タンパク質フォールディング障害の治療
特定の実施形態では、本発明の対象は、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン性海綿状脳症等のタンパク質フォールディング障害を治療するための方法である。本方法は、対象に式(I)(式中、AおよびBは独立に、単環式または二環式の芳香族環基またはヘテロ芳香族環基である)の化合物を投与するステップを含む。X好ましい実施形態では、本化合物は、ビス-インドール化合物である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法であって、対象はタンパク質フォールディング障害に関して治療される方法:
【化１】
(式中、AおよびBは独立に、単環式または二環式の芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基であり; n=0または1であり; n=1の場合、R1およびR2は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールであり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり;かつ
A1(x)およびB1(y)はそれぞれ独立に、xおよびyのそれぞれの値に関して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸およびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項２】
AおよびBは独立に、フェニル、ピリジル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、トリアゾリル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
AおよびBのうちの少なくとも1つがインドリルである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
AおよびBの両方がインドリルである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
式(I)の化合物が、
【化２】
である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
xが1であり、A1が、5、6または7位にある、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
xが1であり、A1がCO2Hである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
B1が5または6位に存在する、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
B1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
式(I)の化合物が、
【化３】
である、請求項4に記載の方法。
【請求項１１】
xが1であり、A1が5位にあり; R1およびR2が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
xが1であり、A1がCO2Hである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
B1が5または6位にある、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
B1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
式(I)の化合物が、
【化４】
である、請求項4に記載の方法。
【請求項１６】
xが1であり、A1が5位にあり; R1およびR2が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールである、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
xが1であり、A1がCO2Hである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
B1が5または6位にある、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
B1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
yが1であり、B1が5位にあり; R1およびR2が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールである、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
yが1であり、B1がCO2Hである、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
A1が5または6位にある、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
A1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
式Iの化合物が、
3,3'-ビ-インドリル;
5-メトキシ-3-(5-メトキシインドール-3-イル)-インドール;
3-(5-ブロモインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(インドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-メトキシインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-フルオロインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-クロロインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-メチルインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-(トリフルオロメトキシ)-インドール-3-イル)インドール-5-カルボン酸;
3-(インドール-3-イル)-インドール-6-カルボン酸;
およびそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
式Iの化合物が、
ジ-(インドール-3-イル)メタン;
3-((インドール-1-イル)メチル)-インドール;
ビス-(5-メトキシ-インドール-3-イル)メタン;
5-メトキシ-3-((5-メトキシ-インドール-1-イル)メチル)-インドール;
3-((インドール-3-イル)メチル)-インドール-5-カルボン酸;
ビス-(インドール-5-カルボン酸-3-イル)メタン;
ビス-(5-ヒドロキシ-インドール-3-イル)メタン;
1,2-ジ-(インドール-3-イル)エタン;
3-(2-(5-ブロモ-インドール-3-イル)エチル)-インドール-5-カルボン酸;
1,2-ビス-(インドール-5-カルボン酸-3-イル)エタン;
およびそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項２６】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、20時間において30%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、20時間において60%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、20時間において90%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30時間において30%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30時間において60%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30時間において90%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも5 mdeg低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４１】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、60%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４２】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、90%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４３】
30時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４４】
30時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、60%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４５】
30時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、90%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４６】
βアミロイドとコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４７】
βアミロイドとコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４８】
βアミロイドとコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４９】
βアミロイドとコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５０】
βアミロイドとコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも5 mdeg低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５１】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項29から46のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、レビー小体病、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
【請求項５３】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項48に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物の芳香族置換基のそれぞれが、タンパク質フォールディング障害を治療するのに十分な、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物の芳香族置換基のそれぞれが、Gaussian98コンピュータプログラム内で実行した場合、RHF/6-31G(d)//RHF/3-21G計算において、少なくとも15 kcal/molの、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、タンパク質フォールディング障害を治療するのに十分な、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５７】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、Gaussian98コンピュータプログラム内で実行した場合、RHF/6-31G(d)//RHF/3-21G最適化計算において、少なくとも15 kcal/molの、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５８】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項54から57のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、レビー小体病、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項58に記載の方法。
【請求項６１】
薬学的に許容される賦形剤と、タンパク質フォールディング障害を治療するために有効な量の請求項1から25のいずれかに記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項６２】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項61に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、レビー小体病、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項62に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項63に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法であって、対象はタンパク質フォールディング障害に関して治療される方法:
【化５】
(式中、AおよびBは独立に、単環式または二環式の芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基であり; nは、1から10の整数であり; nが0でない場合、R1およびR2は、1つまたは複数の炭素のそれぞれで置換されており、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールであり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり;かつ
A1(x)およびB1(y)はそれぞれ独立に、xおよびyのそれぞれの値に関して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸およびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項６６】
nが0または1である、請求項66に記載の方法。
【請求項６７】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化６】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から3の整数であり、xおよびyの和は、1から3であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項６８】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化７】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項６９】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化８】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択され;但し、ヒドロキシ置換基の総数は4未満である)。
【請求項７０】
請求項67から69のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項７１】
請求項67から69のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法。
【請求項７２】
式(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化９】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり、但し、xおよびyの両方が1に等しい場合、A1およびB1の両方が同時に、CO2Hであること、および同時にハロゲンであることはなく;
pは、1または2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項７３】
式(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化１０】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
pは、1または2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項７４】
式(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化１１】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
pは、1または2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択され;但し、CO2H置換基の総数は1以下であり、ハロゲン置換基の総数は1以下である)。
【請求項７５】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化１２】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
pは2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項７６】
請求項72から75のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項７７】
請求項72から75のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法。
【請求項７８】
本明細書に開示する式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)もしくは(VIII)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
請求項78に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項８０】
請求項78に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、タンパク質フォールディング障害を治療するための方法。
【請求項８１】
本明細書に開示する式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)もしくは(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、タウタンパク質の凝集を抑制するための方法。
【請求項８２】
タンパク質フォールディング障害を有する対象に、有効量の治療薬を投与するステップを含む、前記患者を治療するための方法であって、前記治療薬は、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合し、かつ前記治療薬は、βアミロイドタンパク質のHHQK領域のPDB構造の1AMB部分と、His13-His14領域において、-54.4 kcal/mol超の結合エネルギーで結合することができる方法。
【請求項８３】
タンパク質フォールディング障害を有する対象に、有効量の治療薬を投与するステップを含む、前記患者を治療するための方法であって、前記治療薬は、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合し、かつ前記治療薬は、L-トリプトファンのAβのHHQK領域との結合エネルギーより2%大きいAβのHHQK領域との結合エネルギーを有する方法。
【請求項８４】
タンパク質フォールディング障害の治療における使用のための組成物であって、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合することができる治療薬を含み、かつ前記治療薬は、βアミロイドタンパク質のHHQK領域のPDB構造の1AMB部分と、His13-His14領域において、-54.4 kcal/mol超の結合エネルギーで結合することができる組成物。
【請求項８５】
タンパク質フォールディング障害の治療における使用のための組成物であって、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合することができる治療薬を含み、かつ前記治療薬は、L-トリプトファンのAβのHHQK領域との結合エネルギーより2%大きいAβのHHQK領域との結合エネルギーを有する組成物。
【請求項８６】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項８７】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、タンパク質フォールディング障害を治療するのに十分な、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項８８】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、Gaussian98コンピュータプログラム内で実行した場合、RHF/6-31G(d)//RHF/3-21G最適化計算において、少なくとも15 kcal/molの、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法であって、対象はタンパク質フォールディング障害に関して治療される方法:
【化１】
(式中、AおよびBは独立に、単環式または二環式の芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基であり; n=0または1であり; n=1の場合、R1およびR2は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールであり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり;かつ
A1(x)およびB1(y)はそれぞれ独立に、xおよびyのそれぞれの値に関して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸およびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項２】
AおよびBは独立に、フェニル、ピリジル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、トリアゾリル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
AおよびBのうちの少なくとも1つがインドリルである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
AおよびBの両方がインドリルである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
式(I)の化合物が、
【化２】
である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
xが1であり、A1が、5、6または7位にある、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
xが1であり、A1がCO2Hである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
B1が5または6位に存在する、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
B1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
式(I)の化合物が、
【化３】
である、請求項4に記載の方法。
【請求項１１】
xが1であり、A1が5位にあり; R1およびR2が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
xが1であり、A1がCO2Hである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
B1が5または6位にある、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
B1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
式(I)の化合物が、
【化４】
である、請求項4に記載の方法。
【請求項１６】
xが1であり、A1が5位にあり; R1およびR2が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールである、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
xが1であり、A1がCO2Hである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
B1が5または6位にある、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
B1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
yが1であり、B1が5位にあり; R1およびR2が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールである、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
yが1であり、B1がCO2Hである、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
A1が5または6位にある、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
A1が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、チオ、チオエーテルおよびトリハロメトキシからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
式Iの化合物が、
3,3'-ビ-インドリル;
5-メトキシ-3-(5-メトキシインドール-3-イル)-インドール;
3-(5-ブロモインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(インドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-メトキシインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-フルオロインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-クロロインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-メチルインドール-3-イル)-インドール-5-カルボン酸;
3-(5-(トリフルオロメトキシ)-インドール-3-イル)インドール-5-カルボン酸;
3-(インドール-3-イル)-インドール-6-カルボン酸;
およびそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
式Iの化合物が、
ジ-(インドール-3-イル)メタン;
3-((インドール-1-イル)メチル)-インドール;
ビス-(5-メトキシ-インドール-3-イル)メタン;
5-メトキシ-3-((5-メトキシ-インドール-1-イル)メチル)-インドール;
3-((インドール-3-イル)メチル)-インドール-5-カルボン酸;
ビス-(インドール-5-カルボン酸-3-イル)メタン;
ビス-(5-ヒドロキシ-インドール-3-イル)メタン;
1,2-ジ-(インドール-3-イル)エタン;
3-(2-(5-ブロモ-インドール-3-イル)エチル)-インドール-5-カルボン酸;
1,2-ビス-(インドール-5-カルボン酸-3-イル)エタン;
およびそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項２６】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、20時間において30%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、20時間において60%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、20時間において90%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30時間において30%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30時間において60%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、βアミロイドチオフラビンT凝集アッセイにおいて、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30時間において90%超減らす、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
βアミロイドが、前記化合物とコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも5 mdeg低い円二色性を示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４１】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、60%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４２】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、90%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４３】
30時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４４】
30時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、60%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４５】
30時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、90%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４６】
βアミロイドとコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４７】
βアミロイドとコインキュベートした場合、48時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４８】
βアミロイドとコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項４９】
βアミロイドとコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも2 mdeg低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５０】
βアミロイドとコインキュベートした場合、72時間後、193nmにおいて、前記ペプチドに、ビヒクルと一緒にしたβアミロイドの円二色性よりも少なくとも5 mdeg低い円二色性を示させる有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５１】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項29から46のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、レビー小体病、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
【請求項５３】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項48に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物の芳香族置換基のそれぞれが、タンパク質フォールディング障害を治療するのに十分な、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物の芳香族置換基のそれぞれが、Gaussian98コンピュータプログラム内で実行した場合、RHF/6-31G(d)//RHF/3-21G計算において、少なくとも15 kcal/molの、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、タンパク質フォールディング障害を治療するのに十分な、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５７】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、Gaussian98コンピュータプログラム内で実行した場合、RHF/6-31G(d)//RHF/3-21G最適化計算において、少なくとも15 kcal/molの、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項５８】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項54から57のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、レビー小体病、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項58に記載の方法。
【請求項６１】
薬学的に許容される賦形剤と、タンパク質フォールディング障害を治療するために有効な量の請求項1から25のいずれかに記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項６２】
治療するタンパク質フォールディング障害が、神経変性疾患である、請求項61に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、レビー小体病、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項62に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項63に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法であって、対象はタンパク質フォールディング障害に関して治療される方法:
【化５】
(式中、AおよびBは独立に、単環式または二環式の芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基であり; nは、1から10の整数であり; nが0でない場合、R1およびR2は、1つまたは複数の炭素のそれぞれで置換されており、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアリールであり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり;かつ
A1(x)およびB1(y)はそれぞれ独立に、xおよびyのそれぞれの値に関して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸およびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項６６】
nが0または1である、請求項66に記載の方法。
【請求項６７】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化６】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から3の整数であり、xおよびyの和は、1から3であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項６８】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化７】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項６９】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化８】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択され;但し、ヒドロキシ置換基の総数は4未満である)。
【請求項７０】
請求項67から69のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項７１】
請求項67から69のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法。
【請求項７２】
式(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化９】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり、但し、xおよびyの両方が1に等しい場合、A1およびB1の両方が同時に、CO2Hであること、および同時にハロゲンであることはなく;
pは、1または2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項７３】
式(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化１０】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
pは、1または2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項７４】
式(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化１１】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
pは、1または2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択され;但し、CO2H置換基の総数は1以下であり、ハロゲン置換基の総数は1以下である)。
【請求項７５】
式(IX)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
【化１２】
(式中、AおよびBは、インドリル置換基であり; AはA1(x)で置換され、BはB1(y)で置換されており; xおよびyは独立に、0から4の整数であり、xおよびyの和は、少なくとも1であり;
pは2であり;かつ
A1のそれぞれおよびB1のそれぞれは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシおよびアリールカルボニル;ならびにアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシルおよびスルホン酸からなる群から選択される)。
【請求項７６】
請求項72から75のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項７７】
請求項72から75のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療するための方法。
【請求項７８】
本明細書に開示する式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)もしくは(VIII)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
請求項78に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項８０】
請求項78に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、タンパク質フォールディング障害を治療するための方法。
【請求項８１】
本明細書に開示する式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)もしくは(X)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、タウタンパク質の凝集を抑制するための方法。
【請求項８２】
タンパク質フォールディング障害を有する対象に、有効量の治療薬を投与するステップを含む、前記患者を治療するための方法であって、前記治療薬は、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合し、かつ前記治療薬は、βアミロイドタンパク質のHHQK領域のPDB構造の1AMB部分と、His13-His14領域において、-54.4 kcal/mol超の結合エネルギーで結合することができる方法。
【請求項８３】
タンパク質フォールディング障害を有する対象に、有効量の治療薬を投与するステップを含む、前記患者を治療するための方法であって、前記治療薬は、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合し、かつ前記治療薬は、L-トリプトファンのAβのHHQK領域との結合エネルギーより2%大きいAβのHHQK領域との結合エネルギーを有する方法。
【請求項８４】
タンパク質フォールディング障害の治療における使用のための組成物であって、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合することができる治療薬を含み、かつ前記治療薬は、βアミロイドタンパク質のHHQK領域のPDB構造の1AMB部分と、His13-His14領域において、-54.4 kcal/mol超の結合エネルギーで結合することができる組成物。
【請求項８５】
タンパク質フォールディング障害の治療における使用のための組成物であって、タンパク質フォールディング障害に関連するタンパク質のBXBB受容体部位、BBXB受容体部位、AXBBXB受容体部位またはBXBBXA受容体部位のうちの少なくとも1種と結合することができる治療薬を含み、かつ前記治療薬は、L-トリプトファンのAβのHHQK領域との結合エネルギーより2%大きいAβのHHQK領域との結合エネルギーを有する組成物。
【請求項８６】
20時間においてβアミロイドチオフラビンT凝集アッセイを行った場合、対照としてのビヒクルと一緒にしたβアミロイドと比較して、チオフラビンTの蛍光の増加を、30%超減らす有効量の化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項８７】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、タンパク質フォールディング障害を治療するのに十分な、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【請求項８８】
芳香族置換基またはヘテロ芳香族置換基のそれぞれが、Gaussian98コンピュータプログラム内で実行した場合、RHF/6-31G(d)//RHF/3-21G最適化計算において、少なくとも15 kcal/molの、前記タンパク質のカチオン性残基との気相カチオン-π結合エネルギーを示す化合物を、タンパク質フォールディング障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含むタンパク質フォールディング障害を治療する方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２００８−５４５６６３（Ｐ２００８−５４５６６３Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２６５９（Ｐ２００８−５１２６５９）
【出願日】平成１８年５月２９日（２００６．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００８７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５３２４
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（３９１０１８８３５）クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン (9)
【氏名又は名称原語表記】ＱＵＥＥＮ’Ｓ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＡＴ ＫＩＮＧＳＴＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２９日（２００６．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００８７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５３２４
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（３９１０１８８３５）クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン (9)
【氏名又は名称原語表記】ＱＵＥＥＮ’Ｓ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＡＴ ＫＩＮＧＳＴＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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