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ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製法およびその使用
説明

ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製法およびその使用

式:
【化1】


(式中、R1、R2およびR3は、明細書において定義された通りである)
の化合物ならびにその塩、鏡像異性体および化合物を含む医薬組成物の製造。
それらは、治療、特に疼痛処置に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および新規化合物を含んでなる医薬組成物に関する。新規化合物は、治療、特に疼痛、不安および機能性胃腸障害の治療に有用である。
【背景技術】
【0002】
δ受容体は、循環系および疼痛系といったような多くの身体機能において役割を有することが確認されている。従って、δ受容体のリガンドは、鎮痛剤としておよび/または抗高血圧剤として使用可能性を見出すことができる。また、δ受容体のリガンドは、免疫調節活性を有することがわかっている。
【0003】
現在、オピオイド受容体(μ、δおよびκ)の少なくとも3種の異なる個体群が確認されており、3つは、いずれもヒトを含む多くの生物種の中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる。種々の動物モデルでは、これらの受容体の1つまたはそれ以上が活性化された時に、痛覚脱失が観察されている。
【0004】
一部の例外を除いて、現在入手可能な選択的オピオイドδリガンドは、性質においてペプチド性であり、全身系経路による投与に適していない。非ペプチド性δ−アゴニストの1つの例は、SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995))である。
【0005】
先行技術で確認された多くのδアゴニスト化合物は、薬理動態に乏しく、全身系経路によって投与したときに鎮痛性がないといった多くの欠点がある。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは、全身的に投与したとき、有意な発作的作用を示すことが実証されている。
【0006】
Delorme等に対する米国特許第6,187,792号は、いくつかのδ−アゴニストを記載している。
【0007】
しかしながら、改善されたδ−アゴニストがなお必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本明細書中で特に明記しなければ、本明細書に使用する命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、その典型的な化学構造の名称および化学構造の命名における原則については、参照により本明細書に組み込まれている。
【0009】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Cm-n」または「Cm-n基」は、m〜n個の炭素原子を有するすべての基のことである。
【0010】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子14個までの炭素および水素原子のみを含むすべての構造のことである。
【0011】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から1つまたはそれ以上の水素を除去して得られるすべての構造のことである。
【0012】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、炭素原子1〜約12個を含む飽和一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルキルの具体的な例としては、C1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは非置換または1もしくは2個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【0013】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、炭素原子1〜約12個を含む二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【0014】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも2個から約12個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、非共役であってもよいし、または他の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルケニル基としては、C2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニルは、非置換であってもよいし、または1もしくは2個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【0015】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも2個から約12までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことである。アルキニル基の三重結合は、非共役であってもよいし、または他の不飽和基と共役していてもよい。適切なアルキニル基としては、C2-6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニルおよび4−ブチル−2−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニルは、非置換であってもよいし、または1もしくは2個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【0016】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む飽和一価の環を含む炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、C3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、非置換であってもよいし、または1もしくは2個の適切な置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキルは単環式環または二環式環であることが好ましい。
【0017】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも3個から約12個までの炭素原子を含む一価の環含有炭化水素基のことである。
【0018】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、そして約7個から約12個までの炭素原子を含む一価の環を含む炭化水素基のことである。
【0019】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有する1つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして5個から約14個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【0020】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族の特徴(例えば、4n+2個の非局在化電子)を有し、そして5個から約14個までの炭素原子を含む1つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有する二価の炭化水素基のことであり、それは2つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【0021】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数可)中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は飽和または不飽和であってもよく、1つまたはそれ以上の二重結合を含むことができ、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に環の間で2個の原子を共有する少なくとも2つの環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【0022】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてN、O、PおよびSから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環(複数可)中に少なくとも3個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、その際、環を含有する構造または分子は、芳香族の特徴(例えば4n+2個の非局在化電子)を有する。
【0023】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から1個またはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【0024】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環から1個の水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【0025】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から2個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは2つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【0026】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことである。
【0027】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子および少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有しない単環式または多環式環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよいし、または1もしくは2個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、環が3〜6個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、本明細書ではC3-6ヘテロシクロアルキルと称する。
【0028】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【0029】
接頭辞として使用される用語「6員」は、6個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「5員」は、5個の環原子を含む環を有する基のことである。
【0030】
5員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、5個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。
【0031】
典型的な5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4−オキサジアゾリルである。
【0032】
6員環ヘテロアリールは、1、2または3個の環原子がN、OおよびSから独立して選ばれる、6個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。
典型的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【0033】
接頭辞として使用される用語「置換された」は、1つまたはそれ以上の水素が1つまたはそれ以上のC1-6炭化水素基、またはN、O、S、F、Cl、Br、IおよびPから選ばれる1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む1つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)およびオキシイミノ(=N−OR)が含まれ、ここで、それぞれの「R」は、C1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、を意味し、その際、ニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上でいずれか適切な水素と置き換えることができる。
【0034】
第1の構造、分子または基の接頭辞として使用され、その後に1つまたはそれ以上の化学基の名称が続く「置換された」なる用語は、第1の構造、分子または基の1つまたはそれ以上の水素が、1つまたはそれ以上の列記された化学基で置き換えられて生じたものである、第2の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【0035】
複素環には、例えば、単環式複素環、例えば:アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピンホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【0036】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。
【0037】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【0038】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、2つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子を含む多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
【0039】
ヘテロシクリルには、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば:アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジイルが含まれる。
【0040】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよび1,3,4オキサジアゾリルが含まれる。
【0041】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族または非芳香族の両方を含む)、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジニルおよびキノリジニルが包含される。
【0042】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、2つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の複数の結合および両方の環に共通の2個を超える原子を含む多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;および7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
【0043】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−O−Rの基のことであり、ここで、Rは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【0044】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−NRR'の基のことであり、ここで、RおよびR'は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【0045】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【0046】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の1つまたはそれ以上の水素が1つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【0047】
「RT」または「rt」は室温を意味する。
【0048】
一態様において、本発明は、式Iの化合物、その医薬上許容しうる塩、そのジアステレオマー、その鏡像異性体およびそれらの混合物を提供する:
【化1】

式中、
1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【0049】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iにおいて、
1は、フェニル;チアジアゾリル、ピリジル;チエニル;フリル;イミダゾリル;トリアゾリル;ピロリル;チアゾリル;およびN−オキシド−ピリジルから選ばれ、ここで、前記R1は、さらにC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、−NO2、−CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4はC1-6アルキルである、式Iによって表される。
【0050】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Iにおいて、
1は、フェニル;ピリジル;チアジアゾリルおよびチアゾリルから選ばれ、ここで、R1は、さらにC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、−NO2、−CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
2は、水素であり;そして
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4はC1-3アルキルである、式Iによって表される。
【0051】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式Iにおいて、
1は、フェニル;2−フルオロフェニル;3−フルオロフェニル;4−フルオロフェニル;2−ピリジル;3−ピリジル;4−ピリジル;1,2,3−チアジアゾール−4−イル;4−チアゾリルおよび5−チアゾリルから選ばれ;
2は、水素であり;そして
3は、水素、−C(=O)−CH3、−S(=O)2−CH3および−C(=O)−O−CH3から選ばれる、式Iによって表される。
【0052】
本発明の化合物が1つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性もしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として存在し、単離できることが理解される。本発明は、式Iの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性出発物質からの合成によってまたは後述する方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【0053】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのEおよびZ異性体として存在できることが知られている。本発明は、式Iの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Iの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【0054】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在できることが理解される。本発明が式Iの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することは、さらに理解される。
【0055】
また、式Iの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばHClまたは酢酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンを供給することによって得ることができる。また、適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを水性媒体中、1当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えば、エトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えば、コリンまたはメグルミン)で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩を製造することもできる。
【0056】
一実施態様において、上記式Iの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【0057】
本発明の新規な化合物は、治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等の治療に有用である。しかしながら、ここに挙げたものがすべてであると解釈すべきではない。
【0058】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に対して、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的必要に対して、膠原病、種々のアレルギーに対して、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に対して有用である。
【0059】
本発明の化合物は、その範例においてオピオイド受容体の変性または機能不全が存在するかまたは関与する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画像形成用途、例えば陽電子射出断層撮影法(PET)における本発明の化合物の同位体標識化バージョンの使用を含みうる。
【0060】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、恐慌性障害、全般性不安障害、社会恐怖、および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷、およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖ならびに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【0061】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療の際に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態を維持するために必要な作用(例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)のバランスを保つため、異なる性質を有する薬剤との組み合わせがしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔剤、催眠薬、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。
【0062】
また、上記議論した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Iの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【0063】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法であり、それによって、上記式Iの化合物の有効量は、このような治療を必要とする患者に投与される。
【0064】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Iの化合物、またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【0065】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記定義された式Iの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【0066】
本明細書に関して、特に明記しない限り、用語「治療」には「予防」も含まれる。従って、用語「治療上の」および「治療上」も同様にみなすべきである。さらに、本発明に関する用語「治療」には、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性または再発状態を緩和することが包含される。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的な治療および慢性障害のための継続的な治療が包含される。
【0067】
本発明の化合物は、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【0068】
温血動物、例えばヒトの治療に使用する場合、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で経口的、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含むあらゆる経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【0069】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口的、静脈内または筋内であることができる。
【0070】
特定の患者について個別の処方計画および最も適当な用量レベルを決定する場合、用量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢および体重および主治医によって通常考えられる他の因子に左右される。
【0071】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【0072】
固形担体は、1つまたはそれ以上の物質であってもよく、それは希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき;それは封入材料であってもよい。
【0073】
散剤中では、担体は微粉砕された固体であり、微粉砕された本発明の化合物または活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【0074】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を最初に溶融し、そして活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよいサイズの型へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【0075】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、等である。
【0076】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で、活性成分は(他の担体と共にまたはなしで)担体によって囲まれており、従って担体と会合している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【0077】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。
【0078】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤でありうる。また、水性ポリエチレングリコール溶液の液剤中に液体組成物を処方することができる。
【0079】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕した活性成分を、粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【0080】
医薬組成物は、投与方式に応じて、本発明の化合物0.05%〜99%w(質量パーセント)、より好ましくは0.10〜50%wを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは全組成物に基づく。
【0081】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む知られている基準を用いて決定することができ、当業者が治療または予防する疾患に関する中で解釈される。
【0082】
医薬を製造するための上記定義された式Iのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【0083】
また、疼痛治療の医薬を製造するための式Iのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲内にある。
【0084】
さらに、限定されるわけではないが、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含めた種々の疼痛状態を治療する医薬の製造するための式Iのいずれかの化合物の使用が提供される。
【0085】
本発明のさらなる態様は、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法であり、それによって上記式Iの化合物の有効量が、このような治療を必要とする患者に投与される。
【0086】
さらに、式Iの化合物、またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0087】
特に、治療、より詳しくは疼痛の治療のための式Iの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【0088】
さらに、上記議論した状態のいずれかにおける式Iの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物の使用が提供される。
【0089】
さらなる態様において、本発明は式Iの化合物の製造方法を提供する。
【0090】
一実施態様において、本発明は、 式II
【化2】

の化合物をX−R3またはR3−O−R3と反応させることからなる、式I
【化3】

の化合物の製造方法を提供する:
【0091】
式中、Xはハロゲンであり;
1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【0092】
別の実施態様において、本発明は、式III
【化4】

の化合物をR1−CHOと反応させることからなる、式I
【化5】

の化合物の製造方法を提供する:
【0093】
式中、R1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【0094】
さらなる実施態様において、本発明は、式IV
【化6】

の化合物を式V
【化7】

の化合物またはそのエステルと反応させることからなる、式I
【化8】

の化合物の製造方法を提供する:
【0095】
式中、R1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、前記C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、−H、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【0096】
特に、本発明の化合物およびその製造に使用する中間体は、スキーム1〜5に説明した合成経路に従って製造することができる。
【0097】
【化9】

【0098】
【化10】

【0099】
【化11】

【0100】
従って、本発明は、式VIの化学的中間体、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物を提供する:
【化12】

式中、R2はC1-3アルキルおよび水素から選ばれ;
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれ;そして
5は、水素および−C(=O)−O−C1-6アルキルから選ばれる。
【0101】
生物学的評価
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトにおけるδ受容体に対して活性であることが見出された。特に本発明の化合物は、有効なδ受容体リガンドであることが見出された。下のin vitroアッセイは、ラット脳機能性アッセイおよび/またはヒトδ受容体機能性アッセイで示したように、特にアゴニストの効力および有効性に関するこれらの驚くべき活性を示している。この特徴は、in vivo活性と関連しうるが、結合親和性と線形的に相関していなくてもよい。これらのin vitroアッセイでは、δ受容体に対する活性について化合物を試験し、特定の化合物についてδ受容体に対する選択的活性を測定してIC50を得た。これに関して、IC50は、一般に標準放射性δ受容体リガンドの50%置換が観察される化合物の濃度のことである。
また、κおよびμ受容体に対する化合物の活性も、類似のアッセイで測定した。
【0102】
In vitroモデル
細胞培養
カルシウムを含まないDMEM10%FBS、5%BCS、0.1%Pluronic F-68および600μg/mlゲネティシン含む振盪フラスコ中37℃および5%CO2の懸濁液中で、クローニングされたヒトκ、δおよびμ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト293S細胞を培養した。
ラット脳を計量し、氷冷PBS(2.5mM EDTAを含む,pH7.4)中ですすいだ。ポリトロンを用いて氷冷溶解緩衝液(50mMトリス,pH7.0,2.5mM EDTA,使用直前にDMSO:エタノール中の0.5MmM〜0.5M保存液にフェニルメチルスルホニルフルオリドを加えた)中で30秒間(ラット) 、脳を均質化した。
【0103】
膜の調製
細胞を沈殿させ、溶解緩衝液(50mMトリス,pH7.0,2.5mM EDTA,使用直前にエタノール中0.1mM〜0.1M保存液にPMSFを加えた)中で再懸濁し、氷上で15分間インキューベートし、次いでポリトロンで30秒間均質化した。懸濁液を、1000g(最大)、4℃で10分間回転させた。上澄みを氷上で保存し、ペレットを再懸濁し、前記のように回転させた。両方の回転からの上澄みを合わせ、46,000g(最大)で30分間回転させた。ペレットを冷トリス緩衝液(50mMトリス/Cl,pH7.0)中に再懸濁し、再び回転させた。最終的なペレットを、膜緩衝液(50mMトリス,0.32Mスクロース,pH7.0)中に再懸濁した。ポリプロピレン管中のアリコート(1ml)をドライアイス/エタノール中に凍結させ、使用するまで−70℃で保存した。ドデシル硫酸ナトリウムを用いて改良ローリーアッセイによってタンパク質濃度を測定した。
【0104】
結合アッセイ
膜を37℃で解凍し、氷上で冷却し、25−ゲージ針に3回通過させ、結合緩衝液(50mMトリス,3mM MgCl2,1mg/mlBSA (Sigma A-7888),pH7.4,これは0.22mフィルタに通して濾過した後、4℃で保存し、これに5μg/mlアプロチニン、10μMベスタチン、10μMジプロチンAを新たに加えた、DTTなし)中に希釈した。アリコート100μlを、適当な放射性リガンド100μlおよび種々の濃度の試験化合物100μlを含む氷冷した12×75mmポリプロピレン管に加えた。全結合(TB)および非特異的結合(NS)を、それぞれ10μMナロキソンの存在下および非存在下で測定した。管をかきまぜ、25℃で60〜75分間インキューベートし、この後、内容物を、急速に真空濾過し、0.1%ポリエチレンイミン中に少なくとも2時間、予め浸したGF/Bフィルタ(Whatman)に通して氷冷洗浄緩衝液(50mMトリス,pH7.0,3mM MgCl2)約12ml/管を用いて洗浄した。シンチレーション液6〜7mlを含むミニバイアル中に少なくとも12時間フィルタを浸漬した後、フィルタ上に保持された放射活性(dpm)をベータカウンターで測定した。アッセイを96穴ディープウェルプレートに設定する場合、96穴PEI浸漬ユニフィルター上で濾過を行い、これを洗浄緩衝液3×1mlで洗浄し、オーブン中55℃で2時間乾燥させた。MS−20シンチレーション液50μl/ウェルを加えた後にフィルタープレートをTopCount (Packard)でカウントした。
【0105】
機能性アッセイ
化合物受容体複合体が、受容体と結合するG−タンパク質に対するGTPの結合を活性化する程度を測定することによって化合物のアゴニスト活性を決定した。GTP結合アッセイでは、GTP[γ]35Sを、試験化合物ならびにクローニングされたヒトオピオイド受容体を発現するHEK−293S細胞からの膜または均質化されたラットおよびマウス脳からの膜と合わせた。アゴニストは、これらの膜においてGTP[γ]35S結合を刺激する。化合物のEC50およびEmax値は、用量反応曲線から決定した。デルタアンタゴニストナルトリンドールによる用量反応曲線の右シフトを実施して、アゴニスト活性がδ受容体に仲介されることを確認した。標準δアゴニストSNC80に関してEmax値を測定した。すなわち、100%を超えるものは、SNC80より良好な有効性を有する化合物である。
【0106】
ラット脳GTPについての手順
ラット脳膜を37℃で解凍し、25−ゲージ平滑末端針に3回通過させ、GTPγS結合(50mM Hepes,20mM NaOH,100mM NaCl,1mM EDTA,5mM MgCl2,pH7.4,新たに加えた:1mM DTT,0.1%BSA)中で希釈した。最後に120μM GDPを膜希釈物に加えた。適当な量の膜タンパク(20μg/ウェル)およびウェル当たり100000〜130000dpmのGTPγ35S(0.11〜0.14nM)の入った300μl中で行った10点用量反応曲線から、化合物のEC50およびEmaxを評価した。基底および最大の刺激された結合を3μM SNC−80の非存在下および存在下で測定した。
【0107】
データ分析
特異的結合(SB)を、TB−NSとして算出し、種々の試験化合物の存在下でのSBを対照SBのパーセンテージとして表した。特異的に結合した放射性リガンドの置換におけるリガンドのIC50およびヒル係数(nH)の値は、ログプロットまたは曲線適合プログラ
ム、例えばLigand、GraphPad Prism、SigmaPlotまたは ReceptorFitから算出した。Ki値は、Cheng-Prussoff式から算出した。IC50、KiおよびnHの平均±S.E.M.値を、少なくとも3つの置換曲線で試験したリガンドについて報告した。
上記試験プロトコールに基づき、本発明者らは、本発明の化合物およびその製造に使用するいくつかの中間体がヒトδ受容体に対して活性であることを見出した。一般に、本発明の特定の化合物についてヒトδ受容体に対するIC50は、0.22nM〜2.34nMの範囲であり、平均0.98nMである。これらの化合物についてのヒトδ受容体に対するEC50および%Emaxは、一般にそれぞれ4.45nM〜155nMおよび62〜98の範囲である。本発明の化合物についてのヒトκおよびμ受容体に対するIC50は、一般にそれぞれ84nM〜7200nMおよび49nM〜1800nMの範囲である。
【0108】
受容体飽和実験
放射性リガンドKδ値は、予想Kδの0.2〜5倍(必要な放射性リガンドの量が実行可能ならば10倍まで)の濃度で適当な放射性リガンドを用いて細胞膜上で結合実験を実施することによって測定した。特異的な放射性リガンド結合は、ピコモル/mg膜タンパクとして表した。個々の実験からのKδおよびBmaxの値は、一部位モデル(one−site model)に従って個々の実験からの特異的結合(B)対nM遊離(F)放射性リガンドの非線形適合から得た。
【0109】
Von Frey試験を用いたメカノ−アロディニア(Mechano−Allodynia)の測定
試験は、Chaplan等(1994)によって記載された方法を用いて08:00および16:00hの間で実施した。脚へのアクセス可能なワイヤーメッシュ底面上のプレキシガラスケージ中にラットを置き、10〜15分間順化させた。試験した部分は、左後足の足底中央であり、あまり感受性でない足の肉趾は避けた。対数的に剛性が増加する一連の8種(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51および15.14グラム;Stoelting, Ill, USA)のVon Frey毛に足を接触させた。von Frey毛を、足底表面に垂直なメッシュ床の下から足に対してわずかな反りを生じさせるのに十分な力で適用し、約6〜8秒保持した。足を急激に引っ込めた場合、陽性反応と記した。毛を除去すると直ちにしりごむのも、陽性反応とみなした。移動は、曖昧な反応とみなし、このような場合、刺激を繰り返した。
【0110】
試験プロトコール
動物は、FCA−処置群について術後1日目に試験した。Dixon (1980)の上げ下げ法を用いて50%の引っ込め閾値を測定した。試験は、一連の中央の2.04gの毛で始めた。刺激は、上行性または下行性にかかわらず常に連続的なやり方で与えた。最初に選んだ毛に対して足の引っ込め反応がない場合、より強い刺激を与え;足を引っ込めた場合には、次のより弱い刺激を選んだ。この方法による最適閾値計算には、50%閾値のすぐ近くで6つの反応を必要とし、これらの6つの反応のカウントは、反応において第1の変化が生じた時、例えば閾値が最初に越えた時に開始する。閾値が刺激の範囲から外れた場合、15.14(正常な感受性)または0.41(最大アロジニック)の値をそれぞれ設定する。生成した陽性および陰性反応のパターンを、表記法を用いて表にした。X=引っ込めなし;O=引っ込めあり、そして50%引っ込め閾値は、以下の式を用いて補間した:
50%g閾値=10(Xf+kδ)/10,000
ここで、Xf=使用した最後のvon Frey毛の値(ログ単位);k=陽性/陰性反応のパターンについての表の値(Chaplan et al. (1994)から);そしてδ=刺激間の平均差分(ログ単位)、ここでδ=0.224。
【0111】
Von Frey閾値は、Chaplan et al. 1994.に従って最大潜在効果(maximum possible effect)のパーセント(%MPE)に変換する。以下の式を用いて%MPEを計算した:
【数1】

【0112】
試験物質の投与
von Frey試験前に試験物質をラットに注射し(皮下、腹膜内、静脈内または経口的)、試験化合物の投与とvon Frey試験との間の時間は、試験化合物の性質に応じて変化する。
【0113】
身もだえ試験
酢酸は、マウスの腹膜内に投与した時に腹筋収縮をもたらす。次いで、これは、典型的なパターンでその身体に及ぶ。鎮痛薬を投与して、この記載された運動があまり頻繁に観察されなかった場合、薬物は可能性のある良好な候補として選ばれる。
【0114】
以下の要素、動物が運動していない;下背部をわずかに下げる;両足の足底面が観察可能である:が存在する場合にのみ、完全なおよび典型的な身もだえ反射とみなされる。このアッセイでは、本発明の化合物は、1〜100μmol/kgの経口投薬後に、身もだえ反応の有意な阻害を示した。
(i) 液剤の製造
酢酸(AcOH):酢酸120μLを蒸留水19.88mlに加えて最終濃度AcOH0.6%で最終体積20mlにした。次いで、溶液を混合し(かき混ぜ)、注射の準備をした。
化合物(薬物):それぞれの化合物を製造し、標準的な方法に従って最も適切なビヒクル中に溶解した。
(ii) 液剤の投与
試験前20、30または40分(化合物の種類およびその特徴による)に化合物(薬物)を、10ml/kg(平均マウス体重を考慮して)で経口的、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)または静脈内(i.v.)に投与した。化合物を中枢:脳室内(i.c.v.)またはクモ膜下腔内(i.t.)に供給するときは5μLの体積を投与した。
試験直前にAcOHを、10ml/kg(平均マウス体重を考慮して)で2つの部位に腹膜内(i.p.)投与した。
(iii) 試験
動物(マウス)を20分間観察し、事象(身もだえ反射)の数を書きとめ、そして実験終了後にまとめた。マウスを、それぞれ接触床敷付き「シューボックス」ケージ中に保持した。通常、対照1匹および薬物服用3匹の合計4匹のマウスを、同時に観察した。
【0115】
不安および不安様適応症について、ラットにおけるgeller-seifter葛藤試験で有効性を確かめた。
【0116】
機能性胃腸障害の適応症について、ラットにおけるAmerican Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 Feb中でCoutinho SV等によって記載されたアッセイにおいて有効性を確かめることができる。
【0117】
さらなるin vivo試験プロトコール
被験体およびハウジング
未処置の雄Sprague Dawleyラット(175〜200g)を温度制御室(22℃,湿度40〜70%,明/暗12時間)中に5つの群で収容した。実験は、サイクルの明段階中で実施した。動物は、食物および水を自由に摂らせ、データ収集直後に殺した。
【0118】
試料
化合物(薬物)試験には、なにも治療を施してないラットの群および大腸菌リポ多糖類(LPS)で処置した別の群が含まれる。LPS処置の実験について、4つの群にLPSで注射し、次いで4つの群のうちの1つをビヒクルで処置し、これに対して他の3つの群に薬物およびそのビヒクルを注射した。実験の第2セットは、ラットの5つの群で実施し;これらにはいずれもLPS治療を施さなかった。未処置群は、化合物(薬物)またはビヒクルを摂取せず;他の4つの群は、薬物と共にまたはなしで、ビヒクルで処置した。これらは、USVの減少に寄与することができる薬物の不安緩解効果または鎮静効果を測定するために実施した。
【0119】
LPSの投与
ラットは、処置前に15〜20分間実験室に順化させた。LPS(グラム陰性大腸菌血清型0111:B4のエンドトキシン,Sigma)の投与によって炎症を誘発させた。イソフルラン麻酔下で標準定位外科的技術を用いてLPS(2.4μg)を体積10μlで脳室内(i.c.v.)に注射した。両耳の間の皮膚を吻側に押し、長手方向に約1cm切開し、頭蓋表面を露出させた。穿刺部位は、座標:ブレグマに対して後方0.8mm、ラムダ(矢状縫合)に対して側方(左)1.5mm、そして側脳室中の頭蓋の表面下(縦)5mmによって決定した。ポリエチレン管(PE20;10〜15cm)によって100μlハミルトンシリンジに付いている長さ5mmの滅菌ステンレス鋼の針(26−G 3/8)を通してLPSを注射した。切断した針(20−G)から作った4mmのストッパーを上に置き、シリコーン接着剤で26−Gの針に固定して所望の5mmの深さにした。
LPSを注射した後、針をさらに10秒間その場に残し、化合物を拡散させ、次いではずした。切開を閉じ、ラットを元のケージに戻し、試験前に少なくとも3.5時間安静にさせた。
【0120】
エアパフ刺激についての実験設定
ラットを実験室中に残し、その後、LPS注射および化合物(薬物)投与した。試験時に、全てのラットを取り出し、実験室の外に置いた。同時に、1匹のラットを試験実験室に入れ、透明なボックス(9×9×18cm)中に置き、次いでこれを62(w)×35(d)×46(h)cmの寸法の音を減衰させる換気された小部屋(BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc)中に置いた。エアパフの供給は、0.32cmの空気排出ノズルを通して、一定の持続時間(0.2秒)および10秒当たり1パフの頻度で一定強度の空気パフを供給することができるシステム(AirStim, San Diego Intruments)によって制御した。最大10パフを施すか、または発声が始まるまで施し、これはいつも最初に起こる。第1のエアパフは、記録開始を示す。
【0121】
超音波記録についての実験設定および超音波記録
マイクロホン(G.R.A.S. sound and vibrations, Vedbaek, Denmark)を用い、それぞれの小部屋の中に置き、そしてLMS(LMS CADA-X 3.5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan)ソフトウェアによって制御して、発声を10分間記録した。0〜32000Hzの間の周波数を記録し、保存し、そして同じソフトウェア(LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA (User Programming and Analysis))によって分析した。
【0122】
化合物(薬物)
全ての化合物(薬物)は、6.5〜7.5の間でpH調整し、4ml/kgの体積で投与した。化合物(薬物)を投与した後、試験時まで動物を元のケージに戻した。
【0123】
分析
一連の統計的分析およびフーリエ分析を通して記録を行い、フィルター(20〜24kHzの間)をかけ、興味のパラメーターを算出した。データは、平均±SEMとして表した。統計的有意性は、未処置のラットとLPSで処置したラットとの間の比較のためにT−試験を用い、そして薬物有効性については一方向ANOVA、続いてダネットの多重比較試験(事後)を用いて評価した。群間の差は、最小p値≦0.05で有意であると考えられる。実験は、少なくとも2回繰り返した。
【0124】
〔実施例〕
本発明を、さらに方法を記載する以下の実施例によってより詳細に説明し、それによって本発明の化合物を製造、精製、分析および生物学的に試験することができ、そしてこれらは本発明を制限するものとして解釈されない。
【0125】
中間体1:メチル4−[(ジメトキシホスホリル)メチル]ベンゾエート
4−(ブロモメチル)安息香酸、メチルエステル(11.2g,49mmol)およびトリメチルホスファイト(25mL)の混合物をN2下で5時間還流させた。過剰のトリメチルホスファイトを、トルエンとの共蒸留によって除去し、定量的収率で中間体1を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.20 (d, 2H, J = 22 Hz, CH2), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz, OCH3), 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar-H)。
【0126】
中間体2:4−(4−メトキシカルボニル−ベンジリデン)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥THF(200mL)中の中間体1の溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(32.7mL,ヘキサン中1.5M,49mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を室温に加温させた後、N−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(9.76g,乾燥THF100mL中49mmol)を添加した。12時間後、反応混合物を水(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥、そして蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固形物(5.64g,35%)として中間体2を得た。IR(NaCl)3424, 2974, 2855, 1718, 1 688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-11H NMR(CDCl3)δ1.44 (s, 9H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.33 (s, 1H, CH), 7.20 (d J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H);13C NMR(CDCl3)δ28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8。
【0127】
中間体3:4−ブロモ−4−[ブロモ−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン(200mL)中の中間体2(5.2g,16mmol)およびK2CO3(1.0g)の混合物に0℃でCH2Cl230mL中の臭素(2.9g,18mmol)の溶液を加えた。室温で1.5時間後、K2CO3を濾過した後、溶液を濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、水(200mL)、0.5M HCl(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得、これをメタノールから再結晶させて白色固形物(6.07g,78%)として中間体3を得た。IR(NaCl)3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-11H NMR(CDCl3)δ1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 3.08 (br, 2H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.08 (br, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H);13C NMR(CDCl3)δ28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3。
【0128】
中間体4:4−[ブロモ−(4−カルボキシ−フェニル)−メチレン]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(300mL)および2.0M NaOH(100mL)中の中間体3(5.4g,11mmol)の溶液を40℃で3時間加熱した。濾過によって固形物を集め、真空下で一夜
乾燥させた。乾燥塩を40%アセトニトリル/水に溶解し、濃HClを用いてpH2に調整した。濾過によって白色粉末として中間体4(3.8g,87%)を単離した。1H NMR(CDCl3)δ1.45 (s, 9H, tBu), 2.22 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J
= 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.5 Hz,
6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-H);13C NMR(CDCl3)δ28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7,
145.2, 154.6, 170.3。
【0129】
中間体5:4−[ブロモ−(4−ジエチルカルバモイル−フェニル)−メチレン]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
−20℃で乾燥ジクロロメタン(10mL)中の中間体4(1.0g,2.5mmol)の溶液にイソブチルクロロホルメート(450mg,3.3mmol)を加えた。−20℃で20分後、ジエチルアミン(4mL)を加え、反応物を室温に加温させた。1.5時間後、溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色針晶(800mg,73%)として中間体5を得た。IR(NaCl)3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-11H NMR(CDCl3)δ1.13 (br, 3H, CH3), 1.22 (br, 3H, CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 2.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H);13C NMR(CDCl3)δ12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5。
【0130】
中間体6:4−[ブロモ[1−フェニルメチル)−4−ピペリジニリデン]メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化13】

ジクロロメタン(15mL)中の中間体5(1.0g,2.2mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.2mL,22.6mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液(1N)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、黄色固形物(644mg,88%)を得た。黄色固形物を1,2−ジクロロエタン(15mL)およびベンズアルデヒド(0.32mL,3.1mmol)に溶解し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(661mg,3.1mmol)を加えた。室温で一夜撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタンで3回にわけて洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮した。定量的量の中間体6を黄色フォームとして得た。
【0131】
中間体7:4−[[4−(アセチルアミノ)フェニル]−4−ピペリジニリデンメチル]−N,N−ジエチル−ベンズアミド
【化14】

中間体5(5.04g,11.2mmol)を含むフラスコに、トルエン(100mL)、エタノール(100mL)、2.0M炭酸ナトリウム(35mL,70mmol)および4'−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アセトアニリド(4.39g,16.8mmol)を加えた。溶液を20分間脱気してからパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.28g,1.06mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、窒素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで2回にわけて洗浄し、有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を、ヘキサン中0%〜100%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、褐色の固形物としてBOC保護された中間体を得た。固形物はジクロロメタン(40mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、泡立ちが終わるまでゆっくりと加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、次いでブラインで1回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮し、褐色の固形物として中間体7(4.42g,98%)を得た。(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.18 (m, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 2.12-2.16 (s, 3H), 2.29-2.41 (m, 5H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 2H)。
【0132】
中間体8:4−[(4−アミノフェニル)[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチレン]−1−ピペリジンカルボン酸−1,1−ジメチルエチルエステル
【化15】

トルエン(25mL)およびエタノール(5mL)の混合物中の中間体5(1.00g,2.22mmol)の溶液に、4−アミノフェニルホウ酸塩酸塩(0.578g,3.33mmol)および2M Na2CO3(4.40mL)を加えた。溶液を窒素で20分間脱気してからテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.256g,0.222mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、窒素雰囲気下で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回にわけて洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中50%〜80%酢酸エチル)で精製し、黄色フォーム(0.68g,66%)として中間体8を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.18 (m, 3H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.20 Hz, 2H)。
【0133】
中間体9:メチル4−[{4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}(ピペリジン−4−イリデン)メチル]フェニルカルバメート
【化16】

クロロギ酸メチル(0.13mL,1.74mmol)および亜鉛粉末(0.114g,1.74mmol)を乾燥トルエン(10mL)中で10分間一緒に撹拌した。トルエン(10mL)中の中間体8(0.805g,1.74mmol)の溶液を、カニューレを通して反応混合物に入れた。反応物をN2下、室温で一夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%酢酸エチル)で精製した。生成物をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてから相を分離した。水層をジクロロメタンで2回にわけて抽出した。合わせた有機抽出物はブラインで1回洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮し、オフホワイトの固形物(0.629g,86%)として中間体9を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.17 (m, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 2.28-2.36 (m, 4H), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H)。
【0134】
化合物1:4−[(4−アミノフェニル)(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化17】

中間体6(0.711g,1.61mmol)を含むフラスコに、トルエン(25mL)、エタノール(5mL)、2.0M炭酸ナトリウム(3.2mL,6.4mmol)および(4−アミノフェニル)ボロン酸(0.419g,2.42mmol)を加えた。溶液を20分間脱気してから、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.189g,0.164mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、窒素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで2回にわけて洗浄し、有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中0%〜2%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色のフォームとして生成物(0.360g,49%)を得た。化合物を、ジクロロメタン/エーテルの1:5混合物(20mL)中に溶解し、窒素雰囲気下でエーテル中1M HCl4.0mLを加えた。溶液を濃縮してそのHCl塩として化合物1(418g,49%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.11 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.48-2.64 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.22-3.37 (m, 4H), 3.47-3.61 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.44-7.60 (m, 5H)。実測値:C,64.45;H,7.02;N,7.52。C30353O×2.5HCl×0.8H2Oの理論値C,64.44;H,7.05;N,7.51%。
【0135】
化合物2:4−[[4−(アセチルアミノ)フェニル](1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
【化18】

ジクロロメタン(10mL)中の化合物1(その塩酸塩として)(0.104g,0.198mmol)およびトリエチルアミン(84μL,0.60mmol)の溶液に無水酢酸(20μL,0.21mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で20時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離した。水層をジクロロメタンで3回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中10%〜45%アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのTFA塩として得、凍結乾燥させて無色の固形物として化合物2(0.120g,100%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.40-2.54 (m, 2H), 2.69-2.87 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.46-7.55 (m, 7H)。実測値:C,60.72;H,5.82;N,5.96。C323732×1.7TFA×0.6H2Oの理論値C,60.71;H,5.74;N,6.00%。
【0136】
化合物3:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化19】

1,2−ジクロロエタン(40mL)中の中間体7(0.549g,1.35mmol)の溶液に2−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.21mL,2.2mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.486g,2.29mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌した。18時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中10%〜45%アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのTFA塩として得、凍結乾燥させて黄色固形物として化合物3(0.520g,61%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 4H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 7.81, 5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.81, 1.76 Hz, 1H), 8.68 (ddd, J = 4.69, 1.56, 0.78 Hz, 1H)。実測値:C,55.38;H,5.11;N,7.27。C31364O×2.4CF3CO2H×0.3H2Oの理論値C,55.43;H,5.07;N,7.22%。
【0137】
化合物4:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化20】

化合物3と同じ方法を用い、そして中間体7(0.529g,1.30mmol)および3−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.20mL,2.1mmol)を用いて黄色固形物として化合物4(0.477g,60%)を得た。純度(HPLC):>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.23-3.45 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.62, 4.88 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.75-8.80 (m, 1H)。実測値:C,52.80;H,4.82;N,6.75。C313642×2.9CF3CO2H×0.5H2Oの理論値C,52.85;H,4.81;N,6.70%。
【0138】
化合物5:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化21】

化合物3と同じ方法を用い、そして中間体7(0.516g,1.27mmol)および4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.20mL,2.1mmol)を用いて黄色固形物として化合物5(0.465g,60%)を得た。純度(HPLC)>97%(215nm),>97%(254nm),>99%(280nm);1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 4H), 3.25-3.41 (m, 6H), 3.47-3.60 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 5.86 Hz, 2H)。実測値:C,53.24;H,5.02;N,6.79。C313642×2.7CF3CO2H×0.9H2Oの理論値C,53.27;H,4.97;N,6.83%。
【0139】
化合物6:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化22】

化合物3と同じ方法を用い、そして中間体7(0.517g,1.27mmol)および1,2,3−チアジアゾール−4−カルバルデヒド(0.232g,2.03mmol)を用いて黄色固形物として化合物6(0.435g,55%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.13 (br t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.37-2.91 (m, 4H), 3.24-3.35 (m, 4H), 3.54-3.72 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 9.23 (s, 1H)。実測値:C,53.16;H,5.06;N,9.83。C283352S×1.8CF3CO2H×0.3H2Oの理論値C,53.13;H,5.00;N,9.80%。
【0140】
化合物7:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化23】

化合物3と同じ方法を用い、そして中間体7(0.401g,0.989mmol))およびチアゾール−5−カルボキシアルデヒド(0.179g,1.58mmol)を用いて淡黄色固形物として化合物7(0.314g,51%)を得た。純度(HPLC)>96%(215nm),>96%(254nm),>99%(280nm);1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.36-2.97 (m, 4H), 3.03-3.37 (m, 6H), 3.48-3.62 (m, 2H), 4.68-4.75 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H)。実測値:C,52.87;H,4.99;N,7.44。C293442S×2.1CF3CO2H×0.7H2Oの理論値C,52.83;H,5.01;N,7.42%。
【0141】
化合物8:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化24】

乾燥DMF(15mL)中の中間体7(0.399g,0.984mmol)の溶液に炭酸カリウム(0.272g,1.97mmol)および4−クロロメチルチアゾール塩酸塩(0.251g,1.48mmol)を加えた。反応物を窒素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回にわけて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ(0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中10%〜45%アセトニトリルの勾配)によって精製し、化合物8(0.183g,30%)をそのTFA塩として得た。物質を凍結乾燥させて無色の固形物を製造した。純度(HPLC):>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.02 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.13 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32-2.79 (m, 4H), 2.98-3.15 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.35-3.59 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.76 Hz, 1H)。実測値:C,55.76;H,5.10;N,8.38。C293442S×1.70CF3CO2Hの理論値C,55.87;H,5.17;N,8.04%。
【0142】
化合物9:4−((1−ベンジルピペリジン−4−イリデン){4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−N,N−ジエチルベンズアミド
【化25】

ジクロロメタン(5mL)中の化合物1(その塩酸塩として)(50mg,0.095mmol)およびトリエチルアミン(40μL,0.29mmol)の溶液にメタンスルホニルクロリド(8μL,0.11mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で2日撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで2回にわけて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ(0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中10%〜45%アセトニトリルの勾配)によって精製し、化合物9(40mg,66%)をそのTFA塩として得た。物質を凍結乾燥させて無色の固形物を製造した。純度(HPLC):>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.50 (s, 5H)。実測値:C,56.68;H,5.61;N,5.73。C313733S×1.6TFA×0.6H2Oの理論値C,56.66;H,5.53;N,5.80%。
【0143】
化合物10:メチル4−((1−ベンジルピペリジン−4−イリデン){4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)フェニルカルバメート
【化26】

1,2−ジクロロエタン(20mL)中の中間体9(0.398g,0.944mmol)の溶液にベンズアルデヒド(0.15mL,1.5mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.340g,1.60mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌した。18時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回にわけて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物を、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中10%〜50%アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのTFA塩として得、凍結乾燥させて無色の固形物として化合物10(0.478g,81%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.71-2.87 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.50 (br s, 5H)。実測値:C,61.07;H,5.69;N,6.04.C323732×1.7CF3CO2H×0.4H2Oの理論値C,61.03;H,5.71;N,6.04%。
【0144】
化合物11:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化27】

1,2−ジクロロエタン(20mL)中の中間体7(TFA塩として)(0.300g,0.58mmol)の溶液に2−フルオロベンズアルデヒド(0.12mL,1.14mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.307g,1.45mmol)を加えた。反応物を窒素下、室温で撹拌した。18時間後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中5%〜80%アセトニトリルで溶出して逆相クロマトグラフィによって精製した。生成物をそのTFA塩として得、凍結乾燥させて白色固形物として化合物11(0.182g,50%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.74 Hz, 3H), 2.10 (s, 3 H), 2.41-2.63 (m, 2H), 2.69-2.94 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.47-3.65 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.10 (ddd, J = 8.93, 2.34, 2.20 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H)。実測値:C,61.43;H,5.34;N,6.51。C323632F×1.5CF3CO2Hの理論値C,61.40;H,5.52;N,6.14%。
【0145】
化合物12:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化28】

化合物11と同じ方法を用い、そして中間体7(TFA塩として)(0.308g,0.77mmol)および3−フルオロベンズアルデヒド(0.16mL,1.52mmol)を用いて白色固形物として化合物12(0.237g,58%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (t, J = 6.54 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.74 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.41-2.56 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 7.10 (ddd, J = 8.84, 2.44, 2.20 Hz, 2H), 7.20-7.38 (m, 9H), 7.49-7.57 (m, 2H)。実測値:C,62.17;H,5.52;N,6.36。C323632F×1.4CF3CO2Hの理論値C,62.08;H,5.60;N,6.24%。
【0146】
化合物13:4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド
【化29】

化合物11と同じ方法を用い、中間体7(TFA塩として)(0.300g,0.58mmol)および4−フルオロベンズアルデヒド(0.12mL,1.14mmol)を用いて白色固形物として化合物13(0.151g,42%)を得た。純度(HPLC)>99%;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.12 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.84, 2.44, 2.20 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.35 (dt, J = 8.10, 1.61 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H)。実測値:C,60.07;H,5.42;N,6.00。C323632F×1.7CF3CO2Hの理論値C,60.10;H,5.37;N,5.94%。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項2】
1は、フェニル;チアジアゾリル、ピリジル;チエニル;フリル;イミダゾリル;トリアゾリル;ピロリル;チアゾリル;およびN−オキシド−ピリジルから選ばれ、ここで、該R1は、さらにC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、−NO2、−CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4はC1-6アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
1は、フェニル;ピリジル;チアジアゾリルおよびチアゾリルから選ばれ、ここで、R1は、さらにC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、−NO2、−CF3、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており;
2は、水素であり;そして
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4はC1-3アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
1は、フェニル;2−フルオロフェニル;3−フルオロフェニル;4−フルオロフェニル;2−ピリジル;3−ピリジル;4−ピリジル;1,2,3−チアジアゾール−4−イル;4−チアゾリルおよび5−チアゾリルから選ばれ;
2は、水素であり;そして
3は、水素、−C(=O)−CH3、−S(=O)2−CH3および−C(=O)−O−CH3から選ばれる、
請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
化合物は、
4−[(4−アミノフェニル)(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−[[4−(アセチルアミノ)フェニル](1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(ピリジン−4−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−((1−ベンジルピペリジン−4−イリデン){4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}メチル)−N,N−ジエチルベンズアミド;
メチル4−((1−ベンジルピペリジン−4−イリデン){4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}メチル)フェニルカルバメート;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
4−{[4−(アセチルアミノ)フェニル][1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イリデン]メチル}−N,N−ジエチルベンズアミド;
およびそれらの医薬上許容しうる塩、
から選ばれる請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
医薬として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
疼痛、不安または機能性胃腸障害を治療する医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項8】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項9】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効量を、疼痛の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項10】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効量を、機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項11】
式II
【化2】

の化合物をX−R3またはR3−O−R3と反応させることからなる、式I
【化3】

の化合物の製造方法。
式中、Xは、ハロゲンであり;
1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項12】
式III
【化4】

の化合物をR1−CHOと反応させることからなる、式I
【化5】

の化合物の製造方法。
式中、R1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項13】
式IV
【化6】

の化合物を式V
【化7】

の化合物またはそのエステルと反応させることからなる、式I
【化8】

の化合物の製造方法。
式中、R1は、C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールから選ばれ、ここで、該C6-10アリールおよびC2-6ヘテロアリールは、−R、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(=O)R、−C(=O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(=O)R、−CN、−OH、−C(=O)OR、−C(=O)NR2、−NRC(=O)Rおよび−NRC(=O)−ORから選ばれる1つまたはそれ以上の基で場合により置換されており、ここで、Rは、独立して水素またはC1-6アルキルであり;
2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;そして
3は、−H、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれる。
【請求項14】
式VI
【化9】

の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体またはそれらの混合物。
式中、R2は、C1-3アルキルおよび水素から選ばれ;
3は、水素、−C(=O)−R4、−S(=O)2−R4および−C(=O)−O−R4から選ばれ、ここで、R4は−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選ばれ;そして
5は、水素および−C(=O)−O−C1-6アルキルから選ばれる。

【公表番号】特表2007−517872(P2007−517872A)
【公表日】平成19年7月5日(2007.7.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−549189(P2006−549189)
【出願日】平成17年1月5日(2005.1.5)
【国際出願番号】PCT/SE2005/000013
【国際公開番号】WO2005/066128
【国際公開日】平成17年7月21日(2005.7.21)
【出願人】(391008951)アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
【Fターム(参考)】