゴン雰囲気中でＴＨＦ（４００ｍｌ）に加熱して溶解し、次いで、０℃に冷却した。得られた溶液にＴＨＦ（１５０ｍｌ）中メチルアミン（２７．３ｇ、０．８８モル）のあらかじめ冷却した溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。分離した結晶性物質をろ別し、ろ液を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル４：１を溶離液として用いて、残留物をシリカゲルカラム（長さ１０ｃｍ）上クロマトグラフにかけて５８．９ｇ（９１％）を得た。
【化１９】
【０１３０】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（中間体化合物）
キシレン（１５０ｍｌ）中シス−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（７４．８ｇ、０．３８３モル）の溶液にベンジルアミン（４１．０ｇ、０．３８３モル）を加え、混合物を加熱して１６時間還流した。次いで、キシレンを減圧下で除去し、残留物を２２０℃で１８時間加熱した。得られた粗生成物を、１８０℃、０．１ｍバールで蒸留するために、少しずつ（３０〜４０ｇ）Ｂｕｃｈｉオーブン上で蒸留し、最初のフラクションを収集した（約１時間後）。合わせた最初のフラクションをヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：１）から結晶化させて３０．６（３４％）を得た。
【化２０】
【０１３１】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体化合物）
２００ｍｌの無水ジオキサン中３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの溶液にＬｉＡｌＨ４（７．６ｇ、０．２モル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間沸騰させた。次いで、水（７．５ｍｌ）とジオキサン（４０ｍｌ）との混合物を反応混合物に１滴ずつ加えた。懸濁液を２０分間混合し、高密度のガラスフィルターによりろ過した。ろ液を蒸発し、残留物を、１２０℃、０．１ｍバールで蒸留するために、Ｂｕｃｈｉオーブン上で蒸留した。収量１７．６ｇ（７０％）。
【化２１】
【０１３２】
８−メチル３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体化合物）
メタノール（５０ｍｌ）中３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１７．６ｇ、０．０８モル）のアルゴンにより脱気した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、反応混合物中に水素を２４時間通気した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発し、残留物を、１００℃、０．１ｍバールで蒸留するために、Ｂｕｃｈｉオーブン上で蒸留した。収量８．５ｇ（８５％）。
【化２２】
【０１３３】
方法Ａ
３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（中間体化合物）
８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．０ｇ、１５．８５ｍモル）、３，６−ジブロモピリダジン（３．７７ｇ、１５．８５ｍモル）及びジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、化合物を遊離塩基として得た。収量１．８３ｇ（４１％）。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を加えて、対応する塩を得た。融点１１８．５〜１１９．５℃。
【０１３４】
（±）−３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンフマル酸塩（中間体化合物）
方法Ａに従って（±）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンから調製した。（±）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンは、［Ｍｉｃｈａｅｌｓ ＲＪ及びＺａｕｇｇ ＨＥ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０、第２５巻、６３７頁］に従って調製した。融点１７５．６℃。
【０１３５】
方法Ｂ
８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ１）
３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．６３ｇ、５．７６ｍモル）、フェニルアセチレン（２．９４ｇ、２８．８ｍモル）、パラダサイクル（１０９ｍｇ、０．１１５ｍモル）、ＣｕＩ（１．０９ｇ、５．７５ｍモル）、ＫＩ（９５５ｍｇ、５．７６ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１１．５ｍモル）、ジエチルアミン（８４２ｍｇ、１１．５ｍモル）及びジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を還流下で１５時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、化合物を遊離塩基として得た。収量１．２ｇ（６８％）。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を加えて、対応する塩を得た。融点１４２．４℃。
【０１３６】
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（化合物Ｂ２）
方法Ｂに従って３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及びＮ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドから調製した。融点２９２℃。
【０１３７】
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ３）
方法Ｂに従って３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及び５−エチニル−１Ｈ−インドールから調製した。融点１５９℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４４．１８９Ｄａを示している。計算値３４４．１８７５２Ｄａ、偏差４．３ｐｐｍ。
【０１３８】
（±）−９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｂ４）
方法Ｂに従って（±）−３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンから調製した。融点１２１．３〜１２２．２℃。
【０１３９】
メソ−３，６−ジブロモピメリン酸ジエチル（中間体化合物１）
ピメリン酸（２４０ｇ、１．５モル）を、還流冷却器及びアルゴン入口を取り付けた二口丸底フラスコ（１０００ｍｌ）に入れた。還流冷却器に２つの連続するフラスコ（５００及び１０００ｍｌ）を接続した。第１のフラスコ（５００ｍｌ）をドライアイス−イソプロパノール容器に入れ、第２フラスコにＨＣｌ吸収用の水を半分満たした。塩化チオニル（３６８ｇ、３．０９モル）を３つに分けて（１８０、１００及び８８ｇ）加え、ガスの溶離が止まるまで４０℃で撹拌した。最後に、温度を１００℃に上昇させ、液体ＳＯ２を含む第１のフラスコを取り外した。該フラスコに滴下漏斗及びガス出口を取り付けた。３時間にわたりフラスコに３００ＷのＵＶランプで連続照射し、臭素（４９０ｇ、３．０６モル）を１滴ずつ加えた。生成したＨＢｒを、水を入れた２つの連続するフラスコ（２×１０００ｍｌ）に吸収させた。ＨＢｒの溶離が止まったとき、滴下漏斗に無水エタノール（２００ｍｌ）を満たし、１滴ずつ注意深く加えた。冷却した溶液を水、水性酢酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、複数の部分に分けて（約４０ｍｌずつ）Ｂｕｃｈｉオーブンにより減圧下（０．５〜１．０ｍバール）で１５０℃で蒸留し、第３のフラスコからの画分を収集した。収量４８７ｇ（８７％）。
【０１４０】
シス−１−メチルピペリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（中間体化合物２）
メソ−２，６−ジブロモアジピン酸ジエチル（１）（２３６ｇ、０．６３１モル）を、還流冷却器及び温度計を取り付けた二口丸底フラスコ（２０００ｍｌ）に入れ、アルゴン雰囲気中で無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解した。無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中メチルアミン（６２ｇ、２．０モル）を化合物１の溶液に加えた。温まることを防ぐために、フラスコを冷水中に入れた。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間撹拌し、分離した臭化Ｎ−メチルアンモニウムをろ過により除去し、ＴＨＦで十分に洗浄した。ろ液をロータリーエバポレータで減圧下で濃縮し、残留物（１５６ｇ）を４つに分けて（約３９ｇずつ）Ｂｕｃｈｉオーブンにより減圧下（０．１〜０．４ｍバール）で１２５℃で蒸留し（平均蒸留時間１時間）、第３のフラスコからの画分を収集した。淡黄色油状物としての化合物２の収量１２７．５ｇ（８３％）。
【０１４１】
３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン（中間体化合物３）
キシレン（１５０ｍｌ）中シス−１−メチルピペリジン−２，６−カルボン酸ジエチル（１２７．５ｇ、０．５２４モル）及びベンジルアミン（５７．８ｇ、０．５４０モル）の溶液を丸底フラスコ（２５０ｍｌ）中で４４時間還流した。後者に垂直な空冷コンデンサー（１５ｃｍ）と、続いてリービッヒ冷却器を取り付けて、反応混合物からエタノールを除去できるようにした。キシレンを減圧下でリービッヒ冷却器を通して除去し、油浴温度を２０５℃に上昇させ、混合物をアルゴン雰囲気中で２０時間加熱した。得られた生成物を４つに分けて（約４５ｇずつ）Ｂｕｃｈｉオーブンにより減圧下（０．１ｍバール）で１６０℃で蒸留し（平均蒸留時間１時間）、第３のフラスコからの画分を収集した。３つの合わせた第３の画分（９６ｇ）を５０ｍｌの酢酸エチルに沸騰により溶解し、室温で３日間結晶化させた。結晶性物質をろ別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して３９．５ｇの生成物を白色結晶性固体として得た。ろ液を濃縮し、残留物を４℃で２日間にわたり酢酸エチル（３０ｍｌ）から結晶化させて、６．２ｇの同じ生成物を得た。化合物３の収量は４５．７ｇ（３４％）であった。融点１１７〜１１８℃
【０１４２】
３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体化合物４）
三口丸底フラスコ（１０００ｍｌ）に入れた１，４−ジオキサン中化合物３（４５．７ｇ、０．１７７モル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（９．０ｇ、０．２３７モル）を少しずつ加え、混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間還流した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（９ｍｌ）と１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）との混合物を１滴ずつ注意深く反応フラスコ中に加えた（注意：激しく水素が発生する）。微細懸濁液を室温に冷却し、ＫＯＨ溶液（５０ｍｌの水中２０ｇ）で処理した。有機相を傾斜し、濃縮し、減圧下で濃縮した。残留物をＢｕｃｈｉオーブンで減圧下（０．１ｍバール）で１３０℃で蒸留した。第３の収集フラスコは３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン４（２９．２ｇ、７２％）を粘稠な無色油状物として含んでいた。
【０１４３】
９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体化合物５）
無水エタノール（１００ｍｌ）中化合物４（２８．７ｇ、０．１２５モル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６．３ｇ）をアルゴン雰囲気中で加えた。溶液を６０バール、１００℃で１６時間Ｈ２で水素化した。溶液をブフナー漏斗でろ過し、ろ液をロータリーエバポレータで減圧下で濃縮し、残留物をＢｕｃｈｉオーブンで減圧下（０．１ｍバール）で１００℃で蒸留して化合物５（８．５ｇ、４９％）を無色ゲルとして得た。
【０１４４】
中間体化合物１〜５の調製に関する参考文献：ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ ５５（８）、２０００年８月、５５３〜５６２頁
【０１４５】
方法Ｃ
３−（６−ロド−ピラジン−３−イル）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（中間体化合物；ＪＢＰ１８０９７−ａ）
９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（４．０ｇ、２８．５ｍモル）、３，６−ジヨードピリダジン（９．５ｇ、２８．５ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７．４ｇ、５７．０ｍモル）及びジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を７５℃で４日間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（７５ｍｌ、１Ｍ）を加え、ジオキサンを蒸発し、混合物をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量４．６１ｇ（４７％）。融点１６３〜１６６℃。
【０１４６】
方法Ｄ
９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ１）
３−（６−ロド−ピラジン−３−イル）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０ｇ、１．４５ｍモル）、フェニルアセチレン（０．３０ｇ、２．９０ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｇ、２．９０ｍモル）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１４ｍモル）、パラダサイクル（２７ｍｇ、０．０２９ｍモル）及びジオキサン（２０ｍｌ）を還流下で３日間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（３０ｍｌ、１Ｍ）を加え、ジオキサンを蒸発し、混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量０．３８ｇ（８２％）。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を加えることにより、対応する塩を得た。融点１９６〜２０４℃。
【０１４７】
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝アセトアミド遊離塩基（化合物Ｄ２）
方法ＤによりＮ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドから調製した。融点２７０〜２７１℃。
【０１４８】
３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−フェニル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ３）
方法Ｂにより５−エチニル−１Ｈ−インドールから調製した。融点２９８℃。
【０１４９】
５−エチニル−１Ｈ−インドール（中間体化合物）
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（６．６ｇ、３３．１ｍモル）、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍモル）及び無水トルエン（１００ｍｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。粗混合物を蒸発した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより表題化合物を得た。収量３．４４ｇ（７４％）。油。
【０１５０】
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（中間体化合物）
５−ヨードインドール（２５ｇ、１０２．９ｍモル）、トリフェニルホスフィン（２．７０ｇ、１０．３ｍモル）、ＣｕＩ（１．９６ｇ、１０．３ｍモル）、炭酸カリウム（３５．５ｇ、２５７．２ｍモル）、パラジウム（炭酸カリウム上５重量％、鉛で活性阻害）（０．５５ｇ、５．１４ｍモル）及び１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。２−メチル−３−ブチン−２−オール（２１．６ｇ、２５７ｍモル）を加え、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルを通してろ過し、水性塩酸（２５０ｍｌ、２Ｍ）を加え、トルエンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより表題化合物を得た。収量６．７ｇ（３３％）。融点１１９〜１２３℃。
【０１５１】
方法Ｅ
４−［４−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フェニルエチニル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｅ１）
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（０．４２ｇ、１．１１ｍモル）、水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、４Ｍ）及びエタノール（１０ｍｌ、９６％）の混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を蒸発した。水（３０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより表題化合物を得た。収量０．３０ｇ（８０％）。融点１９１℃。
【０１５２】
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｅ２）
方法Ｅに従ってＮ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］フェニル｝−アセトアミドから調製した。融点２０４〜２１０℃。
【０１５３】
方法Ｆ
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−ベンズアミド遊離塩基（化合物Ｆ１）
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（０．５３ｇ、１．６６ｍモル）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の撹拌混合物に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した塩化ベンゾイル（０．３５ｇ、２．５ｍモル）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で１５時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、１Ｍ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合物を乾燥し、蒸発した。融点８８〜９６℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは４２４．２１４５Ｄａを示す。計算４２４．２１３７３５Ｄａ、偏差１．８ｐｐｍ。
【０１５４】
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオンアミドフマル酸塩（化合物Ｆ２）
方法Ｆに従って４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン及びプロピオン酸無水物から調製した。融点２３８℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３７６．２１５３Ｄａを示す。計算３７６．２１３７３５Ｄａ、偏差４．２ｐｐｍ。
【０１５５】
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−イソブチルアミドフマル酸塩（化合物Ｆ３）
方法Ｆに従って４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン及びイソブチル酸無水物から調製した。融点２１４℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３９０．２３１Ｄａを示す。計算３９０．２２９３８５Ｄａ、偏差４．１ｐｐｍ。
【０１５６】
１−エチル−３−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−尿素遊離塩基（化合物Ｆ４）
方法Ｆに従って４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン及びエチルイソシアネートから調製した。融点２６９℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３９１．２２５３Ｄａを示す。計算３９１．２２４６３４Ｄａ、偏差１．７ｐｐｍ。
【０１５７】
Ｎ−（４−エチニルフェニル）−アセトアミド（中間体化合物）
方法Ｆに従って４−エチニルフェニルアミンから調製した。
【０１５８】
８，８−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンオニウムヨウ化物塩（化合物Ｆ５）
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解したヨードメタン（０．２３ｇ、１．６ｍモル）を、−７０℃の８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、１．６ｍモル）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温にさせ、３日間撹拌した。混合物を蒸発し、メタノール／エーテルの混合物（５％、２０ｍｌ）を加えた後、ろ過した。生成した結晶を乾燥した。Ｍ＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３１９．１９３５Ｄａを示す。計算３１９．１９２３Ｄａ、偏差３．８ｐｐｍ。
【０１５９】
（実施例２）
ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害
この実施例では、本発明の化合物のニコチン様受容体のα７サブタイプへの結合親和力を測定する。
【０１６０】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科ヘビであるブンガラスマルチシンクタス（Ｂｕｎｇａｒｕｓ ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から分離されたペプチドである。α−ブンガロトキシンは、ニューロン及び神経筋ニコチン様受容体に対して高い親和力を有し、強力な拮抗薬として作用する。３Ｈ−α−ブンガロトキシン標識ニコチン様アセチルコリン受容体は、脳に認められるα７サブユニットイソ型及び神経筋接合部におけるα１イソ型によって形成されている。
【０１６１】
組織の調製
調製は、０〜４℃で行った。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ）の大脳皮質を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４及び２．５ｍＭ ＣａＣｌ２を含む１５ｍｌの２０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を２７０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。上清を捨て、ペレットを２０ｍｌの新しい緩衝液で２７０００×ｇでの１０分間の遠心分離により２回洗浄し、次いで、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含む新しい緩衝液（最初の組織１ｇ当たり３５ｍｌ）に再懸濁し、結合アッセイに用いる。
【０１６２】
アッセイ
ホモジネートの一部５００μｌを２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−α−ブンガロトキシン（２ｎＭ、最終濃度）に加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。（−）−ニコチン（１ｍＭ、最終濃度）を用いて非特異的結合を測定する。インキュベーションの後、試料を０．０５％ＰＥＩを含む５ｍｌの氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液に加え、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．１％ＰＥＩに少なくとも６時間あらかじめ浸漬）上に吸引下で直接注加し、２×５ｍｌ氷冷緩衝液で直ちに洗浄する。
【０１６３】
フィルター上の放射能の量を従来の液体シンチレーション計数法により測定する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１６４】
試験値をＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％抑制する被験物質の濃度）として示す。
【０１６５】
これらの実験の結果を下の表１に示す。
【０１６６】
表１
３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合の阻害
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン様アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及びトランスポーターのモジュレーターであることが認められる新規なジアザ二環系アリール誘導体に関する。それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２種類のコリン作動性受容体であるムスカリン様アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的作用を及ぼす。
【０００３】
ムスカリン様アセチルコリン受容体は記憶及び認識に重要な脳領域においてニコチン様アセチルコリン受容体と比較して定量的に優位を占めていることは十分に立証されているので、記憶に関連する障害の治療用の薬物の開発を目的とする多くの研究は、ムスカリン様アセチルコリン受容体モジュレーターの合成に重点がおかれている。
【０００４】
しかし、最近、ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が発生した。いくつかの疾患は、コリン作動系の変性に関連するものであり、すなわち、アルツハイマー型の老年性痴呆、血管性痴呆及びアルコール中毒に直接関連する器質性脳損傷疾患に起因する認知障害である。実際、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠損、ドーパミン作動性欠損、アドレナリン作動性欠損又はセロトニン作動性欠損が原因である場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、そのモジュレーターがコリン作動性受容体、特にニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ニコチン様及び／又はモノアミン受容体の、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）の生体アミン輸送体の、新規なモジュレーターの提供を対象とする。
【０００６】
それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連するような多様な疾患若しくは障害、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、内分泌疾患若しくは障害、神経変性に関連する疾患若しくは障害、炎症、疼痛に関連する疾患若しくは障害、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療に有用である可能性がある。
【０００７】
本発明の化合物は、様々な診断法における、及び特にｉｎ ｖｉｖｏ受容体撮像法（神経撮像法）用の、診断ツール又はモニタリング物質としても有用であり、標識若しくは非標識の形態で用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉにより表されるジアザ二環系アリール誘導体、
【化１】
その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体のいずれかの混合物、又はその製薬上許容できる塩［式中、
ｍは２又は３であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］を提供する。
【０００９】
その第２の態様において、本発明は、本発明の治療有効量のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの製薬上許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に含む薬剤組成物を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減のための薬剤組成物／薬剤の製造のための本発明のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩の使用に関する。
【００１１】
最後の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするそのような動物生体に治療有効量の本発明のジアザ二環系アリール誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的は、当業者には以下の詳細な説明及び実施例から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
ジアザ二環系アリール誘導体
第１の態様において、新規なジアザ二環系アリール誘導体を提供する。本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、一般式Ｉ
【化２】
により表され、その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体のいずれかの混合物、又はその製薬上許容できる塩であってよい［式中、
ｍは２又は３であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、ｍが２又は３であり、ｎが１又は２である式Ｉの化合物である。
【００１５】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２である。
【００１６】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１である。
【００１７】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは２である。
【００１８】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１である。
【００１９】
より好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す式Ｉの化合物である。
【００２０】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は水素又はアルキルを表す。
【００２１】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はアルキルを表す。
【００２２】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は水素、メチル、エチル又はプロピルを表す。
【００２３】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はメチル、エチル又はプロピルを表す。
【００２４】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルを表す。
【００２５】
第３の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されている。
【００２６】
より好ましい実施形態において、Ａはフェニル基を表す。
【００２７】
より好ましい実施形態において、Ａはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員芳香族単環系複素環基を表す。
【００２８】
より好ましい実施形態において、Ａはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員芳香族単環系複素環基を表す。
【００２９】
より好ましい実施形態において、Ａはピリド−２，５−ジイル基、ピリド−３，６−ジイル基、ピリダジン−３，６−ジイル基、ピリミジン−２，４−ジイル基、ピリミジン−４，６−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，６−ジイル基又はトリアジン−２，４−ジイル基である。
【００３０】
より好ましい実施形態において、Ａはフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニル基を表す。
【００３１】
さらなる好ましい実施形態において、Ａはピリダジニル基、特に、ピリダジン−３，６−ジイル又はピリダジン−３，５−ジイルを表す。
【００３２】
最も好ましい実施形態において、Ａはピリダジン−３，６−ジイル基を表す。
【００３３】
第４の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｂがフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００３４】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３５】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基であり、芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル及びトリハロアルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよい。
【００３６】
第５の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｂがフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル又はインドリルを表し、芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００３７】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００３８】
より好ましい実施形態において、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル及びトリハロアルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されているフェニルを表す。
【００３９】
より好ましい実施形態において、Ｂはフェニル基を表し、芳香族基がアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されていてもよく、Ｒ’はアルキルを表す。
【００４０】
第６の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｂが芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００４１】
より好ましい実施形態において、Ｂは芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル又はシクロアルキルを表す。
【００４２】
より好ましい実施形態において、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていて、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す、インドリル基を表す。
【００４３】
より好ましい実施形態において、Ｂはインドリル基を表す。
【００４４】
第７のより好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、ｍは２又は３であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化３】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化４】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００４５】
より好ましい実施形態において、ｍは２又は３であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化５】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化６】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００４６】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化７】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化８】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル及びトリハロアルコキシからなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよい。
【００４７】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは
【化９】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００４８】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは
【化１０】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００４９】
さらにより好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａは
【化１１】
を表し、
Ｂはアミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００５０】
第８の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す。
【００５１】
より好ましい実施形態において、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５２】
より好ましい実施形態において、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００５３】
第９の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、ｎが１又は２であり、Ａがフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニルであり、Ｂが、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって置換されていて、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、フェニル、ピリジニル又はインドリルを表し、Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５４】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａはフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって置換されているフェニル又はピリジニル基を表し、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５５】
より好ましい実施形態において、ｍは２であり、ｎは１又は２であり、Ａはピリダジニルを表し、Ｂは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）−アルキルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されているフェニルを表し、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す。
【００５６】
第１０の好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、式Ｉの化合物であり、ｍは２又は３であり、ｎは１又は２であり、Ａが式
【化１２】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化１３】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す。
【００５７】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１又は２であり、Ａは式
【化１４】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基、又は
【化１５】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００５８】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ａは
【化１６】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂはフェニル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基又はピリダジニル基を表し、芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’からなる群から選択される置換基で場合によって１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル又はシクロアルキルを表す。
【００５９】
より好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ａは
【化１７】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂは、アミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００６０】
よりさらに好ましい実施形態において、ｍは３であり、ｎは１であり、Ａは
【化１８】
を表し、
Ｂは、アミノ又は−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’で場合によって置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はアルキルを表す。
【００６１】
その最も好ましい実施形態において、本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、
８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（±）−９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
４−［４−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フェニルエチニル］−フェニルアミン；
３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−フェニル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−イソブチルアミド；
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
１−エチル−３−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−尿素；又は
８，８−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンオニウムヨウ化物塩；
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩である。
【００６２】
本明細書に記載する実施形態の２つ又はそれ以上のあらゆる組合せは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００６３】
置換基の定義
本発明の状況において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を意味する。
【００６４】
本発明の状況において、アルキル基は、１価飽和線状又は枝分かれ炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルなどの１個から１８個までの炭素原子（Ｃ１〜１８アルキル）、より好ましくは１個から６個までの炭素原子（Ｃ１〜６アルキル、低級アルキル）を含む。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルなどのＣ１〜４アルキル基を意味する。本発明の他の好ましい実施形態において、アルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいＣ１〜３アルキル基を意味する。
【００６５】
本発明の状況において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの、好ましくは３個から７個の炭素原子を含む環状アルキル基（Ｃ３〜７シクロアルキル）を意味する。
【００６６】
本発明の状況において、シクロアルキル−アルキル基は、シクロアルキル基が上で定義したアルキル基上で置換されている、上で定義したシクロアルキル基を意味する。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例としては、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルなどがある。
【００６７】
本発明の状況において、アルコキシ基は、アルキルが上で定義したとおりである、「アルキル−Ｏ−」基を意味する。本発明の好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ及びエトキシなどがある。
【００６８】
本発明の状況において、シアノアルキル基は、アルキルが上で定義したとおりである、「−アルキル−ＣＮ」基を意味する。
【００６９】
本発明の状況において、芳香族単環系又は二環系炭素環基は、単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。本発明の好ましいアリール基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどがある。
【００７０】
本発明の状況において、５〜６員芳香族単環系複素環式は、その環構造において１つ又は複数のヘテロ原子を保有する５〜６員ヘテロアリールを意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）を含む。
【００７１】
本発明の好ましい５〜６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル（アゾリル）、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどである。
【００７２】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル（アゾリル）、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどである。
【００７３】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルなどである。
【００７４】
本発明のより好ましい６員ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルなどである。
【００７５】
本発明の状況において、芳香族二環系複素環基は、その環構造に１つ又は複数のヘテロ原子を保有する二環系複素環基を意味する。本発明の状況において、「二環系複素環基」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ縮合５及び６員複素環基を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）を含む。
【００７６】
本発明の好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルなどである。
【００７７】
本発明のより好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルなどである。
【００７８】
本発明のより好ましい二環系ヘテロアリール基は、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾチアゾリルなどである。
【００７９】
製薬上許容できる塩
本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、意図される投与に適するあらゆる形態で提供することができる。適切な形態は、本発明の化合物の製薬上（すなわち、生理学的に）許容できる塩及びプレ又はプロドラッグの形態を含む。
【００８０】
製薬上許容できる付加塩の例としては、制限なしに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩誘導体、ナフタレン酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等の無毒無機及び有機酸付加塩などがある。そのような塩は、当技術分野でよく知られ、記載されている方法により生成させることができる。
【００８１】
本発明の化合物の金属塩は、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩を含む。
【００８２】
本発明の状況において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も製薬上許容できる塩として考えられる。好ましい「オニウム塩」は、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩などである。
【００８３】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）体並びにラセミ体で存在していてよい。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内である。
【００８４】
ラセミ体は、既知の方法及び技術により光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸を用い、塩基による処理により光学的に活性なアミン化合物を遊離させることである。ラセミ体を光学対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ又はｌ（酒石酸、マンデル酸又はショウノウスルホン酸）塩の例えば、分別結晶化によりそれらの光学対掌体に分割することができる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されたものなどの光学的に活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの生成により、又は本発明の化合物と光学的に活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバメートの生成により分割することができる。
【００８６】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野で知られている。そのような方法は、「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）においてＪａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによって記載されたものなどがある。
【００８７】
光学活性化合物は、光学活性出発物質からも調製することができる。
【００８８】
ジアザ二環系アリール誘導体を製造する方法
本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、化学合成の従来の方法、例えば、実施例に記載されているものにより調製することができる。本願書に記載する方法用の出発物質は、知られているか、又は市販の化学物質から従来の方法により容易に調製することができる。
【００８９】
また、本発明の１つの化合物は、従来の方法を用いて本発明の他の化合物に変換することができる。
【００９０】
本明細書に記載する反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等により分離することができる。
【００９１】
生物学的活性
本発明は、そのリガンド及びモジュレーターがコリン作動性受容体、並びに特にニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患若しくは障害の治療に有用である、ニコチン様受容体のｐｒｏｖｉｓｉｏｎ新規なリガンド及びモジュレーターを対象とする。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン様アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００９２】
それらの薬理学的プロファイルのため、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症、疼痛に関連する疾患、及び化学物質の乱用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状のような多様な疾患若しくは障害の治療に有用である可能性がある。
【００９３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性疾患、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジア、多動、軽度疼痛、中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、勃起障害、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９４】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、疼痛、軽度若しくは中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９５】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、平滑筋収縮に関連する疾患若しくは障害、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏又は勃起障害の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９６】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経変性疾患、一過性無酸素症又は誘発性神経変性の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９７】
より好ましい実施形態において、本発明の化合物は、炎症性障害、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎又は下痢の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９８】
さらに好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性神経障害、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害又はうつ病の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。
【００９９】
最後に、本発明の化合物は、嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状の治療、予防又は軽減に有用である可能性がある。そのような嗜癖性物質は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールなどである。嗜癖性物質からの禁断症状は、一般的に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、情動不安、心拍数の低下及び食欲亢進並びに体重増加を特徴とする外傷性経験である。
【０１００】
この状況において、「治療」は、離脱症状及び禁断の治療、防止、予防及び軽減並びに嗜癖物質の摂取量の自発的減少をもたらす治療を含む。
【０１０１】
他の態様において、本発明の化合物は、例えば、様々な組織におけるニコチン様受容体の同定及び位置推定のための診断薬として用いる。
【０１０２】
薬剤有効成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ／日、より好ましくは約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ／日、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇＡＰＩ／日の範囲内にあるが、投与の正確な方式、投与される形態、考慮される適応、対象及び特に当対象の体重並びにさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に依存することが現在予想される。
【０１０３】
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモル範囲で、すなわち、１μＭ以下から約１００μＭの範囲で生物学的活性を示す。
【０１０４】
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識又は非標識形で用いることができる。本発明の状況において、標識化合物は、通常天然に見いだされる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている１つ又は複数の原子を有する。標識は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【０１０５】
本発明の標識化合物は、診断手段、放射性トレーサー又は様々な診断方法におけるモニタリング薬、及びｉｎ ｖｉｖｏ受容体撮像に有用であると思われる。
【０１０６】
本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも１つの放射性核種を標識として含む。陽電子放射放射性核種は、すべて使用の候補である。本発明の状況において、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択される。
【０１０７】
本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ軸方向Ｘ線断層撮影（ＣＡＴ）又はその組合せから選択することができる。
【０１０８】
薬剤組成物
他の態様において、本発明は、治療有効量の本発明のジアザ二環系アリール誘導体を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【０１０９】
治療用の本発明の化合物は生の化合物の形で投与することができるが、該有効成分を場合によって生理学的に許容できる塩の形態で、１つ又は複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通常の薬剤補助物質とともに薬剤組成物に導入することが好ましい。
【０１１０】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明のジアザ二環系アリール誘導体又は製薬上許容できる塩若しくはその誘導体を、１つ若しくは複数の製薬上許容できる担体と一緒に、及び場合によって、当技術分野で知られ、使用されている他の治療及び／又は予防用成分を含む薬剤組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に対して害がないという意味において「許容でき」なければならない。
【０１１１】
本発明の薬剤組成物は、所望の療法に適するあらゆる都合のよい経路により投与することができる。好ましい投与経路は、特に錠剤、カプセル剤、ドラジェ、散剤若しくは液体の形態での経口投与、並びに非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。本発明の薬剤組成物は、所望の製剤に適切な標準的方法及び従来の技術を用いて当業者が製造することができる。所望の場合、有効成分の持続的放出をもたらすように構成されている組成物を用いることができる。
【０１１２】
製剤及び投与に関するさらなる技術の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見いだすことができる。
【０１１３】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るための本発明の個別の状況に対する用量の調節によって異なる可能性がある。しかし、現在のところ、個別の投与につき約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含む薬剤組成物が治療に適すると予想される。
【０１１４】
有効成分は、１日当たり１又は数回投与することができる。十分な結果は、特定の例において、０．１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇｐ．ｏ．と低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、現在のところ、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．であると考えられる。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【０１１５】
治療方法
本発明のジアザ二環系アリール誘導体は、有用なニコチン様及びモノアミン受容体モジュレーターであり、したがって、コリン作用性機能不全を伴う一連の疾患並びにｎＡＣｈＲモジュレーターの作用に反応する一連の障害の治療に有用である。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするヒトを含むそのような動物生体に有効な量の本発明のジアザ二環系アリール誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、中枢神経系に関連する。
【０１１８】
好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラトゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、分裂病、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、多動、てんかん、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖及び時差ボケである。
【０１１９】
他の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、平滑筋収縮に関連し、けいれん性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏及び勃起不全などである。
【０１２０】
第３の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈などの内分泌系に関連するものである。
【０１２１】
第４の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、一過性無酸素症及び誘発性神経変性などの神経変性障害である。
【０１２２】
第５の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、座瘡及び酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎並びに下痢などの炎症性疾患である。
【０１２３】
第６の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、急性、慢性又は再発性の軽度、中等度又は重度疼痛、並びに片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛及び幻影肢痛である。
【０１２４】
第７の好ましい実施形態において、疾患、障害又は状態は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状に関連する。
【０１２５】
適切な用量範囲は、０．１〜１０００ｍｇ／日、１０〜５００ｍｇ／日、及び特に３０〜１００ｍｇ／日で、通常のように、投与の正確な方式、投与される形態、投与の対象となる適応症、当対象及び当対象の体重並びにさらに担当する医師又は獣医の好み及び経験に依存することが現在予想される。
【０１２６】
十分な結果は、特定の例において、０．００５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．と低い用量で得ることができる。用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１２７】
本発明は、請求の範囲に記載されている本発明の範囲に限定することを意図するものでない以下の実施例に関してさらに説明する。
【０１２８】
（実施例１）
調製例
空気に敏感な試薬又は中間体が関係するすべての反応は、窒素雰囲気中及び無水溶媒中で行わせた。硫酸マグネシウムを後処理における乾燥剤として用い、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【０１２９】
シス−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（中間体化合物）
メゾ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（１０１．７ｇ、０．２８３モル）をアルゴン雰囲気中でＴＨＦ（４００ｍｌ）に加熱して溶解し、次いで、０℃に冷却した。得られた溶液にＴＨＦ（１５０ｍｌ）中メチルアミン（２７．３ｇ、０．８８モル）のあらかじめ冷却した溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。分離した結晶性物質をろ別し、ろ液を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル４：１を溶離液として用いて、残留物をシリカゲルカラム（長さ１０ｃｍ）上クロマトグラフにかけて５８．９ｇ（９１％）を得た。
【化１９】
【０１３０】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（中間体化合物）
キシレン（１５０ｍｌ）中シス−１−メチルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（７４．８ｇ、０．３８３モル）の溶液にベンジルアミン（４１．０ｇ、０．３８３モル）を加え、混合物を加熱して１６時間還流した。次いで、キシレンを減圧下で除去し、残留物を２２０℃で１８時間加熱した。得られた粗生成物を、１８０℃、０．１ｍバールで蒸留するために、少しずつ（３０〜４０ｇ）Ｂｕｃｈｉオーブン上で蒸留し、最初のフラクションを収集した（約１時間後）。合わせた最初のフラクションをヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：１）から結晶化させて３０．６（３４％）を得た。
【化２０】
【０１３１】
３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体化合物）
２００ｍｌの無水ジオキサン中３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの溶液にＬｉＡｌＨ４（７．６ｇ、０．２モル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間沸騰させた。次いで、水（７．５ｍｌ）とジオキサン（４０ｍｌ）との混合物を反応混合物に１滴ずつ加えた。懸濁液を２０分間混合し、高密度のガラスフィルターによりろ過した。ろ液を蒸発し、残留物を、１２０℃、０．１ｍバールで蒸留するために、Ｂｕｃｈｉオーブン上で蒸留した。収量１７．６ｇ（７０％）。
【化２１】
【０１３２】
８−メチル３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体化合物）
メタノール（５０ｍｌ）中３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１７．６ｇ、０．０８モル）のアルゴンにより脱気した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、反応混合物中に水素を２４時間通気した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発し、残留物を、１００℃、０．１ｍバールで蒸留するために、Ｂｕｃｈｉオーブン上で蒸留した。収量８．５ｇ（８５％）。
【化２２】
【０１３３】
方法Ａ
３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（中間体化合物）
８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．０ｇ、１５．８５ｍモル）、３，６−ジブロモピリダジン（３．７７ｇ、１５．８５ｍモル）及びジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、化合物を遊離塩基として得た。収量１．８３ｇ（４１％）。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を加えて、対応する塩を得た。融点１１８．５〜１１９．５℃。
【０１３４】
（±）−３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンフマル酸塩（中間体化合物）
方法Ａに従って（±）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンから調製した。（±）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンは、［Ｍｉｃｈａｅｌｓ ＲＪ及びＺａｕｇｇ ＨＥ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０、第２５巻、６３７頁］に従って調製した。融点１７５．６℃。
【０１３５】
方法Ｂ
８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ１）
３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．６３ｇ、５．７６ｍモル）、フェニルアセチレン（２．９４ｇ、２８．８ｍモル）、パラダサイクル（１０９ｍｇ、０．１１５ｍモル）、ＣｕＩ（１．０９ｇ、５．７５ｍモル）、ＫＩ（９５５ｍｇ、５．７６ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１１．５ｍモル）、ジエチルアミン（８４２ｍｇ、１１．５ｍモル）及びジオキサン（４０ｍｌ）の混合物を還流下で１５時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、化合物を遊離塩基として得た。収量１．２ｇ（６８％）。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を加えて、対応する塩を得た。融点１４２．４℃。
【０１３６】
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（化合物Ｂ２）
方法Ｂに従って３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及びＮ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドから調製した。融点２９２℃。
【０１３７】
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマル酸塩（化合物Ｂ３）
方法Ｂに従って３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及び５−エチニル−１Ｈ−インドールから調製した。融点１５９℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４４．１８９Ｄａを示している。計算値３４４．１８７５２Ｄａ、偏差４．３ｐｐｍ。
【０１３８】
（±）−９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｂ４）
方法Ｂに従って（±）−３−（６−ブロモピリダジン−３−イル）−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンから調製した。融点１２１．３〜１２２．２℃。
【０１３９】
メソ−３，６−ジブロモピメリン酸ジエチル（中間体化合物１）
ピメリン酸（２４０ｇ、１．５モル）を、還流冷却器及びアルゴン入口を取り付けた二口丸底フラスコ（１０００ｍｌ）に入れた。還流冷却器に２つの連続するフラスコ（５００及び１０００ｍｌ）を接続した。第１のフラスコ（５００ｍｌ）をドライアイス−イソプロパノール容器に入れ、第２フラスコにＨＣｌ吸収用の水を半分満たした。塩化チオニル（３６８ｇ、３．０９モル）を３つに分けて（１８０、１００及び８８ｇ）加え、ガスの溶離が止まるまで４０℃で撹拌した。最後に、温度を１００℃に上昇させ、液体ＳＯ２を含む第１のフラスコを取り外した。該フラスコに滴下漏斗及びガス出口を取り付けた。３時間にわたりフラスコに３００ＷのＵＶランプで連続照射し、臭素（４９０ｇ、３．０６モル）を１滴ずつ加えた。生成したＨＢｒを、水を入れた２つの連続するフラスコ（２×１０００ｍｌ）に吸収させた。ＨＢｒの溶離が止まったとき、滴下漏斗に無水エタノール（２００ｍｌ）を満たし、１滴ずつ注意深く加えた。冷却した溶液を水、水性酢酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、複数の部分に分けて（約４０ｍｌずつ）Ｂｕｃｈｉオーブンにより減圧下（０．５〜１．０ｍバール）で１５０℃で蒸留し、第３のフラスコからの画分を収集した。収量４８７ｇ（８７％）。
【０１４０】
シス−１−メチルピペリジン−２，６−ジカルボン酸ジエチル（中間体化合物２）
メソ−２，６−ジブロモアジピン酸ジエチル（１）（２３６ｇ、０．６３１モル）を、還流冷却器及び温度計を取り付けた二口丸底フラスコ（２０００ｍｌ）に入れ、アルゴン雰囲気中で無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解した。無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中メチルアミン（６２ｇ、２．０モル）を化合物１の溶液に加えた。温まることを防ぐために、フラスコを冷水中に入れた。反応混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間撹拌し、分離した臭化Ｎ−メチルアンモニウムをろ過により除去し、ＴＨＦで十分に洗浄した。ろ液をロータリーエバポレータで減圧下で濃縮し、残留物（１５６ｇ）を４つに分けて（約３９ｇずつ）Ｂｕｃｈｉオーブンにより減圧下（０．１〜０．４ｍバール）で１２５℃で蒸留し（平均蒸留時間１時間）、第３のフラスコからの画分を収集した。淡黄色油状物としての化合物２の収量１２７．５ｇ（８３％）。
【０１４１】
３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン（中間体化合物３）
キシレン（１５０ｍｌ）中シス−１−メチルピペリジン−２，６−カルボン酸ジエチル（１２７．５ｇ、０．５２４モル）及びベンジルアミン（５７．８ｇ、０．５４０モル）の溶液を丸底フラスコ（２５０ｍｌ）中で４４時間還流した。後者に垂直な空冷コンデンサー（１５ｃｍ）と、続いてリービッヒ冷却器を取り付けて、反応混合物からエタノールを除去できるようにした。キシレンを減圧下でリービッヒ冷却器を通して除去し、油浴温度を２０５℃に上昇させ、混合物をアルゴン雰囲気中で２０時間加熱した。得られた生成物を４つに分けて（約４５ｇずつ）Ｂｕｃｈｉオーブンにより減圧下（０．１ｍバール）で１６０℃で蒸留し（平均蒸留時間１時間）、第３のフラスコからの画分を収集した。３つの合わせた第３の画分（９６ｇ）を５０ｍｌの酢酸エチルに沸騰により溶解し、室温で３日間結晶化させた。結晶性物質をろ別し、少量の酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して３９．５ｇの生成物を白色結晶性固体として得た。ろ液を濃縮し、残留物を４℃で２日間にわたり酢酸エチル（３０ｍｌ）から結晶化させて、６．２ｇの同じ生成物を得た。化合物３の収量は４５．７ｇ（３４％）であった。融点１１７〜１１８℃
【０１４２】
３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体化合物４）
三口丸底フラスコ（１０００ｍｌ）に入れた１，４−ジオキサン中化合物３（４５．７ｇ、０．１７７モル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（９．０ｇ、０．２３７モル）を少しずつ加え、混合物をアルゴン雰囲気中で１８時間還流した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（９ｍｌ）と１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）との混合物を１滴ずつ注意深く反応フラスコ中に加えた（注意：激しく水素が発生する）。微細懸濁液を室温に冷却し、ＫＯＨ溶液（５０ｍｌの水中２０ｇ）で処理した。有機相を傾斜し、濃縮し、減圧下で濃縮した。残留物をＢｕｃｈｉオーブンで減圧下（０．１ｍバール）で１３０℃で蒸留した。第３の収集フラスコは３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン４（２９．２ｇ、７２％）を粘稠な無色油状物として含んでいた。
【０１４３】
９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（中間体化合物５）
無水エタノール（１００ｍｌ）中化合物４（２８．７ｇ、０．１２５モル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６．３ｇ）をアルゴン雰囲気中で加えた。溶液を６０バール、１００℃で１６時間Ｈ２で水素化した。溶液をブフナー漏斗でろ過し、ろ液をロータリーエバポレータで減圧下で濃縮し、残留物をＢｕｃｈｉオーブンで減圧下（０．１ｍバール）で１００℃で蒸留して化合物５（８．５ｇ、４９％）を無色ゲルとして得た。
【０１４４】
中間体化合物１〜５の調製に関する参考文献：ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ ５５（８）、２０００年８月、５５３〜５６２頁
【０１４５】
方法Ｃ
３−（６−ロド−ピラジン−３−イル）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン遊離塩基（中間体化合物；ＪＢＰ１８０９７−ａ）
９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（４．０ｇ、２８．５ｍモル）、３，６−ジヨードピリダジン（９．５ｇ、２８．５ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７．４ｇ、５７．０ｍモル）及びジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を７５℃で４日間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（７５ｍｌ、１Ｍ）を加え、ジオキサンを蒸発し、混合物をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量４．６１ｇ（４７％）。融点１６３〜１６６℃。
【０１４６】
方法Ｄ
９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ１）
３−（６−ロド−ピラジン−３−イル）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５０ｇ、１．４５ｍモル）、フェニルアセチレン（０．３０ｇ、２．９０ｍモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｇ、２．９０ｍモル）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１４ｍモル）、パラダサイクル（２７ｍｇ、０．０２９ｍモル）及びジオキサン（２０ｍｌ）を還流下で３日間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（３０ｍｌ、１Ｍ）を加え、ジオキサンを蒸発し、混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。収量０．３８ｇ（８２％）。フマル酸で飽和したジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）を加えることにより、対応する塩を得た。融点１９６〜２０４℃。
【０１４７】
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝アセトアミド遊離塩基（化合物Ｄ２）
方法ＤによりＮ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドから調製した。融点２７０〜２７１℃。
【０１４８】
３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−フェニル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンフマル酸塩（化合物Ｄ３）
方法Ｂにより５−エチニル−１Ｈ−インドールから調製した。融点２９８℃。
【０１４９】
５−エチニル−１Ｈ−インドール（中間体化合物）
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（６．６ｇ、３３．１ｍモル）、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍモル）及び無水トルエン（１００ｍｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。粗混合物を蒸発した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより表題化合物を得た。収量３．４４ｇ（７４％）。油。
【０１５０】
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（中間体化合物）
５−ヨードインドール（２５ｇ、１０２．９ｍモル）、トリフェニルホスフィン（２．７０ｇ、１０．３ｍモル）、ＣｕＩ（１．９６ｇ、１０．３ｍモル）、炭酸カリウム（３５．５ｇ、２５７．２ｍモル）、パラジウム（炭酸カリウム上５重量％、鉛で活性阻害）（０．５５ｇ、５．１４ｍモル）及び１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。２−メチル−３−ブチン−２−オール（２１．６ｇ、２５７ｍモル）を加え、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルを通してろ過し、水性塩酸（２５０ｍｌ、２Ｍ）を加え、トルエンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより表題化合物を得た。収量６．７ｇ（３３％）。融点１１９〜１２３℃。
【０１５１】
方法Ｅ
４−［４−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フェニルエチニル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｅ１）
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（０．４２ｇ、１．１１ｍモル）、水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、４Ｍ）及びエタノール（１０ｍｌ、９６％）の混合物を還流下で２時間撹拌した。混合物を蒸発した。水（３０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン、１０％メタノール及び１％水性アンモニアを溶媒として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより表題化合物を得た。収量０．３０ｇ（８０％）。融点１９１℃。
【０１５２】
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｅ２）
方法Ｅに従ってＮ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］フェニル｝−アセトアミドから調製した。融点２０４〜２１０℃。
【０１５３】
方法Ｆ
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−ベンズアミド遊離塩基（化合物Ｆ１）
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（０．５３ｇ、１．６６ｍモル）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の撹拌混合物に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した塩化ベンゾイル（０．３５ｇ、２．５ｍモル）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で１５時間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、１Ｍ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合物を乾燥し、蒸発した。融点８８〜９６℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは４２４．２１４５Ｄａを示す。計算４２４．２１３７３５Ｄａ、偏差１．８ｐｐｍ。
【０１５４】
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオンアミドフマル酸塩（化合物Ｆ２）
方法Ｆに従って４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン及びプロピオン酸無水物から調製した。融点２３８℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３７６．２１５３Ｄａを示す。計算３７６．２１３７３５Ｄａ、偏差４．２ｐｐｍ。
【０１５５】
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−イソブチルアミドフマル酸塩（化合物Ｆ３）
方法Ｆに従って４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン及びイソブチル酸無水物から調製した。融点２１４℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３９０．２３１Ｄａを示す。計算３９０．２２９３８５Ｄａ、偏差４．１ｐｐｍ。
【０１５６】
１−エチル−３−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−尿素遊離塩基（化合物Ｆ４）
方法Ｆに従って４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン及びエチルイソシアネートから調製した。融点２６９℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３９１．２２５３Ｄａを示す。計算３９１．２２４６３４Ｄａ、偏差１．７ｐｐｍ。
【０１５７】
Ｎ−（４−エチニルフェニル）−アセトアミド（中間体化合物）
方法Ｆに従って４−エチニルフェニルアミンから調製した。
【０１５８】
８，８−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンオニウムヨウ化物塩（化合物Ｆ５）
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解したヨードメタン（０．２３ｇ、１．６ｍモル）を、−７０℃の８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、１．６ｍモル）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。混合物を室温にさせ、３日間撹拌した。混合物を蒸発し、メタノール／エーテルの混合物（５％、２０ｍｌ）を加えた後、ろ過した。生成した結晶を乾燥した。Ｍ＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３１９．１９３５Ｄａを示す。計算３１９．１９２３Ｄａ、偏差３．８ｐｐｍ。
【０１５９】
（実施例２）
ラット脳における３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害
この実施例では、本発明の化合物のニコチン様受容体のα７サブタイプへの結合親和力を測定する。
【０１６０】
α−ブンガロトキシンは、コブラ科ヘビであるブンガラスマルチシンクタス（Ｂｕｎｇａｒｕｓ ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓ）の毒液から分離されたペプチドである。α−ブンガロトキシンは、ニューロン及び神経筋ニコチン様受容体に対して高い親和力を有し、強力な拮抗薬として作用する。３Ｈ−α−ブンガロトキシン標識ニコチン様アセチルコリン受容体は、脳に認められるα７サブユニットイソ型及び神経筋接合部におけるα１イソ型によって形成されている。
【０１６１】
組織の調製
調製は、０〜４℃で行った。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ）の大脳皮質を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４及び２．５ｍＭ ＣａＣｌ２を含む１５ｍｌの２０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を２７０００×ｇで１０分間遠心分離にかける。上清を捨て、ペレットを２０ｍｌの新しい緩衝液で２７０００×ｇでの１０分間の遠心分離により２回洗浄し、次いで、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含む新しい緩衝液（最初の組織１ｇ当たり３５ｍｌ）に再懸濁し、結合アッセイに用いる。
【０１６２】
アッセイ
ホモジネートの一部５００μｌを２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−α−ブンガロトキシン（２ｎＭ、最終濃度）に加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。（−）−ニコチン（１ｍＭ、最終濃度）を用いて非特異的結合を測定する。インキュベーションの後、試料を０．０５％ＰＥＩを含む５ｍｌの氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液に加え、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．１％ＰＥＩに少なくとも６時間あらかじめ浸漬）上に吸引下で直接注加し、２×５ｍｌ氷冷緩衝液で直ちに洗浄する。
【０１６３】
フィルター上の放射能の量を従来の液体シンチレーション計数法により測定する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１６４】
試験値をＩＣ５０（３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％抑制する被験物質の濃度）として示す。
【０１６５】
これらの実験の結果を下の表１に示す。
【０１６６】
表１
３Ｈ−α−ブンガロトキシン結合の阻害
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表されるジアザ二環系アリール誘導体
【化１】
その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体のいずれかの混合物、又はその製薬上許容できる塩［式中、
ｍは２又は３であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］。
【請求項２】
ｍが２又は３であり、
ｎが１又は２である、
請求項１に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す、請求項１又は２に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項４】
Ａが芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項５】
Ａがフェニル基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項６】
Ａがフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員芳香族単環系複素環基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項７】
Ａがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員芳香族単環系複素環基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項８】
Ａがフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニル基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項９】
Ｂがフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１０】
Ｂがフェニル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、請求項９に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１１】
Ｂが芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１２】
ｍが２又は３であり、
ｎが１又は２であり、
Ａが式
【化２】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基を表し、或いは
【化３】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂがフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、
請求項１に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１３】
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’が水素又はアルキルを表す、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１４】
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１３に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１５】
ｎが１又は２であり、
Ａがフェニル、チアジアゾリル、ピリジル又はピリダジニルを表し、
Ｂがアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に置換されているフェニル、ピリジル又はインドリルを表し、
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１６】
ｍが２又は３であり、
ｎが１又は２であり、
Ａが式
【化４】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基を表し、或いは
【化５】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂがフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、
請求項１２に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１７】
８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（±）−９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
４−［４−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フェニルエチニル］−フェニルアミン；
３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−フェニル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−イソブチルアミド；
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
１−エチル−３−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−尿素；又は
８，８−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンオニウムヨウ化物塩；
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩である、
請求項１６に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１７までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの製薬上許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１９】
ヒトを含む哺乳動物の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための薬剤組成物／薬剤の製造のための請求項１から１７までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩の使用。
【請求項２０】
疾患、障害又は状態が認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性疾患、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジア、多動、軽度疼痛、中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、勃起障害、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするそのような動物生体に治療有効量の請求項１から１７までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体を投与するステップを含む上記方法。
【請求項１】
式Ｉにより表されるジアザ二環系アリール誘導体
【化１】
その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体のいずれかの混合物、又はその製薬上許容できる塩［式中、
ｍは２又は３であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表し、
Ａは芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されており、
Ｂはフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’は水素又はアルキルを表す］。
【請求項２】
ｍが２又は３であり、
ｎが１又は２である、
請求項１に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す、請求項１又は２に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項４】
Ａが芳香族単環系若しくは二環系炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ及びニトロからなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項５】
Ａがフェニル基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項６】
Ａがフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員芳香族単環系複素環基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項７】
Ａがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される６員芳香族単環系複素環基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項８】
Ａがフェニル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピリダジニル基を表す、請求項４に記載のジアザビシクロヘプタンアリール誘導体。
【請求項９】
Ｂがフェニル若しくはナフチル基、５〜６員芳香族単環系複素環基又は芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’が水素、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１０】
Ｂがフェニル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、請求項９に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１１】
Ｂが芳香族二環系複素環基を表し、この芳香族基がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’がアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１２】
ｍが２又は３であり、
ｎが１又は２であり、
Ａが式
【化２】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基を表し、或いは
【化３】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂがフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は複数回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、
請求項１に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１３】
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ’’−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ’’ＣＯ−、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’’−又は−ＮＲ’’（ＳＯ２）−を表し、Ｒ’’が水素又はアルキルを表す、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１４】
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１３に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１５】
ｎが１又は２であり、
Ａがフェニル、チアジアゾリル、ピリジル又はピリダジニルを表し、
Ｂがアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に置換されているフェニル、ピリジル又はインドリルを表し、
Ｌが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨ（ＳＯ２）−を表す、請求項１に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１６】
ｍが２又は３であり、
ｎが１又は２であり、
Ａが式
【化４】
［式中、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅを表す］の５員芳香族単環系複素環基を表し、或いは
【化５】
から選択される６員芳香族単環系複素環基を表し、
Ｂがフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル又はインドリルを表し、この芳香族基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ’及びＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ’からなる群から選択される置換基で任意に１又は２回置換されていてもよく、Ｒ’はアルキル、シクロアルキル又はフェニルを表す、
請求項１２に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１７】
８−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
（±）−９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
９−メチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
４−［４−（９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フェニルエチニル］−フェニルアミン；
３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−フェニル］−９−メチル−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−イソブチルアミド；
３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
１−エチル−３−｛４−［６−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−尿素；又は
８，８−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンオニウムヨウ化物塩；
又は鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又はその製薬上許容できる塩である、
請求項１６に記載のジアザ二環系アリール誘導体。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１７までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩、又はそのプロドラッグを、少なくとも１つの製薬上許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１９】
ヒトを含む哺乳動物の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための薬剤組成物／薬剤の製造のための請求項１から１７までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体、又はその製薬上許容できる付加塩の使用。
【請求項２０】
疾患、障害又は状態が認知障害、学習障害、記憶障害及び不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、分裂病、分裂病に関連する認知若しくは注意欠陥障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性食欲不振症、多食症及び肥満などの摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ痴呆、老年痴呆、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、非ＯＣＤ不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性疾患、一過性無酸素症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、ペリフェリック（ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）失読症、遅発性ジスキネジア、多動、軽度疼痛、中等度若しくは重度疼痛、急性、慢性若しくは再発性の疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後痛、幻影肢痛、炎症性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、多食症、外傷後症候群、社会への恐怖、睡眠障害、偽痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早産、下痢、喘息、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、勃起障害、高血圧、炎症性疾患、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物並びにアルコールを含む嗜癖性物質の使用の打ち切りによって引き起こされる禁断症状である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ヒトを含む動物生体の、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防若しくは軽減の方法であって、それを必要とするそのような動物生体に治療有効量の請求項１から１７までのいずれか一項に記載のジアザ二環系アリール誘導体を投与するステップを含む上記方法。
【公表番号】特表２００８−５３０１７２（Ｐ２００８−５３０１７２Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５５８２（Ｐ２００７−５５５５８２）
【出願日】平成１８年２月１３日（２００６．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７３０６
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１３日（２００６．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０８７４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７３０６
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
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