ジベンゾキシアゼピン類
本発明は、化合物類、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、並びに、ヒトまたは動物における疾患、特に心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のためのそれらの利用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、ヒトまたは動物における障害、特に心血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ジベンゾキシアゼピン類は、なかんずくアテローム性動脈硬化症の処置用のαＶβ３、αＶβ５および／またはαＶβ６インテグリン受容体アンタゴニストとして、ＷＯ００／４８６０３に記載されている。ＷＯ９９／１１６２６は、ジベンゾキシアゼピン類を、なかんずくアテローム性動脈硬化症の処置用のフィブリノーゲンおよび／またはビトロネクチン受容体アンタゴニストとして記載している。
【０００３】
ＥＰ−Ａ４１９８６１は、ＡＩＤＳの処置および／または予防のための、ジベンゾキシアゼピン類の使用を記載している。
ＵＳ４,７２８,７３５は、心血管障害の処置用のジベンゾチアゼピン類を記載している。
抗胃潰瘍性ジベンゾキシアゼピノン類は、ＣＡＰＬＵＳ １９８２、４２３８３１（ＪＰ−Ａ−５７００２２７８）およびＣＡＰＬＵＳ １９８４、１９１９１５（ＪＰ−Ａ−５８２２５０７３）に記載されている。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症の病態生理における炎症性成分は、現在一般的に認められている。これらの炎症性血管変化は、なかんずく、単球の遊走と炎症誘発性サイトカインの放出の増加を特徴とする。特に、遊走してきた単球からの泡沫細胞の形成、およびこれらの泡沫細胞の代謝の変更は、プラーク発生と安定性の中枢である。マクロファージは、脂質負荷（lipid loading）下で、それらの遺伝子発現を大きく変化させることを示すことができた。アミノペプチダーゼＮの発現の増加が、これに関して特に顕著である。
【０００５】
アミノペプチダーゼＮは、ＣＤ１３抗原と同一の膜貫通表面酵素（ＥＣ３.４.１１.１２）である。アミノペプチダーゼＮは、アミノ酸のＮ末端除去を触媒し、中性アミノ酸残基を好む。従って、シナプス膜中で、アミノペプチダーゼＮは、エンドルフィンやエンケファリンなどの神経ペプチドホルモン類を不活性化する。さらなる基質には、キニン類、走化性ペプチド類（ＭＣＰ−１）および細胞外マトリクスの構成成分が含まれる。多くの刊行物が、アミノペプチダーゼＮが血管新生および腫瘍の拡散に関与することを示している。膜プロテアーゼは、タンパク質の切断のみならず、シグナル伝達過程を介してもそれらの生物学的効果を発揮することができる。アミノペプチダーゼＮが単球のシグナル伝達に関連することを立証することが可能であった（Santos et al., Cellular Immunology 2000, 201, 22-32）。
【０００６】
泡沫細胞形成に似た条件下でのアミノペプチダーゼＮの強発現、およびリンパ球および単球の炎症過程におけるアミノペプチダーゼＮの関与は、アミノペプチダーゼＮの阻害が、血管壁の保護効果を導き、プラークの発生とプラークの安定性に有利な影響を有するであろうことを示す。
【０００７】
従って、本発明は、式
【化１】
式中、
Ｙは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環およびトリメチルシリルからなる群から相互に独立して選択され、
ｎは、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２は、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環および複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍは、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様（群）として今後記述される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に包含され、今後記述される化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【０００９】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から既知のやり方で単離できる。
本発明はまた、化合物の構造に依存して、化合物の互変体にも関する。
【００１０】
本発明のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
【００１１】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などの、慣用の塩基の塩も包含される。
【００１２】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で溶媒分子との配位を介して錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１３】
本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、１個ないし８個の炭素原子、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１４】
アルキレンは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有してもよく、１個またはそれ以上の炭素原子がオキソ置換されていてもよく、１個またはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子により相互に独立して置き換えられていてもよい、直鎖または分枝アルキレン基を表す。言及し得る好ましい例は、メチレン、エチレン、プロピレン、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２,４−ジイル、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−オキサプロパン−１,２−ジイル、３−オキサブタン−２,４−ジイル、３−チアブタン−２,４−ジイル、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１５】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１６】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００１７】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１９】
シクロアルキルは、通常３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが、シクロアルキルの例として、そして好ましく言及される。
【００２０】
アリールは、通常６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族基を表す；フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルが、アリールについて、例として、そして好ましく言及される。
【００２１】
ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性、単環式または二環式の基、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２２】
複素環は、通常４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式のヘテロ環式基を表す。複素環基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。例えば、そして好ましくはテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基が好ましい。
【００２３】
複素環カルボニルは、カルボニル基を介して連結している複素環基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリニルカルボニル、ペルヒドロアゼピニルカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００２４】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、その基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有する。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が、ことさら特に好ましい。
【００２５】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４が、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍが、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２の数であり、ここで、ｎが２である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、ここで、ｎが２である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介して、ジベンゾキシアゼピン環のアミド官能基に対してオルト位で連結しており、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、ここで、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニル、シクロペンチルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１の数であり、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよび２,２−ジメチルプロプ−１−イルオキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ３がヒドロキシルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３０】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介して、ジベンゾキシアゼピン環のアミド官能基に対してオルト位で連結しており、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３１】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ１がアルコキシカルボニルであり、
そして、Ｒ２ないしＲ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３２】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ１が、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシルまたはメトキシカルボニルであり、
そして、Ｒ２ないしＲ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３３】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ１が、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
そして、Ｒ２ないしＲ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３４】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
ｎが、１の数であり、
そして、Ｒ１ないしＲ４、Ｙおよびｍが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３５】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３６】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３７】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
ｍが、０の数であり、即ち、Ｒ４置換基が存在せず、
そして、Ｒ１ないしＲ３、Ｙおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、以下を特徴とする；
［Ａ］式
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化３】
式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化５】
式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり、そして、
Ａは、重原子により短縮されており、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＹのＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ａ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ａ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要である、
の化合物と反応させ、式
【化６】
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ａ、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を得る。
【００３９】
式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｙが−Ｏ−Ａ−に等しい式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
方法［Ａ］および方法［Ｂ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、適するならば、ヨウ化カリウムの存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４１】
塩基の例は、水酸化ナトリウム、リチウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、適するならば水性溶液中のものであり、炭酸カリウムが好ましい。
【００４２】
不活性溶媒の例は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはジメチルホルムアミド、または溶媒類の混合物であり、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンが好ましい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物中の基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、適するならば保護基を含み、これは、この反応の後、脱保護反応により除去される。このことは、保護基化学の標準的な方法により行う。
【００４４】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化７】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、そして、
Ｒ５は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、
の化合物を、酸性有機触媒により反応させて製造できる。
【００４６】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４７】
酸性有機触媒の例は、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはカンファースルホン酸であり、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
【００４８】
不活性溶媒の例は、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエンもしくは石油留分などの炭化水素類であり、キシレンまたはトルエンが好ましい。
【００４９】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、還元剤と反応させることにより製造できる。
【００５０】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧から３バールまでで行う。
【００５１】
還元剤の例は、水素雰囲気中のパラジウム／炭素、蟻酸アンモニウムの存在下のパラジウム／炭素、濃酢酸中の鉄、鉄／塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）または塩酸中のスズであり、塩化スズ（ＩＩ）が好ましい。
【００５２】
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはアルコール類と水との混合物、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。
【００５３】
パラジウム／炭素の場合、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルとエタノールとの混合物が、鉄／塩化鉄（ＩＩＩ）の場合、水とエタノールとの混合物が、塩化スズ（ＩＩ）の場合、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはメタノールが好ましい。
【００５４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化９】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化１０】
式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である、
の化合物と、式（ＩＸ）の化合物１当量で反応させることにより製造できる。
【００５６】
この反応は、方法［Ａ］および［Ｂ］について記載した反応条件下で行う。
式（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００５７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１１】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、弱酸と反応させることにより製造できる。
この反応は、式（ＩＩ）の化合物について記載した反応条件下で行う。
【００５８】
式（Ｘ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１２】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、還元剤と反応させることにより製造できる。
【００５９】
この反応は、式（ＶＩ）の化合物について記載した反応条件下で行う。
式（ＸＩ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００６０】
別法では、式（ＩＶ）の化合物は、式
【化１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、還元剤と反応させることにより製造でき、パラジウム／炭素と、水素雰囲気中、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフラン中、室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧から３バールまででの反応が好ましい。
【００６１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１４】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と、方法［Ａ］について記載した反応条件下で、反応させることにより製造できる。
【００６２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１５】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、そして、
Ｒ６は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、
の化合物を、式（ＩＩ）の化合物について記載した反応条件下で、反応させることにより製造できる。
【００６３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１６】
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＶＩ）の化合物について記載した反応条件下で、反応させることにより製造できる。
【００６４】
式（ＸＶ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００６５】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルである場合、この反応は、以下の別法により行うことができる：
１）式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２当量との、方法［Ａ］について記載した反応条件下での反応（実施例５５Ａと比較）。
２）トリクロロメタン中のクロロトリメチルシランおよびヨウ化ナトリウムとの反応による、−Ｙ−Ｒ３のｔｅｒｔ−ブチル基の選択的除去（実施例１２と比較）。
【００６６】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１：
【化１７】
【００６７】
スキーム２：
【化１８】
【００６８】
本発明はさらに、障害、特に心血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、を制御するための式（Ｉ）の化合物、並びに、式（Ｉ）の化合物および賦形剤を含む医薬、並びにまた、心血管障害、特にアテローム性動脈硬化症の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６９】
それらは、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、卒中後の再灌流組織損傷、心筋梗塞または末梢血管閉塞など）、または炎症性障害および自己免疫疾患（例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの慢性炎症性肺疾患、移植片拒絶、肝線維症などの器官の慢性炎症性線維性変化、または全身性自己免疫疾患全身性エリテマトーデスもしくは他の形態のエリテマトーデス、または乾癬などの皮膚炎症性疾患など）、または癌（例えば、肺ガンおよび前立腺癌など）、または慢性疼痛の予防および処置に用いることができる。
【００７０】
有効成分は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それを適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、または耳経路で、またはインプラントとして、投与できる。
有効成分は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００７１】
経口投与に適するのは、有効成分を迅速におよび／または修飾されたやり方で送達する既知の投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を有する錠剤、またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。
【００７２】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
経口投与が好ましい。
【００７３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬／溶、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントである。
【００７４】
有効成分は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）または味および／または匂いの遮蔽剤（masking）が含まれる。
【００７５】
一般的に、非経腸投与には、２４時間毎に約５ないし２５０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であることが明らかになった。経口投与量は、２４時間毎に約５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７６】
それでもやはり、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に依存して、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【００７７】
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で容積をベースとする。「ｗ／ｖ」の記述は、「重量／容積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１０ｇの物質を含有する１００ｍｌの溶液または懸濁液を意味する。
【００７８】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
【００７９】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：カラム C18, 2.1x150 mm、温度５０℃、溶離剤Ａ：アセトニトリル、溶離剤Ｂ：水中の０.１％塩酸、勾配：０−３分Ａ：Ｂ＝１０：９０、流速０.９ｍｌ／分；３−６分Ａ：Ｂ＝９０：１０、流速１.２ｍｌ／分
【００８０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分７０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８６】
方法８（ＨＰＬＣ）：器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８７】
方法９（ＨＰＬＣ）：器具： DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８８】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50x4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８９】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
カラム材質：YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm；移動相：アセトニトリル／水勾配１０：９０→９０：１０
【００９０】
出発化合物：
実施例１Ａ
メチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾエート
【化１９】
ジメチルホルムアミド中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート７.５９ｇ（３５.２ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン（A. Hadfield et al., Synth. Commun. 1994, 24, 1025 参照）６.８４ｇ（３５.２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム５.３５ｇ（３８.８ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で８時間撹拌する。混合物を、氷水４００ｍｌおよび酢酸エチル２５０ｍｌに注ぐ。有機相を各１５０ｍｌの水と飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製し、生成物１１.３ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.04-7.1 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H).
【００９１】
実施例２Ａ
メチル３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾエート
【化２０】
濃酢酸１１６ｍｌ中の実施例１Ａ由来化合物１０.９ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを、鉄１１.４ｇ（２０４ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で３時間撹拌する。混合物をアセトン５８０ｍｌに注ぎ、固体を濾過する。濾液をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル１００：５）で精製し、生成物９.９３ｇ（理論値の９５％）を得る。
MS (DCI): m/z = 361 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.71 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.85 (dd, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H).
【００９２】
実施例３Ａ
メチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２１】
キシレン１４０ｍｌ中の実施例２Ａ由来化合物９.８７ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）を、パラ−トルエンスルホン酸０.５５ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で終夜撹拌する。析出してきた結晶をメタノールで洗浄し、生成物６.９６ｇ（理論値の８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H).
【００９３】
実施例４Ａ
メチル１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］−［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２２】
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の実施例３Ａ由来化合物３００ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２０５ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１４５ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を水２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌに注ぐ。有機相を各２０ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、それをシリカゲルカラム（ジクロロメタン）で精製し、生成物２１３ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
【００９４】
実施例５Ａ
メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２３】
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の実施例４Ａ由来化合物９５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート４６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４９ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を水２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌに注ぐ。有機相を各２０ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、生成物０.１２ｇ（理論値の９９％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.64-4.72 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
【００９５】
実施例６Ａ
メチル（Ｒ,Ｓ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２４】
実施例４Ａと同様に、実施例３Ａ由来化合物４００ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ,Ｓ）−ブロモプロピオネート２９３ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）から製造を行う。精製は、シリカゲルカラム（酢酸エチル：シクロヘキサン５：１）で行い、生成物３７ｍｇ（理論値の７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.２分、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｎａ）＋
【００９６】
実施例７Ａ
メチル（Ｒ,Ｓ）−１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２５】
実施例６Ａ由来化合物３７ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１８.５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート２０.５ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで４時間撹拌し、水５ｍｌの添加後、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物１８ｍｇ（理論値の３６％）を得、それ以上精製せずに反応させる。
【００９７】
実施例８Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２６】
実施例７Ａと同様に、実施例４Ａ由来化合物２ｇ（５.０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１.１５ｇ（５.０ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）により精製し、生成物２.４７ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.２２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
【００９８】
実施例９Ａ
［１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］酢酸
【化２７】
ジクロロメタン４ｍｌ中の実施例８Ａ由来化合物５００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸０.３５ｍｌ（４.６ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、さらに０.３５ｍｌ（４.６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。混合物をＲＴでさらに５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、希塩酸で数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、揮発性成分を真空で濃縮して除く（condensed out）。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。所望の生成物２４０ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97 (s, 1H).
【００９９】
実施例１０Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２８】
ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例９Ａ由来化合物５０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン１０.６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ７７ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０４ｍｌ（０.２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０.１Ｍ塩酸および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、揮発性成分を真空で除去する。生成物を得、それ以上精製せずに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.８８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例１１Ａ
メチル１−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−（２,２−ジメチルプロポキシ）−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２９】
ジクロロメタン６ｍｌ中の実施例９Ａ由来化合物５０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ６.２ｍｇおよびＥＤＣＩ２９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ネオペンチルアルコール１０.７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０.１Ｍ塩酸および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、揮発性成分を真空で除去する。生成物５５ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.42 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
【０１０１】
実施例１２Ａ
メチル１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］−［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化３０】
実施例４Ａと同様に、実施例３Ａ由来化合物５００ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４,４−ジメチル−２−ペンタノン３３８ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）から製造を行う。精製は、シリカゲルカラム（酢酸エチル：シクロヘキサン５：１）で行い、生成物２９０ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 9H), 1.40 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０１０２】
実施例１３Ａ
メチル１−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化３１】
実施例７Ａと同様に、実施例１２Ａ由来化合物２３０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１３３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）で精製し、生成物３０２ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 9H), 2.37 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.99 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (d, 1H).
【０１０３】
実施例１４Ａ
メチル２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシベンゾエート
【化３２】
臭化ベンジル４.８ｍｌ（４０.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７.９７ｇ（５７.７ｍｍｏｌ）を、連続的にアセトン１００ｍｌ中のメチル２,６−ジヒドロキシベンゾエート１０ｇ（５７.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、酢酸エチル５００ｍｌの添加後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分を真空で除去する。残渣をアセトン５０ｍｌに溶かし、再度臭化ベンジル２.４ｍｌおよび炭酸カリウム４ｇと混合する。終夜の撹拌を繰り返し、混合物を上記の通りに後処理する。生じる混合物をシリカゲルカラム上で分離する（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物３.９３ｇ（理論値の２６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H), 9.98 (s, 1H).
【０１０４】
実施例１５Ａ
メチル２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
【化３３】
実施例１４Ａと同様に、アセトン１２０ｍｌ中のメチル２,６−ジヒドロキシベンゾエート１５ｇ（８９.２ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート１２.３ｇ（８０.３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２.３ｇ（８９.２ｍｍｏｌ）から製造を行う。生じる混合物をシリカゲルカラム上で分離する（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物３.３８ｇ（理論値の１６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.７３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 10.00 (s, 1H).
【０１０５】
実施例１６Ａ
メチル２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート
【化３４】
実施例１４Ａと同様に、メチル２,６−ジヒドロキシ−４−メチルベンゾエート１１ｇ（５８.６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル９.０２ｇ（５２.７ｍｍｏｌ）から製造を行う。生じる混合物を、シリカゲルカラム上で分離する（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物４.４ｇ（理論値の２８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.22 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 9.98 (s, 1H).
【０１０６】
実施例１７Ａ
メチル４−［３−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−３−ニトロベンゾエート
【化３５】
メチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート２.９６ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.９０ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）を、連続的にＤＭＦ３０ｍｌ中の実施例１４Ａ由来化合物３.２２ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を７０℃の油浴温度で５時間撹拌する。ＲＴに冷却し、続いて酢酸エチル２００ｍｌで希釈する。水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発性成分を真空で除去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物４.３ｇ（理論値の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.６７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０１０７】
実施例１８Ａ
メチル２−（４−シアノ−２−ニトロフェノキシ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
【化３６】
実施例１７Ａと同様に、ＤＭＦ１５ｍｌ中の実施例１５Ａ由来化合物１.５２ｇ（６.３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル１.２７ｇ（６.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９６０ｍｇ（６.９６ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物２.２１ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.68 (s, 1H).
【０１０８】
実施例１９Ａ
メチル２−（ベンジルオキシ）−６−［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ］−４−メチルベンゾエート
【化３７】
実施例１７Ａと同様に、実施例１６Ａ由来化合物２.２０ｇ（８.１ｍｍｏｌ）およびメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート１.９２ｇ（８.９ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物１.０ｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.37 7.48 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０１０９】
実施例２０Ａ
４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾニトリル
【化３８】
４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル３.０ｇ（１６.４３ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン３.２ｇ（１６.４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２.４９８ｇ（１８.０８ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で終夜撹拌する。混合物を水２５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物４.８９ｇ（理論値の７８％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例２１Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート
【化３９】
４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド３.００ｇ（１３.６４ｍｍｏｌ）を、ピリジン８ｍｌに溶解し、氷中で冷却しながら、トリメチルシリルエタノール１.９３ｇ（１６.３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をトルエンで希釈し、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物３.９９ｇ（理論値の８７％）を得、それ以上精製しない。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１１】
実施例２２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾエート
【化４０】
２−（トリメチルシリル）エチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート３.９ｇ（１２.９２ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.５１ｇ（１２.９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１.９６ｇ（１４.２１ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で終夜撹拌する。混合物を水２５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物５.９１ｇ（理論値の８４％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例２３Ａ
２,２−ジメチル−５−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４１】
１−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン３.７ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.６６ｇ（１３.７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２.０８ｇ（１５.０７ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で終夜撹拌する。混合物を水２５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物５.１６ｇ（理論値の９５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例２４Ａ
メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−６−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート
【化４２】
メチル２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート２０００ｍｇ（８.３３ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２０６６ｍｇ（９.１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１２６６ｍｇ（９.１６ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で４時間撹拌する。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。揮発性成分を真空で除去する。粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／酢酸エチル２０：１）。生成物２９６５ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例２５Ａ
５−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４３】
５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.０ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２０ｍｌにアルゴン下で溶解し、２,５−ジフルオロニトロベンゼン１.６４ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで混合物を７０℃で終夜撹拌する。後処理に、ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させる。精製は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／ジクロロメタン３：１）により行う。これにより、生成物２ｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例２６Ａ
５−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４４】
５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.０ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ３４ｍｌにアルゴン下で溶解し、５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン１.８１ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。後処理に、それを酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から２：１）で精製する。生成物２.７９ｇ（理論値の７６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.８１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
実施例２７Ａ
５−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４５】
５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.０ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２０ｍｌにアルゴン下で溶解し、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン２.２７ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。後処理に、ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。生成物３.０ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.８６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１７】
実施例２８Ａ
メチル３−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゾエート
【化４６】
メタノール１２０ｍｌ中の実施例１７Ａ由来化合物４.３０ｇ（９.８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１１.１ｇ（４９.２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を７０℃で４時間撹拌し、真空で濃縮する。残渣を各々２００ｍｌの水および酢酸エチルと撹拌し、重炭酸ナトリウムの添加により水相をｐＨ８に合わせる。生じる懸濁液を、セライトを通して濾過する。次いで、相を分離することが可能であり、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：３）。所望の生成物２.２ｇ（理論値の５５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.38 (m, 7H).
【０１１８】
実施例２９Ａ
メチル２−（２−アミノ−４−シアノフェノキシ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
【化４７】
実施例２８Ａと同様に、メタノール５０ｍｌ中の実施例１８Ａ由来化合物１.２０ｇ（３.１１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物３.５０ｇ（１５.５ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物１.０２ｇ（理論値の９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.３０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 5.43 (s, br, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H).
【０１１９】
実施例３０Ａ
メチル２−［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−６−（ベンジルオキシ）−４−メチルベンゾエート
【化４８】
実施例２８Ａと同様に、実施例１９Ａ由来化合物１.００ｇ（２.２２ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：３）。所望の生成物７００ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.38 (m, 6H).
【０１２０】
実施例３１Ａ
３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４９】
４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾニトリル４.８７ｇ（１４.３１ｍｍｏｌ）を、酢酸６０ｍｌおよび水３ｍｌの混合物に溶解し、鉄粉末５.５９５ｇ（１００.１８ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液をＲＴで１時間、５０℃で３時間撹拌する。冷却し、続いてアセトン３００ｍｌで希釈し、セライトを通して吸引濾過し、大量のアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル５：１に懸濁する。沈殿を吸引濾過し、乾燥させ、生成物１.４６ｇ（理論値の３２％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
実施例３２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾエート
【化５０】
２−（トリメチルシリル）エチル−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾエート５.９ｇ（１２.８４ｍｍｏｌ）を、酢酸６０ｍｌ（１０４８.０９ｍｍｏｌ）および水３ｍｌの混合物に溶解し、鉄粉末５.０１９ｇ（８９.８８ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液をＲＴで１時間、５０℃で３時間撹拌する。冷却し、続いてアセトン３００ｍｌで希釈し、セライトを通して濾過し、大量のアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル５：１に懸濁し、再度濃縮し、残渣をシリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／酢酸エチル３０：１）。生成物３.５２ｇ（理論値の６３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例３３Ａ
５−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５１】
２,２−ジメチル−５−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン５.１５ｇ（１３.４４ｍｍｏｌ）を、１：１酢酸エチル／エタノール混合物１００ｍｌに、ＲＴで溶解する。１０％パラジウム／炭素１.４３ｇ（１.３４ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム５.０８４ｇ（８０.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌する。混合物を冷却し、セライトを通して触媒を濾過し、エタノールで洗浄する。粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／酢酸エチル３０：１）。生成物３.５４ｇ（理論値の６５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例３４Ａ
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化５２】
メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−６−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート２９４０.０ｍｇ（６.８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルとエタノールの比１：１の混合物（全部で１０ｍｌ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％）７２９ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム２５９１ｍｇ（４１.１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃で２時間撹拌する。反応混合物が冷えた後、シリカゲルフリットを通してそれを濾過する。それをエタノールで洗浄し、揮発性成分を真空で除去する。生成物２４７７ｍｇ（理論値の８６％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例３５Ａ
５−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５３】
５−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１.９ｇ（５.７０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム／炭素（２０％）３００ｍｇを添加する。次いで、混合物を水素雰囲気下で反応が完了するまで撹拌する。セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄することによりそれを後処理する。濾液は依然として痕跡量の炭素を含有し、セライト（シリカゲル薄層と共に提供する）を通してそれを再度濾過し、エタノールで洗浄する。濃縮し、真空で乾燥させ、生成物１.５ｇ（理論値の８７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.４８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例３６Ａ
５−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５４】
５−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１ｇ（２.８６ｍｍｏｌ）を、酢酸１０ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合する。次いで、鉄１.１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱する。それをこの温度で反応が完了するまで撹拌する。ＲＴに冷却し、続いてアセトンで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を真空で濃縮する。トルエンの添加と蒸発乾固を２回実行する。残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮し、真空で乾燥させる。粗生成物０.９２ｇ（理論値の９９％）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例３７Ａ
５−（２−アミノ−４−ブロモフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５５】
５−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１ｇ（２.５４ｍｍｏｌ）を、酢酸１０ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合する。次いで、鉄９９２ｍｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱する。それを、この温度で反応が完了するまで撹拌する。ＲＴに冷却し、続いてアセトンで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を真空で濃縮する。トルエンの添加および蒸発乾固を２回実行する。残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮し、真空で乾燥させる。粗生成物０.８９ｇ（理論値の９５％）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例３８Ａ
メチル１−ベンジルオキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化５６】
トルエン２００ｍｌ中の実施例２８Ａ由来化合物２.２０ｇ（５.１ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１９３ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）と混合し、還流温度で終夜撹拌する。ＲＴに冷却し、続いて真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。所望の化合物１.４９ｇ（理論値の７８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.28 - 7.55 (m, 7H), 7,69 (m, 2H).
【０１２８】
実施例３９Ａ
メチル［（８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル）オキシ］アセテート
【化５７】
トルエン２５０ｍｌ中の実施例２９Ａ由来化合物７９１ｍｇ（２.２２ｍｍｏｌ）溶液を、パラ−トルエンスルホン酸水和物７６ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流温度で終夜加熱する。ＲＴに冷却し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生じる生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例４０Ａ
メチル１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化５８】
実施例３８Ａと同様に、実施例３０Ａ由来化合物７００ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。所望の化合物４４８ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 10.47 (s, 1H).
【０１３０】
実施例４１Ａ
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボニトリル
【化５９】
７８％純度３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾニトリル２.９ｇ（７.２９ｍｍｏｌ）を、キシレン５０.０ｍｌにＲＴで溶解し、４−トルエンスルホン酸０.１３９ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）一水和物を添加する。懸濁液を１４０℃で終夜撹拌する。反応混合物を冷却し、沈殿を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄する。次いで、沈殿をメタノールに懸濁し、数回吸引濾過し、その後高真空下で乾燥させる。生成物２.３３ｇ（理論値の９５％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例４２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化６０】
２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾエート３.５ｇ（８.１５ｍｍｏｌ）をキシレン５０.０ｍｌにＲＴで溶解し、４−トルエンスルホン酸一水和物０.１５５ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１４０℃で終夜撹拌する。反応混合物が冷えた後、沈殿を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄する。次いで、沈殿をメタノールに懸濁し、数回吸引濾過する。乾燥後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶かし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物０.７３４ｇ（理論値の２４％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
実施例４３Ａ
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化６１】
メチル２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート２.４５ｇ（５.８３ｍｍｏｌ）を、キシレン１４００.０ｍｌにＲＴで溶解し、４−トルエンスルホン酸一水和物０.２２１ｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１４０℃で終夜撹拌する。反応混合物が冷えた後、沈殿を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄する。次いで、沈殿をメタノールに懸濁し、数回吸引濾過し、その後高真空下で乾燥させる。生成物０.５８３ｇ（理論値の２７％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
実施例４４Ａ
８−フルオロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン
【化６２】
５−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１.５ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）をキシレン２０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物９４ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮する。生じる残渣をメタノール中で撹拌し、生じる固体を濾過し、真空で乾燥させる。生成物９４８ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.４７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
実施例４５Ａ
８−クロロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン
【化６３】
５−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン９１９ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）を、キシレン１２ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を還流下で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮する。生じる残渣をメタノール中で撹拌し、生じる固体を濾過し、真空で乾燥させる。生成物６７１ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例４６Ａ
８−ブロモ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン
【化６４】
５−（２−アミノ−４−ブロモフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン８９２ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）を、キシレン１０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を還流下で終夜撹拌する。反応はまだ完了しないので、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下でさらに２４時間撹拌する。それを真空で濃縮し、生じる残渣をメタノール中で撹拌する。生じる固体を濾過し、真空で乾燥させる。生成物５８１ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.７１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例４７Ａ
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化６５】
メチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキシレート４.３２ｇ（１５.１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３３ｍｌに溶解し、水３３ｍｌ中の水酸化リチウム０.７９８ｇ（３３.３２ｍｍｏｌ）の添加後、ＲＴで終夜撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、溶媒の殆どを真空で除去することにより後処理する。沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。生成物４.４４３ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.９６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例４８Ａ
ベンジル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化６６】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸２２０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール５.０ｍｌ（４９.１８ｍｍｏｌ）を、硫酸１６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）と混合し、１５０℃で３時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。精製は、最初に分取ＨＰＬＣ（方法１１）により、次いでシリカゲル（移動相：塩化メチレン／メタノール２０：１）で行う。生成物１２２ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例４９Ａ
シクロペンチルメチル−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化６７】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸２２０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルメタノール５.０ｍｌ（４９.１８ｍｍｏｌ）を、硫酸１６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）と混合し、１６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を幾分か濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。真空で３時間乾燥させ、生成物２７０ｍｇ（理論値の９４％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例５０Ａ
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８カルボキシレート
【化６８】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸３００ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール５.０ｍｌ（６３.４１ｍｍｏｌ）を、硫酸２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で３時間撹拌する。反応混合物を幾分か濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物２４３ｍｇ（理論値の６１％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例５１Ａ
１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化６９】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸２５０ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン２４６ｍｇ（２.７７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６ｍｌに溶解する。次いで、混合物を−３０℃に冷却する。この温度で、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２１２ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度ＲＴにする。それをＲＴで４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出することにより後処理する。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：酢酸エチル）。生成物１００ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例５２Ａ
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化７０】
２−（トリメチルシリル）エチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８カルボキシレート１１０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ＲＴで、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液０.２０ｍｌ（０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。それを少量の水と混合し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加し、ＲＴで濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物９５ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 4.52-4.81 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.39-7.50 (m, 2 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.93 (s, 1H).
【０１４２】
実施例５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−シアノ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７１】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボニトリル１.７０ｇ（６.７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート５.４５ｍｌ（２６.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.７９４ｇ（２０.２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、５０℃で１時間、そして７０℃で５時間撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物３.７６ｇ（定量）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例５４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７２】
２−（トリメチルシリル）エチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート０.７０ｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.８４ｍｌ（４.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.５２１ｇ（３.７７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物２０９ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７３】
１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン６７０ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１.８３５ｍｌ（９.０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６２７ｍｇ（４.５４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで７０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）。生成物１.１８５ｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−フルオロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７４】
８−フルオロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン９３８ｍｇ（３.８３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム１.５９ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１.８７ｇ（９.５６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌したままにする。酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物２ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝５.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
実施例５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−クロロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７５】
８−クロロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン６６０ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム１.０５ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１.２３ｇ（６.３１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌したままにする。酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物１.２５ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝５.２４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
実施例５８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［８−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７６】
８−ブロモ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン５６６ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム７６６ｍｇ（５.５５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート９０１ｍｇ（４.６２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌したままにする。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物１.０２ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝５.３４
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例５９Ａ
ベンジル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７７】
ベンジル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキシレート１０５ｍｇ（０.２９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.１２９ｍｌ（０.６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。反応混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。生成物１２３ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例６０Ａ
シクロペンチルメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７８】
シクロペンチルメチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート２６５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.３３３ｍｌ（１.６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２０７ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。生成物２６０.０ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例６１Ａ
２−メトキシエチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７９】
２−メトキシエチル−１−ヒドロキシル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート２２５ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.２８ｍｌ（１.３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８９ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。生成物２４８ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例６２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化８０】
１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキサミド８５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.１１ｍｌ（０.５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６９ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させる。生成物１３６.０ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例６３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化８１】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸７５ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ２８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１１４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ４ｍｌにＲＴで溶解し、次いで、ジエチルアミン０.０３１ｍｌ（０.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより後処理する。有機相を炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルフリットを通して残渣を吸引濾過し（移動相：酢酸エチル）、真空で濃縮する。生成物７４ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例６４Ａ
メチル１−ベンジルオキシ−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８２】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルブロミド２５５ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７６ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２６.５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.０６ｍｌ／１,４−ジオキサン１２ｍｌ中の実施例３８Ａ由来化合物３００ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加する。混合物を６０℃の油浴温度で１時間、次いで還流温度で３０時間撹拌する。ＲＴに冷却し、続いてジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。所望の生成物４１１ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 3.58 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 7H), 7.77 (d, 1H), 8.59 (s, 1H).
【０１５４】
実施例６５Ａ
メチル｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化８３】
実施例６４Ａと同様に、実施例３９Ａ由来化合物１２５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシエチルブロミド１２３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。所望の生成物６８ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.３８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 3.42 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
【０１５５】
実施例６６Ａ
メチル１−（ベンジルオキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８４】
実施例６４Ａと同様に、実施例４０Ａ由来化合物４２８ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシエチルブロミド３９８ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物２９５ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.３３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.27 - 7.48 (m, 6H), 7.76 (d, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０１５６】
実施例６７Ａ
メチル（｛１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）アセテート
【化８５】
実施例６４Ａと同様に、実施例３９Ａ由来化合物１８６ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）−１,２,４−オキサジアゾール１２０ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により分離する。所望の生成物２８ｍｇ（理論値の１０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 3.63 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
【０１５７】
実施例６８Ａ
メチル｛［８−シアノ−１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化８６】
実施例６４Ａと同様に、実施例３９Ａ由来化合物２２４ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４,４−ジメチル−２−ペンタノン１７１ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル５：１）。所望の生成物１１１ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.３７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (s, 9H), 2.36 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, 1H).
【０１５８】
実施例６９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ,Ｓ）−２−［８−シアノ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］プロピオネート
【化８７】
ＤＭＦ２０ｍｌ中の実施例３９Ａ由来化合物２６７ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモプロピオネート２０６ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム２２７ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＴで終夜撹拌する。さらに各々３当量の炭酸カリウムおよびメチル２−ブロモプロピオネートを添加し、混合物を再度ＲＴで終夜撹拌する。１Ｍ塩酸２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。生成物２５０ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 9H), 1.63 + 1.67 (2xd, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.62 + 4.89 (2xq, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 + 7.95 (2xs, 1H).
【０１５９】
実施例７０Ａ
メチル１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８８】
エタノール１５ｍｌ中の実施例６４Ａ由来化合物３９４ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上の１０％パラジウム６６ｍｇと混合する。懸濁液を、水素雰囲気中、大気圧下、２０時間撹拌したままにする。次いで珪藻土を通してそれを濾過し、エタノール２０ｍｌで洗浄し、真空で濃縮する。所望の生成物２２７ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (s, 9H), 3.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.3 (s, br, 1H).
【０１６０】
実施例７１Ａ
メチル１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８９】
エタノールと酢酸エチルの１：１混合物２４ｍｌ中の実施例６６Ａ由来化合物２６５ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上の１０％パラジウム５８ｍｇおよび蟻酸アンモニウム２０５ｍｇ（３.３ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流温度で２時間撹拌する。ＲＴに冷却後、セライトを通してそれを濾過し、エタノールで洗浄する。揮発性成分を濃縮して除き、続いて酢酸エチルに溶かし、水で数回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。所望の生成物２２２ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.3 (s, br, 1H).
【０１６１】
実施例７２Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９０】
実施例７Ａと同様に、実施例７０Ａ由来化合物２１１ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１２５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）、生成物２７９ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.０８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 3.53 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.38 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０１６２】
実施例７３Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９１】
実施例７Ａと同様に、実施例７１Ａ由来化合物９３ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１４０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）により精製し、生成物２４１ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.39 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０１６３】
実施例７４Ａ
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９２】
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１５０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６ｍｌにＲＴで溶解し、１−（ブロモアセチル）ピペリジン０.０９７ｍｌ（０.４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１２６ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。反応溶液を水１ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製することにより後処理する。生成物６６ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例７５Ａ
２−メトキシエチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９３】
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート６２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ；８７％純度）を、ＤＭＦ６ｍｌにＲＴで溶解し、ベンジルブロモアセテート０.０４２ｍｌ（０.１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を水１ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製することにより後処理する。生成物５５.０ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
実施例７６Ａ
メチル｛［１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化９４】
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート９４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌにＲＴで溶解し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）−１,２,４−オキサジアゾール８９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７１ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で２時間撹拌する。混合物を水／アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製することにより後処理する。生成物１０３ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例７７Ａ
メチル｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化９５】
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート９４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.２ｍｌとジオキサン４.０ｍｌの混合物にＲＴで溶解し、炭酸カリウム７１ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム８.５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン９３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で終夜撹拌し、次いでさらに２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン９３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度１００℃で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３３.０ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例７８Ａ
｛［１０−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化９６】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン１０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン４.４ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）およびＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例９Ａ由来化合物３５ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物１４ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (AB シグナル, 2H), 4.90 (AB シグナル, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
【０１６８】
例示的実施態様：
実施例１
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化９７】
トリメチルシリルクロリド２.１ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２.９ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム３ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物０.１０ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、各回２０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物７５ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
【０１６９】
実施例２
１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−（カルボキシメトキシ）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化９８】
メタノール２.５ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物０.２７ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム３０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４時間撹拌する。混合物を酢酸エチル１５ｍｌに注ぎ、各回２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。水相を濃塩酸で酸性化し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、生成物０.１７ｇ（理論値の６５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (2, 9H), 4.64-4.74 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.0 (br. s, 2H).
【０１７０】
実施例３
［１−（カルボキシメトキシ）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］酢酸
【化９９】
塩化メチレン３ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物０.１０ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸６０μｌ（８８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２日間撹拌する。混合物を酢酸エチル１５ｍｌに注ぎ、各回２０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物２６ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 4.55-4.85 (m, 4H), 6.83, (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 13.0 (br. s, 2 H).
【０１７１】
実施例４
１−（カルボキシメトキシ）−１０−（カルボキシメチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボン酸
【化１００】
ジオキサン１ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および水３００μｌを、水酸化カリウム１１ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチル１０ｍｌに注ぎ、各回１０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物１２ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.5-4.8 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.1 (br. s, 3H).
【０１７２】
実施例５
（Ｒ,Ｓ）−｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０１】
ＴＨＦ１ｍｌ中の実施例７Ａ由来化合物１６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で活性炭上の１０％パラジウム１.５ｍｇと混合し、水素雰囲気下で２時間撹拌する。セライトを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で濃縮する。生成物１０ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36, 1.40 (2xs, 9H), 1.48, 1.52 (2xd, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 13.05 (sbr, 1H).
【０１７３】
実施例６
｛［１０−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０２】
実施例１０Ａ由来化合物７５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から、実施例５について記載した方法により固体を得、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化する。生成物２８ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
実施例７
（｛８−（メトキシカルボニル）−１０−［２−（ネオペンチルオキシ）−２−オキソエチル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１０３】
実施例１１Ａ由来化合物６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）から、実施例５について記載した方法により固体を得、ジエチルエーテルから結晶化する。生成物３０ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
実施例８
｛［１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０４】
２６ｍｌの酢酸エチル：エタノール１：１中の実施例１３Ａ由来化合物２８４ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で蟻酸アンモニウム１９７ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）および活性炭上の１０％パラジウム１１１ｍｇと混合する。混合物を８０℃の油浴温度で３時間撹拌し、ＲＴに放冷し、セライトを通して濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、０.１Ｍ塩酸で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。所望の生成物２２２ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.５９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 9H), 2.38 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 12.97 (s, br, 1H).
【０１７６】
実施例９
（Ｒ,Ｓ）−１−｛［１０−（２−（４,４−ジメチル−２−ヒドロキシペンチル）−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０５】
水素化ホウ素ナトリウム３５ｍｇを、２４時間かけて、数回にわけて、メタノール２ｍｌ中の実施例８由来化合物５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応が完了した後、酢酸エチル２０ｍｌを添加し、溶液を水で洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。揮発性成分を真空で除去した後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：１）。所望の生成物１８ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
実施例１０
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−シアノ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン５ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン２２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３６ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 4.49-4.88 (m, 4 H), 6.86 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 13.00 (sbr, 1 H).
【０１７８】
実施例１１
［（１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−８−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル）オキシ］酢酸
【化１０７】
２−（トリメチルシリル）エチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１３ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で３時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３６ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.01 (s, 9 H), 1.01 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 4.31 (t, 2H), 4.49-4.71 (m, 4 H), 6.80 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.36-7.48 (m, 2 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.89 (s, 1H), 12.94 (sbr, 1 H).
【０１７９】
実施例１２
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート２００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン５ｍｌに、ＲＴ、アルゴン下で溶解し、クロロトリメチルシラン４２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム５７ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム溶液１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物１３０ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9 H), 4.59-4.84 (m, 4 H), 6.86 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.84 (s, 1H), 13.00 (sbr, 1 H)
【０１８０】
実施例１３
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−フルオロ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−フルオロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１５０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム５ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン１０.３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１４.３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の添加後、還流下で終夜撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製は、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により行う。これにより、生成物５７.８ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.５２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9 H), 4.31 (d, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.81 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.89-7.00 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 12.62 (sbr, 1 H)
【０１８１】
実施例１４
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−クロロ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−クロロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム５ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン２２.２ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３０.６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の添加後、還流下で７時間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製は、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により行う。これにより、生成物９０ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9 H), 4.34 (d, 1 H), 4.76-4.78 (m, 3 H), 6.84 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.18-7.23 (m, 3 H), 7.44 (t, 1 H), 12.6 (sbr, 1 H)
【０１８２】
実施例１５
［８−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］酢酸
【化１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル［８−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム２ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン２.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の添加後、還流下で７時間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製は、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により行う。これにより、生成物４８ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (s, 9 H), 4.59 (d, 1 H), 4.71-4.79 (m, 3 H), 6.83 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.31-7.48 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 13.06 (sbr, 1 H)
【０１８３】
実施例１６
｛［８−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１２】
ベンジル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１００ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３６ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 19H), 4.50-4.76 (m, 4H), 5.33 (dd, 2H), 6.83 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.31-7.54 (m, 7 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1H), 13.08 (sbr, 1 H).
【０１８４】
実施例１７
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（シクロペンチルメトキシ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１１３】
シクロペンチルメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン２８ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物１０４ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.81 (m, 17H), 2.19-2.43 (m, 1h), 4.15 (t, 2H), 4.52-4.79 (m, 4 H), 4.52- 4.74 (m, 4H), 6.84 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.42-7.52 (m, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1H), 12.98 (sbr, 1 H).
【０１８５】
実施例１８
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１１４】
２−メトキシエチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物８０ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.63 (t, 3H), 4.31-4.45 (m, 2 H), 4.52- 4.74 (m, 4H), 6.85 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.42-7.53 (m, 2 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.95 (s, 01), 12.97 (sbr, 1 H).
【０１８６】
実施例１９
［（１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル）オキシ］酢酸
【化１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１５０.０ｍｇ（０.２６３ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン６ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン２９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、水１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する（カラム材質： YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm；移動相：アセトニトリル−水勾配１０：９０→９０：１０；水＋０.１％塩酸）。最後の精製は、シリカゲルフリットで行う（移動相：塩化メチレン／メタノール５：１）。生成物５０ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9 H), 2.82-4.79 (m, 10 H), 4.47-4.78 (m, 4 H), 6.78 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.36-7.50 (m, 3 H).
【０１８７】
実施例２０
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−［（ジエチルアミノ）−カルボニル］−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート５９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン６ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１６ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する（移動相：アセトニトリル−水勾配１０：９０→９０：１０；水＋０.１％塩酸）。最後の精製は、シリカゲルフリットで行う（移動相：塩化メチレン／メタノール５：１）。生成物３０ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (sbr, 6 H), 1.34 (s, 9H), 3.21-3.52 (m, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 4.60 (d, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.30-7.47 (m, 3 H).
【０１８８】
実施例２１
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１７】
実施例８と同様に、実施例７２Ａ由来化合物７２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物５９ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 3.58 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
【０１８９】
実施例２２
１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（カルボキシメトキシ）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化１１８】
実施例２の方法と同様に、実施例２１由来化合物２８ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化リチウム溶液０.０９ｍｌ（０.１８ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物２３ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.６９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.03 (s, br, 1H).
【０１９０】
実施例２３
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１９】
１ｍｌのＴＨＦ：メタノール１：１中の実施例６５Ａ由来化合物４９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化リチウム水溶液０.０６ｍｌ（０.１２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を６０℃の油浴温度で３０分間撹拌し、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、有機相を希塩酸および水で洗浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分を真空で濃縮して除く。所望の生成物４６ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例２４
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２０】
実施例８と同様に、実施例７３Ａ由来化合物２７０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物２２０ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.７７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０１９２】
実施例２５
（｛１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１２１】
ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例６７Ａ由来化合物２３ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムトリメチルシラノレート８.５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ジクロロメタン５ｍｌで希釈し、有機相を希塩酸および水で洗浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分を真空で濃縮して除く。所望の生成物２０ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.１２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
【０１９３】
実施例２６
｛［８−シアノ−１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２２】
実施例２５と同様に、実施例６８Ａ由来化合物１０７ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物８１ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.１８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (s, 9H), 2.37 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (d, 1H).
【０１９４】
実施例２７
（Ｒ,Ｓ）−｛［８−シアノ−１０−（２−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２３】
実施例９と同様に、実施例２６由来化合物７４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。所望の生成物５ｍｇ（理論値の７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.８２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.93, 1.03 (2xs, 9H), 1.46 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.30 7.65 (m, 3H), 8.24 (s, 1H).
【０１９５】
実施例２８
（Ｒ,Ｓ）−｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２４】
実施例２５と同様に、実施例６９Ａ由来化合物４０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）。生成物３５ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.９９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (s, 9H), 1.67 (d, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.62, 4.90 (2xq, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.88, 7.93 (2xs, 1H).
【０１９６】
実施例２９
（｛８−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１２５】
２−メトキシエチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート４０.０ｍｇ（０.０６６ｍｍｏｌ）を、１：１酢酸エチル／エタノール混合物４ｍｌに溶解する。１０％パラジウム／炭素１４ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム２５ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。混合物が冷えた後、セライトを通して触媒を濾過し、エタノールで洗浄する。真空で溶媒を除去し、残渣をトリクロロメタン５ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。硫酸ナトリウムカートリッジを通して吸引濾過し、続いて真空で濃縮する。生成物３４ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38-1.72 (m, 6 H), 3.11-3.71 (m, 6 H), 4.37 (d, 2 H), 4.58- 5.12 (m, 4 H), 6.79 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.31-7.54 (m, 2 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.91 (s, 1H), 13.02 (sbr, 1 H)
【０１９７】
実施例３０
｛［１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２６】
メチル｛［１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート８０ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８ｍｌにＲＴで溶解し、水１ｍｌに溶解した水酸化リチウム５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物６０ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9 H), 4.70 (d, 2 H), 5.40 (dd, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 12.98 (sbr, 1 H)
【０１９８】
実施例３１
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２７】
メチル｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート３２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌにＲＴで溶解し、水１ｍｌに溶解した水酸化リチウム２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物２６ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (s, 9 H), 3.39-3.99 (m, 3 H), 4.15-4.35 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.37-7.57 (m, 3 H), 8.33 (s, 1 H), 13.02 (sbr, 1 H).
【０１９９】
実施例３２
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２８】
実施例１と同様に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを出発物質として用いて製造を行う。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００.０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 4.54-4.72 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H).
【０２００】
実施例３３
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１２９】
実施例１と同様に、４−クロロ−Ｎ−イソ−プロピル−３−ニトロベンズアミドを出発物質として用いて製造を行う。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11-1.17 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 4.04. (mc, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.69 (AB シグナル, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
【０２０１】
実施例３４
３−｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝プロピオン酸
【化１３０】
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の実施例３Ａ由来化合物０.１０ｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、β−プロピオラクトン２０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.０３８ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌する。さらにβ−プロピオラクトン２０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌をもう一晩継続する。酢酸エチル１０ｍｌおよび水５ｍｌの添加後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で無溶媒にする。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物３ｍｇ（理論値の３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例３５
｛［１０−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１３１】
パラジウム／炭素１.４ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の実施例７８Ａ由来化合物１４ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を大気圧下で終夜水素化する。珪藻土を通して触媒を吸引濾過すると、生成物１０.５ｍｇ（理論値の７７％）が残る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ = 1.35 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.52 (AB シグナル, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
【０２０３】
Ｂ）生理活性の評価
本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、以下のアッセイ系で示すことができる：
ヒト血漿からの可溶形アミノペプチダーゼＮの単離
ヒト血液血漿（Sigma, St. Louis, USA）を、硫酸アンモニウム沈殿により分画する。総アミノペプチダーゼＮ活性の８０％より多くが、５０−７０％飽和の分画に見られる。１００００ｇで遠心分離した後、ペレットを緩衝液Ｔ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ硫酸マグネシウム、０.１Ｍエチレンジアミンテトラアセテートおよび２００ｍＭ塩化ナトリウム）に再懸濁する。生じるタンパク質溶液を、再度１００００ｇで遠心分離し、Sephadex G-25 カラム (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）で脱塩する。カラムを緩衝液Ｔで平衡化する。
【０２０４】
脱塩分画をアフィニティークロマトグラフィーカラムに載せる。後者は、モノクローナル抗ＣＤ１３マウス抗体（Acris SM1070P, Bad Nauheim, Germany）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性化 HiTrap カラム (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）にカップリングすることにより調製する。カラムを緩衝液Ｔで平衡化する。
【０２０５】
サンプルを載せた後、カラムをカラム容積の５倍の緩衝液Ｔで洗浄する。結合したアミノペプチダーゼＮを抽出緩衝液（１００ｍＭグリシンおよび０.５Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ２.５）で抽出する。抽出物をＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ９.０で中和し、分注し、液体窒素中で凍結させる。
【０２０６】
インビトロアミノペプチダーゼＮアッセイ
アラ−７−アミド−４−メチルクマリン（Bachem, Heidelberg, Germany）をアミノペプチダーゼＮの蛍光発生基質として選択する。
酵素活性を、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７.０、１００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、０.１％ＢＳＡ、２５μＭ基質および１−５ｎｇ／ｍｌアミノペプチダーゼＮからなる緩衝液中で測定する。反応を、３７℃の温度で、３８４または１５３６マイクロタイタープレート形式で１−３時間インキュベートする。Spectra Fluor 蛍光読み取り機 (Tecan, Crailsheim, Germany) で蛍光を測定する。
【０２０７】
表Ａは、選択された化合物をＩＣ５０値と共に示す。
表Ａ：
【表２】
【０２０８】
遊走アッセイ
ヒト冠動脈平滑筋細胞（ｈＣＡＶＳＭＣ、１.５ｘ１０５細胞／ウェル）（TEBU, Offenbach, Germany）を、６ウェルプレートに播き、Ｍ２３１培地（増殖培地）（TEBU, Offenbach, Germany）中、３７℃／５％二酸化炭素で、４８時間培養する。プレートは事前に Vitronectin（５０ｎｇ／ｃｍ２）（Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Germany）で被覆する。インキュベーション時間の後、コンフルエント細胞単層の半分を除去する。約５０％の Vitronectin 被覆が、ウェルの無細胞領域に残存する。
【０２０９】
増殖培地を試験培地ＭＣＤＢ−１３１／０.２％ＢＳＡ（分子細胞発生生物学（ＭＣＤＢ）；基礎培地（ＢＳＡ））（Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Germany）で置き換え、細胞をアミノペプチダーゼＮ（ブタまたはヒト）（Sigma, Taufkirchen, Germany）０.１Ｕで刺激する。
【０２１０】
次いで、試験物質を指定濃度で添加する。
２４および４８時間インキュベートした後、細胞が自由ウェル領域中で遊走した距離を顕微鏡で測定する。
各測定点は、時刻０時間で選択された４つの異なる領域の平均を表す。平滑筋細胞の非常に強力な走化因子であるＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）を正の対照として用いる（１０ｎＭ）(R&D systems, Wiesbaden-Nordenstadt, Germany)。
【０２１１】
インビボアッセイ：マウスモデル
試験物質を５％ Transcutol（登録商標）、１０％ Cremophor および８５％生理食塩水の混合物に溶解する。メスのマウス（系統：ＯＦ１）（Iffa Credo, L'Arbresle Cedex, France) を、試験物質溶液により経口または静脈内で処置する。対照マウスは、溶媒のみを受容する。静脈内処置で３０分後、経口処置で４５分後に、全動物は２ｍｇ／ｋｇリポ多糖（系統：サルモネラ・ミネソタ（minnesota）、製造者: Sigma, Steinheim, Germany）をｉ.ｐ.注射により受容する。血液サンプルをｉ.ｐ.注射の９０分後に採取する。血清中の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ濃度を、市販のＥＬＩＳＡ（製造者: R&D, Wiesbaden-Nordenstadt, Germany）を使用して測定する。
【０２１２】
Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明による物質を、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、メイズスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２１３】
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で顆粒状にする。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する（錠剤の形状は上記参照）。
【０２１４】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（キサンタンガム）（FMC, USA より）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇは、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。
【０２１５】
静脈投与できる液剤
組成：
注射用に、実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび水２５０ｇ。
製造:
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に水に撹拌しながら溶解させる。溶液を濾過滅菌し（孔直径０.２２μｍ）、加熱滅菌した点滴ビンに無菌条件下で分配する。後者を点滴栓およびクリンプキャップで密封する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、ヒトまたは動物における障害、特に心血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ジベンゾキシアゼピン類は、なかんずくアテローム性動脈硬化症の処置用のαＶβ３、αＶβ５および／またはαＶβ６インテグリン受容体アンタゴニストとして、ＷＯ００／４８６０３に記載されている。ＷＯ９９／１１６２６は、ジベンゾキシアゼピン類を、なかんずくアテローム性動脈硬化症の処置用のフィブリノーゲンおよび／またはビトロネクチン受容体アンタゴニストとして記載している。
【０００３】
ＥＰ−Ａ４１９８６１は、ＡＩＤＳの処置および／または予防のための、ジベンゾキシアゼピン類の使用を記載している。
ＵＳ４,７２８,７３５は、心血管障害の処置用のジベンゾチアゼピン類を記載している。
抗胃潰瘍性ジベンゾキシアゼピノン類は、ＣＡＰＬＵＳ １９８２、４２３８３１（ＪＰ−Ａ−５７００２２７８）およびＣＡＰＬＵＳ １９８４、１９１９１５（ＪＰ−Ａ−５８２２５０７３）に記載されている。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症の病態生理における炎症性成分は、現在一般的に認められている。これらの炎症性血管変化は、なかんずく、単球の遊走と炎症誘発性サイトカインの放出の増加を特徴とする。特に、遊走してきた単球からの泡沫細胞の形成、およびこれらの泡沫細胞の代謝の変更は、プラーク発生と安定性の中枢である。マクロファージは、脂質負荷（lipid loading）下で、それらの遺伝子発現を大きく変化させることを示すことができた。アミノペプチダーゼＮの発現の増加が、これに関して特に顕著である。
【０００５】
アミノペプチダーゼＮは、ＣＤ１３抗原と同一の膜貫通表面酵素（ＥＣ３.４.１１.１２）である。アミノペプチダーゼＮは、アミノ酸のＮ末端除去を触媒し、中性アミノ酸残基を好む。従って、シナプス膜中で、アミノペプチダーゼＮは、エンドルフィンやエンケファリンなどの神経ペプチドホルモン類を不活性化する。さらなる基質には、キニン類、走化性ペプチド類（ＭＣＰ−１）および細胞外マトリクスの構成成分が含まれる。多くの刊行物が、アミノペプチダーゼＮが血管新生および腫瘍の拡散に関与することを示している。膜プロテアーゼは、タンパク質の切断のみならず、シグナル伝達過程を介してもそれらの生物学的効果を発揮することができる。アミノペプチダーゼＮが単球のシグナル伝達に関連することを立証することが可能であった（Santos et al., Cellular Immunology 2000, 201, 22-32）。
【０００６】
泡沫細胞形成に似た条件下でのアミノペプチダーゼＮの強発現、およびリンパ球および単球の炎症過程におけるアミノペプチダーゼＮの関与は、アミノペプチダーゼＮの阻害が、血管壁の保護効果を導き、プラークの発生とプラークの安定性に有利な影響を有するであろうことを示す。
【０００７】
従って、本発明は、式
【化１】
式中、
Ｙは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環およびトリメチルシリルからなる群から相互に独立して選択され、
ｎは、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２は、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環および複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍは、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様（群）として今後記述される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に包含され、今後記述される化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【０００９】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から既知のやり方で単離できる。
本発明はまた、化合物の構造に依存して、化合物の互変体にも関する。
【００１０】
本発明のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
【００１１】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などの、慣用の塩基の塩も包含される。
【００１２】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で溶媒分子との配位を介して錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１３】
本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、１個ないし８個の炭素原子、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１４】
アルキレンは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有してもよく、１個またはそれ以上の炭素原子がオキソ置換されていてもよく、１個またはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子により相互に独立して置き換えられていてもよい、直鎖または分枝アルキレン基を表す。言及し得る好ましい例は、メチレン、エチレン、プロピレン、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２,４−ジイル、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、１−オキサプロパン−１,２−ジイル、３−オキサブタン−２,４−ジイル、３−チアブタン−２,４−ジイル、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００１５】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１６】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００１７】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１９】
シクロアルキルは、通常３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが、シクロアルキルの例として、そして好ましく言及される。
【００２０】
アリールは、通常６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族基を表す；フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルが、アリールについて、例として、そして好ましく言及される。
【００２１】
ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性、単環式または二環式の基、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２２】
複素環は、通常４個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式のヘテロ環式基を表す。複素環基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。例えば、そして好ましくはテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし８員の単環式飽和複素環基が好ましい。
【００２３】
複素環カルボニルは、カルボニル基を介して連結している複素環基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピロリニルカルボニル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリニルカルボニル、ペルヒドロアゼピニルカルボニルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００２４】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、その基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有する。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が、ことさら特に好ましい。
【００２５】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４が、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍが、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２の数であり、ここで、ｎが２である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ１が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１または２の数であり、ここで、ｎが２である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
さらなる実施態様では、本発明は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介して、ジベンゾキシアゼピン環のアミド官能基に対してオルト位で連結しており、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、ここで、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニル、シクロペンチルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１の数であり、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよび２,２−ジメチルプロプ−１−イルオキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ３がヒドロキシルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３０】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介して、ジベンゾキシアゼピン環のアミド官能基に対してオルト位で連結しており、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３１】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ１がアルコキシカルボニルであり、
そして、Ｒ２ないしＲ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３２】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ１が、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシルまたはメトキシカルボニルであり、
そして、Ｒ２ないしＲ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３３】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ１が、トリフルオロメチルまたはシアノであり、
そして、Ｒ２ないしＲ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３４】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
ｎが、１の数であり、
そして、Ｒ１ないしＲ４、Ｙおよびｍが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３５】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３６】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３７】
本発明のために好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、式中、
ｍが、０の数であり、即ち、Ｒ４置換基が存在せず、
そして、Ｒ１ないしＲ３、Ｙおよびｎが、上記で定義した通りである、
ものである。
【００３８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、以下を特徴とする；
［Ａ］式
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化３】
式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化５】
式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり、そして、
Ａは、重原子により短縮されており、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＹのＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ａ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ａ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要である、
の化合物と反応させ、式
【化６】
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ａ、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を得る。
【００３９】
式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｙが−Ｏ−Ａ−に等しい式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
方法［Ａ］および方法［Ｂ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、適するならば、ヨウ化カリウムの存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４１】
塩基の例は、水酸化ナトリウム、リチウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、適するならば水性溶液中のものであり、炭酸カリウムが好ましい。
【００４２】
不活性溶媒の例は、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはジメチルホルムアミド、または溶媒類の混合物であり、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンが好ましい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物中の基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、適するならば保護基を含み、これは、この反応の後、脱保護反応により除去される。このことは、保護基化学の標準的な方法により行う。
【００４４】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化７】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、そして、
Ｒ５は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、
の化合物を、酸性有機触媒により反応させて製造できる。
【００４６】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００４７】
酸性有機触媒の例は、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはカンファースルホン酸であり、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
【００４８】
不活性溶媒の例は、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエンもしくは石油留分などの炭化水素類であり、キシレンまたはトルエンが好ましい。
【００４９】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、還元剤と反応させることにより製造できる。
【００５０】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧から３バールまでで行う。
【００５１】
還元剤の例は、水素雰囲気中のパラジウム／炭素、蟻酸アンモニウムの存在下のパラジウム／炭素、濃酢酸中の鉄、鉄／塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）または塩酸中のスズであり、塩化スズ（ＩＩ）が好ましい。
【００５２】
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはアルコール類と水との混合物、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。
【００５３】
パラジウム／炭素の場合、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルとエタノールとの混合物が、鉄／塩化鉄（ＩＩＩ）の場合、水とエタノールとの混合物が、塩化スズ（ＩＩ）の場合、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはメタノールが好ましい。
【００５４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化９】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化１０】
式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ３は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である、
の化合物と、式（ＩＸ）の化合物１当量で反応させることにより製造できる。
【００５６】
この反応は、方法［Ａ］および［Ｂ］について記載した反応条件下で行う。
式（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００５７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１１】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、弱酸と反応させることにより製造できる。
この反応は、式（ＩＩ）の化合物について記載した反応条件下で行う。
【００５８】
式（Ｘ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１２】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、還元剤と反応させることにより製造できる。
【００５９】
この反応は、式（ＶＩ）の化合物について記載した反応条件下で行う。
式（ＸＩ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００６０】
別法では、式（ＩＶ）の化合物は、式
【化１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、還元剤と反応させることにより製造でき、パラジウム／炭素と、水素雰囲気中、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフラン中、室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧から３バールまででの反応が好ましい。
【００６１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１４】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と、方法［Ａ］について記載した反応条件下で、反応させることにより製造できる。
【００６２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１５】
式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｎは、上記の意味を有し、そして、
Ｒ６は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、
の化合物を、式（ＩＩ）の化合物について記載した反応条件下で、反応させることにより製造できる。
【００６３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１６】
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、ｍおよびｎは、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＶＩ）の化合物について記載した反応条件下で、反応させることにより製造できる。
【００６４】
式（ＸＶ）の化合物は、知られているか、または、適切な前駆物質から、知られている方法により合成できる。
【００６５】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルである場合、この反応は、以下の別法により行うことができる：
１）式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２当量との、方法［Ａ］について記載した反応条件下での反応（実施例５５Ａと比較）。
２）トリクロロメタン中のクロロトリメチルシランおよびヨウ化ナトリウムとの反応による、−Ｙ−Ｒ３のｔｅｒｔ−ブチル基の選択的除去（実施例１２と比較）。
【００６６】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１：
【化１７】
【００６７】
スキーム２：
【化１８】
【００６８】
本発明はさらに、障害、特に心血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、を制御するための式（Ｉ）の化合物、並びに、式（Ｉ）の化合物および賦形剤を含む医薬、並びにまた、心血管障害、特にアテローム性動脈硬化症の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６９】
それらは、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、卒中後の再灌流組織損傷、心筋梗塞または末梢血管閉塞など）、または炎症性障害および自己免疫疾患（例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの慢性炎症性肺疾患、移植片拒絶、肝線維症などの器官の慢性炎症性線維性変化、または全身性自己免疫疾患全身性エリテマトーデスもしくは他の形態のエリテマトーデス、または乾癬などの皮膚炎症性疾患など）、または癌（例えば、肺ガンおよび前立腺癌など）、または慢性疼痛の予防および処置に用いることができる。
【００７０】
有効成分は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それを適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、または耳経路で、またはインプラントとして、投与できる。
有効成分は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００７１】
経口投与に適するのは、有効成分を迅速におよび／または修飾されたやり方で送達する既知の投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を有する錠剤、またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。
【００７２】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
経口投与が好ましい。
【００７３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬／溶、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントである。
【００７４】
有効成分は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）または味および／または匂いの遮蔽剤（masking）が含まれる。
【００７５】
一般的に、非経腸投与には、２４時間毎に約５ないし２５０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であることが明らかになった。経口投与量は、２４時間毎に約５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７６】
それでもやはり、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に依存して、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【００７７】
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で容積をベースとする。「ｗ／ｖ」の記述は、「重量／容積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１０ｇの物質を含有する１００ｍｌの溶液または懸濁液を意味する。
【００７８】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
【００７９】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：カラム C18, 2.1x150 mm、温度５０℃、溶離剤Ａ：アセトニトリル、溶離剤Ｂ：水中の０.１％塩酸、勾配：０−３分Ａ：Ｂ＝１０：９０、流速０.９ｍｌ／分；３−６分Ａ：Ｂ＝９０：１０、流速１.２ｍｌ／分
【００８０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分７０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50x2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８６】
方法８（ＨＰＬＣ）：器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８７】
方法９（ＨＰＬＣ）：器具： DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８８】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50x4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８９】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
カラム材質：YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm；移動相：アセトニトリル／水勾配１０：９０→９０：１０
【００９０】
出発化合物：
実施例１Ａ
メチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾエート
【化１９】
ジメチルホルムアミド中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート７.５９ｇ（３５.２ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン（A. Hadfield et al., Synth. Commun. 1994, 24, 1025 参照）６.８４ｇ（３５.２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム５.３５ｇ（３８.８ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で８時間撹拌する。混合物を、氷水４００ｍｌおよび酢酸エチル２５０ｍｌに注ぐ。有機相を各１５０ｍｌの水と飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製し、生成物１１.３ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.04-7.1 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H).
【００９１】
実施例２Ａ
メチル３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾエート
【化２０】
濃酢酸１１６ｍｌ中の実施例１Ａ由来化合物１０.９ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを、鉄１１.４ｇ（２０４ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で３時間撹拌する。混合物をアセトン５８０ｍｌに注ぎ、固体を濾過する。濾液をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：酢酸エチル１００：５）で精製し、生成物９.９３ｇ（理論値の９５％）を得る。
MS (DCI): m/z = 361 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.71 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.85 (dd, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H).
【００９２】
実施例３Ａ
メチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２１】
キシレン１４０ｍｌ中の実施例２Ａ由来化合物９.８７ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）を、パラ−トルエンスルホン酸０.５５ｍｇ（２.９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で終夜撹拌する。析出してきた結晶をメタノールで洗浄し、生成物６.９６ｇ（理論値の８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H).
【００９３】
実施例４Ａ
メチル１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］−［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２２】
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の実施例３Ａ由来化合物３００ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２０５ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１４５ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を水２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌに注ぐ。有機相を各２０ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、それをシリカゲルカラム（ジクロロメタン）で精製し、生成物２１３ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
【００９４】
実施例５Ａ
メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２３】
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の実施例４Ａ由来化合物９５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート４６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４９ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を水２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌに注ぐ。有機相を各２０ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、生成物０.１２ｇ（理論値の９９％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.64-4.72 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
【００９５】
実施例６Ａ
メチル（Ｒ,Ｓ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２４】
実施例４Ａと同様に、実施例３Ａ由来化合物４００ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ,Ｓ）−ブロモプロピオネート２９３ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）から製造を行う。精製は、シリカゲルカラム（酢酸エチル：シクロヘキサン５：１）で行い、生成物３７ｍｇ（理論値の７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.２分、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｎａ）＋
【００９６】
実施例７Ａ
メチル（Ｒ,Ｓ）−１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２５】
実施例６Ａ由来化合物３７ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１８.５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート２０.５ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで４時間撹拌し、水５ｍｌの添加後、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物１８ｍｇ（理論値の３６％）を得、それ以上精製せずに反応させる。
【００９７】
実施例８Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２６】
実施例７Ａと同様に、実施例４Ａ由来化合物２ｇ（５.０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１.１５ｇ（５.０ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）により精製し、生成物２.４７ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.２２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.68 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.45 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
【００９８】
実施例９Ａ
［１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］酢酸
【化２７】
ジクロロメタン４ｍｌ中の実施例８Ａ由来化合物５００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸０.３５ｍｌ（４.６ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、さらに０.３５ｍｌ（４.６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。混合物をＲＴでさらに５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、希塩酸で数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、揮発性成分を真空で濃縮して除く（condensed out）。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。所望の生成物２４０ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.83 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97 (s, 1H).
【００９９】
実施例１０Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２８】
ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例９Ａ由来化合物５０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン１０.６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ７７ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０４ｍｌ（０.２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０.１Ｍ塩酸および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、揮発性成分を真空で除去する。生成物を得、それ以上精製せずに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.８８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
実施例１１Ａ
メチル１−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−（２,２−ジメチルプロポキシ）−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化２９】
ジクロロメタン６ｍｌ中の実施例９Ａ由来化合物５０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ６.２ｍｇおよびＥＤＣＩ２９ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ネオペンチルアルコール１０.７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０.１Ｍ塩酸および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、揮発性成分を真空で除去する。生成物５５ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.42 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
【０１０１】
実施例１２Ａ
メチル１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］−［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化３０】
実施例４Ａと同様に、実施例３Ａ由来化合物５００ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４,４−ジメチル−２−ペンタノン３３８ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）から製造を行う。精製は、シリカゲルカラム（酢酸エチル：シクロヘキサン５：１）で行い、生成物２９０ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 9H), 1.40 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d, 1H).
【０１０２】
実施例１３Ａ
メチル１−（２−ベンジルオキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化３１】
実施例７Ａと同様に、実施例１２Ａ由来化合物２３０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１３３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）で精製し、生成物３０２ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 9H), 2.37 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.99 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (d, 1H).
【０１０３】
実施例１４Ａ
メチル２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシベンゾエート
【化３２】
臭化ベンジル４.８ｍｌ（４０.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７.９７ｇ（５７.７ｍｍｏｌ）を、連続的にアセトン１００ｍｌ中のメチル２,６−ジヒドロキシベンゾエート１０ｇ（５７.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、酢酸エチル５００ｍｌの添加後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分を真空で除去する。残渣をアセトン５０ｍｌに溶かし、再度臭化ベンジル２.４ｍｌおよび炭酸カリウム４ｇと混合する。終夜の撹拌を繰り返し、混合物を上記の通りに後処理する。生じる混合物をシリカゲルカラム上で分離する（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物３.９３ｇ（理論値の２６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.35 (m, 5H), 9.98 (s, 1H).
【０１０４】
実施例１５Ａ
メチル２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
【化３３】
実施例１４Ａと同様に、アセトン１２０ｍｌ中のメチル２,６−ジヒドロキシベンゾエート１５ｇ（８９.２ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート１２.３ｇ（８０.３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１２.３ｇ（８９.２ｍｍｏｌ）から製造を行う。生じる混合物をシリカゲルカラム上で分離する（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物３.３８ｇ（理論値の１６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.７３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 10.00 (s, 1H).
【０１０５】
実施例１６Ａ
メチル２−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート
【化３４】
実施例１４Ａと同様に、メチル２,６−ジヒドロキシ−４−メチルベンゾエート１１ｇ（５８.６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル９.０２ｇ（５２.７ｍｍｏｌ）から製造を行う。生じる混合物を、シリカゲルカラム上で分離する（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物４.４ｇ（理論値の２８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.22 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 9.98 (s, 1H).
【０１０６】
実施例１７Ａ
メチル４−［３−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−３−ニトロベンゾエート
【化３５】
メチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート２.９６ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.９０ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）を、連続的にＤＭＦ３０ｍｌ中の実施例１４Ａ由来化合物３.２２ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を７０℃の油浴温度で５時間撹拌する。ＲＴに冷却し、続いて酢酸エチル２００ｍｌで希釈する。水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発性成分を真空で除去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物４.３ｇ（理論値の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.６７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０１０７】
実施例１８Ａ
メチル２−（４−シアノ−２−ニトロフェノキシ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
【化３６】
実施例１７Ａと同様に、ＤＭＦ１５ｍｌ中の実施例１５Ａ由来化合物１.５２ｇ（６.３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル１.２７ｇ（６.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９６０ｍｇ（６.９６ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物２.２１ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.68 (s, 1H).
【０１０８】
実施例１９Ａ
メチル２−（ベンジルオキシ）−６−［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ］−４−メチルベンゾエート
【化３７】
実施例１７Ａと同様に、実施例１６Ａ由来化合物２.２０ｇ（８.１ｍｍｏｌ）およびメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート１.９２ｇ（８.９ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：５）。所望の生成物１.０ｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.37 7.48 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
【０１０９】
実施例２０Ａ
４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾニトリル
【化３８】
４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル３.０ｇ（１６.４３ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン３.２ｇ（１６.４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２.４９８ｇ（１８.０８ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で終夜撹拌する。混合物を水２５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物４.８９ｇ（理論値の７８％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１０】
実施例２１Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート
【化３９】
４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド３.００ｇ（１３.６４ｍｍｏｌ）を、ピリジン８ｍｌに溶解し、氷中で冷却しながら、トリメチルシリルエタノール１.９３ｇ（１６.３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をトルエンで希釈し、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物３.９９ｇ（理論値の８７％）を得、それ以上精製しない。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１１】
実施例２２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾエート
【化４０】
２−（トリメチルシリル）エチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート３.９ｇ（１２.９２ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.５１ｇ（１２.９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１.９６ｇ（１４.２１ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で終夜撹拌する。混合物を水２５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物５.９１ｇ（理論値の８４％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例２３Ａ
２,２−ジメチル−５−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４１】
１−ブロモ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン３.７ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.６６ｇ（１３.７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２.０８ｇ（１５.０７ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で終夜撹拌する。混合物を水２５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物５.１６ｇ（理論値の９５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例２４Ａ
メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−６−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート
【化４２】
メチル２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート２０００ｍｇ（８.３３ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２０６６ｍｇ（９.１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１２６６ｍｇ（９.１６ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃で４時間撹拌する。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。揮発性成分を真空で除去する。粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／酢酸エチル２０：１）。生成物２９６５ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例２５Ａ
５−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４３】
５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.０ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２０ｍｌにアルゴン下で溶解し、２,５−ジフルオロニトロベンゼン１.６４ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで混合物を７０℃で終夜撹拌する。後処理に、ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させる。精製は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／ジクロロメタン３：１）により行う。これにより、生成物２ｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例２６Ａ
５−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４４】
５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.０ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ３４ｍｌにアルゴン下で溶解し、５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン１.８１ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。後処理に、それを酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から２：１）で精製する。生成物２.７９ｇ（理論値の７６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.８１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
実施例２７Ａ
５−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化４５】
５−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン２.０ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２０ｍｌにアルゴン下で溶解し、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン２.２７ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。後処理に、ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。生成物３.０ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.８６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１１７】
実施例２８Ａ
メチル３−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゾエート
【化４６】
メタノール１２０ｍｌ中の実施例１７Ａ由来化合物４.３０ｇ（９.８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１１.１ｇ（４９.２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を７０℃で４時間撹拌し、真空で濃縮する。残渣を各々２００ｍｌの水および酢酸エチルと撹拌し、重炭酸ナトリウムの添加により水相をｐＨ８に合わせる。生じる懸濁液を、セライトを通して濾過する。次いで、相を分離することが可能であり、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：３）。所望の生成物２.２ｇ（理論値の５５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.38 (m, 7H).
【０１１８】
実施例２９Ａ
メチル２−（２−アミノ−４−シアノフェノキシ）−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
【化４７】
実施例２８Ａと同様に、メタノール５０ｍｌ中の実施例１８Ａ由来化合物１.２０ｇ（３.１１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物３.５０ｇ（１５.５ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物１.０２ｇ（理論値の９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.３０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 5.43 (s, br, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H).
【０１１９】
実施例３０Ａ
メチル２−［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−６−（ベンジルオキシ）−４−メチルベンゾエート
【化４８】
実施例２８Ａと同様に、実施例１９Ａ由来化合物１.００ｇ（２.２２ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：３）。所望の生成物７００ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.38 (m, 6H).
【０１２０】
実施例３１Ａ
３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４９】
４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾニトリル４.８７ｇ（１４.３１ｍｍｏｌ）を、酢酸６０ｍｌおよび水３ｍｌの混合物に溶解し、鉄粉末５.５９５ｇ（１００.１８ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液をＲＴで１時間、５０℃で３時間撹拌する。冷却し、続いてアセトン３００ｍｌで希釈し、セライトを通して吸引濾過し、大量のアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル５：１に懸濁する。沈殿を吸引濾過し、乾燥させ、生成物１.４６ｇ（理論値の３２％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
実施例３２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾエート
【化５０】
２−（トリメチルシリル）エチル−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］−３−ニトロベンゾエート５.９ｇ（１２.８４ｍｍｏｌ）を、酢酸６０ｍｌ（１０４８.０９ｍｍｏｌ）および水３ｍｌの混合物に溶解し、鉄粉末５.０１９ｇ（８９.８８ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液をＲＴで１時間、５０℃で３時間撹拌する。冷却し、続いてアセトン３００ｍｌで希釈し、セライトを通して濾過し、大量のアセトンで洗浄する。濾液を濃縮し、塩化メチレン／酢酸エチル５：１に懸濁し、再度濃縮し、残渣をシリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／酢酸エチル３０：１）。生成物３.５２ｇ（理論値の６３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例３３Ａ
５−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５１】
２,２−ジメチル−５−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン５.１５ｇ（１３.４４ｍｍｏｌ）を、１：１酢酸エチル／エタノール混合物１００ｍｌに、ＲＴで溶解する。１０％パラジウム／炭素１.４３ｇ（１.３４ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム５.０８４ｇ（８０.６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌する。混合物を冷却し、セライトを通して触媒を濾過し、エタノールで洗浄する。粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：塩化メチレン／酢酸エチル３０：１）。生成物３.５４ｇ（理論値の６５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例３４Ａ
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化５２】
メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−６−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート２９４０.０ｍｇ（６.８５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルとエタノールの比１：１の混合物（全部で１０ｍｌ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％）７２９ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム２５９１ｍｇ（４１.１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて８０℃で２時間撹拌する。反応混合物が冷えた後、シリカゲルフリットを通してそれを濾過する。それをエタノールで洗浄し、揮発性成分を真空で除去する。生成物２４７７ｍｇ（理論値の８６％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例３５Ａ
５−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５３】
５−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１.９ｇ（５.７０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム／炭素（２０％）３００ｍｇを添加する。次いで、混合物を水素雰囲気下で反応が完了するまで撹拌する。セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄することによりそれを後処理する。濾液は依然として痕跡量の炭素を含有し、セライト（シリカゲル薄層と共に提供する）を通してそれを再度濾過し、エタノールで洗浄する。濃縮し、真空で乾燥させ、生成物１.５ｇ（理論値の８７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.４８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例３６Ａ
５−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５４】
５−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１ｇ（２.８６ｍｍｏｌ）を、酢酸１０ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合する。次いで、鉄１.１２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱する。それをこの温度で反応が完了するまで撹拌する。ＲＴに冷却し、続いてアセトンで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を真空で濃縮する。トルエンの添加と蒸発乾固を２回実行する。残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮し、真空で乾燥させる。粗生成物０.９２ｇ（理論値の９９％）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例３７Ａ
５−（２−アミノ−４−ブロモフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン
【化５５】
５−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１ｇ（２.５４ｍｍｏｌ）を、酢酸１０ｍｌおよび水０.５ｍｌと混合する。次いで、鉄９９２ｍｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱する。それを、この温度で反応が完了するまで撹拌する。ＲＴに冷却し、続いてアセトンで希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を真空で濃縮する。トルエンの添加および蒸発乾固を２回実行する。残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを通して濾過する。濾液を濃縮し、真空で乾燥させる。粗生成物０.８９ｇ（理論値の９５％）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例３８Ａ
メチル１−ベンジルオキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化５６】
トルエン２００ｍｌ中の実施例２８Ａ由来化合物２.２０ｇ（５.１ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１９３ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）と混合し、還流温度で終夜撹拌する。ＲＴに冷却し、続いて真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。所望の化合物１.４９ｇ（理論値の７８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.81 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.28 - 7.55 (m, 7H), 7,69 (m, 2H).
【０１２８】
実施例３９Ａ
メチル［（８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル）オキシ］アセテート
【化５７】
トルエン２５０ｍｌ中の実施例２９Ａ由来化合物７９１ｍｇ（２.２２ｍｍｏｌ）溶液を、パラ−トルエンスルホン酸水和物７６ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流温度で終夜加熱する。ＲＴに冷却し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生じる生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例４０Ａ
メチル１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化５８】
実施例３８Ａと同様に、実施例３０Ａ由来化合物７００ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。所望の化合物４４８ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 10.47 (s, 1H).
【０１３０】
実施例４１Ａ
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボニトリル
【化５９】
７８％純度３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾニトリル２.９ｇ（７.２９ｍｍｏｌ）を、キシレン５０.０ｍｌにＲＴで溶解し、４−トルエンスルホン酸０.１３９ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）一水和物を添加する。懸濁液を１４０℃で終夜撹拌する。反応混合物を冷却し、沈殿を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄する。次いで、沈殿をメタノールに懸濁し、数回吸引濾過し、その後高真空下で乾燥させる。生成物２.３３ｇ（理論値の９５％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例４２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化６０】
２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−５−イル）オキシ］ベンゾエート３.５ｇ（８.１５ｍｍｏｌ）をキシレン５０.０ｍｌにＲＴで溶解し、４−トルエンスルホン酸一水和物０.１５５ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１４０℃で終夜撹拌する。反応混合物が冷えた後、沈殿を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄する。次いで、沈殿をメタノールに懸濁し、数回吸引濾過する。乾燥後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶かし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物０.７３４ｇ（理論値の２４％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
実施例４３Ａ
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化６１】
メチル２−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−６−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート２.４５ｇ（５.８３ｍｍｏｌ）を、キシレン１４００.０ｍｌにＲＴで溶解し、４−トルエンスルホン酸一水和物０.２２１ｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１４０℃で終夜撹拌する。反応混合物が冷えた後、沈殿を吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄する。次いで、沈殿をメタノールに懸濁し、数回吸引濾過し、その後高真空下で乾燥させる。生成物０.５８３ｇ（理論値の２７％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
実施例４４Ａ
８−フルオロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン
【化６２】
５−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン１.５ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）をキシレン２０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物９４ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮する。生じる残渣をメタノール中で撹拌し、生じる固体を濾過し、真空で乾燥させる。生成物９４８ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.４７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
実施例４５Ａ
８−クロロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン
【化６３】
５−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン９１９ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）を、キシレン１２ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物５５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を還流下で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮する。生じる残渣をメタノール中で撹拌し、生じる固体を濾過し、真空で乾燥させる。生成物６７１ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
実施例４６Ａ
８−ブロモ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン
【化６４】
５−（２−アミノ−４−ブロモフェノキシ）−２,２−ジメチル−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−４−オン８９２ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）を、キシレン１０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を還流下で終夜撹拌する。反応はまだ完了しないので、さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下でさらに２４時間撹拌する。それを真空で濃縮し、生じる残渣をメタノール中で撹拌する。生じる固体を濾過し、真空で乾燥させる。生成物５８１ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.７１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例４７Ａ
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化６５】
メチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキシレート４.３２ｇ（１５.１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３３ｍｌに溶解し、水３３ｍｌ中の水酸化リチウム０.７９８ｇ（３３.３２ｍｍｏｌ）の添加後、ＲＴで終夜撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、溶媒の殆どを真空で除去することにより後処理する。沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。生成物４.４４３ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.９６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例４８Ａ
ベンジル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化６６】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸２２０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール５.０ｍｌ（４９.１８ｍｍｏｌ）を、硫酸１６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）と混合し、１５０℃で３時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。精製は、最初に分取ＨＰＬＣ（方法１１）により、次いでシリカゲル（移動相：塩化メチレン／メタノール２０：１）で行う。生成物１２２ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例４９Ａ
シクロペンチルメチル−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化６７】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸２２０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルメタノール５.０ｍｌ（４９.１８ｍｍｏｌ）を、硫酸１６ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）と混合し、１６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を幾分か濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。真空で３時間乾燥させ、生成物２７０ｍｇ（理論値の９４％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例５０Ａ
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８カルボキシレート
【化６８】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸３００ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール５.０ｍｌ（６３.４１ｍｍｏｌ）を、硫酸２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で３時間撹拌する。反応混合物を幾分か濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物２４３ｍｇ（理論値の６１％）を得、それ以上精製しない。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例５１Ａ
１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキサミド
【化６９】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸２５０ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン２４６ｍｇ（２.７７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６ｍｌに溶解する。次いで、混合物を−３０℃に冷却する。この温度で、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２１２ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度ＲＴにする。それをＲＴで４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出することにより後処理する。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルで精製する（移動相：酢酸エチル）。生成物１００ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
実施例５２Ａ
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化７０】
２−（トリメチルシリル）エチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８カルボキシレート１１０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ＲＴで、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液０.２０ｍｌ（０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。それを少量の水と混合し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加し、ＲＴで濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物９５ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 4.52-4.81 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.39-7.50 (m, 2 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.93 (s, 1H).
【０１４２】
実施例５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−シアノ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７１】
１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボニトリル１.７０ｇ（６.７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート５.４５ｍｌ（２６.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.７９４ｇ（２０.２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、５０℃で１時間、そして７０℃で５時間撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。生成物３.７６ｇ（定量）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.９５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例５４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７２】
２−（トリメチルシリル）エチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート０.７０ｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.８４ｍｌ（４.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.５２１ｇ（３.７７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物２０９ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７３】
１−ヒドロキシ−８−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン６７０ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１.８３５ｍｌ（９.０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６２７ｍｇ（４.５４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで７０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）。生成物１.１８５ｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−フルオロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７４】
８−フルオロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン９３８ｍｇ（３.８３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム１.５９ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１.８７ｇ（９.５６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌したままにする。酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物２ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝５.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
実施例５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−クロロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７５】
８−クロロ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン６６０ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム１.０５ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１.２３ｇ（６.３１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌したままにする。酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物１.２５ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝５.２４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
実施例５８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［８−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化７６】
８−ブロモ−１−ヒドロキシジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン５６６ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、無水炭酸カリウム７６６ｍｇ（５.５５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート９０１ｍｇ（４.６２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌したままにする。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物１.０２ｇ（定量）を得、それ以上精製しない。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝５.３４
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例５９Ａ
ベンジル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７７】
ベンジル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキシレート１０５ｍｇ（０.２９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.１２９ｍｌ（０.６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。反応混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。生成物１２３ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例６０Ａ
シクロペンチルメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７８】
シクロペンチルメチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート２６５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.３３３ｍｌ（１.６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２０７ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。生成物２６０.０ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
実施例６１Ａ
２−メトキシエチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化７９】
２−メトキシエチル−１−ヒドロキシル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート２２５ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.２８ｍｌ（１.３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８９ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出することにより後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。生成物２４８ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
実施例６２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化８０】
１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキサミド８５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍｌにＲＴで溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート０.１１ｍｌ（０.５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６９ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を大量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させる。生成物１３６.０ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
実施例６３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート
【化８１】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸７５ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ２８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１１４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ４ｍｌにＲＴで溶解し、次いで、ジエチルアミン０.０３１ｍｌ（０.３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することにより後処理する。有機相を炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルフリットを通して残渣を吸引濾過し（移動相：酢酸エチル）、真空で濃縮する。生成物７４ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
実施例６４Ａ
メチル１−ベンジルオキシ−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８２】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルブロミド２５５ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７６ｍｇ（２.０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム２６.５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.０６ｍｌ／１,４−ジオキサン１２ｍｌ中の実施例３８Ａ由来化合物３００ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加する。混合物を６０℃の油浴温度で１時間、次いで還流温度で３０時間撹拌する。ＲＴに冷却し、続いてジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。所望の生成物４１１ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 3.58 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 7H), 7.77 (d, 1H), 8.59 (s, 1H).
【０１５４】
実施例６５Ａ
メチル｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化８３】
実施例６４Ａと同様に、実施例３９Ａ由来化合物１２５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシエチルブロミド１２３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。所望の生成物６８ｍｇ（理論値の４１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.３８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 3.42 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
【０１５５】
実施例６６Ａ
メチル１−（ベンジルオキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８４】
実施例６４Ａと同様に、実施例４０Ａ由来化合物４２８ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシエチルブロミド３９８ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物２９５ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.３３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.27 - 7.48 (m, 6H), 7.76 (d, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０１５６】
実施例６７Ａ
メチル（｛１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）アセテート
【化８５】
実施例６４Ａと同様に、実施例３９Ａ由来化合物１８６ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）−１,２,４−オキサジアゾール１２０ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により分離する。所望の生成物２８ｍｇ（理論値の１０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.０１分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9H), 3.63 (s, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
【０１５７】
実施例６８Ａ
メチル｛［８−シアノ−１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化８６】
実施例６４Ａと同様に、実施例３９Ａ由来化合物２２４ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４,４−ジメチル−２−ペンタノン１７１ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル５：１）。所望の生成物１１１ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.３７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (s, 9H), 2.36 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, 1H).
【０１５８】
実施例６９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ,Ｓ）−２−［８−シアノ−１−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］プロピオネート
【化８７】
ＤＭＦ２０ｍｌ中の実施例３９Ａ由来化合物２６７ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモプロピオネート２０６ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム２２７ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＴで終夜撹拌する。さらに各々３当量の炭酸カリウムおよびメチル２−ブロモプロピオネートを添加し、混合物を再度ＲＴで終夜撹拌する。１Ｍ塩酸２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル３：１）。生成物２５０ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (s, 9H), 1.63 + 1.67 (2xd, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.62 + 4.89 (2xq, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 + 7.95 (2xs, 1H).
【０１５９】
実施例７０Ａ
メチル１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８８】
エタノール１５ｍｌ中の実施例６４Ａ由来化合物３９４ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上の１０％パラジウム６６ｍｇと混合する。懸濁液を、水素雰囲気中、大気圧下、２０時間撹拌したままにする。次いで珪藻土を通してそれを濾過し、エタノール２０ｍｌで洗浄し、真空で濃縮する。所望の生成物２２７ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (s, 9H), 3.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.3 (s, br, 1H).
【０１６０】
実施例７１Ａ
メチル１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−ヒドロキシ−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化８９】
エタノールと酢酸エチルの１：１混合物２４ｍｌ中の実施例６６Ａ由来化合物２６５ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上の１０％パラジウム５８ｍｇおよび蟻酸アンモニウム２０５ｍｇ（３.３ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流温度で２時間撹拌する。ＲＴに冷却後、セライトを通してそれを濾過し、エタノールで洗浄する。揮発性成分を濃縮して除き、続いて酢酸エチルに溶かし、水で数回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。所望の生成物２２２ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.3 (s, br, 1H).
【０１６１】
実施例７２Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９０】
実施例７Ａと同様に、実施例７０Ａ由来化合物２１１ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１２５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）、生成物２７９ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.０８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 3.53 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.27 (s, 5H), 7.38 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０１６２】
実施例７３Ａ
メチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９１】
実施例７Ａと同様に、実施例７１Ａ由来化合物９３ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロモアセテート１４０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）から製造を行う。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール１：０から３：１）により精製し、生成物２４１ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.７２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.39 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
【０１６３】
実施例７４Ａ
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９２】
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１５０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６ｍｌにＲＴで溶解し、１−（ブロモアセチル）ピペリジン０.０９７ｍｌ（０.４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１２６ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。反応溶液を水１ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製することにより後処理する。生成物６６ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
実施例７５Ａ
２−メトキシエチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート
【化９３】
２−メトキシエチル１−ヒドロキシ−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート６２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ；８７％純度）を、ＤＭＦ６ｍｌにＲＴで溶解し、ベンジルブロモアセテート０.０４２ｍｌ（０.１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で終夜撹拌する。混合物を水１ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製することにより後処理する。生成物５５.０ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
実施例７６Ａ
メチル｛［１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化９４】
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート９４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌにＲＴで溶解し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）−１,２,４−オキサジアゾール８９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７１ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１０分間、次いで５０℃で２時間撹拌する。混合物を水／アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）で精製することにより後処理する。生成物１０３ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例７７Ａ
メチル｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート
【化９５】
メチル｛［１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート９４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０.２ｍｌとジオキサン４.０ｍｌの混合物にＲＴで溶解し、炭酸カリウム７１ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム８.５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン９３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で終夜撹拌し、次いでさらに２−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルプロパン９３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度１００℃で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３３.０ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例７８Ａ
｛［１０−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化９６】
ｔｅｒｔ−ブチルアミン１０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン４.４ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）およびＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩２０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例９Ａ由来化合物３５ｍｇ（０.０７１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物１４ｍｇ（理論値の３７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (AB シグナル, 2H), 4.90 (AB シグナル, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
【０１６８】
例示的実施態様：
実施例１
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化９７】
トリメチルシリルクロリド２.１ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２.９ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム３ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物０.１０ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、各回２０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物７５ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H).
【０１６９】
実施例２
１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１−（カルボキシメトキシ）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化９８】
メタノール２.５ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物０.２７ｇ（０.５３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム３０ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４時間撹拌する。混合物を酢酸エチル１５ｍｌに注ぎ、各回２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。水相を濃塩酸で酸性化し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、生成物０.１７ｇ（理論値の６５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (2, 9H), 4.64-4.74 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.0 (br. s, 2H).
【０１７０】
実施例３
［１−（カルボキシメトキシ）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］酢酸
【化９９】
塩化メチレン３ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物０.１０ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸６０μｌ（８８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２日間撹拌する。混合物を酢酸エチル１５ｍｌに注ぎ、各回２０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物２６ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.84 (s, 3H), 4.55-4.85 (m, 4H), 6.83, (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 13.0 (br. s, 2 H).
【０１７１】
実施例４
１−（カルボキシメトキシ）−１０−（カルボキシメチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−８−カルボン酸
【化１００】
ジオキサン１ｍｌ中の実施例５Ａ由来化合物５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および水３００μｌを、水酸化カリウム１１ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチル１０ｍｌに注ぎ、各回１０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物１２ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.5-4.8 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 13.1 (br. s, 3H).
【０１７２】
実施例５
（Ｒ,Ｓ）−｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０１】
ＴＨＦ１ｍｌ中の実施例７Ａ由来化合物１６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で活性炭上の１０％パラジウム１.５ｍｇと混合し、水素雰囲気下で２時間撹拌する。セライトを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で濃縮する。生成物１０ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36, 1.40 (2xs, 9H), 1.48, 1.52 (2xd, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 13.05 (sbr, 1H).
【０１７３】
実施例６
｛［１０−｛２−［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０２】
実施例１０Ａ由来化合物７５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から、実施例５について記載した方法により固体を得、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化する。生成物２８ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.４７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
実施例７
（｛８−（メトキシカルボニル）−１０−［２−（ネオペンチルオキシ）−２−オキソエチル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１０３】
実施例１１Ａ由来化合物６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）から、実施例５について記載した方法により固体を得、ジエチルエーテルから結晶化する。生成物３０ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
実施例８
｛［１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０４】
２６ｍｌの酢酸エチル：エタノール１：１中の実施例１３Ａ由来化合物２８４ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で蟻酸アンモニウム１９７ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）および活性炭上の１０％パラジウム１１１ｍｇと混合する。混合物を８０℃の油浴温度で３時間撹拌し、ＲＴに放冷し、セライトを通して濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、０.１Ｍ塩酸で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。所望の生成物２２２ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.５９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (s, 9H), 2.38 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 12.97 (s, br, 1H).
【０１７６】
実施例９
（Ｒ,Ｓ）−１−｛［１０−（２−（４,４−ジメチル−２−ヒドロキシペンチル）−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０５】
水素化ホウ素ナトリウム３５ｍｇを、２４時間かけて、数回にわけて、メタノール２ｍｌ中の実施例８由来化合物５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応が完了した後、酢酸エチル２０ｍｌを添加し、溶液を水で洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。揮発性成分を真空で除去した後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（酢酸エチル：シクロヘキサン１：１）。所望の生成物１８ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
実施例１０
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−シアノ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン５ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン２２ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３６ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.４１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H), 4.49-4.88 (m, 4 H), 6.86 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.73 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 13.00 (sbr, 1 H).
【０１７８】
実施例１１
［（１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−８−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル）オキシ］酢酸
【化１０７】
２−（トリメチルシリル）エチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１３ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で３時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３６ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.01 (s, 9 H), 1.01 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 4.31 (t, 2H), 4.49-4.71 (m, 4 H), 6.80 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.36-7.48 (m, 2 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.89 (s, 1H), 12.94 (sbr, 1 H).
【０１７９】
実施例１２
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０８】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート２００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン５ｍｌに、ＲＴ、アルゴン下で溶解し、クロロトリメチルシラン４２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム５７ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム溶液１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物１３０ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9 H), 4.59-4.84 (m, 4 H), 6.86 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.84 (s, 1H), 13.00 (sbr, 1 H)
【０１８０】
実施例１３
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−フルオロ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−フルオロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１５０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム５ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン１０.３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１４.３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の添加後、還流下で終夜撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製は、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により行う。これにより、生成物５７.８ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.５２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.52 (s, 9 H), 4.31 (d, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.81 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.89-7.00 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 12.62 (sbr, 1 H)
【０１８１】
実施例１４
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−クロロ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−クロロ−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム５ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン２２.２ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３０.６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の添加後、還流下で７時間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製は、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により行う。これにより、生成物９０ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (s, 9 H), 4.34 (d, 1 H), 4.76-4.78 (m, 3 H), 6.84 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 7.18-7.23 (m, 3 H), 7.44 (t, 1 H), 12.6 (sbr, 1 H)
【０１８２】
実施例１５
［８−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］酢酸
【化１１１】
ｔｅｒｔ−ブチル［８−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を無水クロロホルム２ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン２.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の添加後、還流下で７時間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製は、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により行う。これにより、生成物４８ｍｇ（理論値の５３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.37 (s, 9 H), 4.59 (d, 1 H), 4.71-4.79 (m, 3 H), 6.83 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.31-7.48 (m, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 13.06 (sbr, 1 H)
【０１８３】
実施例１６
｛［８−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１２】
ベンジル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１００ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、トリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物３６ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 19H), 4.50-4.76 (m, 4H), 5.33 (dd, 2H), 6.83 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.31-7.54 (m, 7 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1H), 13.08 (sbr, 1 H).
【０１８４】
実施例１７
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（シクロペンチルメトキシ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１１３】
シクロペンチルメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン２８ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で２時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物１０４ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.81 (m, 17H), 2.19-2.43 (m, 1h), 4.15 (t, 2H), 4.52-4.79 (m, 4 H), 4.52- 4.74 (m, 4H), 6.84 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.42-7.52 (m, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1H), 12.98 (sbr, 1 H).
【０１８５】
実施例１８
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１１４】
２−メトキシエチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン３ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物８０ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.63 (t, 3H), 4.31-4.45 (m, 2 H), 4.52- 4.74 (m, 4H), 6.85 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.42-7.53 (m, 2 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.95 (s, 01), 12.97 (sbr, 1 H).
【０１８６】
実施例１９
［（１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル）オキシ］酢酸
【化１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート１５０.０ｍｇ（０.２６３ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン６ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン２９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム３９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、水１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する（カラム材質： YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm；移動相：アセトニトリル−水勾配１０：９０→９０：１０；水＋０.１％塩酸）。最後の精製は、シリカゲルフリットで行う（移動相：塩化メチレン／メタノール５：１）。生成物５０ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (s, 9 H), 2.82-4.79 (m, 10 H), 4.47-4.78 (m, 4 H), 6.78 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.36-7.50 (m, 3 H).
【０１８７】
実施例２０
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−８−［（ジエチルアミノ）−カルボニル］−１１−オキソジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］アセテート５９ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）をトリクロロメタン６ｍｌにＲＴで溶解し、クロロトリメチルシラン１２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム１６ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却し、続いて塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。反応混合物を真空で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する（移動相：アセトニトリル−水勾配１０：９０→９０：１０；水＋０.１％塩酸）。最後の精製は、シリカゲルフリットで行う（移動相：塩化メチレン／メタノール５：１）。生成物３０ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (sbr, 6 H), 1.34 (s, 9H), 3.21-3.52 (m, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 4.60 (d, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.30-7.47 (m, 3 H).
【０１８８】
実施例２１
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１７】
実施例８と同様に、実施例７２Ａ由来化合物７２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物５９ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.６０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 3.58 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
【０１８９】
実施例２２
１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−（カルボキシメトキシ）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボン酸
【化１１８】
実施例２の方法と同様に、実施例２１由来化合物２８ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化リチウム溶液０.０９ｍｌ（０.１８ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物２３ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.６９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 9H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.03 (s, br, 1H).
【０１９０】
実施例２３
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１１９】
１ｍｌのＴＨＦ：メタノール１：１中の実施例６５Ａ由来化合物４９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化リチウム水溶液０.０６ｍｌ（０.１２ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を６０℃の油浴温度で３０分間撹拌し、酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、有機相を希塩酸および水で洗浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分を真空で濃縮して除く。所望の生成物４６ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例２４
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−８−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２０】
実施例８と同様に、実施例７３Ａ由来化合物２７０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物２２０ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.７７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０１９２】
実施例２５
（｛１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１２１】
ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例６７Ａ由来化合物２３ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムトリメチルシラノレート８.５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ジクロロメタン５ｍｌで希釈し、有機相を希塩酸および水で洗浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分を真空で濃縮して除く。所望の生成物２０ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.１２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
【０１９３】
実施例２６
｛［８−シアノ−１０−（４,４−ジメチル−２−オキソペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２２】
実施例２５と同様に、実施例６８Ａ由来化合物１０７ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）から製造を行う。所望の生成物８１ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.１８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (s, 9H), 2.37 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (d, 1H).
【０１９４】
実施例２７
（Ｒ,Ｓ）−｛［８−シアノ−１０−（２−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２３】
実施例９と同様に、実施例２６由来化合物７４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。所望の生成物５ｍｇ（理論値の７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.８２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.93, 1.03 (2xs, 9H), 1.46 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.30 7.65 (m, 3H), 8.24 (s, 1H).
【０１９５】
実施例２８
（Ｒ,Ｓ）−｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）−８−シアノ−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２４】
実施例２５と同様に、実施例６９Ａ由来化合物４０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）から製造を行う。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）。生成物３５ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.９９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (s, 9H), 1.67 (d, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.62, 4.90 (2xq, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.88, 7.93 (2xs, 1H).
【０１９６】
実施例２９
（｛８−［（２−メトキシエトキシ）カルボニル］−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１２５】
２−メトキシエチル１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエトキシ］−１１−オキソ−１０−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−８−カルボキシレート４０.０ｍｇ（０.０６６ｍｍｏｌ）を、１：１酢酸エチル／エタノール混合物４ｍｌに溶解する。１０％パラジウム／炭素１４ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム２５ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。混合物が冷えた後、セライトを通して触媒を濾過し、エタノールで洗浄する。真空で溶媒を除去し、残渣をトリクロロメタン５ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。硫酸ナトリウムカートリッジを通して吸引濾過し、続いて真空で濃縮する。生成物３４ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38-1.72 (m, 6 H), 3.11-3.71 (m, 6 H), 4.37 (d, 2 H), 4.58- 5.12 (m, 4 H), 6.79 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.31-7.54 (m, 2 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.91 (s, 1H), 13.02 (sbr, 1 H)
【０１９７】
実施例３０
｛［１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２６】
メチル｛［１０−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート８０ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８ｍｌにＲＴで溶解し、水１ｍｌに溶解した水酸化リチウム５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物６０ｍｇ（理論値の７７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9 H), 4.70 (d, 2 H), 5.40 (dd, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 12.98 (sbr, 1 H)
【０１９８】
実施例３１
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］−オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２７】
メチル｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝アセテート３２ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌにＲＴで溶解し、水１ｍｌに溶解した水酸化リチウム２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製する。生成物２６ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (s, 9 H), 3.39-3.99 (m, 3 H), 4.15-4.35 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.37-7.57 (m, 3 H), 8.33 (s, 1 H), 13.02 (sbr, 1 H).
【０１９９】
実施例３２
｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１２８】
実施例１と同様に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを出発物質として用いて製造を行う。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００.０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 4.54-4.72 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H).
【０２００】
実施例３３
（｛１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル｝オキシ）酢酸
【化１２９】
実施例１と同様に、４−クロロ−Ｎ−イソ−プロピル−３−ニトロベンズアミドを出発物質として用いて製造を行う。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11-1.17 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 4.04. (mc, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.69 (AB シグナル, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
【０２０１】
実施例３４
３−｛［１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝プロピオン酸
【化１３０】
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の実施例３Ａ由来化合物０.１０ｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、β−プロピオラクトン２０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.０３８ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌する。さらにβ−プロピオラクトン２０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌をもう一晩継続する。酢酸エチル１０ｍｌおよび水５ｍｌの添加後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で無溶媒にする。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製し、生成物３ｍｇ（理論値の３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例３５
｛［１０−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−８−（メトキシカルボニル）−１１−オキソ−１０,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｆ］［１,４］オキサゼピン−１−イル］オキシ｝酢酸
【化１３１】
パラジウム／炭素１.４ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の実施例７８Ａ由来化合物１４ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を大気圧下で終夜水素化する。珪藻土を通して触媒を吸引濾過すると、生成物１０.５ｍｇ（理論値の７７％）が残る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２９分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ = 1.35 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 4.52 (AB シグナル, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
【０２０３】
Ｂ）生理活性の評価
本発明による化合物の心血管障害の処置への適合性は、以下のアッセイ系で示すことができる：
ヒト血漿からの可溶形アミノペプチダーゼＮの単離
ヒト血液血漿（Sigma, St. Louis, USA）を、硫酸アンモニウム沈殿により分画する。総アミノペプチダーゼＮ活性の８０％より多くが、５０−７０％飽和の分画に見られる。１００００ｇで遠心分離した後、ペレットを緩衝液Ｔ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ硫酸マグネシウム、０.１Ｍエチレンジアミンテトラアセテートおよび２００ｍＭ塩化ナトリウム）に再懸濁する。生じるタンパク質溶液を、再度１００００ｇで遠心分離し、Sephadex G-25 カラム (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）で脱塩する。カラムを緩衝液Ｔで平衡化する。
【０２０４】
脱塩分画をアフィニティークロマトグラフィーカラムに載せる。後者は、モノクローナル抗ＣＤ１３マウス抗体（Acris SM1070P, Bad Nauheim, Germany）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド活性化 HiTrap カラム (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden）にカップリングすることにより調製する。カラムを緩衝液Ｔで平衡化する。
【０２０５】
サンプルを載せた後、カラムをカラム容積の５倍の緩衝液Ｔで洗浄する。結合したアミノペプチダーゼＮを抽出緩衝液（１００ｍＭグリシンおよび０.５Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ２.５）で抽出する。抽出物をＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ９.０で中和し、分注し、液体窒素中で凍結させる。
【０２０６】
インビトロアミノペプチダーゼＮアッセイ
アラ−７−アミド−４−メチルクマリン（Bachem, Heidelberg, Germany）をアミノペプチダーゼＮの蛍光発生基質として選択する。
酵素活性を、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７.０、１００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、０.１％ＢＳＡ、２５μＭ基質および１−５ｎｇ／ｍｌアミノペプチダーゼＮからなる緩衝液中で測定する。反応を、３７℃の温度で、３８４または１５３６マイクロタイタープレート形式で１−３時間インキュベートする。Spectra Fluor 蛍光読み取り機 (Tecan, Crailsheim, Germany) で蛍光を測定する。
【０２０７】
表Ａは、選択された化合物をＩＣ５０値と共に示す。
表Ａ：
【表２】
【０２０８】
遊走アッセイ
ヒト冠動脈平滑筋細胞（ｈＣＡＶＳＭＣ、１.５ｘ１０５細胞／ウェル）（TEBU, Offenbach, Germany）を、６ウェルプレートに播き、Ｍ２３１培地（増殖培地）（TEBU, Offenbach, Germany）中、３７℃／５％二酸化炭素で、４８時間培養する。プレートは事前に Vitronectin（５０ｎｇ／ｃｍ２）（Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Germany）で被覆する。インキュベーション時間の後、コンフルエント細胞単層の半分を除去する。約５０％の Vitronectin 被覆が、ウェルの無細胞領域に残存する。
【０２０９】
増殖培地を試験培地ＭＣＤＢ−１３１／０.２％ＢＳＡ（分子細胞発生生物学（ＭＣＤＢ）；基礎培地（ＢＳＡ））（Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Germany）で置き換え、細胞をアミノペプチダーゼＮ（ブタまたはヒト）（Sigma, Taufkirchen, Germany）０.１Ｕで刺激する。
【０２１０】
次いで、試験物質を指定濃度で添加する。
２４および４８時間インキュベートした後、細胞が自由ウェル領域中で遊走した距離を顕微鏡で測定する。
各測定点は、時刻０時間で選択された４つの異なる領域の平均を表す。平滑筋細胞の非常に強力な走化因子であるＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）を正の対照として用いる（１０ｎＭ）(R&D systems, Wiesbaden-Nordenstadt, Germany)。
【０２１１】
インビボアッセイ：マウスモデル
試験物質を５％ Transcutol（登録商標）、１０％ Cremophor および８５％生理食塩水の混合物に溶解する。メスのマウス（系統：ＯＦ１）（Iffa Credo, L'Arbresle Cedex, France) を、試験物質溶液により経口または静脈内で処置する。対照マウスは、溶媒のみを受容する。静脈内処置で３０分後、経口処置で４５分後に、全動物は２ｍｇ／ｋｇリポ多糖（系統：サルモネラ・ミネソタ（minnesota）、製造者: Sigma, Steinheim, Germany）をｉ.ｐ.注射により受容する。血液サンプルをｉ.ｐ.注射の９０分後に採取する。血清中の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファ濃度を、市販のＥＬＩＳＡ（製造者: R&D, Wiesbaden-Nordenstadt, Germany）を使用して測定する。
【０２１２】
Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明による物質を、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、メイズスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２１３】
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で顆粒状にする。顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する（錠剤の形状は上記参照）。
【０２１４】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（キサンタンガム）（FMC, USA より）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇは、経口懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。
【０２１５】
静脈投与できる液剤
組成：
注射用に、実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび水２５０ｇ。
製造:
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に水に撹拌しながら溶解させる。溶液を濾過滅菌し（孔直径０.２２μｍ）、加熱滅菌した点滴ビンに無菌条件下で分配する。後者を点滴栓およびクリンプキャップで密封する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ｙは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環およびトリメチルシリルからなる群から相互に独立して選択され、
ｎは、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２は、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環および複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍは、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のいずれか１つ。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
式中、
Ｙは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２は、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍは、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２の数であり、ここで、ｎが２である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介して、ジベンゾキシアゼピン環のアミド官能基に対してオルト位で連結しており、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、ここで、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニル、シクロペンチルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１の数であり、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよび２,２−ジメチルプロプ−１−イルオキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、そして、Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下を特徴とする方法；
［Ａ］式
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
の化合物を、式
【化４】
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
の化合物を、式
【化６】
式中、Ｒ３は、請求項１に示した意味を有し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり、そして、
Ａは、重原子により短縮されており、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＹのＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ａ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ａ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要である、
の化合物と反応させ、式
【化７】
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ａ、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
の化合物を得る。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの医薬的に適する、医薬的に許容し得る担体または他の賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
心血管障害、炎症性障害、自己免疫疾患、癌または慢性疼痛の処置および／または予防のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物におけるアテローム性動脈硬化症の制御方法。
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ｙは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環およびトリメチルシリルからなる群から相互に独立して選択され、
ｎは、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２は、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環および複素環カルボニルからなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍは、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のいずれか１つ。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
式中、
Ｙは、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ｙ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ｙ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、
Ｒ１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎが、０、１、２または３の数であり、ここで、ｎが２または３である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２は、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個、１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環からなる群から相互に独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシルまたはアミノであり、
Ｒ４は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ｍは、０、１または２の数であり、ここで、ｍが２である場合、Ｒ４基は、同一であっても異なっていてもよい、
の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、
Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、ここで、アルコキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２の数であり、ここで、ｎが２である場合、Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、０個、１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介して、ジベンゾキシアゼピン環のアミド官能基に対してオルト位で連結しており、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、ここで、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルは、０個または１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、メトキシ、フェニル、シクロペンチルおよびトリメチルシリルからなる群から選択され、
ｎが、１の数であり、
Ｒ２が、アルキルであり、ここで、アルキルは、１個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよび２,２−ジメチルプロプ−１−イルオキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そして、
ｍが、０の数である、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｙは、酸素を介してジベンゾキシアゼピン環に連結しており、そして、Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
請求項１で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下を特徴とする方法；
［Ａ］式
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
の化合物を、式
【化４】
式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素である、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
の化合物を、式
【化６】
式中、Ｒ３は、請求項１に示した意味を有し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり、そして、
Ａは、重原子により短縮されており、１個またはそれ以上の二重または三重結合を含有することもあるＹのＣ１−Ｃ６−アルキレン鎖であり、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、オキソ置換されていることもあり、１個またはそれ以上の炭素原子は、相互に独立して、窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられていることもあり、Ａ中のヘテロ原子とＲ３の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要であり、Ａ中の２個のヘテロ原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することが必要である、
の化合物と反応させ、式
【化７】
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ａ、ｍおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
の化合物を得る。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの医薬的に適する、医薬的に許容し得る担体または他の賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
心血管障害、炎症性障害、自己免疫疾患、癌または慢性疼痛の処置および／または予防のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物におけるアテローム性動脈硬化症の制御方法。
【公表番号】特表２００６−５０３８６９（Ｐ２００６−５０３８６９Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４２３３８（Ｐ２００４−５４２３３８）
【出願日】平成１５年８月３０日（２００３．８．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６６６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３４３７
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月３０日（２００３．８．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６６６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３４３７
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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