ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用
【課題】抗プロゲスチン効果を有する製薬的価値のある種類のステロイド化合物の提供、これらのステロイド化合物を調製する方法の提供、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬学的組成物、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物および抗癌用の薬学的組成物の提供、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤および抗癌用の薬剤の調製における該ステロイド化合物および薬学的組成物の用途の提供。
【解決手段】ステロイド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの調製方法、それらを活性成分として含有する薬学的組成物など。
【解決手段】ステロイド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの調製方法、それらを活性成分として含有する薬学的組成物など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ステロイド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの
調製方法、それらを活性成分として含有する薬学的組成物、プロゲストゲン依存
性に関連した疾患を処置する薬剤および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤お
よび抗癌用の薬剤の調製でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｒｏｕｓｅｌｌ−Ｕｃｌａｆのフ
ランス特許第２，４９７，８０７号（これは、１９８３年５月３１日に公開され
た）で開示されたステロイド化合物である。それは、臨床用途にかけられた最初
のプロゲステロンレセプタアンタゴニストであり、新規種類の抗プロゲスチンで
ある。それは、プロゲステロンレセプタおよび糖質コルチコイドレセプタに結合
し、ウサギ子宮内膜において、プロゲステロンレセプタに対する親和性がプロゲ
ステロンよりも５倍高く、強力な抗プロゲステロン効果を有する。それは、妊娠
した絨毛組織および脱落膜組織の退化、内生プロスタグランジン（ＰＧ）の放出
、黄体形成ホルモンの低下、黄体の溶解、および胚嚢（その発達は、黄体に依存
している）の壊死を引き起こし、中絶に至る。従って、それは、初期妊娠を止め
る非外科的な薬剤として、使用できる。それはまた、特に、避妊薬および抗新生
物薬としても、使用できる。（Ｔｈｅ Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ Ｓｔｅｒ
ｏｉｄ Ｒｕ４８６ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ，１９８５，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）。
【０００３】
オナプリストン（Ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧのド
イツ特許第３，３２１，８２６号（これは、１９８４年１２月２０日に公開され
た）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性
を有し、そして中絶（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｒ
ｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｅｎｃｏｌｏｇｙ，１９８７，１５７：１０６５〜１０７
４）、抗癌（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ，１９８９，１４：２７５〜２８８）などで使用できる。オナプリ
ストンがヒトの肝臓に対して毒性があることが報告された（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，３５（２）：２１４〜２１８
）。
【０００４】
リロプリストン（Ｌｉｌｏｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７α−［３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル
］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃｈｅｒ
ｉｎｇ ＡＧのドイツ特許第３，３４７，１２６号（これは、１９８５年７月１
１日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プ
ロゲスチン活性を有し、そして中絶、避妊（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｅｎｃｏｌｏｇｙ，１９８７，１５
７：１０６５〜１０７４）などで使用できる。リロプリストンが初期妊娠を止め
る臨床的な効果は、ミフェプリストンと同程度であることが報告された（Ｈｕｍ
ａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，１９９４，９（１）：５７〜６３）。
【０００５】
ＺＫ１１２９９３（１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−（１−プロ
ピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃ
ｈｅｒｉｎｇ ＡＧのドイツ特許第３，５０４，４２１号（これは、１９８６年
８月７日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な
抗プロゲスチン活性を有し、そして特に、抗癌剤として使用できる（Ａｎｔｉｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９０，１０：６８３〜６８８）。
【０００６】
Ａｋｚｏ ＮＶ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄのヨーロッパ特許第３２１，
０１０号（これは、１９８９年６月２１日に公開された）では、強力な抗プロゲ
スチン活性を有する「１１−アリールステロイド化合物」が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の目的）
本発明の目的は、特に、抗プロゲスチン効果を有する製薬的価値のある種類の
ステロイド化合物を提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、これらのステロイド化合物を調製する方法を提供するこ
とにある。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬
学的組成物、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物および抗癌用
の薬学的組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤
、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤および抗癌用の薬剤の調製におけ
る該ステロイド化合物および薬学的組成物の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によって以下が提供される：
（１）式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であ
って：
【化１】
ここで、Ｒ1は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ2は、水素ま
たはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルあるいはメ
チロールであり、Ｒ4は、水素またはヒドロキシメチレンであるが、但し、Ｒ1が
シクロヘキシルであり、Ｒ3がメチルであり、そしてＲ4が水素のとき、Ｒ2は、
エチルではない、
化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（２）Ｒ2が、水素またはメチルであり、Ｒ3が、メチルまたはメチ
ロールである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な塩。
（４）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−
１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩
。
（５）２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合
物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（６）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物および
それらの薬学的に受容可能な塩。
（７）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−
１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学
的に受容可能な塩。
（８）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）
フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な塩。
（９）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−
１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩
。
（１０）２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化
合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（１１）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ
）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロ
キシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およ
びそれらの薬学的に受容可能な塩。
（１２）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］
−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９
−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬
学的に受容可能な塩。
（１３）項目３に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
【化２】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ
）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【化３】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリ
ニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化４】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、
式（ＶＩ）の化合物が得られる、
方法。
（１４）項目４に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
【化５】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリ
メチルクロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応さ
れて、式（ＩＸ）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【化６】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニ
ヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化７】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、
式（ＸＩ）の化合物が得られる、
方法。
（１５）項目５に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下のホルミル化反応を包含する：
【化８】
ここで、項目１３に記載の工程（３）で調製した式（ＶＩ）の化合物は、ホ
ルミル化反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る、
方法。
（１６）項目６に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【化９】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および項目１３に記載の工程（１）で調製
した式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）
の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【化１０】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリ
ニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；お
よび
（３）加水分解反応：
【化１１】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受け
て、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる、
方法。
（１７）項目７に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【化１２】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および項目１４に記載の工程（１）で調製
した式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩＩＩ
）の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【化１３】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）の
グリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる
；および
（３）加水分解反応：
【化１４】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受け
て、式（ＸＸ）の化合物が得られる、
方法。
（１８）プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する薬学的組成物
であって、治療有効量の項目１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的
に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
（１９）受精能を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請
求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまた
は補助剤を含有する、組成物。
（２０）中絶または避妊用の薬学的組成物であって、治療有効量の
項目１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアま
たは補助剤を含有する、組成物。
（２１）新生物を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請
求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまた
は補助剤を含有する、組成物。
（２２）プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する薬剤の製造に
おける項目１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可
能な塩の使用。
（２３）受精能を制御する薬剤の製造における項目１〜１２のい
ずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
（２４）中絶または避妊用の薬剤の製造における項目１〜１２の
いずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
（２５）抗癌剤の製造における項目１〜１２のいずれかに記載の
化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
（２６）プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する際の項目１
〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明のステロイド化合物は、以下の一般式（Ｉ）を有する：
【００１３】
【化１５】
ここで、Ｒ1は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ2は、水素ま
たはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはメチロー
ルであり、Ｒ4は、水素またはヒドロキシメチレン（＝ＣＨＯＨ）である。
【００１４】
本発明の化合物は、それらの塩の形状で存在できる。また、その中に含有され
ている複数の非対称炭素原子のために、これらの化合物の多くの異性体が存在し
得る。これらの塩および異性体は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範
囲内に入る。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ2が、水素またはメチルであり
、そしてＲ3が、メチルまたはメチロールであるものである。
【００１６】
本発明のさらに好ましい化合物には、以下が挙げられる：
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン。
【００１７】
本発明の調製方法は、以下の単一工程手順または複数工程手順を包含する：
１．１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−
１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン（ＶＩ）を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する
：
（１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
【００１８】
【化１６】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ）のグリ
ニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【００１９】
【化１７】
式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００２０】
【化１８】
工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＶＩ
）の化合物が得られる。
【００２１】
２．１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１
−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（Ｘ
Ｉ）を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する：
（１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
【００２２】
【化１９】
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリメチルク
ロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応されて、式
（ＩＸ）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【００２３】
【化２０】
式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニヤール試
薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００２４】
【化２１】
工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＩ
）の化合物が得られる。
【００２５】
３．２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ）を調製する方法であって、該方法
は、以下のホルミル化反応を包含する：
【００２６】
【化２２】
式（ＶＩ）の化合物は、ホルミル化反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得
る。
【００２７】
４．１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−
１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）を調製する方法であって、該方法は、以
下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【００２８】
【化２３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物および項目１３に記載の工程（１）で調製した式（
ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）の化合物
が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【００２９】
【化２４】
工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００３０】
【化２５】
工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。
【００３１】
５．１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３
−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（ＸＸ）を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含す
る：
（１）Ｃ11付加反応：
【００３２】
【化２６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応に
かけられて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【００３３】
【化２７】
工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤ
ール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００３４】
【化２８】
工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＸ）の化合物が得られる。
【００３５】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリア、薬学的に受容可能な補助剤
または他の薬剤と組み合わされて、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置す
るのに使用する薬学的組成物、受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物お
よび新生物を抑制するのに使用する薬学的組成物など、例えば、乳癌、卵巣腫、
子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング
症候群を処置するのに使用する薬学的組成物、および中絶および避妊溶離薬学的
組成物などを得ることができる。本発明の化合物、それらを含有する薬学的組成
物、およびプロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤の調製でのそれら
の使用は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範囲内に入る。
【００３６】
本発明の化合物は、適当な酸とのそれらの薬学的に受容可能な塩として、調製
できる。これらの薬学的に受容可能な塩を生成するのに使用できる適当な酸には
、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）；有
機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸など）；アルキルスルホン酸（例えば、メチルスルホ
ン酸、エチルスルホン酸など）；アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）がある。
【００３７】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、本発明の化合物、および本発明の
化合物と相溶性の薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤または他の薬剤を、
薬学的に有効な量で含有する。
【００３８】
本発明の化合物用またはそれらを含有する薬学的組成物中の薬学的に受容可能
なキャリアおよび補助剤は、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその
誘導体、シクロデキストリンおよびその誘導体、高分子量重合体、有機酸および
それらの塩およびエステル、無機化合物（例えば、無機カルシウム塩および酸化
物）、高級アルコール、リン脂質、糖類および他の適当な物質であり得る。
【００３９】
本発明の化合物およびそれらを含有する薬学的組成物は、固形投薬形状（例え
ば、錠剤、カプセル、ドロップ状丸薬、顆粒および座剤）であり得、または液状
製剤（例えば、注射剤、懸濁液、乳濁液および溶液）であり得、または経皮投与
形状であり得、また、特定の効果（例えば、持続放出、制御放出、標的放出およ
び律動放出）を有する投薬形状であり得る。
【００４０】
（発明の効果）
本発明者は、本発明の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処置、
および受精能の抑制、中絶または避妊および新生物の抑制に良好な効果があるこ
とを発見した。ミフェプリストンと比較すると、本発明の化合物は、腫瘍細胞を
殺し、ＭＮＵ誘発のラット乳癌を阻害し、そして初期妊娠を止め、また、ラット
での着床を阻害するのに良好な効果がある。
【００４１】
以下の調製実施例および作用実施例は、本発明をさらに説明することを目的と
している。これらの調製実施例および作用実施例は、本発明を限定するのではな
く、本発明を説明するためにだけ供されていることが分かる。
【００４２】
（調製実施例）
（調製実施例１：４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（Ｉ
Ｉ）の調製）
【００４３】
【化２９】
（１）４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩＩ）の調製
Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩ）１０．７ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム［
（Ｃ4Ｈ9）4Ｎ+Ｂｒ-］３２．１ｇおよび塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）１００ｍ
ｌを３ッ口フラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で０℃まで冷却した。攪拌し
ながら、臭素（Ｂｒ2）１５．８ｇをゆっくりと滴下し、そして０℃で維持しつ
つ、４時間攪拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の
発生が止まるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離
し、そして塩化メチレンで３回抽出した。それらの有機層を合わせて、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを蒸発させると、４−ブロモ−Ｎ−シクロ
ヘキシルアニリン（ＸＸＩＩ）２６ｇが得られた。
（２）４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）の調製
４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩＩ）２６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＨＣＯＮＥｔ2）１００ｍｌを４口フラスコに入れ、そして窒素
下にて、０℃まで冷却した。攪拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ
）の２．５Ｍのｎ−ヘキサン溶液４０ｍｌを滴下し、そして０℃で維持しつつ、
２時間攪拌した。ｎ−ヘキサンおよびｎ−ブタンを蒸発させ、そしてブロモ−シ
クロヘキサン１６．２ｇを添加し、還流下にて、８時間攪拌した。冷却後、臭化
リチウムを濾過により取り除き、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを回収し
た。その残渣を９５％エタノールから２回再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）１６ｇを得た。
【００４４】
【化３０】
（調製実施例２；４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（Ｘ
ＸＩＩＩ）の調製）
【００４５】
【化３１】
調製実施例１の方法と同じ方法に従って、ブロモシクロヘキサンをブロモシク
ロヘプタンで置換して、表題化合物である４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘプチルアニリン（ＸＸＩＩＩ）を得た。
【００４６】
【化３２】
（調製実施例３：４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＶ）の調製
）
【００４７】
【化３３】
Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＩＶ）（ＣＡ登録番号［６１１４２−８６
−７］１８．９ｇ、その調製については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、１１
：１０４３−１０４５を参照）、臭化テトラブチルアンモニウム［（Ｃ4Ｈ9）4
Ｎ+Ｂｒ-］３２．１ｇおよび塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）１００ｍｌを３ッ口フ
ラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で０℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素
（Ｂｒ2）１５．８ｇをゆっくりと滴下し、そして０℃で維持しつつ、４時間攪
拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の発生が止まる
まで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離し、そして塩
化メチレンで３回抽出した。それらの有機層を合わせて、その溶媒を蒸発させた
。その残渣を９５％エタノールから２回再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘ
プチルアニリン（ＸＸＶ）２１．４ｇが得られた。
【００４８】
【化３４】
（実施例）
本発明のステロイド化合物を調製する方法を、以下のように説明する。
【００４９】
（実施例１：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェ
ニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラ
ジエン−３−オン（ＶＩ）の調製）
（１）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル−マグネシウ
ムブロマイド（ＩＩＩ）の調製
【００５０】
【化３５】
マグネシウム（Ｍｇ）１．４ｇおよび無水テトラヒドロフラン（少量のヨウ素
を添加するかまたはは添加しない）１０ｍｌを、４ッ口フラスコに入れた。約５
０℃で、無水テトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解した４−ブロモ−Ｎ−メチル−
シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）（ＣＡ登録番号［８８７９９−１１−５］、そ
の調製については、調製実施態様１を参照）１０．８６ｇを滴下した。添加が完
了した後、その温度を維持しつつ、攪拌を１時間継続して、無水テトラヒドロフ
ラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグネシウム
ブロマイド（ＩＩＩ）を得た（これは、次の付加反応工程で使用する）。
【００５１】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−９（１０）−エストレン（ｅｓｔｒｅｎｅ）（Ｖ）の調製
【００５２】
【化３６】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７α−（１−プロピニル
）−１７β−ヒドロキシ−９（１１）−エストレン（ＩＶ）（ＣＡ登録番号［８
４３７１−５７−３］５ｇ、その調製については、米国特許第４，３８６，０８
５号を参照）、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２９．１ｍｌおよび塩化第一
銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）０．１ｇを、４ッ口フラスコに入れた。その温度を５℃より低
く維持しつつ、テトラヒドロフラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）を滴下した。添加が完了し
た後、この温度を維持しつつ、この反応を５時間継続させた。この反応が完了し
た後、この反応物を塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水層を分離した。その有
機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、この水層を酢酸エチルで数回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラム（これは、展開剤として
、シクロヘキサン：アセトン＝（５：１）を使用する）上で分離して、固体とし
て、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピ
ニル）−９（１０）−エストレン（Ｖ）６ｇを得た。
【００５３】
【化３７】
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］
−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
−３−オン（ＶＩ）の調製
【００５４】
【化３８】
パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）２．５ｇおよび３，３−エチレンジオキシ
−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレ
ン（Ｖ）５ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）５０ｍｌに溶解した。攪拌しなが
ら、５℃〜４０℃で３時間反応させた後、この反応溶液を希水酸化ナトリウム水
溶液に注いだ。沈殿した固体を吸引下にて濾過し、そして水で中性になるまで洗
浄した。その濾過ケーキを酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。その水層を分離した。その溶媒の一部を蒸発により除去
すると、固形物が沈殿し、これを吸引下で濾過し、そして乾燥して、淡黄色の固
体として、１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（ＶＩ）３ｇを得た。
【００５５】
【化３９】
（実施例２：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン（ＸＩ）の調製）
（１）４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマ
グネシウムブロマイド（ＩＸ）の調製
【００５６】
【化４０】
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）（ＣＡ登録番号［１１３
３８８−０４−８］、その調製については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８６，１６（１３）：１６４１〜１６４５を参照）９ｇ
を４口フラスコに入れ、そしてｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液１５ｍｌ（１．
５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この混合物を、室温で、３０分間攪拌した。次いで
、トリメチルシリルクロライド（Ｍｅ3ＳｉＣｌ）８ｇを添加し、この混合物を
１時間攪拌した。減圧下にて、溶媒および過剰のＭｅ3ＳｉＣｌを蒸発させて、
４−ブロモ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアニリン）（ＶＩＩ
Ｉ）を得、これを、さらに使用するために、無水テトラヒドロフラン７．５ｍｌ
で溶液に調合した。
【００５７】
マグネシウム１．３ｇを４口フラスコに入れ、４０℃で、少量の上記溶液をゆ
っくりと滴下した。添加が完了した後、その温度を１時間保持して、さらに使用
するために、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニ
ルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００５８】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−
９（１０）−エストレン（Ｘ）の調製
【００５９】
【化４１】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７α−（１−プロピニル
）−１７β−ヒドロキシ−９（１１）−エストレン（ＩＶ）５ｇを４ッ口フラス
コに入れ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび触媒量の塩化第一銅（Ｃｕ2
Ｃｌ2）を添加した。次いで、その温度を５℃より低く制御しつつ、４−（Ｎ−
シクロヘキシルアミノ−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブ
ロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。添加が完了
した後、この混合物を室温で２時間反応させ、そして一晩放置した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加し、そのテトラヒドロフラン層を分離して、それを、飽和
塩化アンモニウム溶液で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を飽和生理食塩
水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフ
ランを蒸発させると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラム（これは、展開
剤として、シクロヘキサン：アセトン＝（５：１）を使用する）上で分離して、
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０
）−エストレン（Ｘ）３ｇを得た。
【００６０】
【化４２】
（３）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（
１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（
ＸＩ）の調製
【００６１】
【化４３】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１
０）−エストレン（Ｘ）１．５ｇおよびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）０．
７５ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）１５ｍｌに溶解した。その温度を４０℃
〜５０℃で維持しつつ、この混合物を２時間攪拌した。この反応が完結した後、
この反応物を希水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロエタンで抽出し、水で中
性になるまで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を蒸発し
、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（これは、展開剤として、シクロヘ
キサン：酢酸エチル（５：１）を使用する）にかけると、１１β−［４−（Ｎ−
シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩ）０．９ｇが得られた。
【００６２】
【化４４】
（実施例３：２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒド
ロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ）の調製）
【００６３】
【化４５】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン（ＶＩ）４ｇを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８ｍｌに溶解し、そし
てｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のシクロヘキサン溶液１３ｍｌ（１．５
ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この混合物を３０分間反応させ、そして還流下にて、
無水ギ酸エチル（ＨＣＯＯＥｔ）１．２ｇを添加して３時間暖めた。テトラヒド
ロフランを蒸発させて、水を添加した。酢酸エチルで抽出し、そしてシリカゲル
カラム上のクロマトグラフィー（これは、展開剤として、シクロヘキサン：酢酸
エチル（５：１）を使用する）にかけて、２−ヒドロキシメチレン−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ
）２ｇを得た。
【００６４】
【化４６】
（実施例４：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェ
ニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）の調製）
（１）３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１
７−オン（ＸＩＶ）の調製
【００６５】
【化４７】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−９（１１）−エストレン−
１７−オン（ＸＩＩＩ）（ＣＡ登録番号［３９９３１−８７−８］、その調製に
ついては、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９９１，２２（３）：１３３〜１３６を参
照）３．３ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、そして触媒量の塩化
第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）を添加した。その温度を０℃より低く維持しつつ、テトラ
ヒドロフラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグ
ネシウムブロマイド（ＩＩＩ）０．０４モルを滴下した。添加が完了した後、こ
の混合物を４時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エス
トレン−１７−オン（ＸＩＶ）１．６ｇを得た。
【００６６】
【化４８】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（
２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エスト
レン（ＸＶＩ）の調製
【００６７】
【化４９】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１４ｍｌに溶解した３，３−エチレンジオ
キシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＩＶ）２．０ｇを
、２５℃で、３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニルマグ
ネシウムブロマイド（ＸＶ）（ＣＡ登録番号は、［５１４８０−２４−１］であ
り、その調製については、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８１，６
０：８１〜８７を参照）の０．６ｍｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液３６ｍｌを滴
下した。添加が完了した後、この混合物を２時間反応させ、飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５
α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＶＩ）１．８ｇを得た。
【００６８】
【化５０】
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］
−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９
−エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）の調製
【００６９】
【化５１】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−
テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（
ＸＶＩ）１ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）１０ｍｌに溶解し、そして３０％
ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。その温度を５０℃で制御しつつ、この混合物を１
時間反応させた。アルカリ性になるまで、希アンモニアを添加した。この混合物
を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーにかけて、１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１
７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジン−３−オン（ＸＶＩＩ）０．５ｇを得
た。
【００７０】
【化５２】
（実施例５：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン（ＸＸ）の調製）
（１）３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−
シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（Ｘ
ＶＩＩＩ）の調製
【００７１】
【化５３】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−９（１１）−エストレン−
１７−オン（ＸＩＩＩ）５ｇを、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。得られた
溶液を−５℃まで冷却し、その溶液に、触媒量の塩化第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）を添
加した。次いで、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フ
ェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液１６ｍｌをゆ
っくりと滴下した。この添加が完了した後、この混合物を５℃で１時間反応させ
、そして室温で２時間反応させて、放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添
加し、そのテトラヒドロフラン層を分離し、それを、飽和生理食塩水で洗浄し、
そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフランをエバポ
レートさせると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフ
ィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−
（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オ
ン（ＸＶＩＩＩ）３ｇを得た。
【００７２】
【化５４】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ
）の調製
【００７３】
【化５５】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４ｍｌ）に溶解した３，３−エチレン
ジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フ
ェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＶＩＩＩ）２ｇを、テトラ
ヒドロフラン中の０．６ｍｌ／ｌの３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）
−１−プロピニルマグネシウムブロマイド（ＸＶ）３６ｍｌに滴下した。この添
加が完了した後、この混合物を２時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして酢酸エチルの残
留液体をエバポレートした後にシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ
て、、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４
−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ）
を得た。その収率は、７２％である。
【００７４】
【化５６】
（３）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（
３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン（ＸＸ）の調製
【００７５】
【化５７】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ）３ｇ
、９０％エタノール（ｖ／ｖ）３０ｍｌおよびＰＴＳ（１．５ｇ）を、反応バル
ブに順次添加した。この混合物を、４０℃で、２時間反応させた。薄層を使用し
て、その終点を決定した。この反応が完結した後、その反応液を希釈したＮａＯ
Ｈ水溶液３００ｍｌに注ぎ、トルエンで抽出し、そして水で中性になるまで洗浄
し、その溶媒をエバポレートした後、酢酸メチルで再結晶化した。次いで、１１
β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキ
シ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オ
ン（ＸＸ）１．８ｇを調製する。
【００７６】
【化５８】
（実施例６：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フ
ェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エスト
ラジエン−３−オンの調製）
実施例１で記述した方法と同じ方法に従って、４−ブロモ−Ｎ−メチル−シク
ロヘキシルアニリン（ＩＩ）を４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルア
ニリン（ＸＸＩＩＩ）で置き換えた（調製２の調製方法を参照）。最初は、４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドを
調製する。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７７】
【化５９】
（実施例７：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オンの調製）
実施例２で記述した方法と同じ方法に従って、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシ
ルアニリン（ＶＩＩ）を４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＶ）で
置き換えた（調製３の調製方法を参照）。最初は、４−（Ｎ−シクロヘプチル−
Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドを調製する。次
いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オンを得る。
【００７８】
【化６０】
（実施例８：２−メチロール−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプ
チルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例３で記述した方法と同じ方法に従って、１１β−［４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）を１１β−［４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニ
ル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンで置き換えた。
次いで、表題化合物である２−メチロール−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７９】
【化６１】
（実施例９：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェ
ニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例４で記述した方法と同じ方法に従って、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）を４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドで置き換えた
。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチル
アミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００８０】
【化６２】
（実施例１０：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１
７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エ
ストラジエン−３−オンの調製）
実施例５で記述した方法と同じ方法に従って、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）を４−（
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロ
マイドで置き換えた。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−シクロヘ
プチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１
７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００８１】
【化６３】
本発明者は、式（ＶＩ）の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処
置、受精能の制御、流産または避妊および抗癌に良好な効果を有することを見い
出した。ミフェプリストンと比較して、式（ＶＩ）の化合物は、腫瘍細胞の殺傷
、ＭＮＵで誘発されたラットの乳癌の阻害およびラットの抗早期妊娠抗着床に対
して良好な効果を有した。
【００８２】
具体的な製薬実験は、以下のとおりである。
【００８３】
（実施例１１：腫瘍細胞を殺傷することにおける式（ＶＩ）の化合物の効果）
手順：１０％子ウシ血清を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中にて、１×１０
4／ｍｌの細胞懸濁液として、ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ、市販され
ている）を調製し、そして１００μｌ／ウェルで、９６ウェルプレートを接種す
るのに使用した。このプレートを、インキュベータにおいて、５％ＣＯ2中で、
３７℃で、２４時間インキュベートした。２個の実験群（各々に、式（ＶＩ）の
化合物またはミフェプリストン（市販）を与えた）（３連のウェル／群であり、
各々に、種々の濃度の薬物を含有する１００μｌのＲＰＭＩ １６４０培地を与
えた）および対照群（各ウェルに、当容量の溶媒を含有するＲＰＭＩ培地を与え
た）を、インキュベータにおいて、５％ＣＯ2中で、３７℃で、４〜６日間イン
キュベートした。その培養上清を捨て、各ウェルに、０．０４％の１００μｌの
ＭＴＴ（これは、ＲＰＭＩ １６４０で調製した）を各ウェルに添加した。イン
キュベーションを３７℃にて４時間行った。上清を捨て、そして１５０μｌジメ
チルスルホキシドを各ウェルに添加して、Ｆｏｍａｚａｎ粒子を溶解した。僅か
に振盪した後、５４０ｎｍの波長で、Ｍｏｄｅｌ ５５０ Ｅｎｚｙｍｅ Ｌａ
ｂｅｌｌｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、ＯＤ値を測定した。この薬物
の種々の濃度に対して、細胞の阻害割合を図式化して、投薬量応答曲線を作成し
、この曲線から５０％阻害濃度ＩＣ50が誘導した。
【００８４】
実験結果：表１から分かり得るように、式（ＶＩ）の化合物は、ヒト乳癌（Ｍ
ＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ）に対して、著しい阻害効果を有し、これは、ミフェプリス
トンの阻害効果よりも高い。
【００８５】
【表１】
（実施例１２：ＭＮＵ誘発性ラット乳癌に対する式（ＶＩ）の化合物の阻害効
果）
手順：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５〜７週齢で、体重９０〜１２
０ｇである）を、ラット乳癌を誘発する量の発癌性化学物質（ＭＮＵ、市販）で
処置し、そして癌を誘発しただけの群、ミフェプリストンで処置した群、および
式（ＶＩ）の化合物で処置した２つの処置群に分けた。各群には、癌を誘発した
だけの群を除いて、１日１回、対応する用量を胃内投与した。３０日後、これら
の動物を断頭によって屠殺した。これらの動物の各群の体重および腫瘍重量のよ
うな指標を比較した。これらの群の平均値を算出し、腫瘍増殖阻害割合を誘導し
た。腫瘍阻害割合％＝（癌を誘発しただけの群の平均値−処置群の平均値）／（
癌を誘発しただけの群の平均値）×１００％。
【００８６】
実験結果：表２から分かり得るように、式（ＶＩ）の化合物は、ＭＮＵで誘発
したラット乳癌に対して著しい阻害効果を有し、ミフェプリストン群の用量より
も低い用量で、癌に対して良好な阻害効果を有する。
【００８７】
【表２】
（実施例１３：式（ＶＩ）の化合物の早期妊娠を止める際の効果）
手順：両方の性別のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケージに入れ、そ
して交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数
ｄ1と考えた。妊娠したラットを、各１０匹からなる１１群にランダムに分けた
。対照群には、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を投与した。６つの群には、それぞ
れ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．２８ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ
／ｋｇ、０．８２ｍｇ／ｋｇおよび０．６６ｍｇ／ｋｇの用量で、式（ＶＩ）の
化合物を投与した。４つの群には、それぞれ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．４５ｍｇ
／ｋｇ、１．７２ｍｇ／ｋｇおよび１．２ｍｇ／ｋｇの用量で、ミフェプリスト
ンを投与した。これらの群には、妊娠日数ｄ7から始めて、１日１回（２ｍｌ／
ｋｇの用量）、連続３日間にわたって、胃内投与した。解剖検査で膣出血（ｅｃ
ｏｌｐｏｒｒｈａｇｉａ）が検出されず胚着床の徴候がないと分かった動物は、
妊娠していないと考えられ、数えなかった。これらの動物を屠殺し、妊娠日数ｄ
14に開腹術を施して、生存胎児、死亡胎児、着床部位および子宮内の黄体の数を
数えた。妊娠した動物の数を数え、対照群の数と比較した。２種の試験薬物のＥ
Ｄ50およびその信頼区間を、Ｂｌｉｓｓ法で計算した。
【００８８】
実験結果：式（ＶＩ）の化合物は、２ｍｇ／ｋｇ／日で、妊娠日数ｄ7-9のラ
ットに対して、完全で早期に妊娠を止める効果があり、ＥＤ50は、１．１４３９
±０．１５９０（０．９９５９〜１．３１３９）ｍｇ／ｋｇであった。ミフェプ
リストンは、また、３．５ｍｇ／ｋｇで、完全で早期に妊娠を止める効果があっ
たが、ＥＤ50は、２．１２３±０．４４６８（１．７２２７〜２．６１６４）ｍ
ｇ／ｋｇであった。式（ＶＩ）の化合物が早期妊娠を止める効果は、ミフェプリ
ストンのその効果よりも高いことが明らかである。
【００８９】
（実施例１４：ラットでの抗着床効果に関する式（ＶＩ）の化合物の試験）
手順：両方の性別のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケージに入れ、そ
して交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数
ｄ1と考えた。妊娠したラットを、各１０匹からなる１０群にランダムに分けた
。対照群には、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を投与した。５つの群には、式（Ｖ
Ｉ）の化合物を投与し、そして４つの群には、ミフェプリストンを投与した。こ
れらの群には、妊娠日数ｄ1から始めて、１日１回、連続４日間にわたって、胃
内投与した。これらの群の動物に、妊娠日数ｄ14で開腹術を施して、それらの子
宮を検査した。妊娠した動物の数を数えた。２種の薬物のＥＤ50を、Ｂｌｉｓｓ
法で計算した。
【００９０】
実験結果：妊娠日数ｄ1-4のラットにおける式（ＶＩ）の化合物の抗着床ＥＤ5
0は、２．３４０９±０．６１９１ｍｇ／ｋｇであるのに対して、ミフェプリス
トンの抗着床ＥＤ50は、６．６８５５±１．５５２３ｍｇ／ｋｇであった。式（
ＶＩ）の化合物がミフェプリストンの抗着床効果よりも高い抗着床効果を有する
ことは、明らかである。
【００９１】
（実施例１５：錠剤の組成および調製）
１０００個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである：
式（ＶＩ）の化合物 ２５ｇ
ポリビニルピロリドン ２ｇ
ラクトース １２ｇ
デンプン １０ｇ
微結晶セルロース ６ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ８ｇ
コロイドシリカ ０．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｇ
全量 ６４ｇ
式（ＶＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてポリビニルピロ
リドン、ラクトース、デンプン、微結晶セルロースおよびポリエチレングリコー
ル６０００と共に、均一にふるい分けした。適当な量の５０％エタノールを添加
した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。コロイドシリカおよびステアリ
ン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製した。
【００９２】
（実施例１６：持続放出錠剤の組成および調製）
１０００個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである：
式（ＶＩ）の化合物 ２５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５ｇ
ラクトース ５０ｇ
カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ） ５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
全量 １０１．５ｇ
式（ＶＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ラクトース、カルボポール、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびポリエチレングリコール６０００と共に、均一にふるい分けした。適当な量
の９５％エタノールを添加した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。ステ
アリン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製し
た。
【００９３】
（実施例１７：ドロップ状丸薬の組成および調製）
１０００個のドロップ状丸薬あたりの組成：
式（ＶＩ）の化合物 １０ｇ
ポリエチレングリコール８０００ ６０ｇ
ステアリン酸 ３ｇ
全量 ７３ｇ
ポリエチレングリコール８０００を、ステアリン酸と均一に混合した。この混
合物を、完全に融解するまで、攪拌しながら加熱した（８０〜９０℃）。適当な
粉末度になるまで粉砕した式（ＶＩ）の化合物を添加した。均一な溶液になるま
で攪拌した後、その温度を７０〜８０℃で保持した。通常の技術に従って、ドロ
ップ状丸薬を作製した。
【００９４】
（実施例１８：懸濁液の組成および調製）
懸濁液１００ｍｌあたりの組成：
式（ＸＶＩＩ）の化合物 ０．２５ｇ
Ｔｗｅｅｎ８０ １ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５ｇ
コロイドシリカ ０．５ｇ
グリセリン ２ｇ
蒸留水 １００ｍｌまで
全量 １００ｍｌ
式（ＸＶＩＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてカルボキシ
メチルセルロースナトリウム溶液、Ｔｗｅｅｎ８０、コロイドシリカおよびグリ
セリンを添加した。コロイドミルで処理した後、通常の技術により、懸濁液を作
製した。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ステロイド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの
調製方法、それらを活性成分として含有する薬学的組成物、プロゲストゲン依存
性に関連した疾患を処置する薬剤および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤お
よび抗癌用の薬剤の調製でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｒｏｕｓｅｌｌ−Ｕｃｌａｆのフ
ランス特許第２，４９７，８０７号（これは、１９８３年５月３１日に公開され
た）で開示されたステロイド化合物である。それは、臨床用途にかけられた最初
のプロゲステロンレセプタアンタゴニストであり、新規種類の抗プロゲスチンで
ある。それは、プロゲステロンレセプタおよび糖質コルチコイドレセプタに結合
し、ウサギ子宮内膜において、プロゲステロンレセプタに対する親和性がプロゲ
ステロンよりも５倍高く、強力な抗プロゲステロン効果を有する。それは、妊娠
した絨毛組織および脱落膜組織の退化、内生プロスタグランジン（ＰＧ）の放出
、黄体形成ホルモンの低下、黄体の溶解、および胚嚢（その発達は、黄体に依存
している）の壊死を引き起こし、中絶に至る。従って、それは、初期妊娠を止め
る非外科的な薬剤として、使用できる。それはまた、特に、避妊薬および抗新生
物薬としても、使用できる。（Ｔｈｅ Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ Ｓｔｅｒ
ｏｉｄ Ｒｕ４８６ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ，１９８５，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）。
【０００３】
オナプリストン（Ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧのド
イツ特許第３，３２１，８２６号（これは、１９８４年１２月２０日に公開され
た）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性
を有し、そして中絶（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｒ
ｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｅｎｃｏｌｏｇｙ，１９８７，１５７：１０６５〜１０７
４）、抗癌（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ，１９８９，１４：２７５〜２８８）などで使用できる。オナプリ
ストンがヒトの肝臓に対して毒性があることが報告された（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，３５（２）：２１４〜２１８
）。
【０００４】
リロプリストン（Ｌｉｌｏｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）フェニル］−１７α−［３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル
］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃｈｅｒ
ｉｎｇ ＡＧのドイツ特許第３，３４７，１２６号（これは、１９８５年７月１
１日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プ
ロゲスチン活性を有し、そして中絶、避妊（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｅｎｃｏｌｏｇｙ，１９８７，１５
７：１０６５〜１０７４）などで使用できる。リロプリストンが初期妊娠を止め
る臨床的な効果は、ミフェプリストンと同程度であることが報告された（Ｈｕｍ
ａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，１９９４，９（１）：５７〜６３）。
【０００５】
ＺＫ１１２９９３（１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−（１−プロ
ピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃ
ｈｅｒｉｎｇ ＡＧのドイツ特許第３，５０４，４２１号（これは、１９８６年
８月７日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な
抗プロゲスチン活性を有し、そして特に、抗癌剤として使用できる（Ａｎｔｉｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９０，１０：６８３〜６８８）。
【０００６】
Ａｋｚｏ ＮＶ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄのヨーロッパ特許第３２１，
０１０号（これは、１９８９年６月２１日に公開された）では、強力な抗プロゲ
スチン活性を有する「１１−アリールステロイド化合物」が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の目的）
本発明の目的は、特に、抗プロゲスチン効果を有する製薬的価値のある種類の
ステロイド化合物を提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、これらのステロイド化合物を調製する方法を提供するこ
とにある。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬
学的組成物、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物および抗癌用
の薬学的組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤
、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤および抗癌用の薬剤の調製におけ
る該ステロイド化合物および薬学的組成物の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によって以下が提供される：
（１）式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であ
って：
【化１】
ここで、Ｒ1は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ2は、水素ま
たはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルあるいはメ
チロールであり、Ｒ4は、水素またはヒドロキシメチレンであるが、但し、Ｒ1が
シクロヘキシルであり、Ｒ3がメチルであり、そしてＲ4が水素のとき、Ｒ2は、
エチルではない、
化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（２）Ｒ2が、水素またはメチルであり、Ｒ3が、メチルまたはメチ
ロールである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な塩。
（４）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−
１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩
。
（５）２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合
物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（６）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物および
それらの薬学的に受容可能な塩。
（７）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−
１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学
的に受容可能な塩。
（８）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）
フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な塩。
（９）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−
１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩
。
（１０）２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化
合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
（１１）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ
）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロ
キシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およ
びそれらの薬学的に受容可能な塩。
（１２）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］
−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９
−エストラジエン−３−オンである、項目１に記載の化合物およびそれらの薬
学的に受容可能な塩。
（１３）項目３に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
【化２】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ
）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【化３】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリ
ニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化４】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、
式（ＶＩ）の化合物が得られる、
方法。
（１４）項目４に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
【化５】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリ
メチルクロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応さ
れて、式（ＩＸ）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【化６】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニ
ヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化７】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、
式（ＸＩ）の化合物が得られる、
方法。
（１５）項目５に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下のホルミル化反応を包含する：
【化８】
ここで、項目１３に記載の工程（３）で調製した式（ＶＩ）の化合物は、ホ
ルミル化反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る、
方法。
（１６）項目６に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【化９】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および項目１３に記載の工程（１）で調製
した式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）
の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【化１０】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリ
ニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；お
よび
（３）加水分解反応：
【化１１】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受け
て、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる、
方法。
（１７）項目７に記載の化合物を調製する方法であって、該方法
は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【化１２】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および項目１４に記載の工程（１）で調製
した式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩＩＩ
）の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【化１３】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）の
グリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる
；および
（３）加水分解反応：
【化１４】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受け
て、式（ＸＸ）の化合物が得られる、
方法。
（１８）プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する薬学的組成物
であって、治療有効量の項目１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的
に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
（１９）受精能を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請
求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまた
は補助剤を含有する、組成物。
（２０）中絶または避妊用の薬学的組成物であって、治療有効量の
項目１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアま
たは補助剤を含有する、組成物。
（２１）新生物を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請
求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまた
は補助剤を含有する、組成物。
（２２）プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する薬剤の製造に
おける項目１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可
能な塩の使用。
（２３）受精能を制御する薬剤の製造における項目１〜１２のい
ずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
（２４）中絶または避妊用の薬剤の製造における項目１〜１２の
いずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
（２５）抗癌剤の製造における項目１〜１２のいずれかに記載の
化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
（２６）プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する際の項目１
〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明のステロイド化合物は、以下の一般式（Ｉ）を有する：
【００１３】
【化１５】
ここで、Ｒ1は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ2は、水素ま
たはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはメチロー
ルであり、Ｒ4は、水素またはヒドロキシメチレン（＝ＣＨＯＨ）である。
【００１４】
本発明の化合物は、それらの塩の形状で存在できる。また、その中に含有され
ている複数の非対称炭素原子のために、これらの化合物の多くの異性体が存在し
得る。これらの塩および異性体は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範
囲内に入る。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ2が、水素またはメチルであり
、そしてＲ3が、メチルまたはメチロールであるものである。
【００１６】
本発明のさらに好ましい化合物には、以下が挙げられる：
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン。
【００１７】
本発明の調製方法は、以下の単一工程手順または複数工程手順を包含する：
１．１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−
１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オン（ＶＩ）を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する
：
（１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
【００１８】
【化１６】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ）のグリ
ニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【００１９】
【化１７】
式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００２０】
【化１８】
工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＶＩ
）の化合物が得られる。
【００２１】
２．１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１
−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（Ｘ
Ｉ）を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する：
（１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
【００２２】
【化１９】
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリメチルク
ロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応されて、式
（ＩＸ）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【００２３】
【化２０】
式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニヤール試
薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００２４】
【化２１】
工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＩ
）の化合物が得られる。
【００２５】
３．２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ）を調製する方法であって、該方法
は、以下のホルミル化反応を包含する：
【００２６】
【化２２】
式（ＶＩ）の化合物は、ホルミル化反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得
る。
【００２７】
４．１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−
１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）を調製する方法であって、該方法は、以
下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【００２８】
【化２３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物および項目１３に記載の工程（１）で調製した式（
ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）の化合物
が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【００２９】
【化２４】
工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００３０】
【化２５】
工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。
【００３１】
５．１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３
−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（ＸＸ）を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含す
る：
（１）Ｃ11付加反応：
【００３２】
【化２６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応に
かけられて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【００３３】
【化２７】
工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤ
ール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００３４】
【化２８】
工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＸ）の化合物が得られる。
【００３５】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリア、薬学的に受容可能な補助剤
または他の薬剤と組み合わされて、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置す
るのに使用する薬学的組成物、受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物お
よび新生物を抑制するのに使用する薬学的組成物など、例えば、乳癌、卵巣腫、
子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング
症候群を処置するのに使用する薬学的組成物、および中絶および避妊溶離薬学的
組成物などを得ることができる。本発明の化合物、それらを含有する薬学的組成
物、およびプロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤の調製でのそれら
の使用は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範囲内に入る。
【００３６】
本発明の化合物は、適当な酸とのそれらの薬学的に受容可能な塩として、調製
できる。これらの薬学的に受容可能な塩を生成するのに使用できる適当な酸には
、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）；有
機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸など）；アルキルスルホン酸（例えば、メチルスルホ
ン酸、エチルスルホン酸など）；アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）がある。
【００３７】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、本発明の化合物、および本発明の
化合物と相溶性の薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤または他の薬剤を、
薬学的に有効な量で含有する。
【００３８】
本発明の化合物用またはそれらを含有する薬学的組成物中の薬学的に受容可能
なキャリアおよび補助剤は、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその
誘導体、シクロデキストリンおよびその誘導体、高分子量重合体、有機酸および
それらの塩およびエステル、無機化合物（例えば、無機カルシウム塩および酸化
物）、高級アルコール、リン脂質、糖類および他の適当な物質であり得る。
【００３９】
本発明の化合物およびそれらを含有する薬学的組成物は、固形投薬形状（例え
ば、錠剤、カプセル、ドロップ状丸薬、顆粒および座剤）であり得、または液状
製剤（例えば、注射剤、懸濁液、乳濁液および溶液）であり得、または経皮投与
形状であり得、また、特定の効果（例えば、持続放出、制御放出、標的放出およ
び律動放出）を有する投薬形状であり得る。
【００４０】
（発明の効果）
本発明者は、本発明の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処置、
および受精能の抑制、中絶または避妊および新生物の抑制に良好な効果があるこ
とを発見した。ミフェプリストンと比較すると、本発明の化合物は、腫瘍細胞を
殺し、ＭＮＵ誘発のラット乳癌を阻害し、そして初期妊娠を止め、また、ラット
での着床を阻害するのに良好な効果がある。
【００４１】
以下の調製実施例および作用実施例は、本発明をさらに説明することを目的と
している。これらの調製実施例および作用実施例は、本発明を限定するのではな
く、本発明を説明するためにだけ供されていることが分かる。
【００４２】
（調製実施例）
（調製実施例１：４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（Ｉ
Ｉ）の調製）
【００４３】
【化２９】
（１）４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩＩ）の調製
Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩ）１０．７ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム［
（Ｃ4Ｈ9）4Ｎ+Ｂｒ-］３２．１ｇおよび塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）１００ｍ
ｌを３ッ口フラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で０℃まで冷却した。攪拌し
ながら、臭素（Ｂｒ2）１５．８ｇをゆっくりと滴下し、そして０℃で維持しつ
つ、４時間攪拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の
発生が止まるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離
し、そして塩化メチレンで３回抽出した。それらの有機層を合わせて、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを蒸発させると、４−ブロモ−Ｎ−シクロ
ヘキシルアニリン（ＸＸＩＩ）２６ｇが得られた。
（２）４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）の調製
４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩＩ）２６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＨＣＯＮＥｔ2）１００ｍｌを４口フラスコに入れ、そして窒素
下にて、０℃まで冷却した。攪拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ
）の２．５Ｍのｎ−ヘキサン溶液４０ｍｌを滴下し、そして０℃で維持しつつ、
２時間攪拌した。ｎ−ヘキサンおよびｎ−ブタンを蒸発させ、そしてブロモ−シ
クロヘキサン１６．２ｇを添加し、還流下にて、８時間攪拌した。冷却後、臭化
リチウムを濾過により取り除き、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを回収し
た。その残渣を９５％エタノールから２回再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）１６ｇを得た。
【００４４】
【化３０】
（調製実施例２；４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（Ｘ
ＸＩＩＩ）の調製）
【００４５】
【化３１】
調製実施例１の方法と同じ方法に従って、ブロモシクロヘキサンをブロモシク
ロヘプタンで置換して、表題化合物である４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘプチルアニリン（ＸＸＩＩＩ）を得た。
【００４６】
【化３２】
（調製実施例３：４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＶ）の調製
）
【００４７】
【化３３】
Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＩＶ）（ＣＡ登録番号［６１１４２−８６
−７］１８．９ｇ、その調製については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、１１
：１０４３−１０４５を参照）、臭化テトラブチルアンモニウム［（Ｃ4Ｈ9）4
Ｎ+Ｂｒ-］３２．１ｇおよび塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）１００ｍｌを３ッ口フ
ラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で０℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素
（Ｂｒ2）１５．８ｇをゆっくりと滴下し、そして０℃で維持しつつ、４時間攪
拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の発生が止まる
まで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離し、そして塩
化メチレンで３回抽出した。それらの有機層を合わせて、その溶媒を蒸発させた
。その残渣を９５％エタノールから２回再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘ
プチルアニリン（ＸＸＶ）２１．４ｇが得られた。
【００４８】
【化３４】
（実施例）
本発明のステロイド化合物を調製する方法を、以下のように説明する。
【００４９】
（実施例１：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェ
ニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラ
ジエン−３−オン（ＶＩ）の調製）
（１）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル−マグネシウ
ムブロマイド（ＩＩＩ）の調製
【００５０】
【化３５】
マグネシウム（Ｍｇ）１．４ｇおよび無水テトラヒドロフラン（少量のヨウ素
を添加するかまたはは添加しない）１０ｍｌを、４ッ口フラスコに入れた。約５
０℃で、無水テトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解した４−ブロモ−Ｎ−メチル−
シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）（ＣＡ登録番号［８８７９９−１１−５］、そ
の調製については、調製実施態様１を参照）１０．８６ｇを滴下した。添加が完
了した後、その温度を維持しつつ、攪拌を１時間継続して、無水テトラヒドロフ
ラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグネシウム
ブロマイド（ＩＩＩ）を得た（これは、次の付加反応工程で使用する）。
【００５１】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−９（１０）−エストレン（ｅｓｔｒｅｎｅ）（Ｖ）の調製
【００５２】
【化３６】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７α−（１−プロピニル
）−１７β−ヒドロキシ−９（１１）−エストレン（ＩＶ）（ＣＡ登録番号［８
４３７１−５７−３］５ｇ、その調製については、米国特許第４，３８６，０８
５号を参照）、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２９．１ｍｌおよび塩化第一
銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）０．１ｇを、４ッ口フラスコに入れた。その温度を５℃より低
く維持しつつ、テトラヒドロフラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）を滴下した。添加が完了し
た後、この温度を維持しつつ、この反応を５時間継続させた。この反応が完了し
た後、この反応物を塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水層を分離した。その有
機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、この水層を酢酸エチルで数回抽出し
た。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラム（これは、展開剤として
、シクロヘキサン：アセトン＝（５：１）を使用する）上で分離して、固体とし
て、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピ
ニル）−９（１０）−エストレン（Ｖ）６ｇを得た。
【００５３】
【化３７】
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］
−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
−３−オン（ＶＩ）の調製
【００５４】
【化３８】
パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）２．５ｇおよび３，３−エチレンジオキシ
−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレ
ン（Ｖ）５ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）５０ｍｌに溶解した。攪拌しなが
ら、５℃〜４０℃で３時間反応させた後、この反応溶液を希水酸化ナトリウム水
溶液に注いだ。沈殿した固体を吸引下にて濾過し、そして水で中性になるまで洗
浄した。その濾過ケーキを酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、そして飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。その水層を分離した。その溶媒の一部を蒸発により除去
すると、固形物が沈殿し、これを吸引下で濾過し、そして乾燥して、淡黄色の固
体として、１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（ＶＩ）３ｇを得た。
【００５５】
【化３９】
（実施例２：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン（ＸＩ）の調製）
（１）４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマ
グネシウムブロマイド（ＩＸ）の調製
【００５６】
【化４０】
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）（ＣＡ登録番号［１１３
３８８−０４−８］、その調製については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８６，１６（１３）：１６４１〜１６４５を参照）９ｇ
を４口フラスコに入れ、そしてｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液１５ｍｌ（１．
５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この混合物を、室温で、３０分間攪拌した。次いで
、トリメチルシリルクロライド（Ｍｅ3ＳｉＣｌ）８ｇを添加し、この混合物を
１時間攪拌した。減圧下にて、溶媒および過剰のＭｅ3ＳｉＣｌを蒸発させて、
４−ブロモ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアニリン）（ＶＩＩ
Ｉ）を得、これを、さらに使用するために、無水テトラヒドロフラン７．５ｍｌ
で溶液に調合した。
【００５７】
マグネシウム１．３ｇを４口フラスコに入れ、４０℃で、少量の上記溶液をゆ
っくりと滴下した。添加が完了した後、その温度を１時間保持して、さらに使用
するために、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニ
ルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００５８】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−
９（１０）−エストレン（Ｘ）の調製
【００５９】
【化４１】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７α−（１−プロピニル
）−１７β−ヒドロキシ−９（１１）−エストレン（ＩＶ）５ｇを４ッ口フラス
コに入れ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび触媒量の塩化第一銅（Ｃｕ2
Ｃｌ2）を添加した。次いで、その温度を５℃より低く制御しつつ、４−（Ｎ−
シクロヘキシルアミノ−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブ
ロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。添加が完了
した後、この混合物を室温で２時間反応させ、そして一晩放置した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加し、そのテトラヒドロフラン層を分離して、それを、飽和
塩化アンモニウム溶液で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を飽和生理食塩
水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフ
ランを蒸発させると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラム（これは、展開
剤として、シクロヘキサン：アセトン＝（５：１）を使用する）上で分離して、
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０
）−エストレン（Ｘ）３ｇを得た。
【００６０】
【化４２】
（３）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（
１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（
ＸＩ）の調製
【００６１】
【化４３】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１
０）−エストレン（Ｘ）１．５ｇおよびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）０．
７５ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）１５ｍｌに溶解した。その温度を４０℃
〜５０℃で維持しつつ、この混合物を２時間攪拌した。この反応が完結した後、
この反応物を希水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロエタンで抽出し、水で中
性になるまで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を蒸発し
、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（これは、展開剤として、シクロヘ
キサン：酢酸エチル（５：１）を使用する）にかけると、１１β−［４−（Ｎ−
シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩ）０．９ｇが得られた。
【００６２】
【化４４】
（実施例３：２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒド
ロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ）の調製）
【００６３】
【化４５】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オン（ＶＩ）４ｇを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８ｍｌに溶解し、そし
てｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のシクロヘキサン溶液１３ｍｌ（１．５
ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この混合物を３０分間反応させ、そして還流下にて、
無水ギ酸エチル（ＨＣＯＯＥｔ）１．２ｇを添加して３時間暖めた。テトラヒド
ロフランを蒸発させて、水を添加した。酢酸エチルで抽出し、そしてシリカゲル
カラム上のクロマトグラフィー（これは、展開剤として、シクロヘキサン：酢酸
エチル（５：１）を使用する）にかけて、２−ヒドロキシメチレン−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プ
ロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ
）２ｇを得た。
【００６４】
【化４６】
（実施例４：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェ
ニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）の調製）
（１）３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１
７−オン（ＸＩＶ）の調製
【００６５】
【化４７】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−９（１１）−エストレン−
１７−オン（ＸＩＩＩ）（ＣＡ登録番号［３９９３１−８７−８］、その調製に
ついては、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９９１，２２（３）：１３３〜１３６を参
照）３．３ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、そして触媒量の塩化
第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）を添加した。その温度を０℃より低く維持しつつ、テトラ
ヒドロフラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグ
ネシウムブロマイド（ＩＩＩ）０．０４モルを滴下した。添加が完了した後、こ
の混合物を４時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エス
トレン−１７−オン（ＸＩＶ）１．６ｇを得た。
【００６６】
【化４８】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（
２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エスト
レン（ＸＶＩ）の調製
【００６７】
【化４９】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１４ｍｌに溶解した３，３−エチレンジオ
キシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＩＶ）２．０ｇを
、２５℃で、３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニルマグ
ネシウムブロマイド（ＸＶ）（ＣＡ登録番号は、［５１４８０−２４−１］であ
り、その調製については、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８１，６
０：８１〜８７を参照）の０．６ｍｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液３６ｍｌを滴
下した。添加が完了した後、この混合物を２時間反応させ、飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５
α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−
１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＶＩ）１．８ｇを得た。
【００６８】
【化５０】
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］
−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９
−エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）の調製
【００６９】
【化５１】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−
テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（
ＸＶＩ）１ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）１０ｍｌに溶解し、そして３０％
ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。その温度を５０℃で制御しつつ、この混合物を１
時間反応させた。アルカリ性になるまで、希アンモニアを添加した。この混合物
を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーにかけて、１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘ
キシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１
７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジン−３−オン（ＸＶＩＩ）０．５ｇを得
た。
【００７０】
【化５２】
（実施例５：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン（ＸＸ）の調製）
（１）３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−
シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（Ｘ
ＶＩＩＩ）の調製
【００７１】
【化５３】
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−９（１１）−エストレン−
１７−オン（ＸＩＩＩ）５ｇを、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。得られた
溶液を−５℃まで冷却し、その溶液に、触媒量の塩化第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）を添
加した。次いで、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フ
ェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液１６ｍｌをゆ
っくりと滴下した。この添加が完了した後、この混合物を５℃で１時間反応させ
、そして室温で２時間反応させて、放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添
加し、そのテトラヒドロフラン層を分離し、それを、飽和生理食塩水で洗浄し、
そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフランをエバポ
レートさせると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフ
ィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−
（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オ
ン（ＸＶＩＩＩ）３ｇを得た。
【００７２】
【化５４】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［
４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ
）の調製
【００７３】
【化５５】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４ｍｌ）に溶解した３，３−エチレン
ジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フ
ェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＶＩＩＩ）２ｇを、テトラ
ヒドロフラン中の０．６ｍｌ／ｌの３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）
−１−プロピニルマグネシウムブロマイド（ＸＶ）３６ｍｌに滴下した。この添
加が完了した後、この混合物を２時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして酢酸エチルの残
留液体をエバポレートした後にシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ
て、、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４
−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ）
を得た。その収率は、７２％である。
【００７４】
【化５６】
（３）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（
３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン（ＸＸ）の調製
【００７５】
【化５７】
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（
Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ）３ｇ
、９０％エタノール（ｖ／ｖ）３０ｍｌおよびＰＴＳ（１．５ｇ）を、反応バル
ブに順次添加した。この混合物を、４０℃で、２時間反応させた。薄層を使用し
て、その終点を決定した。この反応が完結した後、その反応液を希釈したＮａＯ
Ｈ水溶液３００ｍｌに注ぎ、トルエンで抽出し、そして水で中性になるまで洗浄
し、その溶媒をエバポレートした後、酢酸メチルで再結晶化した。次いで、１１
β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキ
シ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オ
ン（ＸＸ）１．８ｇを調製する。
【００７６】
【化５８】
（実施例６：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フ
ェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エスト
ラジエン−３−オンの調製）
実施例１で記述した方法と同じ方法に従って、４−ブロモ−Ｎ−メチル−シク
ロヘキシルアニリン（ＩＩ）を４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルア
ニリン（ＸＸＩＩＩ）で置き換えた（調製２の調製方法を参照）。最初は、４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドを
調製する。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７７】
【化５９】
（実施例７：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７
α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オンの調製）
実施例２で記述した方法と同じ方法に従って、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシ
ルアニリン（ＶＩＩ）を４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＶ）で
置き換えた（調製３の調製方法を参照）。最初は、４−（Ｎ−シクロヘプチル−
Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドを調製する。次
いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オンを得る。
【００７８】
【化６０】
（実施例８：２−メチロール−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプ
チルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例３で記述した方法と同じ方法に従って、１１β−［４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β
−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）を１１β−［４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニ
ル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンで置き換えた。
次いで、表題化合物である２−メチロール−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７９】
【化６１】
（実施例９：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェ
ニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例４で記述した方法と同じ方法に従って、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）を４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドで置き換えた
。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチル
アミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−
ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００８０】
【化６２】
（実施例１０：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１
７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エ
ストラジエン−３−オンの調製）
実施例５で記述した方法と同じ方法に従って、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）を４−（
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロ
マイドで置き換えた。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−シクロヘ
プチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１
７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００８１】
【化６３】
本発明者は、式（ＶＩ）の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処
置、受精能の制御、流産または避妊および抗癌に良好な効果を有することを見い
出した。ミフェプリストンと比較して、式（ＶＩ）の化合物は、腫瘍細胞の殺傷
、ＭＮＵで誘発されたラットの乳癌の阻害およびラットの抗早期妊娠抗着床に対
して良好な効果を有した。
【００８２】
具体的な製薬実験は、以下のとおりである。
【００８３】
（実施例１１：腫瘍細胞を殺傷することにおける式（ＶＩ）の化合物の効果）
手順：１０％子ウシ血清を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中にて、１×１０
4／ｍｌの細胞懸濁液として、ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ、市販され
ている）を調製し、そして１００μｌ／ウェルで、９６ウェルプレートを接種す
るのに使用した。このプレートを、インキュベータにおいて、５％ＣＯ2中で、
３７℃で、２４時間インキュベートした。２個の実験群（各々に、式（ＶＩ）の
化合物またはミフェプリストン（市販）を与えた）（３連のウェル／群であり、
各々に、種々の濃度の薬物を含有する１００μｌのＲＰＭＩ １６４０培地を与
えた）および対照群（各ウェルに、当容量の溶媒を含有するＲＰＭＩ培地を与え
た）を、インキュベータにおいて、５％ＣＯ2中で、３７℃で、４〜６日間イン
キュベートした。その培養上清を捨て、各ウェルに、０．０４％の１００μｌの
ＭＴＴ（これは、ＲＰＭＩ １６４０で調製した）を各ウェルに添加した。イン
キュベーションを３７℃にて４時間行った。上清を捨て、そして１５０μｌジメ
チルスルホキシドを各ウェルに添加して、Ｆｏｍａｚａｎ粒子を溶解した。僅か
に振盪した後、５４０ｎｍの波長で、Ｍｏｄｅｌ ５５０ Ｅｎｚｙｍｅ Ｌａ
ｂｅｌｌｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、ＯＤ値を測定した。この薬物
の種々の濃度に対して、細胞の阻害割合を図式化して、投薬量応答曲線を作成し
、この曲線から５０％阻害濃度ＩＣ50が誘導した。
【００８４】
実験結果：表１から分かり得るように、式（ＶＩ）の化合物は、ヒト乳癌（Ｍ
ＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ）に対して、著しい阻害効果を有し、これは、ミフェプリス
トンの阻害効果よりも高い。
【００８５】
【表１】
（実施例１２：ＭＮＵ誘発性ラット乳癌に対する式（ＶＩ）の化合物の阻害効
果）
手順：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５〜７週齢で、体重９０〜１２
０ｇである）を、ラット乳癌を誘発する量の発癌性化学物質（ＭＮＵ、市販）で
処置し、そして癌を誘発しただけの群、ミフェプリストンで処置した群、および
式（ＶＩ）の化合物で処置した２つの処置群に分けた。各群には、癌を誘発した
だけの群を除いて、１日１回、対応する用量を胃内投与した。３０日後、これら
の動物を断頭によって屠殺した。これらの動物の各群の体重および腫瘍重量のよ
うな指標を比較した。これらの群の平均値を算出し、腫瘍増殖阻害割合を誘導し
た。腫瘍阻害割合％＝（癌を誘発しただけの群の平均値−処置群の平均値）／（
癌を誘発しただけの群の平均値）×１００％。
【００８６】
実験結果：表２から分かり得るように、式（ＶＩ）の化合物は、ＭＮＵで誘発
したラット乳癌に対して著しい阻害効果を有し、ミフェプリストン群の用量より
も低い用量で、癌に対して良好な阻害効果を有する。
【００８７】
【表２】
（実施例１３：式（ＶＩ）の化合物の早期妊娠を止める際の効果）
手順：両方の性別のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケージに入れ、そ
して交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数
ｄ1と考えた。妊娠したラットを、各１０匹からなる１１群にランダムに分けた
。対照群には、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を投与した。６つの群には、それぞ
れ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．２８ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ
／ｋｇ、０．８２ｍｇ／ｋｇおよび０．６６ｍｇ／ｋｇの用量で、式（ＶＩ）の
化合物を投与した。４つの群には、それぞれ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．４５ｍｇ
／ｋｇ、１．７２ｍｇ／ｋｇおよび１．２ｍｇ／ｋｇの用量で、ミフェプリスト
ンを投与した。これらの群には、妊娠日数ｄ7から始めて、１日１回（２ｍｌ／
ｋｇの用量）、連続３日間にわたって、胃内投与した。解剖検査で膣出血（ｅｃ
ｏｌｐｏｒｒｈａｇｉａ）が検出されず胚着床の徴候がないと分かった動物は、
妊娠していないと考えられ、数えなかった。これらの動物を屠殺し、妊娠日数ｄ
14に開腹術を施して、生存胎児、死亡胎児、着床部位および子宮内の黄体の数を
数えた。妊娠した動物の数を数え、対照群の数と比較した。２種の試験薬物のＥ
Ｄ50およびその信頼区間を、Ｂｌｉｓｓ法で計算した。
【００８８】
実験結果：式（ＶＩ）の化合物は、２ｍｇ／ｋｇ／日で、妊娠日数ｄ7-9のラ
ットに対して、完全で早期に妊娠を止める効果があり、ＥＤ50は、１．１４３９
±０．１５９０（０．９９５９〜１．３１３９）ｍｇ／ｋｇであった。ミフェプ
リストンは、また、３．５ｍｇ／ｋｇで、完全で早期に妊娠を止める効果があっ
たが、ＥＤ50は、２．１２３±０．４４６８（１．７２２７〜２．６１６４）ｍ
ｇ／ｋｇであった。式（ＶＩ）の化合物が早期妊娠を止める効果は、ミフェプリ
ストンのその効果よりも高いことが明らかである。
【００８９】
（実施例１４：ラットでの抗着床効果に関する式（ＶＩ）の化合物の試験）
手順：両方の性別のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケージに入れ、そ
して交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数
ｄ1と考えた。妊娠したラットを、各１０匹からなる１０群にランダムに分けた
。対照群には、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を投与した。５つの群には、式（Ｖ
Ｉ）の化合物を投与し、そして４つの群には、ミフェプリストンを投与した。こ
れらの群には、妊娠日数ｄ1から始めて、１日１回、連続４日間にわたって、胃
内投与した。これらの群の動物に、妊娠日数ｄ14で開腹術を施して、それらの子
宮を検査した。妊娠した動物の数を数えた。２種の薬物のＥＤ50を、Ｂｌｉｓｓ
法で計算した。
【００９０】
実験結果：妊娠日数ｄ1-4のラットにおける式（ＶＩ）の化合物の抗着床ＥＤ5
0は、２．３４０９±０．６１９１ｍｇ／ｋｇであるのに対して、ミフェプリス
トンの抗着床ＥＤ50は、６．６８５５±１．５５２３ｍｇ／ｋｇであった。式（
ＶＩ）の化合物がミフェプリストンの抗着床効果よりも高い抗着床効果を有する
ことは、明らかである。
【００９１】
（実施例１５：錠剤の組成および調製）
１０００個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである：
式（ＶＩ）の化合物 ２５ｇ
ポリビニルピロリドン ２ｇ
ラクトース １２ｇ
デンプン １０ｇ
微結晶セルロース ６ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ８ｇ
コロイドシリカ ０．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｇ
全量 ６４ｇ
式（ＶＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてポリビニルピロ
リドン、ラクトース、デンプン、微結晶セルロースおよびポリエチレングリコー
ル６０００と共に、均一にふるい分けした。適当な量の５０％エタノールを添加
した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。コロイドシリカおよびステアリ
ン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製した。
【００９２】
（実施例１６：持続放出錠剤の組成および調製）
１０００個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである：
式（ＶＩ）の化合物 ２５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５ｇ
ラクトース ５０ｇ
カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ） ５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
全量 １０１．５ｇ
式（ＶＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ラクトース、カルボポール、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびポリエチレングリコール６０００と共に、均一にふるい分けした。適当な量
の９５％エタノールを添加した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。ステ
アリン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製し
た。
【００９３】
（実施例１７：ドロップ状丸薬の組成および調製）
１０００個のドロップ状丸薬あたりの組成：
式（ＶＩ）の化合物 １０ｇ
ポリエチレングリコール８０００ ６０ｇ
ステアリン酸 ３ｇ
全量 ７３ｇ
ポリエチレングリコール８０００を、ステアリン酸と均一に混合した。この混
合物を、完全に融解するまで、攪拌しながら加熱した（８０〜９０℃）。適当な
粉末度になるまで粉砕した式（ＶＩ）の化合物を添加した。均一な溶液になるま
で攪拌した後、その温度を７０〜８０℃で保持した。通常の技術に従って、ドロ
ップ状丸薬を作製した。
【００９４】
（実施例１８：懸濁液の組成および調製）
懸濁液１００ｍｌあたりの組成：
式（ＸＶＩＩ）の化合物 ０．２５ｇ
Ｔｗｅｅｎ８０ １ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５ｇ
コロイドシリカ ０．５ｇ
グリセリン ２ｇ
蒸留水 １００ｍｌまで
全量 １００ｍｌ
式（ＸＶＩＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてカルボキシ
メチルセルロースナトリウム溶液、Ｔｗｅｅｎ８０、コロイドシリカおよびグリ
セリンを添加した。コロイドミルで処理した後、通常の技術により、懸濁液を作
製した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
ここで、Ｒ１は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ２は、水素またはＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルあるいはメチロールで
あり、Ｒ４は、水素またはヒドロキシメチレンであるが、但し、Ｒ１がシクロヘキシルで
あり、Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が水素のとき、Ｒ２は、エチルではない、
化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２が、水素またはメチルであり、Ｒ３が、メチルまたはメチロール
である、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な塩。
【請求項６】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル
］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能
な塩。
【請求項７】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−
（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的
に受容可能な塩。
【請求項１１】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニ
ル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エ
ストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可
能な塩。
【請求項１２】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α
−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニ
ル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３
−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程
を包含する：
（１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
【化２】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ）のグリニヤール
試薬を得る；
（２）Ｃ１１付加反応：
【化３】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化４】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＶＩ
）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１４】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α
−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび
その薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
（１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
【化５】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリメチルク
ロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＸ）
のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ１１付加反応：
【化６】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニヤール試
薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化７】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＩ
）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１５】
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であっ
て、該方法は、以下のホルミル化反応を包含する：
【化８】
ここで、請求項１３に記載の工程（３）で調製した式（ＶＩ）の化合物は、ホルミル化
反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る、
方法。
【請求項１６】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニ
ル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エ
ストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方
法は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ１１付加反応：
【化９】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および請求項１３に記載の工程（１）で調製した式（
ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）の化合物が得られ
る；
（２）Ｃ１７付加反応：
【化１０】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化１１】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＶＩＩ）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１７】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α
−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の
工程を包含する：
（１）Ｃ１１付加反応：
【化１２】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および請求項１４に記載の工程（１）で調製した式（
ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得ら
れる；
（２）Ｃ１７付加反応：
【化１３】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤ
ール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化１４】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＸ）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１８】
プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬学的組成物であっ
て、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助
剤を含有する、組成物。
【請求項１９】
受精能を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に
記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
【請求項２０】
中絶または避妊用の薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１
に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
【請求項２１】
新生物を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に
記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
【請求項２２】
プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する薬剤の製造における、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２３】
受精能を制御する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか
に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２４】
中絶または避妊用の薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれ
かに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２５】
抗癌剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物
およびそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２６】
プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置するための、請求項１に
記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
【請求項２７】
受精能を制御するための、請求項１に記載の化合物の治療的有効量
を含有する、組成物。
【請求項２８】
プロゲスチン依存性に関連した中絶を誘導するための、請求項１に
記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
【請求項２９】
プロゲスチン依存性に関連した癌を処置するための、請求項１に記
載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
ここで、Ｒ１は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ２は、水素またはＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルあるいはメチロールで
あり、Ｒ４は、水素またはヒドロキシメチレンであるが、但し、Ｒ１がシクロヘキシルで
あり、Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が水素のとき、Ｒ２は、エチルではない、
化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２が、水素またはメチルであり、Ｒ３が、メチルまたはメチロール
である、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
ヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な塩。
【請求項６】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル
］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能
な塩。
【請求項７】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−
（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−
３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル
］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−
オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−
（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、
請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的
に受容可能な塩。
【請求項１１】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニ
ル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エ
ストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可
能な塩。
【請求項１２】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α
−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニ
ル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３
−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程
を包含する：
（１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
【化２】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ）のグリニヤール
試薬を得る；
（２）Ｃ１１付加反応：
【化３】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化４】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＶＩ
）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１４】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α
−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよび
その薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
（１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
【化５】
ここで、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリメチルク
ロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＸ）
のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ１１付加反応：
【化６】
ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニヤール試
薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化７】
ここで、工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＩ
）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１５】
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であっ
て、該方法は、以下のホルミル化反応を包含する：
【化８】
ここで、請求項１３に記載の工程（３）で調製した式（ＶＩ）の化合物は、ホルミル化
反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る、
方法。
【請求項１６】
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニ
ル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エ
ストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方
法は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ１１付加反応：
【化９】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および請求項１３に記載の工程（１）で調製した式（
ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）の化合物が得られ
る；
（２）Ｃ１７付加反応：
【化１０】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール
試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化１１】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＶＩＩ）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１７】
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α
−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン
−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の
工程を包含する：
（１）Ｃ１１付加反応：
【化１２】
ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および請求項１４に記載の工程（１）で調製した式（
ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得ら
れる；
（２）Ｃ１７付加反応：
【化１３】
ここで、工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤ
ール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【化１４】
ここで、工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（
ＸＸ）の化合物が得られる、
方法。
【請求項１８】
プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬学的組成物であっ
て、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助
剤を含有する、組成物。
【請求項１９】
受精能を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に
記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
【請求項２０】
中絶または避妊用の薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１
に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
【請求項２１】
新生物を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に
記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
【請求項２２】
プロゲスチン依存に関連した疾患を処置する薬剤の製造における、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２３】
受精能を制御する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか
に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２４】
中絶または避妊用の薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれ
かに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２５】
抗癌剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物
およびそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２６】
プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置するための、請求項１に
記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
【請求項２７】
受精能を制御するための、請求項１に記載の化合物の治療的有効量
を含有する、組成物。
【請求項２８】
プロゲスチン依存性に関連した中絶を誘導するための、請求項１に
記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
【請求項２９】
プロゲスチン依存性に関連した癌を処置するための、請求項１に記
載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
【公開番号】特開２００７−２１０９９４（Ｐ２００７−２１０９９４Ａ）
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２６３６４７（Ｐ２００６−２６３６４７）
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【分割の表示】特願２００１−５２２２４９（Ｐ２００１−５２２２４９）の分割
【原出願日】平成１２年８月３１日（２０００．８．３１）
【出願人】（５０２０７６０３９）上海中西▲薬▼▲業▼▲股▼▲分▼有限公司 (1)
【出願人】（５０２０７６０４０）シェンヂィー ファーマシューティカル カンパニー， リミテッド (1)
【出願人】（５０３２９９６２０）シニウエスト ホールディングス， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【分割の表示】特願２００１−５２２２４９（Ｐ２００１−５２２２４９）の分割
【原出願日】平成１２年８月３１日（２０００．８．３１）
【出願人】（５０２０７６０３９）上海中西▲薬▼▲業▼▲股▼▲分▼有限公司 (1)
【出願人】（５０２０７６０４０）シェンヂィー ファーマシューティカル カンパニー， リミテッド (1)
【出願人】（５０３２９９６２０）シニウエスト ホールディングス， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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