セファロスポリン抗生物質の結晶性ナトリウム塩
本発明は結晶性産物としてのセフチオフルナトリウムの新規多型に関する。また、本発明は式（I）で示される結晶性セフチオフルナトリウムの製造方法を提供する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセフチオフル（Ceftiofur）ナトリウムの結晶性産物としての新規多型に関し、またセフチオフルナトリウムの結晶性産物としての製造方法に関する。本発明はさらに反応混合物からセフチオフルナトリウムを直接結晶化する方法を提供する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
半合成セファロスポリンであるセフチオフルは、ベータ−ラクタマーゼ産生バクテリア株および嫌気性菌を含むグラム陽性およびグラム陰性バクテリアの両方に対しての広範囲スペクトル抗生物質である。その抗菌活性は、他のセファロスポリンと同様の様式で、細胞壁でのムコペプチドの合成阻害から由来する。セフチオフルはウシおよびブタの呼吸器感染症の治療に使用される。化学名は７−[[(２−アミノ−４−チアゾリル)（メトキシイミノ）アセチル]アミノ]−３−[（２−フラニルカルボニル）チオ]メチル]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸である。そのナトリウム塩および塩酸塩は筋肉内および静脈内投与される。
【０００４】
セフチオフルは、最初、米国特許第４,４６４,３６７号に開示されたが、この特許はセフチオフルおよびそのナトリウム塩の製造方法も開示している。
【０００５】
米国特許第４,９０２,６８３号はセフチオフルの結晶性塩酸塩を特許請求している。この特許によると、常套の遊離酸およびそのナトリウム塩は不安定で、無定形の性質のものとして得られる。
【０００６】
米国特許第５,７２１,３５９号は結晶性セフチオフル遊離酸とその製造方法を特許請求の範囲に記載している。
【０００７】
米国特許第４,９３７,３３０号はセフチオフルナトリウムの製造方法を特許請求の範囲に記載している；本特許は本特許に従って得られるセフチオフルナトリウムを結晶形として言及しているが、この特許は当該結晶のＸ線回折パターンを提供していない。この特許によると、セフチオフルナトリウム塩は水性テトラヒドロフランから、複屈折性薄片状および棒状の形状粒子を特徴とするユニーク固相として単離される。しかし、このユニーク体のＸ線回折は回折パターンを与えない。さらに、乾燥有機溶媒（例えば、アセトンまたはエタノール）でさらに処理し、乾燥すると、無溶媒の無定形セフチオフルナトリウムを生じる。
【０００８】
それ故、これまでに報告された先行技術文献はすべて無定形のセフチオフルナトリウムを提供しているが、無定形の性質のために、従来のセフチオフルナトリウムは安定性が劣る。さらに、無定形の性質のために、精製が非常に難しく、それ故に、工業的観点で好ましくない。
【０００９】
ナトリウム塩、アミン塩などのセフチオフル塩の無定形の形状およびこのセファロスポリン抗生物質のエステルの形状は化学的に幾分不安定であり、精製することが難しく、それらを含有する医薬製剤を製造する際に、それらで作業するのはあまり望ましくない。この無定形塩は純粋な形状で単離し、医薬製造プラントで取り扱うのは困難な固体である。それ故、セフチオフルナトリウムを結晶の形状で調製する必要がある。
【００１０】
国際公開第０２／４２２６６号は、セフチオフル塩酸塩をナトリウム源で処理し、適切な膜（塩化ナトリウムを除去するための逆浸透法）を使用して塩化ナトリウムを分離し、凍結乾燥によりセフチオフルナトリウムを単離することからなるセフチオフルナトリウムの製造方法を特許請求の範囲に記載している。
【００１１】
米国特許第６,４５８,９４９号は実施例１においてチオウレアとの環形成後、反応混合物に塩化ナトリウムを加え、生成する二相の層を分離し、次いで２−エチルヘキソン酸ナトリウムを加えて、セフチオフルナトリウムを得る方法を開示している。
【００１２】
米国特許第６,５５５,６８０号はセフチオフルアミン塩からセフチオフルナトリウムを調製する方法を開示しているが、後処理と関連する煩雑さがプラント化の観点でこの方法を不都合なものとしている。
【００１３】
セフチオフルナトリウムの調製について報告されている簡便な方法は、アセトン、メタノール、ＴＨＦ、水またはその混合物に、有機アミンを用いてセフチオフル酸を溶解し、次いで２−エチルヘキソン酸などの弱酸のナトリウム塩を加えるか、またはセフチオフルハロゲン化水素酸塩をナトリウムイオン源で中和し、次いで膜濾過を用いることにより該酸をセフチオフルナトリウムに変換することからなる。
【００１４】
我々の継続研究において、我々は結晶性産物としてセフチオフルナトリウムを調製する方法を確認した；我々の発明に従って調製された結晶性のセフチオフルナトリウムは新規であり、従来の無定形産物よりも良好な安定性を有する。先行技術では本発明についての示唆もないし、動機となる動きもない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の第一の目的は、従来の無定形セフチオフルナトリウムよりも良好な安定性を有している式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの結晶性塩を提供することにある。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、セフチオフルナトリウムの結晶性塩を含有する医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、反応混合物から直接的に、良好な純度をもつ式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの改良された結晶化方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のなおさらなる目的は、セフチオフルナトリウムを酸付加塩に変換することなくセフチオフルナトリウムを直接単離する商業的方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のもう一つの目的は、アミン、２−エチルヘキソン酸ナトリウムなどの弱酸のナトリウム塩および膜濾過の使用を不要にするセフチオフルナトリウムの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明は式（I）：
【００２１】
【化２】
【００２２】
で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶形であって、図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する結晶を提供する。
【００２３】
本発明はセフチオフルナトリウムの新規結晶形の製造方法であって、
i）セフチオフルナトリウムを水に溶解する工程；
ii）有機溶媒を任意に加える工程；
iii）塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよびオルトリン酸二水素カリウムおよびその混合物からなる群より選択されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属を添加する工程；
iv）セフチオフルを結晶性産物として単離する工程；
を含んでなることを特徴とする方法を提供する。
【００２４】
本発明の実施態様はさらに式（I）：
【００２５】
【化３】
【００２６】
で示されるセフチオフルナトリウムの改良製造方法であって、
ａ）水混和性有機溶媒と水の存在下または不存在下、ナトリウムイオン源の存在下に、式（II）：
【００２７】
【化４】
【００２８】
で示されるフラカ（FURACA）をアシル化して、セフチオフルナトリウムを調製する工程；
ｂ）有機溶媒を任意に除去する工程；
ｃ）塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、または臭化ナトリウムからなる群より選択される無機塩を任意に添加する工程；および
ｄ）式（I）で示されるセフチオフルナトリウムを濾過により単離する工程；
を含んでなることを特徴とする方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の一実施態様において、式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶形状は、Ｘ線粉末回折により、以下の表に示したデータを特徴とする：
【００３０】
【表１】
【００３１】
本発明の別の実施態様において、式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶性形状は、以下の特徴的なピーク（±０.２θ）：９.６８、１４.５６、１４.７４、１７.４８、１９.８８、２０.５８、２１.１４、２１.４２、２１.９２、２２.３６、２３.９４、２４.１６、２５.０８、２５.５６、２８.３０、２８.５４、２８.７６を２θに含んでなるＸ線回折パターンを有する。さらに、本発明による新規セフチオフル結晶性ナトリウムは、７.０ないし１１％の範囲での水分含量を有する。
【００３２】
本発明の一実施態様において、工程（ii）において使用する有機溶媒は、ＴＨＦ、アセトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチルメチルケトン、ジグライム、ブタノン、ジオキサン、ＤＭＦなどから選択される。
【００３３】
本発明のさらなる一実施態様において、本明細書での式１で示される結晶性セフチオフルナトリウムは、セフチオフルの高バルク密度形状を可能とし、提供する医薬投与形態における活性な抗性物質薬物化合物として有用である。
【００３４】
結晶性の物質は殆どの医薬適用において好適であるが、その理由は結晶の形状がより良好な流動性を有し、同じ物質の無定形の形状よりも熱力学的により安定であるからである。この熱力学的安定性は、結晶形状のより低い溶解性と改善された物理的安定性に反映されている。結晶性固体における規則的な詰め込みが、化学的不純物の取り込みを拒む。それ故に、結晶性物質は一般にその対応する無定形物よりもより高い純度を有する。
【００３５】
以下の表は、無定形および結晶性セフチオフルナトリウムの物理特性の比較を示す。この表から明らかなことは、結晶性セフチオフルナトリウムが無定形物質よりも良好な物理特性を有することである。
【００３６】
【表２】
【００３７】
以下の表（表２および３）は本発明により調製された結晶性セフチオフルナトリウムの安定性データを示す。この表から明らかなことは、本発明により調製された結晶性セフチオフルナトリウムが非常に安定な高純度の物質であり、そのことが総ＲＳ（関連物質）および安定性データにより明瞭に示されていることである。
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
上記の表に示すように、結晶性セフチオフルナトリウムの良好な安定性と純度の故に、結晶性セフチオフルナトリウムの効力は、無定形セフチオフルナトリウムと違って、長期の保存期間中維持される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、従来のセフチオフルナトリウムよりも良好な安定性を有する本発明により得られるセフチオフルナトリウムは、先行技術により調製された無定形標品よりも残留溶媒が少ない。
【００４２】
本発明により得られる結晶性セフチオフルナトリウムは、先行技術方法によって得られるセフチオフルナトリウムまたは現在市場にあるセフチオフルナトリウムと同じ適応で使用することができる。本発明による結晶性セフチオフルナトリウムは、活性な抗生物質化合物として、価値ある哺乳動物およびヒトを治療するための医薬投与形態で、当該価値ある動物またはヒトのバクテリア感染を治療するために有用であり、より詳しくは、価値ある動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコなどを治療するための獣医用抗生剤として有用であり、感受性生物、例えば、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダ、サルモネラ・ティフィムリウム、サルモネラ・コレレスイス、アクチノバシラス・プリゥロニュウモニエ、ストレプトコッカス・スイス、ヘモフィルス・ソムヌス、イー（E）/コリー、スタフィロコッカス・アウレウスなどが原因のバクテリア感染症の影響に対抗するために有用である；これらバクテリアのあるものは、動物の疾患、例えば、ウシの呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患と一般的に関連がある。
【００４３】
本発明の別の態様によると、工程（ａ）による式（II）で示されるフラカ（FURACA）のアシル化は、反応工程図（I）に描出する方法１により、または方法２によるか、または文献既知の従来の方法を利用することにより、実施する。
【００４４】
【化５】
【００４５】
【化６】
【００４６】
方法１は式（II）のフラカを式（III）の７−アミノチアゾール置換基で直接アシル化して式（I）のセフチオフルとすることからなる；また、方法２は式（IV）の化合物でフラカをアシル化し、次いで得られる式（Ｖ）の化合物をチオウレアで環化し、式（I）のセフチオフルとすることからなる。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、方法１の反応混合物は、生成する副産物を除去するために、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの溶媒を用いて、任意に処置した。
【００４８】
本発明のさらに別の実施態様において、セフチオフルナトリウムは水混和性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトン、エチルメチルケトン、ジグライム、ブタノン、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど、および水を含む反応混合物から、逆浸透法、または溶媒沈降法、または凍結乾燥法または弱塩−強塩関連法を使用せずに、直接単離する。従って、本発明は反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化することであって、水、および／または水混和性有機溶媒、ナトリウムイオン源塩基、および選択肢として塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウムなどからなる群より選択される無機塩、および／または反応不純物を含んでなる反応混合物から、逆浸透法、または溶媒沈降法、または凍結乾燥法または弱塩−強塩関連法を使用せずに、セフチオフルナトリウムを結晶化することからなる。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、本発明は塩化ナトリウムなどの無機塩の除去に常套法として本質的な膜濾過法などの逆浸透法を回避する。従って、本発明はまた凍結乾燥法をも回避する。
【００５０】
本発明のさらに別の実施態様において、本発明はセフチオフル酸を単離し、セフチオフル酸をアミンで溶解してアミン塩を形成し、さらにこのアミンを弱酸塩−強塩基関係を用いてナトリウムと置換することによる従来技法を回避する。
【００５１】
高純度ナトリウムを調製する従来の方法は、セフチオフルをセフチオフルハロゲン酸塩に変換し、ポリビニル樹脂での処置により、またはシリル化剤により処理することにより、または膜濾過を使用することにより、セフチオフル塩酸塩をセフチオフルナトリウムに変換することからなる。しかし、本発明によると、セフチオフルナトリウムの純度は直接の単離により達成されるが、それによって後処理と関連する煩雑さ、それと関連する厄介な後処理のために従来法が必要とする長い時間、およびそれが占めるプラント内のより大きな反応装置スペースが回避される。それ故、本発明は良好な品質のセフチオフルナトリウムを提供するのみならず、商業的に重要な方法を提供する。
【００５２】
本発明のさらに別の実施態様において、工程（ｂ）からの有機溶媒は、選択肢として、蒸留により、または十分な量の塩化ナトリウムを加えて、二相の層を形成させ水混和性有機層を分離することにより、任意に除去した。
【００５３】
本発明のさらなる一実施態様において、水混和性有機溶媒と水を含む反応混合物からのセフチオフルナトリウムの結晶化は、反応混合物を−５℃ないし１５℃に冷却するか、または塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムを加えることにより実施する；また、水のみを含む反応混合物からのセフチオフルナトリウムの結晶化は、塩化ナトリウム（フラカに関して１倍）または臭化ナトリウム（フラカに関して１倍）または硫酸ナトリウムを加えることにより実施する。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、工程（ａ）で使用するナトリウムイオン源塩基は、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、オルトリン酸二水素ナトリウムなどから選択される。
【００５５】
本発明のさらに別の実施態様において、得られるセフチオフルナトリウムは安定な無菌のセフチオフルナトリウムまたはセフチオフルＨＣｌに変換し得る。
【００５６】
本発明のなおさらに別の実施態様において、セフチオフルＨＣｌはアニオン交換樹脂なしに結晶性セフチオフルナトリウムに変換し得る。
【００５７】
本発明の出発原料は、先行技術にて利用可能な方法を利用することにより製造し得る。
【００５８】
本発明のさらに一実施態様において、本発明により調製する結晶性セフチオフルナトリウムは、常套の投与形態で、常套の方法で投与可能であり、投与経路および投与形態はセフチオフルに関連する種々の先行技術に例示されており、また、米国特許第４,４６４,３６７号、米国特許第４,９０２,６８３号、米国特許第５,０７９,００７号、米国特許第５,０１３,７１３号、および米国特許第５,７２１,３５９号にも例示されている。
【００５９】
記載されている従来の製剤とは別に、セフチオフルナトリウム製剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤またはクエン酸ナトリウムなどの緩衝剤を従来の添加剤とともに、または添加剤なしに含有し得る。また医薬組成物は結晶性セフチオフルナトリウムとともに無定形セフチオフルナトリウムをも含有し得る。驚くべきことに、結晶性セフチオフルナトリウムならびに結晶性セフチオフルナトリウムと無定形物質との混合物は非吸湿性であるが、一方、従来の無定形セフチオフルナトリウムは本来高吸湿性であることが観察されている。この吸湿性の故に、無定形の形状は比較的安定性に劣る。
【００６０】
開示された発明を異なる様式で適用することにより、または開示の範囲をもつ本発明を修飾することにより、多くの他の有益な結果を得ることができる。
【実施例】
【００６１】
本発明は以下の実施例により提供されるが、これらの実施例は説明のためのみに提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
結晶性セフチオフルナトリウムの調製：
【００６２】
実施例１：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、塩化ナトリウム（５ｇ）を〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる懸濁液を１０℃で１.０時間攪拌した。得られた固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウムを得た。収量：２.５ｇ；純度：９９.７９％；水分含量：９.８４％。
【００６３】
有利な点：先行技術のいずれも、結晶としてのセフチオフルナトリウムの調製について示唆していない。先行技術はすべて無定形のセフチオフルナトリウムを提供するが、一方、本発明は結晶性セフチオフルナトリウムを提供する。
【００６４】
実施例２：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（６２.５ｍｌ）との澄明な溶液に、塩化ナトリウム（５ｇ）と水（２０ｍｌ）との溶液を１０〜３０℃でゆっくり加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。得られた固体を濾過、水洗（２.５ｍｌ）し、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウムを得た。収量：３.０ｇ；純度：９９.８％；水分含量：９.１７％。
【００６５】
実施例３：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、アセトン（１ｍｌ）と塩化ナトリウム（５ｇ）を１０〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。形成された固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状のセフチオフルナトリウムを得た。収量：２.６ｇ；純度：９９.６８％；水分含量：７.９２％。
【００６６】
実施例４：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、ＴＨＦ（１ｍｌ）と塩化ナトリウム（５ｇ）を１０〜３０℃で加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。得られた固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状のセフチオフルナトリウムを得た。収量：２.６ｇ；純度：９９.７１％；水分含量：８.６３％。
【００６７】
実施例５：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、酢酸エチル（１ｍｌ）と塩化ナトリウム（５ｇ）を１０〜３０℃で加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。形成された固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状のセフチオフルナトリウムを得た。収量：２.５５ｇ；純度：９９.６９％。
【００６８】
実施例６
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法２：塩化ナトリウムを使用せずに冷却により反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸（６０.６７ｇ）とジクロロメタン（４００ｍｌ）との溶液に、五塩化リン（７３.４９ｇ）を窒素気流下に−２０ないし−１０℃で加えた。反応混合物を−１０ないし０℃で攪拌し、冷却した精製水により０〜５℃で洗浄した。有機層を分離し、フラカ（FURACA）のシリル化溶液（ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のフラカ（１００ｇ）の懸濁液をＴＭＣＳ(２４.５２ｇ)およびＨＭＤＳ（３６.４ｇ）により−１０ないし−３０℃で処理することにより調製した）に加えた。反応終了後、ジクロロメタンを減圧下に２５〜３０℃で留去した。残渣に水性ＴＨＦ（１０００ｍＬ）およびチオウレア（４８ｇ）を加え、重炭酸ナトリウムにより１０〜２０℃でｐＨ４.０〜８.０に維持しながら攪拌した。反応終了後、ＥＤＴＡ（５ｇ）、ハイドロサルファイトナトリウム（５ｇ）を加え、０〜５℃に冷却した。得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧乾燥して、純粋な標題化合物（１０７ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.２８％）を得た。
【００６９】
実施例７
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法１：塩化ナトリウムを使用し、反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
ＴＨＦ（４００ｍｌ）、水（１５６ｍｌ）およびフラカ（湿潤；５７.５ｇ当量）の３〜５℃の冷却混合物に、ＭＡＥＭ（７０ｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（１９ｇ）を加えた。反応混合物を３〜５℃で攪拌し、ｐＨは７.５〜８.０の範囲に維持した。反応終了後、ＥＤＴＡ（２.５ｇ）とハイドロサルファイトナトリウム（２.５ｇ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により１５〜２０℃で洗浄した。水性溶液に、水（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および酢酸ナトリウム（４６ｇ）を１５〜２０℃で加えた。得られた溶液に塩化ナトリウム（２５ｇ）を加え、２〜５℃に冷却した。得られる固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下に乾燥して純粋な標記化合物（７０ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.４０％）を得た。
【００７０】
実施例８
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法２：塩化ナトリウムを使用し、反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸（６０.６７ｇ）とジクロロメタン（４００ｍｌ）との溶液に、五塩化リン（７３.４９ｇ）を窒素気流下に−２０ないし−１０℃で加えた。反応混合物を−１０ないし０℃で攪拌し、冷却した精製水により０〜５℃で洗浄した。有機層を分離し、フラカ（FURACA）のシリル化溶液（ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のフラカ（１００ｇ）の懸濁液をＴＭＣＳ(２４.５２ｇ)およびＨＭＤＳ（３６.４ｇ）により１０〜２０℃で処理し、２５〜３０℃で澄明な溶液となるまで攪拌することにより調製した）に−２０〜−３０℃で加えた。反応終了後、減圧下、２５〜３０℃でジクロロメタンを留去した。残渣にＴＨＦ（５００ｍｌ）、ＤＭ水（５００ｍｌ）およびチオウレア（４８ｇ）を加え、攪拌して、重炭酸ナトリウムを用いて１８〜２２℃でｐＨ５.０〜８.０に維持した。反応混合物に塩化ナトリウム（３０ｇ）を加え、水層を分離した。水層に塩化ナトリウムを加え、攪拌した。沈殿した固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。減圧下に固体を乾燥し、純粋な標題化合物（９８ｇ、ＨＰＬＣによる純度９８.４８％）を得た。
【００７１】
実施例９：
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法１：塩化ナトリウムを使用し、反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
ＴＨＦ（４００ｍｌ）、水（１５６ｍｌ）およびフラカ（湿潤；５７.５ｇ当量）の３〜５℃の冷却混合物を、ＭＡＥＭ（７０ｇ）に加え、次いで重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨは７.５〜８.０の範囲に維持した。反応終了後、ＥＤＴＡ（２.５ｇ）とハイドロサルファイトナトリウム（２.５ｇ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により１５〜２０℃で洗浄した。水性溶液に、水（８００ｍｌ）および塩化ナトリウム（５０ｇ）を１５〜２０℃で加えた。２〜５℃に冷却し、濾過し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧乾燥し、純粋な標題化合物（６５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９.４０％）を得た。
【００７２】
本発明の有利な点：
セフチオフル遊離酸の単離を不要とする。
米国特許第６,４５８,９４９号に記載されている通常の後処理と関連する複雑さを不要とし、セフチオフルナトリウムの直接結晶化方法を提供する。
セフチオフルアミン塩を調製し、そのアミンを弱酸のナトリウム塩の添加によりナトリウムに変換する従来の方法の単離を不要とする。
米国特許ＷＯ２００４／０３９８１１に記載されている通常の後処理と関連する複雑さを不要とし、セフチオフルナトリウムの結晶化を提供する。
本発明におけるセフチオフルナトリウムの直接の単離または結晶化は、後処理と関連する煩雑さを必要とせず、また反応時間が短いので、本方法を商業的に重要なものとする。
上昇温度であっても良好な安定性。
高純度と非吸湿性。
良好な流動性と高バルク密度。
【００７３】
実施例１０：
セフチオフルナトリウムの調製：
粗製セフチオフルナトリウム（５０.０ｇ）と水（１０００ｍｌ）との澄明な溶液に、塩化ナトリウム（５０ｇ）を１０〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる混合物を１０〜３０℃で６.０時間攪拌した。固体を濾過、水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウム（３０ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.８０％）を得た。水分含量：９.４５％。
【００７４】
実施例１１：
セフチオフルナトリウムの調製：
粗製セフチオフルナトリウム（５０.０ｇ）と水（１０００ｍｌ）との澄明な溶液に、硫酸ナトリウム（１００ｇ）を１０〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる混合物を１０〜３０℃で６.０時間攪拌した。固体を濾過、水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウム（２８ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.７０％）を得た。
【００７５】
実施例１２：
無菌セフチオフルナトリウムの調製：
セフチオフルナトリウム（１５ｇ）と水（７５ｍｌ）との懸濁液に重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨ７.０〜８.５に調整した。得られる混合物に、オルトリン酸二水素カリウム（０.３６ｇ）と水（８.６ｍｌ）の溶液を加えた。溶液のｐＨは重炭酸ナトリウムにより６.５〜７.０に調整した。得られる溶液を０.２μのフィルターで濾過し、無菌の純セフチオフルナトリウムを得た。
【００７６】
実施例１３：
セフチオフル塩酸塩の調製：
セフチオフルナトリウム（１０ｇ）と水（３０ｍｌ）との懸濁液にＴＨＦ（８７ｍｌ）を１０〜３０℃で加えた。これに塩化ナトリウム（１４ｇ）を加えた。溶液のｐＨを２.５〜３.５に調整した。有機層のｐＨを濃ＨＣｌにて０.５〜１.５に調整した。ジイソプロピルエーテルを加え、次いで濾過して純粋な標記化合物を得た。
【００７７】
実施例１４：
セフチオフル塩酸塩からの結晶性セフチオフルナトリウム：
セフチオフル塩酸塩（２５ｇ）と水（４００ｍｌ）との懸濁液に、澄明な溶液（ｐＨ６.５〜８.５）となるまで重炭酸ナトリウムを加えた。この澄明な溶液に、塩化ナトリウム（２２.５ｇ）と水（１００ｍｌ）の溶液をゆっくりと加え、得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。得られる固体を濾取し、水（２.５ｍｌ）で洗って、結晶性セフチオフルナトリウムを純粋な形状で得た。収量：７.５ｇ；純度：９９.７４％；水分含量：１０.０８％。
【００７８】
実施例１５：
オルトリン酸二水素カリウムで緩衝化した結晶性セフチオフルナトリウムの調製：
結晶性セフチオフルナトリウム（１００ｇ）をオルトリン酸二水素カリウム（２.４ｇ）および重炭酸ナトリウムと、一定のｐＨとなるまで混合した。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】以下の特性を有するＸ線粉末回折計により分析した式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの結晶形状の粉末ＸＲＤパターン：
【００８０】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセフチオフル（Ceftiofur）ナトリウムの結晶性産物としての新規多型に関し、またセフチオフルナトリウムの結晶性産物としての製造方法に関する。本発明はさらに反応混合物からセフチオフルナトリウムを直接結晶化する方法を提供する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
半合成セファロスポリンであるセフチオフルは、ベータ−ラクタマーゼ産生バクテリア株および嫌気性菌を含むグラム陽性およびグラム陰性バクテリアの両方に対しての広範囲スペクトル抗生物質である。その抗菌活性は、他のセファロスポリンと同様の様式で、細胞壁でのムコペプチドの合成阻害から由来する。セフチオフルはウシおよびブタの呼吸器感染症の治療に使用される。化学名は７−[[(２−アミノ−４−チアゾリル)（メトキシイミノ）アセチル]アミノ]−３−[（２−フラニルカルボニル）チオ]メチル]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−２−カルボン酸である。そのナトリウム塩および塩酸塩は筋肉内および静脈内投与される。
【０００４】
セフチオフルは、最初、米国特許第４,４６４,３６７号に開示されたが、この特許はセフチオフルおよびそのナトリウム塩の製造方法も開示している。
【０００５】
米国特許第４,９０２,６８３号はセフチオフルの結晶性塩酸塩を特許請求している。この特許によると、常套の遊離酸およびそのナトリウム塩は不安定で、無定形の性質のものとして得られる。
【０００６】
米国特許第５,７２１,３５９号は結晶性セフチオフル遊離酸とその製造方法を特許請求の範囲に記載している。
【０００７】
米国特許第４,９３７,３３０号はセフチオフルナトリウムの製造方法を特許請求の範囲に記載している；本特許は本特許に従って得られるセフチオフルナトリウムを結晶形として言及しているが、この特許は当該結晶のＸ線回折パターンを提供していない。この特許によると、セフチオフルナトリウム塩は水性テトラヒドロフランから、複屈折性薄片状および棒状の形状粒子を特徴とするユニーク固相として単離される。しかし、このユニーク体のＸ線回折は回折パターンを与えない。さらに、乾燥有機溶媒（例えば、アセトンまたはエタノール）でさらに処理し、乾燥すると、無溶媒の無定形セフチオフルナトリウムを生じる。
【０００８】
それ故、これまでに報告された先行技術文献はすべて無定形のセフチオフルナトリウムを提供しているが、無定形の性質のために、従来のセフチオフルナトリウムは安定性が劣る。さらに、無定形の性質のために、精製が非常に難しく、それ故に、工業的観点で好ましくない。
【０００９】
ナトリウム塩、アミン塩などのセフチオフル塩の無定形の形状およびこのセファロスポリン抗生物質のエステルの形状は化学的に幾分不安定であり、精製することが難しく、それらを含有する医薬製剤を製造する際に、それらで作業するのはあまり望ましくない。この無定形塩は純粋な形状で単離し、医薬製造プラントで取り扱うのは困難な固体である。それ故、セフチオフルナトリウムを結晶の形状で調製する必要がある。
【００１０】
国際公開第０２／４２２６６号は、セフチオフル塩酸塩をナトリウム源で処理し、適切な膜（塩化ナトリウムを除去するための逆浸透法）を使用して塩化ナトリウムを分離し、凍結乾燥によりセフチオフルナトリウムを単離することからなるセフチオフルナトリウムの製造方法を特許請求の範囲に記載している。
【００１１】
米国特許第６,４５８,９４９号は実施例１においてチオウレアとの環形成後、反応混合物に塩化ナトリウムを加え、生成する二相の層を分離し、次いで２−エチルヘキソン酸ナトリウムを加えて、セフチオフルナトリウムを得る方法を開示している。
【００１２】
米国特許第６,５５５,６８０号はセフチオフルアミン塩からセフチオフルナトリウムを調製する方法を開示しているが、後処理と関連する煩雑さがプラント化の観点でこの方法を不都合なものとしている。
【００１３】
セフチオフルナトリウムの調製について報告されている簡便な方法は、アセトン、メタノール、ＴＨＦ、水またはその混合物に、有機アミンを用いてセフチオフル酸を溶解し、次いで２−エチルヘキソン酸などの弱酸のナトリウム塩を加えるか、またはセフチオフルハロゲン化水素酸塩をナトリウムイオン源で中和し、次いで膜濾過を用いることにより該酸をセフチオフルナトリウムに変換することからなる。
【００１４】
我々の継続研究において、我々は結晶性産物としてセフチオフルナトリウムを調製する方法を確認した；我々の発明に従って調製された結晶性のセフチオフルナトリウムは新規であり、従来の無定形産物よりも良好な安定性を有する。先行技術では本発明についての示唆もないし、動機となる動きもない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の第一の目的は、従来の無定形セフチオフルナトリウムよりも良好な安定性を有している式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの結晶性塩を提供することにある。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、セフチオフルナトリウムの結晶性塩を含有する医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、反応混合物から直接的に、良好な純度をもつ式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの改良された結晶化方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のなおさらなる目的は、セフチオフルナトリウムを酸付加塩に変換することなくセフチオフルナトリウムを直接単離する商業的方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のもう一つの目的は、アミン、２−エチルヘキソン酸ナトリウムなどの弱酸のナトリウム塩および膜濾過の使用を不要にするセフチオフルナトリウムの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明は式（I）：
【００２１】
【化２】
【００２２】
で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶形であって、図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する結晶を提供する。
【００２３】
本発明はセフチオフルナトリウムの新規結晶形の製造方法であって、
i）セフチオフルナトリウムを水に溶解する工程；
ii）有機溶媒を任意に加える工程；
iii）塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよびオルトリン酸二水素カリウムおよびその混合物からなる群より選択されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属を添加する工程；
iv）セフチオフルを結晶性産物として単離する工程；
を含んでなることを特徴とする方法を提供する。
【００２４】
本発明の実施態様はさらに式（I）：
【００２５】
【化３】
【００２６】
で示されるセフチオフルナトリウムの改良製造方法であって、
ａ）水混和性有機溶媒と水の存在下または不存在下、ナトリウムイオン源の存在下に、式（II）：
【００２７】
【化４】
【００２８】
で示されるフラカ（FURACA）をアシル化して、セフチオフルナトリウムを調製する工程；
ｂ）有機溶媒を任意に除去する工程；
ｃ）塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、または臭化ナトリウムからなる群より選択される無機塩を任意に添加する工程；および
ｄ）式（I）で示されるセフチオフルナトリウムを濾過により単離する工程；
を含んでなることを特徴とする方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の一実施態様において、式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶形状は、Ｘ線粉末回折により、以下の表に示したデータを特徴とする：
【００３０】
【表１】
【００３１】
本発明の別の実施態様において、式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶性形状は、以下の特徴的なピーク（±０.２θ）：９.６８、１４.５６、１４.７４、１７.４８、１９.８８、２０.５８、２１.１４、２１.４２、２１.９２、２２.３６、２３.９４、２４.１６、２５.０８、２５.５６、２８.３０、２８.５４、２８.７６を２θに含んでなるＸ線回折パターンを有する。さらに、本発明による新規セフチオフル結晶性ナトリウムは、７.０ないし１１％の範囲での水分含量を有する。
【００３２】
本発明の一実施態様において、工程（ii）において使用する有機溶媒は、ＴＨＦ、アセトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチルメチルケトン、ジグライム、ブタノン、ジオキサン、ＤＭＦなどから選択される。
【００３３】
本発明のさらなる一実施態様において、本明細書での式１で示される結晶性セフチオフルナトリウムは、セフチオフルの高バルク密度形状を可能とし、提供する医薬投与形態における活性な抗性物質薬物化合物として有用である。
【００３４】
結晶性の物質は殆どの医薬適用において好適であるが、その理由は結晶の形状がより良好な流動性を有し、同じ物質の無定形の形状よりも熱力学的により安定であるからである。この熱力学的安定性は、結晶形状のより低い溶解性と改善された物理的安定性に反映されている。結晶性固体における規則的な詰め込みが、化学的不純物の取り込みを拒む。それ故に、結晶性物質は一般にその対応する無定形物よりもより高い純度を有する。
【００３５】
以下の表は、無定形および結晶性セフチオフルナトリウムの物理特性の比較を示す。この表から明らかなことは、結晶性セフチオフルナトリウムが無定形物質よりも良好な物理特性を有することである。
【００３６】
【表２】
【００３７】
以下の表（表２および３）は本発明により調製された結晶性セフチオフルナトリウムの安定性データを示す。この表から明らかなことは、本発明により調製された結晶性セフチオフルナトリウムが非常に安定な高純度の物質であり、そのことが総ＲＳ（関連物質）および安定性データにより明瞭に示されていることである。
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
上記の表に示すように、結晶性セフチオフルナトリウムの良好な安定性と純度の故に、結晶性セフチオフルナトリウムの効力は、無定形セフチオフルナトリウムと違って、長期の保存期間中維持される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、従来のセフチオフルナトリウムよりも良好な安定性を有する本発明により得られるセフチオフルナトリウムは、先行技術により調製された無定形標品よりも残留溶媒が少ない。
【００４２】
本発明により得られる結晶性セフチオフルナトリウムは、先行技術方法によって得られるセフチオフルナトリウムまたは現在市場にあるセフチオフルナトリウムと同じ適応で使用することができる。本発明による結晶性セフチオフルナトリウムは、活性な抗生物質化合物として、価値ある哺乳動物およびヒトを治療するための医薬投与形態で、当該価値ある動物またはヒトのバクテリア感染を治療するために有用であり、より詳しくは、価値ある動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコなどを治療するための獣医用抗生剤として有用であり、感受性生物、例えば、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・ムルトシダ、サルモネラ・ティフィムリウム、サルモネラ・コレレスイス、アクチノバシラス・プリゥロニュウモニエ、ストレプトコッカス・スイス、ヘモフィルス・ソムヌス、イー（E）/コリー、スタフィロコッカス・アウレウスなどが原因のバクテリア感染症の影響に対抗するために有用である；これらバクテリアのあるものは、動物の疾患、例えば、ウシの呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患と一般的に関連がある。
【００４３】
本発明の別の態様によると、工程（ａ）による式（II）で示されるフラカ（FURACA）のアシル化は、反応工程図（I）に描出する方法１により、または方法２によるか、または文献既知の従来の方法を利用することにより、実施する。
【００４４】
【化５】
【００４５】
【化６】
【００４６】
方法１は式（II）のフラカを式（III）の７−アミノチアゾール置換基で直接アシル化して式（I）のセフチオフルとすることからなる；また、方法２は式（IV）の化合物でフラカをアシル化し、次いで得られる式（Ｖ）の化合物をチオウレアで環化し、式（I）のセフチオフルとすることからなる。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、方法１の反応混合物は、生成する副産物を除去するために、酢酸エチルまたはジクロロメタンなどの溶媒を用いて、任意に処置した。
【００４８】
本発明のさらに別の実施態様において、セフチオフルナトリウムは水混和性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトン、エチルメチルケトン、ジグライム、ブタノン、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど、および水を含む反応混合物から、逆浸透法、または溶媒沈降法、または凍結乾燥法または弱塩−強塩関連法を使用せずに、直接単離する。従って、本発明は反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化することであって、水、および／または水混和性有機溶媒、ナトリウムイオン源塩基、および選択肢として塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウムなどからなる群より選択される無機塩、および／または反応不純物を含んでなる反応混合物から、逆浸透法、または溶媒沈降法、または凍結乾燥法または弱塩−強塩関連法を使用せずに、セフチオフルナトリウムを結晶化することからなる。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、本発明は塩化ナトリウムなどの無機塩の除去に常套法として本質的な膜濾過法などの逆浸透法を回避する。従って、本発明はまた凍結乾燥法をも回避する。
【００５０】
本発明のさらに別の実施態様において、本発明はセフチオフル酸を単離し、セフチオフル酸をアミンで溶解してアミン塩を形成し、さらにこのアミンを弱酸塩−強塩基関係を用いてナトリウムと置換することによる従来技法を回避する。
【００５１】
高純度ナトリウムを調製する従来の方法は、セフチオフルをセフチオフルハロゲン酸塩に変換し、ポリビニル樹脂での処置により、またはシリル化剤により処理することにより、または膜濾過を使用することにより、セフチオフル塩酸塩をセフチオフルナトリウムに変換することからなる。しかし、本発明によると、セフチオフルナトリウムの純度は直接の単離により達成されるが、それによって後処理と関連する煩雑さ、それと関連する厄介な後処理のために従来法が必要とする長い時間、およびそれが占めるプラント内のより大きな反応装置スペースが回避される。それ故、本発明は良好な品質のセフチオフルナトリウムを提供するのみならず、商業的に重要な方法を提供する。
【００５２】
本発明のさらに別の実施態様において、工程（ｂ）からの有機溶媒は、選択肢として、蒸留により、または十分な量の塩化ナトリウムを加えて、二相の層を形成させ水混和性有機層を分離することにより、任意に除去した。
【００５３】
本発明のさらなる一実施態様において、水混和性有機溶媒と水を含む反応混合物からのセフチオフルナトリウムの結晶化は、反応混合物を−５℃ないし１５℃に冷却するか、または塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムを加えることにより実施する；また、水のみを含む反応混合物からのセフチオフルナトリウムの結晶化は、塩化ナトリウム（フラカに関して１倍）または臭化ナトリウム（フラカに関して１倍）または硫酸ナトリウムを加えることにより実施する。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、工程（ａ）で使用するナトリウムイオン源塩基は、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、オルトリン酸二水素ナトリウムなどから選択される。
【００５５】
本発明のさらに別の実施態様において、得られるセフチオフルナトリウムは安定な無菌のセフチオフルナトリウムまたはセフチオフルＨＣｌに変換し得る。
【００５６】
本発明のなおさらに別の実施態様において、セフチオフルＨＣｌはアニオン交換樹脂なしに結晶性セフチオフルナトリウムに変換し得る。
【００５７】
本発明の出発原料は、先行技術にて利用可能な方法を利用することにより製造し得る。
【００５８】
本発明のさらに一実施態様において、本発明により調製する結晶性セフチオフルナトリウムは、常套の投与形態で、常套の方法で投与可能であり、投与経路および投与形態はセフチオフルに関連する種々の先行技術に例示されており、また、米国特許第４,４６４,３６７号、米国特許第４,９０２,６８３号、米国特許第５,０７９,００７号、米国特許第５,０１３,７１３号、および米国特許第５,７２１,３５９号にも例示されている。
【００５９】
記載されている従来の製剤とは別に、セフチオフルナトリウム製剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤またはクエン酸ナトリウムなどの緩衝剤を従来の添加剤とともに、または添加剤なしに含有し得る。また医薬組成物は結晶性セフチオフルナトリウムとともに無定形セフチオフルナトリウムをも含有し得る。驚くべきことに、結晶性セフチオフルナトリウムならびに結晶性セフチオフルナトリウムと無定形物質との混合物は非吸湿性であるが、一方、従来の無定形セフチオフルナトリウムは本来高吸湿性であることが観察されている。この吸湿性の故に、無定形の形状は比較的安定性に劣る。
【００６０】
開示された発明を異なる様式で適用することにより、または開示の範囲をもつ本発明を修飾することにより、多くの他の有益な結果を得ることができる。
【実施例】
【００６１】
本発明は以下の実施例により提供されるが、これらの実施例は説明のためのみに提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
結晶性セフチオフルナトリウムの調製：
【００６２】
実施例１：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、塩化ナトリウム（５ｇ）を〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる懸濁液を１０℃で１.０時間攪拌した。得られた固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウムを得た。収量：２.５ｇ；純度：９９.７９％；水分含量：９.８４％。
【００６３】
有利な点：先行技術のいずれも、結晶としてのセフチオフルナトリウムの調製について示唆していない。先行技術はすべて無定形のセフチオフルナトリウムを提供するが、一方、本発明は結晶性セフチオフルナトリウムを提供する。
【００６４】
実施例２：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（６２.５ｍｌ）との澄明な溶液に、塩化ナトリウム（５ｇ）と水（２０ｍｌ）との溶液を１０〜３０℃でゆっくり加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。得られた固体を濾過、水洗（２.５ｍｌ）し、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウムを得た。収量：３.０ｇ；純度：９９.８％；水分含量：９.１７％。
【００６５】
実施例３：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、アセトン（１ｍｌ）と塩化ナトリウム（５ｇ）を１０〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。形成された固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状のセフチオフルナトリウムを得た。収量：２.６ｇ；純度：９９.６８％；水分含量：７.９２％。
【００６６】
実施例４：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、ＴＨＦ（１ｍｌ）と塩化ナトリウム（５ｇ）を１０〜３０℃で加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。得られた固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状のセフチオフルナトリウムを得た。収量：２.６ｇ；純度：９９.７１％；水分含量：８.６３％。
【００６７】
実施例５：
セフチオフルナトリウム（５.０ｇ）と水（１００ｍｌ）との澄明な溶液に、酢酸エチル（１ｍｌ）と塩化ナトリウム（５ｇ）を１０〜３０℃で加えた。得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。形成された固体を濾過、水洗し、乾燥して純粋な形状のセフチオフルナトリウムを得た。収量：２.５５ｇ；純度：９９.６９％。
【００６８】
実施例６
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法２：塩化ナトリウムを使用せずに冷却により反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸（６０.６７ｇ）とジクロロメタン（４００ｍｌ）との溶液に、五塩化リン（７３.４９ｇ）を窒素気流下に−２０ないし−１０℃で加えた。反応混合物を−１０ないし０℃で攪拌し、冷却した精製水により０〜５℃で洗浄した。有機層を分離し、フラカ（FURACA）のシリル化溶液（ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のフラカ（１００ｇ）の懸濁液をＴＭＣＳ(２４.５２ｇ)およびＨＭＤＳ（３６.４ｇ）により−１０ないし−３０℃で処理することにより調製した）に加えた。反応終了後、ジクロロメタンを減圧下に２５〜３０℃で留去した。残渣に水性ＴＨＦ（１０００ｍＬ）およびチオウレア（４８ｇ）を加え、重炭酸ナトリウムにより１０〜２０℃でｐＨ４.０〜８.０に維持しながら攪拌した。反応終了後、ＥＤＴＡ（５ｇ）、ハイドロサルファイトナトリウム（５ｇ）を加え、０〜５℃に冷却した。得られた固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧乾燥して、純粋な標題化合物（１０７ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.２８％）を得た。
【００６９】
実施例７
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法１：塩化ナトリウムを使用し、反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
ＴＨＦ（４００ｍｌ）、水（１５６ｍｌ）およびフラカ（湿潤；５７.５ｇ当量）の３〜５℃の冷却混合物に、ＭＡＥＭ（７０ｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（１９ｇ）を加えた。反応混合物を３〜５℃で攪拌し、ｐＨは７.５〜８.０の範囲に維持した。反応終了後、ＥＤＴＡ（２.５ｇ）とハイドロサルファイトナトリウム（２.５ｇ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により１５〜２０℃で洗浄した。水性溶液に、水（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および酢酸ナトリウム（４６ｇ）を１５〜２０℃で加えた。得られた溶液に塩化ナトリウム（２５ｇ）を加え、２〜５℃に冷却した。得られる固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下に乾燥して純粋な標記化合物（７０ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.４０％）を得た。
【００７０】
実施例８
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法２：塩化ナトリウムを使用し、反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸（６０.６７ｇ）とジクロロメタン（４００ｍｌ）との溶液に、五塩化リン（７３.４９ｇ）を窒素気流下に−２０ないし−１０℃で加えた。反応混合物を−１０ないし０℃で攪拌し、冷却した精製水により０〜５℃で洗浄した。有機層を分離し、フラカ（FURACA）のシリル化溶液（ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のフラカ（１００ｇ）の懸濁液をＴＭＣＳ(２４.５２ｇ)およびＨＭＤＳ（３６.４ｇ）により１０〜２０℃で処理し、２５〜３０℃で澄明な溶液となるまで攪拌することにより調製した）に−２０〜−３０℃で加えた。反応終了後、減圧下、２５〜３０℃でジクロロメタンを留去した。残渣にＴＨＦ（５００ｍｌ）、ＤＭ水（５００ｍｌ）およびチオウレア（４８ｇ）を加え、攪拌して、重炭酸ナトリウムを用いて１８〜２２℃でｐＨ５.０〜８.０に維持した。反応混合物に塩化ナトリウム（３０ｇ）を加え、水層を分離した。水層に塩化ナトリウムを加え、攪拌した。沈殿した固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。減圧下に固体を乾燥し、純粋な標題化合物（９８ｇ、ＨＰＬＣによる純度９８.４８％）を得た。
【００７１】
実施例９：
粗製のセフチオフルナトリウムの調製：（方法１：塩化ナトリウムを使用し、反応混合物から直接セフチオフルナトリウムを結晶化）
ＴＨＦ（４００ｍｌ）、水（１５６ｍｌ）およびフラカ（湿潤；５７.５ｇ当量）の３〜５℃の冷却混合物を、ＭＡＥＭ（７０ｇ）に加え、次いで重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨは７.５〜８.０の範囲に維持した。反応終了後、ＥＤＴＡ（２.５ｇ）とハイドロサルファイトナトリウム（２.５ｇ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により１５〜２０℃で洗浄した。水性溶液に、水（８００ｍｌ）および塩化ナトリウム（５０ｇ）を１５〜２０℃で加えた。２〜５℃に冷却し、濾過し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧乾燥し、純粋な標題化合物（６５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９.４０％）を得た。
【００７２】
本発明の有利な点：
セフチオフル遊離酸の単離を不要とする。
米国特許第６,４５８,９４９号に記載されている通常の後処理と関連する複雑さを不要とし、セフチオフルナトリウムの直接結晶化方法を提供する。
セフチオフルアミン塩を調製し、そのアミンを弱酸のナトリウム塩の添加によりナトリウムに変換する従来の方法の単離を不要とする。
米国特許ＷＯ２００４／０３９８１１に記載されている通常の後処理と関連する複雑さを不要とし、セフチオフルナトリウムの結晶化を提供する。
本発明におけるセフチオフルナトリウムの直接の単離または結晶化は、後処理と関連する煩雑さを必要とせず、また反応時間が短いので、本方法を商業的に重要なものとする。
上昇温度であっても良好な安定性。
高純度と非吸湿性。
良好な流動性と高バルク密度。
【００７３】
実施例１０：
セフチオフルナトリウムの調製：
粗製セフチオフルナトリウム（５０.０ｇ）と水（１０００ｍｌ）との澄明な溶液に、塩化ナトリウム（５０ｇ）を１０〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる混合物を１０〜３０℃で６.０時間攪拌した。固体を濾過、水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウム（３０ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.８０％）を得た。水分含量：９.４５％。
【００７４】
実施例１１：
セフチオフルナトリウムの調製：
粗製セフチオフルナトリウム（５０.０ｇ）と水（１０００ｍｌ）との澄明な溶液に、硫酸ナトリウム（１００ｇ）を１０〜３０℃でゆっくりと加えた。得られる混合物を１０〜３０℃で６.０時間攪拌した。固体を濾過、水（２５ｍｌ）で洗い、乾燥して純粋な形状の結晶性セフチオフルナトリウム（２８ｇ；ＨＰＬＣによる純度９９.７０％）を得た。
【００７５】
実施例１２：
無菌セフチオフルナトリウムの調製：
セフチオフルナトリウム（１５ｇ）と水（７５ｍｌ）との懸濁液に重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨ７.０〜８.５に調整した。得られる混合物に、オルトリン酸二水素カリウム（０.３６ｇ）と水（８.６ｍｌ）の溶液を加えた。溶液のｐＨは重炭酸ナトリウムにより６.５〜７.０に調整した。得られる溶液を０.２μのフィルターで濾過し、無菌の純セフチオフルナトリウムを得た。
【００７６】
実施例１３：
セフチオフル塩酸塩の調製：
セフチオフルナトリウム（１０ｇ）と水（３０ｍｌ）との懸濁液にＴＨＦ（８７ｍｌ）を１０〜３０℃で加えた。これに塩化ナトリウム（１４ｇ）を加えた。溶液のｐＨを２.５〜３.５に調整した。有機層のｐＨを濃ＨＣｌにて０.５〜１.５に調整した。ジイソプロピルエーテルを加え、次いで濾過して純粋な標記化合物を得た。
【００７７】
実施例１４：
セフチオフル塩酸塩からの結晶性セフチオフルナトリウム：
セフチオフル塩酸塩（２５ｇ）と水（４００ｍｌ）との懸濁液に、澄明な溶液（ｐＨ６.５〜８.５）となるまで重炭酸ナトリウムを加えた。この澄明な溶液に、塩化ナトリウム（２２.５ｇ）と水（１００ｍｌ）の溶液をゆっくりと加え、得られる懸濁液を１０〜３０℃で１.０時間攪拌した。得られる固体を濾取し、水（２.５ｍｌ）で洗って、結晶性セフチオフルナトリウムを純粋な形状で得た。収量：７.５ｇ；純度：９９.７４％；水分含量：１０.０８％。
【００７８】
実施例１５：
オルトリン酸二水素カリウムで緩衝化した結晶性セフチオフルナトリウムの調製：
結晶性セフチオフルナトリウム（１００ｇ）をオルトリン酸二水素カリウム（２.４ｇ）および重炭酸ナトリウムと、一定のｐＨとなるまで混合した。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】以下の特性を有するＸ線粉末回折計により分析した式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの結晶形状の粉末ＸＲＤパターン：
【００８０】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する、式：
【化１】
で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶性塩。
【請求項２】
図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの製造方法であって、
i）水中でセフチオフルナトリウムを得る工程；
ii）有機溶媒を任意に加える工程；
iii）塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、オルトリン酸二水素カリウムまたはその混合物からなる群より選択されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を添加する工程；
iv）セフチオフルナトリウムを結晶性産物として単離する工程；
からなることを特徴とする製造方法。
【請求項３】
式（I）：
【化２】
で示されるセフチオフルナトリウムの製造方法であって、
ａ）水混和性有機溶媒と水の存在下または不存在下、ナトリウムイオン源の存在下に、式（II）：
【化３】
で示されるフラカ（FURACA）をアシル化して、セフチオフルを調製する工程；
ｂ）有機溶媒を任意に除去する工程；
ｃ）塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、オルトリン酸二水素カリウムまたはその混合物からなる群より選択される無機塩を任意に添加する工程；および
ｄ）式（I）で示されるセフチオフルナトリウムを濾過により単離する工程；
からなることを特徴とする製造方法。
【請求項４】
水混和性有機溶媒／有機溶媒がＴＨＦ、アセトン、エチルメチルケトン、ジグライム、ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはＤＭＦから選択される請求項２または３記載の製造方法。
【請求項５】
使用されるナトリウムイオン源が、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは乳酸ナトリウムから選択される請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
セフチオフルナトリウムの結晶化が、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、オルトリン酸二水素カリウムまたはその混合物からなる群より選択される塩を反応混合物に加えることにより、または反応混合物を冷却することにより達成される請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１記載の結晶性セフチオフルナトリウムとオルトリン酸二水素カリウムおよび重炭酸ナトリウムとの物理的混合物。
【請求項８】
図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する請求項１の結晶性セフチオフルナトリウムおよび／または医薬的に許容される担体および／または緩衝剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
２θにピーク：９.６８、１４.５６、１４.７４、１７.４８、１９.８８、２０.５８、２１.１４、２１.４２、２１.９２、２２.３６、２３.９４、２４.１６、２５.０８、２５.５６、２８.３０、２８.５４、２８.７６（±０.２０）の特徴的なピークを含んでなるＸ線回折パターンを有する式（I）で示される新規結晶性セフチオフルナトリウム。
【請求項１０】
水分含量が７.０〜１１％の範囲である請求項９に記載の新規結晶性セフチオフルナトリウム。
【請求項１１】
請求項１記載の結晶性セフチオフルナトリウムと無定形セフチオフルナトリウムとの混合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１】
図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する、式：
【化１】
で示されるセフチオフルナトリウムの新規結晶性塩。
【請求項２】
図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する式（I）で示されるセフチオフルナトリウムの製造方法であって、
i）水中でセフチオフルナトリウムを得る工程；
ii）有機溶媒を任意に加える工程；
iii）塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、オルトリン酸二水素カリウムまたはその混合物からなる群より選択されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を添加する工程；
iv）セフチオフルナトリウムを結晶性産物として単離する工程；
からなることを特徴とする製造方法。
【請求項３】
式（I）：
【化２】
で示されるセフチオフルナトリウムの製造方法であって、
ａ）水混和性有機溶媒と水の存在下または不存在下、ナトリウムイオン源の存在下に、式（II）：
【化３】
で示されるフラカ（FURACA）をアシル化して、セフチオフルを調製する工程；
ｂ）有機溶媒を任意に除去する工程；
ｃ）塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、オルトリン酸二水素カリウムまたはその混合物からなる群より選択される無機塩を任意に添加する工程；および
ｄ）式（I）で示されるセフチオフルナトリウムを濾過により単離する工程；
からなることを特徴とする製造方法。
【請求項４】
水混和性有機溶媒／有機溶媒がＴＨＦ、アセトン、エチルメチルケトン、ジグライム、ブタノン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはＤＭＦから選択される請求項２または３記載の製造方法。
【請求項５】
使用されるナトリウムイオン源が、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは乳酸ナトリウムから選択される請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
セフチオフルナトリウムの結晶化が、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、オルトリン酸二水素カリウムまたはその混合物からなる群より選択される塩を反応混合物に加えることにより、または反応混合物を冷却することにより達成される請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１記載の結晶性セフチオフルナトリウムとオルトリン酸二水素カリウムおよび重炭酸ナトリウムとの物理的混合物。
【請求項８】
図１に示した図と同じＸ線回折図を実質的に有する請求項１の結晶性セフチオフルナトリウムおよび／または医薬的に許容される担体および／または緩衝剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
２θにピーク：９.６８、１４.５６、１４.７４、１７.４８、１９.８８、２０.５８、２１.１４、２１.４２、２１.９２、２２.３６、２３.９４、２４.１６、２５.０８、２５.５６、２８.３０、２８.５４、２８.７６（±０.２０）の特徴的なピークを含んでなるＸ線回折パターンを有する式（I）で示される新規結晶性セフチオフルナトリウム。
【請求項１０】
水分含量が７.０〜１１％の範囲である請求項９に記載の新規結晶性セフチオフルナトリウム。
【請求項１１】
請求項１記載の結晶性セフチオフルナトリウムと無定形セフチオフルナトリウムとの混合物を含有してなる医薬組成物。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５１１５６３（Ｐ２００９−５１１５６３Ａ）
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３５１１９（Ｐ２００８−５３５１１９）
【出願日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４２９１７
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（５０８１１１３０５）オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２８４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４２９１７
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（５０８１１１３０５）オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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