テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物およびその使用法
本発明は、式(I)
【化１】
［式中、変数は、本明細書に記載したとおりである］
で示される化合物、それらを含む医薬組成物、化合物および医薬組成物を製造する方法、ならびに、障害、特に、癌を処置または予防するために、化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。
【化１】
［式中、変数は、本明細書に記載したとおりである］
で示される化合物、それらを含む医薬組成物、化合物および医薬組成物を製造する方法、ならびに、障害、特に、癌を処置または予防するために、化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2006年3月20日に出願した米国仮特許出願第60/784,146号の利益を主張し、その内容は、引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規化合物およびそれらの製造法、該化合物を投与することを含む、疾患、特に、癌を処置する方法、および障害、特に、癌の処置または予防のための医薬組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
癌は、組織の異常な増殖から生じる疾患である。ある癌は、局部組織に浸潤し、また遠方の器官に転移する潜在性を有する。この疾患は、様々な異なる器官、組織および細胞型で発症し得る。したがって、“癌”なる用語は、何千もの異なる疾患の集合のことを言う。
【０００４】
2002年には、世界中の440万を超える人々が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、または前立腺癌であると診断され、250万を超える人々が、これらの悲惨な疾患で亡くなった(Globocan 2002 Report)。米国だけでも、2005年に、125万を超える新規症例および50万を超える癌による死亡が予測された。これらの新規症例の大多数は、大腸癌(〜100,000)、肺癌(〜170,000)、乳癌(〜210,000)および前立腺癌(〜230,000)である。癌の発症および罹患率は、次の10年間でおよそ15%増加すると予測されており、これは、1.4%の平均成長率を反映している(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005)。
【０００５】
癌の処置は、治癒または苦痛緩和の2つの主要な型からなる。癌の主な治癒的治療は、外科手術および放射線である。これらの選択肢は、一般に、癌が早期局所段階で発見された場合のみ成功する。疾患が、局所進行癌または転移性癌に進行すると、これらの治療はあまり有効ではなく、治療の目的は、症状改善および十分な生活の質を維持することを目的とする。どちらかの処置様式での最も一般的な処置プロトコールは、外科手術、放射線療法および/または化学療法の組合せを含む。
【０００６】
細胞障害剤(また、腫瘍縮小剤として既知である)は、治癒的処置として、または延命もしくは症状緩和を目的として、癌の処置で使用される。細胞障害剤は、ネオアジュバント療法(腫瘍を縮小させることを目的とした最初の化学療法で、それにより、局所療法、例えば、外科手術および放射線をより有効にする)として、またはアジュバント化学療法(外科手術および/または局所療法と組み合わせて、またはそれらの後で使用する)として、放射線療法および/または外科手術と組合せ得る。異なる薬剤の組合せは、しばしば、単剤よりも有効であり:それらは、ある種の腫瘍において、高められた応答、減少した薬剤耐性の発生および/または増加した生存の利点を提供し得る。これらの理由のために、多くの癌の処置において、組合せた細胞障害レジメンの使用は、非常に一般的である。
【０００７】
現在使用されている細胞傷害剤は、増殖を妨害し、細胞死を誘導する異なるメカニズムを用いている。それらは、一般的に、それらの作用機序に基づいて、下記の群に分類し得る:微小管の重合または脱重合を妨害する微小管モジュレーター(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン); ヌクレオシド類似体および重要な細胞代謝経路の他の阻害剤を含む抗代謝産物(例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート);直接DNAと相互作用する薬剤(例えば、カルボプラチン、シクロホスファミド); DNAポリメラーゼおよびトポイソメラーゼIIを妨害するアントラサイクリン系DNA挿入剤(例えば、ドキソルビシン、エピルビシン); および、トポイソメラーゼIIおよびI酵素活性の非アントラサイクリン系阻害剤(例えば、トポテカン、イリノテカン、およびエトポシド)。異なる細胞傷害剤が異なる作用機序により作用したとしても、各々は、一般に、少なくとも一時的な腫瘍の縮小を生じる。
【０００８】
細胞障害剤は、癌と闘うことでの使用のための癌専門医の武器の保有において、重要な要素を示し続けている。現在、第2相および第3相の臨床試験に入っている薬剤の大多数が、既知の作用機序(チューブリン結合剤、抗代謝産物、DNAプロセシング)および既知の薬剤分類(例えば、タキサン類またはカンプトテシン)における増加した改善に焦点を当てている。新規メカニズムに基づく少数の細胞傷害剤が、最近、現れてきた。これらの細胞傷害剤の作用機序は、DNA修飾に関与する酵素(例えば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC))の阻害、微小管運動および細胞周期進行に関与するタンパク質(例えば、キネシン、オーロラキナーゼ)の阻害、およびアポトーシス経路の新規誘導剤(例えば、bcl-2阻害剤)を含む。
【０００９】
細胞障害剤は、進行した固形腫瘍を有する患者を処置するための中心的な方法であるが、それらの制限された効果および狭い治療指数により、重大な副作用を生じる。さらに、癌の基礎研究は、腫瘍進行の中心となる特異的なメカニズムに基づく毒性の少ない治療の研究を行ってきている。そのような研究は、癌患者の生活の質の改善を伴う有効な治療を生じ得る。したがって、細胞増殖抑制剤と呼ばれる新クラスの治療剤が出現してきている。細胞増殖抑制剤は、それらの作用を腫瘍の安定化に向かわせ、一般に、より制限された、あまり悪化しない副作用プロファイルと関連している。それらの発展は、癌進行に関与する特定の遺伝学的変化の同定およびチロシンキナーゼおよびセリン/スレオニンキナーゼのような癌で活性化されるタンパク質の理解から生じてきている。
【００１０】
腫瘍細胞標的の直接的な阻害に加えて、腫瘍血管新生の過程を妨害する細胞増殖抑制剤が、開発されている。この過程は、腫瘍に、継続した栄養補給を支える既存の、および新規の血管を提供し、したがって、腫瘍成長を促進するのを助ける。血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2)、線維芽細胞成長因子1(FGFR1)およびTie2を含む重要なチロシンキナーゼ受容体は、血管新生を制御することが示され、非常に魅力的な薬剤標的として現れてきている。
【００１１】
様々な分子標的に向けられたいくつかの新規薬剤が、過去5年の間、癌の処置のために承認されてきた。イマチニブは、Ablチロシンキナーゼ阻害剤であり、慢性骨髄性白血病(CML)の処置のために承認された最初の小分子チロシンキナーゼ阻害剤であった。消化管間質腫瘍(GIST)で活性化した受容体チロシンキナーゼであるc-KITに対するイマチニブのさらなる活性に基づいて、それは、次に、進行したGISTの処置のために承認された。EGFRの小分子阻害剤であるエルロチニブは、非小細胞肺癌(NSCLC)の処置のために、2004年後期に承認された。c-RafおよびVEGFR2を含む複数のキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、進行した腎細胞癌(RCC)の処置のために、2005年12月に承認された。最近では、2006年1月に、複数キナーゼ阻害剤であるスニチニブが、難治性の、または耐性GISTおよび進行したRCCの処置のために承認された。これらの小分子阻害剤は、標的アプローチが、異なる型の癌の処置のために成功していることを証明する。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
1つの局面では、本発明は、式(I)
【化１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化２】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化３】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化４】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、式中、rは、0、1、または2である);
【化５】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化６】
【化７】
【化８】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化９】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化１０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
ある態様では、mは、0である。ある態様では、nは、1である。ある態様では、qは、0である。
【００１４】
ある態様では、R1が、水素またはフルオロであり;R2が、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、1個または2個のハロゲンで置換されていることもあり、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、-CN、およびハロからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、-NR12R13(式中、R12は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し;そして、R13が、Hまたは(C1-C6)アルキルを表す)である。
【００１５】
ある態様では、R1が、Hであり;R2が、H、ハロ、およびエチニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、-CN、メチル、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、ハロ、および(C1-C4)アルキルからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基である。ある態様では、R2が、エチニルであり;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;そして、R4が、水素である。
【００１６】
ある態様では、R2が、ハロであり;そして、R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択さる。ある態様では、R3は、ハロである。
【００１７】
他の局面では、本発明は、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[エチル(イソプロピル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および、N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される化合物を提供する。
【００１８】
他の局面では、本発明は、式(I)の化合物を製造する条件下で、
(i) 式(7)
【化１１】
［式中、
R1からR5、R8、mおよびqは、上記の意味を有する］
で示される化合物を、式(10)
【化１２】
［式中、
R7、R9およびR10およびnは、上記の意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
【化１３】
[式中、
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、上記の意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
【化１４】
[式中、
R7-R10、mおよびnは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
【化１５】
[式中、
R1からR5、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
【００１９】
他の局面では、本発明は、上記の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。ある態様では、医薬組成物は、静脈内投与のために適当な形態で提供する。
【００２０】
また他の局面では、本発明は、医薬組成物を製造する方法を提供する。該製造法は、上記した少なくとも1個の化合物を、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と組合せ、生じた組合せ剤を適当な投与形態にすることを含む工程を、含む。
【００２１】
また他の局面では、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した化合物の使用を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００２２】
また他の局面では、本発明は、式(7)
【化１６】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１７】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;そして
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表す]
で示される化合物を提供する。
【００２３】
また他の局面では、本発明は、式(9)
【化１８】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１９】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物を提供する。
【００２４】
また他の態様では、本発明は、式(14)
【化２１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;qは、0または1であり;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化２２】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化２３】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、rは、0、1、または2である);
【化２４】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化２５】
【化２６】
【化２７】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化２８】
(式中、
R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２９】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物を提供する。
【００２５】
他の態様では、本発明は、患者に上記した有効量の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者での細胞増殖性障害を処置する方法を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００２６】
発明の詳細な説明
他に記載がなければ、下記の定義を、本明細書および請求項を通して使用する技術表現のために適用する:
【００２７】
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明に記載の化合物の薬学的に許容される塩である。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【００２８】
薬学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００２９】
薬学的に許容される塩はまた、慣習的な塩基の塩、例えば、および好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)ならびにアンモニアまたは1個から16個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、例示的に、および好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）に由来するアンモニウム塩を含む。
【００３０】
アルキルは、一般に、1個から6個、1個から4個または1個から3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを表す。
【００３１】
アルキルアミノは、1個または2個のアルキル置換基(独立して選択される)を有するアルキルアミノ基を表し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノを表す。“モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ”なる用語は、1個または2個のC1-C4アルキル置換基(独立して選択される)を有するアルキルアミノ基のことを言う。
【００３２】
ハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００３３】
結合の隣のアスタリスク*は、分子の結合点を示す。
【００３４】
“細胞増殖性障害”なる用語は、望まないか、または制御不能の細胞増殖を含む障害を含む。化合物は、細胞増殖および/もしくは細胞分裂を阻害し、妨害し、減らし、減少させるなどし、ならびに/またはアポトーシスを産生するのに利用し得る。この方法は、ヒトを含む、ほ乳類を含む、それを必要とする対象に、本発明の化合物、または薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物またはそのエステルなどの障害を処置するのに有効な量を投与することを含む。細胞増殖性または過増殖性障害は、非限定的に、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺過形成(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳癌、呼吸器癌、脳腫瘍、生殖器癌、消化管癌、尿道癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌およびそれらの遠隔転移を含む。それらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。
【００３５】
乳癌の実施例は、非限定的に、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌を含む。
【００３６】
呼吸管の癌の例は、非限定的に、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【００３７】
脳腫瘍の例は、非限定的に、脳幹および視床下部(hypophtalmic)神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果腺腫瘍を含む。
【００３８】
男性生殖器の腫瘍は、非限定的に、前立腺および精巣癌を含む。女性生殖器の腫瘍は、非限定的に、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰癌、ならびに子宮肉腫を含む。
【００３９】
消化管の腫瘍は、非限定的に、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を含む。
【００４０】
尿道の腫瘍は、非限定的に、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌を含む。
【００４１】
眼癌は、非限定的に、眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【００４２】
肝臓癌の例は、非限定的に、肝細胞癌腫(線維層状の変化（fibrolamellar variant）有するか、または有しない肝細胞癌腫)、胆管癌(肝内胆管癌)、および肝細胞胆管癌を含む。
【００４３】
皮膚癌は、非限定的に、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌を含む。
【００４４】
頭頸部癌は、非限定的に、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌ならびに扁平細胞を含む。
【００４５】
リンパ腫は、非限定的に、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【００４６】
肉腫は、非限定的に、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を含む。
【００４７】
白血病は、非限定的に、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含む。
【００４８】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、また、類似の病因を有する他の動物(ほ乳類を含む)にも存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置し得る。
【００４９】
本明細書をとおして記載した“処置する”または“処置”なる用語は、慣用的に、使用し、例えば、疾患または障害、例えば、癌腫などの状態の対抗、緩和、減少、軽減、改善を目的とする、対象の管理または世話である。
【００５０】
“対象”または“患者”なる用語は、細胞増殖性障害を患い得るか、またはあるいは、本発明の化合物の投与から利益を得ることが可能な生物、例えば、ヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載した細胞増殖性障害もしくは関連する状態を患うか、または患う傾向があるヒト患者を含む。“非ヒト動物”なる用語は、脊椎動物、例えば、ほ乳類、例えば、齧歯類、例えば、マウス、および、非ほ乳類、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類などを含む。
【００５１】
本明細をとおして、単純化するために、単数言語の使用が、複数言語よりも優先的に提供されているが、一般には、他に記載がなければ、複数言語を含むことを意図する。例えば、“患者に請求項1に記載の有効量の化合物を投与することを含む、患者の疾患を処置する方法”なる表現は、2個以上の疾患の同時の処置および請求項1に記載の2個以上の化合物の投与を含むことを意図する。
【００５２】
本発明に記載の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体(エナンチオマーまたはジアステレオマー)で存在する。本発明は、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各混合物に関する。エナンチオマーまたはジアステレオマーのそのような混合物は、既知の方法で、立体異性体的に単一の構成要素に分離し得る。さらに、本発明の化合物のいくつかは、1個もしくはそれ以上の二重結合、または1個もしくはそれ以上の不斉中心を有する。該化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス-もしくはトランス-またはE-もしくはZ-二重異性体として生じ得る。これらの化合物のすべての該異性体は、明確に、本発明に含まれる。
【００５３】
1つの局面では、本発明は、式(I)
【化３０】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化３１】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化３２】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化３３】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、式中、rは、0、1、または2である);
【化３４】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化３５】
【化３６】
【化３７】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化３８】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化３９】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５４】
式(I)のある態様では、mは、0である。ある態様では、nは、1である。ある態様では、qは、0である。
【００５５】
式(I)のある態様では、R1が、水素またはフルオロであり;R2が、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、1個または2個のハロゲンで置換されていることもあり、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、-CN、およびハロからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、-NR12R13(式中、R12は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し;そして、R13が、Hまたは(C1-C6)アルキルを表す)である。
【００５６】
式(I)のある態様では、R1が、Hであり;R2が、H、ハロ、およびエチニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、-CN、メチル、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、ハロ、および(C1-C4)アルキルからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基である。ある態様では、R2が、エチニルであり;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;そして、R4が、水素である。
【００５７】
式(I)のある態様では、R2が、ハロであり;そして、R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択さる。ある態様では、R3は、ハロである。
【００５８】
ある態様では、R9およびR10は、一体となって、アセチレン結合を形成せず;かわりに、R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化４０】
である)を表し;そして、R10は、Hを表す。
【００５９】
ある態様では、R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じる。これらの態様では、本発明の化合物は、式(Ia):
【化４１】
［式中、
m、n、q、およびR1-R5、およびR7-R8は、R7がR9と一体となれないことを除いて、式(I)に関して上記したとおりである(これらの態様では、式(I)のR9およびR10が一体となって、式(Ia)で示されたとおり、炭素-炭素三重結合を生じる)］
で表し得る。
【００６０】
他の局面では、本発明は、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[エチル(イソプロピル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および、N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される化合物を提供する。
【００６１】
他の局面では、本発明は、式(I)の化合物を製造する条件下で、
(i) 式(7)
【化４２】
［式中、
R1からR5、R8、mおよびqは、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を、式(10)
【化４３】
［式中、
R7、R9およびR10およびnは、上記の意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
【化４４】
[式中、
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、上記の意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
【化４５】
[式中、
R7-R10、mおよびnは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
【化４６】
[式中、
R1からR5、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
【００６２】
上記した化合物(7)、(9)、および(14)は、式(I)の化合物を製造するための有用な中間体である。このために、それらはまた、本発明の一部である。
【００６３】
また、出発物質は、市販で入手可能であるか、または当業者に既知の標準的な方法により、容易に製造されるものと理解される。そのような方法は、非限定的に、本明細書に記載した変換を含む。
【００６４】
他に記載がなければ、反応は、通常、反応条件下で変化しない不活性な有機溶媒で行う。これらは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、炭素テトラクロライド、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはテトラクロロエタン、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、アルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを含む。溶媒の混合物を使用することが、また、可能である。
【００６５】
反応は、一般に、0℃から150℃、好ましくは、0℃から70℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧下、高圧下または減圧下(例えば、0.5から5バール)で行い得る。一般に、それらは、空気または不活性ガス、典型的には、窒素の大気圧下で行う。
【００６６】
本発明の化合物は、既知の化学反応および手順の使用により製造し得る。にもかかわらず、下記の一般的な製造法を、読者が、該化合物を製造するのを助けるために提供し、より詳細な特定の実施例を、下記で、実施例を記載した実験項目において提供する。本発明の化合物の製造を、下記の合成スキーム(I)により、例示し得る:
【００６７】
スキーム(I)および(II)は、式(I)のある化合物の合成を示す。
【化４７】
【００６８】
スキームIで示したとおり、ピペリジノン(1)は、元素硫黄および塩基、例えば、モルホリンの存在下で、好ましくは、室温で、適当なシアノ酢酸エステル(ii)と結合し、Gewald, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345の手順にしたがって、式(2)のアミノチオフェンエステル得る。アミノチオフェンエステル(2)を、次いで、極性溶媒、例えば、DMF中、ホルムアミド含有試薬、例えば、純(neat)ホルムアミド、または酢酸ホルムアミジンと、好ましくは、100℃またはそれ以上まで加熱して、反応させることにより、式(3)の化合物に変換する。オキシ塩化リンのような試薬と共に、式(3)の化合物を加熱して、化合物(4)を提供し、様々な置換アニリン(5)(その各々は、容易に取得可能であるか、または当分野で既知の方法により製造し得る)と、濃縮酸、例えば、HCl、およびプロトン溶媒、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールの触媒量の存在下で反応させて、化合物(6)を取得し得る。酸性条件下での保護基の脱保護は、式(7)の化合物を提供し、古典的に十分に確立された条件下で試薬(10)と反応させ、式(I)(R7は、上記したとおりである)の化合物を得る。あるいは、式(7)の化合物を、脱離基(LG)またはLGに変換し得る官能基を含む試薬(8)と反応させ、化合物(9)を取得し得る。式(9)の脱離基とR7-Hの置換は、次いで、式(I)の化合物を提供する。
【００６９】
【化４８】
【００７０】
スキームIIで示したとおり、化合物(4)を酸性条件で処理して、Boc基を脱保護し、生じた中間体(11)をアミノ酸(12)(WO 2004066919にしたがって製造する)と結合させて、化合物(13)を得て、様々な置換アニリン(5)(その各々は、容易に取得可能であるか、または当分野で既知の方法により製造し得る)と、濃縮酸、例えば、HCl、およびプロトン溶媒、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールの触媒量の存在下で反応させて、化合物(I)の化合物を取得し得る。
【００７１】
医薬組成物および処置法
他の局面では、本発明は、上記の式(I)の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。ある態様では、医薬組成物は、静脈内投与のために適当な形態で提供する。
【００７２】
また他の局面では、本発明は、医薬組成物を製造する方法を提供する。該製造法は、上記した少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組合せ、生じた組合せ剤を適当な投与形態にすることを含む工程を、含む。
【００７３】
他の態様では、本発明は、患者に上記した式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、処置を必要とする患者での細胞増殖性障害を処置する方法を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００７４】
また他の局面では、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した式(I)の化合物の使用を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００７５】
本発明の化合物を、医薬として、ヒトおよび動物に投与するとき、それらは、それ自体、または、例えば、0.1から99.5% (より好ましくは、0.5から90%)の有効成分を薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物として与え得る。
【００７６】
選択される投与経路にかかわらず、適当な水和物の形態で使用し得る本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用的な方法により、薬学的に許容される投与形に製剤される。
【００７７】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性なしに、特定の患者のための望む治療効果を達成するのに有効な有効成分の量、組成物、および投与形態を取得するために、変わり得る。典型的な用量範囲は、0.1から10 mg/kg/日または0.1から15 mg/kg/日である。
【００７８】
ある態様では、本発明の化合物は、慣用的な癌化学療法との組合せ治療で使用し得る。白血病および他の腫瘍のための慣用的な治療レジメンは、放射線、薬剤、または両方の組合せを含む。
【００７９】
本発明の化合物の治療上有効な抗増殖性量または予防的に有効な抗増殖性量の決定は、既知の技術の使用および類似状況下で取得した結果を観察することにより、当業者としての医師または獣医(“担当医”)によって、容易になし得る。投与量は、担当医の判断;処置される状態の重篤度および使用する特定の化合物で、患者の必要に応じて変わり得る。治療上有効な抗増殖性量または投与量、および予防的に有効な抗増殖性量または投与量を決定するとき、担当医により考えられる多くの要因は、非限定的に、関与する特定の細胞増殖性障害;特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与形態および投与経路; 処置の望む時間的経過;ほ乳類の種類;そのサイズ、年齢、および一般の健康;関与する特定の疾患;疾患の関与または重篤度の程度;個々の患者の応答;投与される特定の化合物;投与の形態;投与する製剤のバイオアベイラビリティ特性;選択される投与レジメン;併用療法の種類(すなわち、本発明の化合物と他の共投与される治療剤の相互作用);および他の関連する状況を含む。
【００８０】
処置は、化合物の最適用量以下のより少ない用量で開始し得る。その後、用量は、状況下での最適効果に達するまで、少しずつ増加させ得る。便利には、総1日用量は、所望により、分割し、1日の間に分けて投与し得る。本発明の化合物の治療上有効量および予防的に有効な抗増殖性量は、約0.1ミリグラム/キログラム体重/日(mg/kg/日)から約100 mg/kg/日まで変わることが予期され得る。
【００８１】
本発明のための本発明の化合物の好ましい用量は、患者が耐え得て、重篤な副作用を誘発しない最大用量である。例えば、本発明の化合物は、約0.001 mg/kgから約100 mg/キログラム体重、約0.01 mg/kgから約10 mg/kgまたは約0.1 mg/kgから約10 mg/kg体重の濃度で投与する。上記で列挙した値の中間の範囲は、また、本発明の一部であることを意図する。
【実施例】
【００８２】
A. 実施例
略称および頭字語
下記の略称を、本明細書を通して使用するとき、それらは、下記の意味を有する:
【表１】
【００８３】
一般的な解析手順
本発明の代表的な化合物の構造は、下記の手順を用いて確認した。
【００８４】
高圧液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量スペクトル(LC-MS)は、下記の特定の条件で、3個の解析LC/MSシステム(BRLCQ1、2および5)のうちの1個を用いて取得した:
(A) BRLCQ1 & 2: Hewlett-Packard 1100 HPLCは、クォータナリーポンプ(quaternary pump)、254 nmに設定した可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム(2.1 x 30 mm、3.5μM)、Gilson自動サンプラーおよび電気スプレーイオン化を備えたFinnigan LCQ イオントラップ質量分光計を備えていた。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数にしたがい、可変イオン時間を用いて、120-1200 amuからスキャンした。溶離液は、A: 0.02% TFAと共に、水中、2% アセトニトリルおよびB: 0.018% TFAと共に、アセトニトリル中、2% 水であった。1.0 mL/分の流速で、3.5 分にわたる10% Bから95% Bの勾配溶離を、最初の0.5 分で、および最後の0.5 分の95% Bで使用した。全ランタイムは、6.5 分であった。
【００８５】
または、
(B) BRLCQ5: HPLC - エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES-MS)は、Agilent 1100 HPLCシステムを用いて取得した。Agilent 1100 HPLCシステムは、Agilent 1100 自動サンプラー、クォータナリーポンプ、254 nmに設定した可変波長検出器を装えていた。使用するHPLCカラムは、Waters Sunfire C18(2.1 x 30 mm、3.5μM)であった。HPLC溶離液を、分割せずに、電気スプレーイオン化して、Finnigan LCQ DECAイオントラップ質量分光計に直接用いた。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数にしたがい、可変イオン時間を用いて、140-1200 amuからスキャンした。溶離液は、A: 0.02% TFAと共に、水中、2% アセトニトリルおよびB: 0.02% TFAと共に、アセトニトリル中、2% 水であった。1.0 mL/分の流速で、3.0 分にわたる10% Bから90% Bの勾配溶離を、最初の1.0 分で、および最後の1.0 分の95% Bで使用した。全ランタイムは、7.0 分であった。
【００８６】
通常の一次元NMR分光学は、300 MHz Varian(登録商標) Mercury-plusもしくは400 MHz Varian(登録商標) Mercury-plus分光計で行う。サンプルを、Cambridge Isotope Labs(登録商標)から取得した重水素化溶媒に溶解し、5 mm ID Wilmad(登録商標) NMRチューブに移した。スペクトルは、293 Kで獲得された。化学シフトは、ppm規模で記録され、適当な溶媒シグナル、例えば、1Hスペクトルに関して、DMSO-d6のために2.49 ppm、CD3CN-d3のために1.93 ppm、CD3OD-d4のために3.30 ppm、CD2Cl2-d4 のために5.32 ppmおよびCDCl3-dのために7.26 ppmを基準とした。NMRスペクトルは、示された化学構造と一致した。
【００８７】
最終生成物は、ときどき、下記の条件を用いてHPLCにより精製した:
2つのGilson 333/334ポンプ、Gilson 215 自動サンプラー、Gilson(登録商標) UV モデル 155 ダイオードアレイ検出器(二重波長)、phenomenex Gemini 75 x30 mm 5ミクロンカラムを備えたGilson(登録商標) HPLC システム。溶離液は、A:0.1% NH4OHと共に水およびB:アセトニトリルであった。100 mL/分の流速で、14 分にわたる10% Bから90% Bの勾配溶離。感度0.5を有する220 nmでのUV誘発コレクション(triggered collection)。
【００８８】
出発物質の製造
4-ブロモ-ブト-2-エノイルブロマイドの製造
【化４９】
DCM(10 mL)/DMF(1滴)中、4-ブロモ-クロトン酸 (700 mg, 4.24 mmol)の溶液に、臭化オキサリル (DCM中2M, 2.33 mL, 4.67 mmol, 1.1 equiv)を加えた。反応混合物を、40℃で6時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、真空で濃縮した。粗物質を、さらなる精製なしに、次の工程反応で使用した。1H NMR (CD2Cl2-d2) δ 7.22 (m, 1H), 6.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 2H)。
【００８９】
3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンの製造
【化５０】
90 mL CH3CNに、2-クロロ-4-ニトロフェノール(15 g、86.4 mmol)を、その後、炭酸カリウム(17.9 g、129.6 mmol)を加えた。撹拌懸濁液に、漏斗での滴下により、3-フルオロ-ベンジルブロマイド(16.3 g、86.4 mmol)の10 mL CH3CN 溶液を加えた。内容物を撹拌し、70℃で18時間加熱し、その後、明黄色混合物を、室温まで冷却した。黄色内容物に水(200 mL)を注ぎ、撹拌し、そこで、固体形成物を生じる。固体をろ過し、ろ過ケーキを、さらなる水(50 mL)で洗浄した。収集した固体を真空で乾燥させ、2-クロロ-1-(3-フルオロ-ベンゾイルオキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(23 g、94%)を白色固体として得た。
【００９０】
2-クロロ-1-(3-フルオロ-ベンゾイルオキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(10 g、35.5 mmol)を、500 mLフラスコで、50 mL 酢酸および150 mL EtOAcに懸濁した。鉄(9.9 g、177.5 mmol)をこの懸濁液に加えて、混合物を、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)の薄いパッドを介してろ過した。ろ液を、真空で濃縮し、飽和Na2CO3水性溶液で中和し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生じた粗物質を、15% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンを、褐色固体として得た[8.5 g、95%、TLC Rf = 0.4、30% EtOAc/Hex.(3:7)]。1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.94 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H)。
【００９１】
3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミンの製造
【化５１】
2-クロロ-4-ニトロフェノール(10 g、57.6 mmol、1当量)、2-塩化ピコリル塩酸塩(pycolyl chloride hydrogen chloride)(9.45 g、57.6 mmol、1当量)、炭酸セシウム41.3(126.8 mmol、2.2当量)およびヨウ化ナトリウム(8.64 g、57.6 mmol、1当量)を、200 mL アセトニトリルに懸濁した。反応混合物を、60℃で5時間、撹拌した。生じた懸濁液をろ過し、水(400 mL)で洗浄し、2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン(8 g、52%)を、赤色固体として得た。
【００９２】
2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン(8 g、30.2 mmol、1当量)および鉄(8.44 g、151.1 mmol、5当量)を、酢酸(100 mL)およびEtOAc(50 mL)に混合し、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介してろ過した。ろ液を、真空で濃縮し、飽和Na2CO3溶液で中和した。溶液を、EtOAcで抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、EtOAc/ヘキサン(3:7)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミン(3.2 g、52%)を、白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3-d) δ 5.18 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H),. 6.80 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.55 (m, 1H); LCMS RT = 0.89 min, [M+H]+ = 235.1。
【００９３】
5-アミノ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾールの製造
【化５２】
5-ニトロインダゾール(15 g、92 mmol、1当量)、3-フルオロベンジルブロマイド(14.7 mL、119.5 mmol、1.3当量)および炭酸カリウム25.4 g(184 mmol、2当量)を、150 mLのアセトニトリルに懸濁した。反応混合物を、70℃で12時間、撹拌し、次いで、室温まで冷却した。生じた固体をろ過し、CH2Cl2で洗浄し、ろ液を、真空で濃縮した。レジオイソメリック産物の粗混合物を、カラムクロマトグラフィー(5:1から4:1 Hex/EtOAc)で精製し、5-ニトロ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(7.9 g、32%)および5-ニトロ-2-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(9.2 g、37%)を、黄色固体として得た。
【００９４】
5-ニトロ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(7.9 g、29.1 mmol、1当量)および鉄(8.13 g、145.6 mmol、5当量)を、200 mL 酢酸および50 mL EtOAcに混合し、室温で36時間、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介して、ろ過した。ろ液を、真空で、10 mL容積まで濃縮した。内容物を、水(10 mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液で中和した。溶液を、EtOAc(3 x 500 mL)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、ヘキサン/EtOAC(4:1から3:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、5-アミノ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(5.32 g、76%)を、淡褐色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 6.87-7.05 (m, 3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H); LCMS RT = 1.66 min; [M+H]+ = 242.2。
【００９５】
1-ピリジン-2−イルメチル-1H-インダゾール-5−イルアミンは、上記したのと同じ方法および適当な試薬を用いて製造した; LC/MS RT = 1.03 min, ; [M+H]+ = 225.2。
【００９６】
3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2−イル)メトキシ]アニリンの製造
【化５３】
35 mL CH3CNに、(6-メチル-ピリジン-2−イル)-メタノール(3.5 g、28.4 mmol)を、その後、炭酸カリウム(17.9 g、129.6 mmol)、および2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(6.48 g、36.9 mmol)を加えた。懸濁液を、撹拌し、70℃で30時間、加熱し、その後、明黄色混合物を、室温まで冷却した。内容物を、室温まで冷却し、ろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を、淡黄色固体まで真空で濃縮し、Hex/EtOAc (5:1)で粉砕し、2-[(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-6-メチルピリジン(4.87 g、61%)を、白色固体として得た。
【００９７】
2-[(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-6-メチルピリジン(4.87 g、17.5 mmol)および鉄粉(4.87 g、87.4 mmol)を、150 mLの酢酸に混合し、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を、真空で濃縮し、飽和Na2CO3溶液で中和した。内容物を、EtOAc(5 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、Hex/EtOAc(2:1)で粉砕し、3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2−イル)メトキシ]アニリン(3.84 g、88%)を、白色固体として得た。1H-NMR (DMSO) δ 7.70 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LCMS RT = 0.25 min; [M+H]+ = 249.2。
【００９８】
実施例1
1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
【化５４】
【００９９】
工程1. 2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸 6-tert-ブチルエステル 3-エチルエステルの製造
【化５５】
エタノール(100 mL)溶液中、1-Boc-4-ピペリドン(25.0 g、123 mmol)に、シアン酢酸エチル(14.2 g、123 mmol、1当量)、ジエチルアミン(12.72 mL、123 mmol、1当量)、および硫黄(4.14 g、129 mmol、1.05当量)を加えた。反応物を、室温で16時間撹拌し、次いで、ろ過し、エタノール(25 mL)で洗浄し、白色固体(33.11 g、102 mmol、83%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.31 (broad s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (t, 3H); LCMS RT = 3.49 min, [M+H]+ = 326.7。
【０１００】
工程2. 4-オキソ-3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化５６】
DMF(50 mL)溶液中、2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸 6-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル(5.0 g、15 mmol)に、酢酸ホルムアミジン(2.39 g、23 mmol、1.5当量)を加えた。混合物を、油浴中、100℃で一晩、加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、真空で濃縮した。酢酸エチル(50 mL)を、反応固体混合物に加え、室温で2時間、撹拌した。混合物を、次いで、ろ過し、酢酸エチル(25 mL)ですすいだ。固体を、真空オーブン中に置き、一晩乾燥させ、白色固体(4.17 g、90.6%)を得た。1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.05 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS RT = 2.78 min, [M+H]+ = 308.0。
【０１０１】
工程3. 4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化５７】
オキシ塩化リン(30 mL)に、0℃、アルゴン下で、15分間、トリエチルアミン(30 mL)を加えた。4-オキソ-3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.20 g、14 mmol)を、次いで、フラスコに加えた。反応混合物を、0℃で30分間、撹拌し、次いで、65℃で2時間、加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を、トルエン(2 x 200 mL)で共蒸発させた。DCM(50 mL)を、固体残渣に加え、反応混合物を、氷/飽和水性NaHCO3でクエンチした。生じた混合物を、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、4.08 g(12.5 mmol、89%)の淡黄色固体を得た。1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.74 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.49 (s, 9H); LCMS RT = 3.53 min, [M+H]+ = 326.0。
【０１０２】
工程4. 4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化５８】
40 mLのイソプロピルアルコール溶液中、4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.08 g、9.40 mmol、1.05当量)に、室温で、3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニルアミン(2.10 g、9.0 mmol、1当量)を加えた。ジオキサン(0.1 mL)中、4 N HClを、反応混合物に加え、反応を加速させた。反応混合物を、80℃で16時間、加熱した。混合物を、室温まで冷却し、次いで、ろ過し、IPA(50 mL)で洗浄した。DCM(100 mL)およびsat. 重炭酸ナトリウム(100 mL)を、固体に加えた。混合物を、室温で1時間、撹拌し、層を分離させた。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、4.50 gの粗物質を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(50 % THF/DCM)で精製し、産物として、淡黄色(3.60 g、6.87 mmol、76%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (broad s, 1H), 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.43 (s, 9H); LCMS RT = 3.39 min, [M+H]+ = 524.0。
【０１０３】
工程5. [3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミンの製造
【化５９】
DCM(45 mL)溶液中、4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.6 g、6.87 mmol)に、TFA(5.2 mL、68.7 mmol、10当量)を加えた。反応混合物を、室温で8時間、撹拌した。溶液混合物を、真空で濃縮した。残渣にsat. NaHCO3溶液を加え、室温で1.5時間、撹拌した。混合物を、次いで、ろ過し、水で洗浄した。湿潤固体を、真空オーブン中に置き、一晩乾燥させ、黄色固体(2.0 g、67%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.41 (broad s, 2H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.41 (m, 2H); LCMS RT = 2.11 min, [M+Na]+ = 446.1。
【０１０４】
工程6. 3-ブロモ-1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-プロペノンの製造
【化６０】
THF(4 mL)/NMP(0.8 mL)溶液中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(266 mg、0.63 mmol)に、DIPEA(0.13 mL、0.75 mmol、1.2当量)を加え、溶液を、0℃まで冷却した。反応混合物に、THF(2 mL)溶液中、4-ブロモ-ブト-2-エノイルブロマイド(217 mg、0.75 mmol、1.2当量)を、滴下で加えた。混合物を、0℃で2時間、撹拌した。反応混合物を、sat. NaHCO3(25 mL)とEtOAc(50 mL)に分離した。有機層を、水(25 mL)および塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、さらなる精製なしに、次の工程反応のために使用した。LCMS RT = 2.89 min, [M+H]+ = 571.8。
【０１０５】
工程7. 1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
【化６１】
DMF(0.5 mL)中、3-ブロモ-1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-プロペノン(50 mg、0.09 mmol、1当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(14 mg、0.09 mmol、1当量)、モルホリン(76 mg、0.9 mmol、10当量)を加えた。生じた混合物を、室温で3日間、撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、次いで、DCM(10 mL)に再懸濁し、satd NaHCO3(10 mL)で処理し、2つの澄んだ層を得た。水性層を、DCM(2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、prep-TLC(10% メタノール/DCM)で精製し、黄色固体(12.4 mg、0.02 mmol、24%)を得た。1H-NMR (CD2Cl2 -d2) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (broad s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.78 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.37 (m, 4H); LCMS RT = 2.18 min, [M+H]+ = 577.2。
【０１０６】
実施例7
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６２】
【０１０７】
工程1. (3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミンの製造
【化６３】
2-プロパノール(96 ml)中、4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6.86g、0.021 mol)および3-クロロ-4-フルオロアニリン(3.2g、0.022 mol)の混合物に、ジオキサン(0.27 ml)中、4 N HClを加え、混合物を、80-85 ℃で一晩、加熱した。LCMSおよびTLC(5% MeOH/DCM)は、SM (Boc-保護SM)が存在しないことを示す。ジオキサン(10.5 ml、0.042 mol)中、4 N HClを加え、LCMSが、Boc-保護産物が存在しないことを示すまで、加熱し続けた。室温まで冷却し、乾燥濃縮した。混合物を、次いで、ジクロロメタン(200 ml)で懸濁し、1N NaOH (200 ml)で30分間、撹拌した。澄んだ二層を得た。層は、分離し、ジクロロメタン(100 ml)で水性層を洗浄した。合わせた有機層を、水(2 x 100 ml)、次いで、塩水(100 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥濃縮した。真空で乾燥させ、LCMSおよびHNMRで示されたとおりの6.61g(94%)の産物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 (broad s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); LCMS RT = 2.13 min, [M+H]+ = 335。
【０１０８】
工程2. 4-ブロモ-1-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル]-ブト-2-エン-1−オン
【化６４】
0-5 ℃で、ジクロロメタン(48 ml)中、4-ブロモクロトン酸(2.07g、0.012 mol)の溶液に、窒素下、イソブチルクロロホルメート(1.70 ml、0.013 mol)を、その後、4-メチルモルホリン(1.40 ml、0.013 mol)を加えた。この混合物を、この温度で1時間、撹拌した。生じた懸濁液を、ジクロロメタン(200 ml)中、(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(4.0g、0.012 mol)の冷却した溶液に、10分間、加えた。この混合物を、室温で1.5時間、撹拌した。TLC(10% MeOH/DCM)は、出発物質が存在しないことを示す。混合物それ自体を、さらなる反応で使用した。LCMS RT = 3.55 min, [M+H]+ = 483.04。
【０１０９】
工程3. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化６５】
ジクロロメタン(1.25 ml)中、氷浴で冷却した4-ブロモ-1-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル]-ブト-2-エン-1−オン (0.125 g, 0.00026 mol)の溶液に、1-2分間、ジメチルアミン(THF中、2.0M 溶液)(0.65 ml、0.001 mol)を加えた。生じた混合物を、室温で2時間、撹拌した。TLC(10% MeOH/ジクロロメタン)は、SMが存在せず、新規極性スポットが見られることを示す。反応混合物を、30℃、真空下で、乾燥濃縮する。ジクロロメタン-30%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCOシステム)により精製した。画分を合わせ、乾燥濃縮し、残渣を10% MeOH/DCMに溶解させ、フィルターペーパーを介してろ過した。ろ物を乾燥濃縮し、室温、真空下で一晩、乾燥させ、0.03g(23%)の目的産物を得た。1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 6H); LCMS RT = 2.38 min, [M+H]+ = 446.0。
【０１１０】
実施例36
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６６】
ジクロロメタン(4.0 ml)中、氷浴で冷却した4-ブロモ-1-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル]-ブト-2-エン-1−オン(0.14 g、0.291 mmol)の溶液に、イソプロピルメチルアミン(0.121 ml、1.16 m mol)を、その後、DIEA(0.056 ml、0.32 mmol)を加えた。生じた混合物を、室温で一晩、撹拌した。TLC(10% MeOH/ジクロロメタン)は、出発物質が存在しないことを示す。粗混合物を、乾燥するまで乾燥蒸発させ、DMFに溶解させ、HPLC条件[H2O(0.1% NH4OHを含む)-MeCN]にかけ、目的産物(26 mg、19%)を得た。1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.96 (d, 6H); LCMS RT = 2.53 min, [M+H]+ = 474.1。
【０１１１】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例2-131、186および188-210を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１１２】
実施例132
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-(5-ピペリジン-1−イルペント-2-イノイル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６７】
ジクロロメタン/テトラヒドロフラン (1.2/1.2 ml)の混合物中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)アミン(0.051 g、0.00028 mol)、5-ピペリジン-1−イルペント-2-イン酸(0.100g、0.00023 mol)、O-(ベンゾトリアゾール-1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.091g、0.00028 mol)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.123 ml、0.001 mol)を、ゆっくりと、15分間、加えた。混合物を、室温で3時間、撹拌した。反応は、TLC(溶離液: 10% MeOH/DCM)により、完全に判断した。反応混合物を、真空下、乾燥濃縮し、MeOH(1.5 ml)に溶解させ、ろ過し、逆相HPLC精製にかけ、目的産物(0.087g、62.81%)を得た。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); LCMS RT = 2.37 min; [M+H]+ = 587.1。
HPLC分離条件:
カラム - Phenomenex gemini 75 x 30 mm、5ミクロン
1.5 mlのメタノールに溶解させたサンプル
溶離液 - 水/アセトニトリル/0.1% 水酸化アンモニウム ＠ 30 ml/min; 20分にわたり勾配10-90
感度 0.25
【０１１３】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例133-142を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１１４】
実施例143
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-{2-[(ジエチルアミノ)メチル]アクリロイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６８】
ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(1.2/1.2 ml)の混合物中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)アミン(0.053g、0.00034 mol)、2-ジエチルアミノメチル-アクリル酸(0.12g、0.00028 mol)、O-(ベンゾトリアゾール-1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.109g、0.00033 mol)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.148 ml, 0.001 mol)を、ゆくりと、15分間、加えた。混合物を、室温で16-18時間、撹拌した。反応は、TLC(溶離液: 10% MeOH/DCM)により、完全に判断した。反応混合物を、真空下、乾燥濃縮し、MeOH(1.5 ml)に溶解させ、ろ過し、逆相HPLC精製にかけ、目的産物(0.0173g、11.0 %)を得た。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.38 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.52 (br, d, 4H), 0.98 (br, d, 6H); LCMS RT = 2.32 min; [M+H]+ = 563.1。
HPLC分離条件:カラム - Phenomenex gemini 75 x 30 mm、5ミクロン
1.5 mlのメタノールに溶解させたサンプル。溶離液 - 水/アセトニトリル/0.1% 水酸化アンモニウム ＠ 30 ml/min; 20分にわたり勾配20-80、感度 0.1。
【０１１５】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例144-149を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１１６】
実施例150
1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
【化６９】
【０１１７】
工程1: 2-ブト-3−エニルオキシ-テトラヒドロ-ピランの合成
【化７０】
350 mlの無水ジクロロメタン中、3-ブテン-1−オール(7.21 g、100.00 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(12.62g、150.00 mmol)およびピリジニウム p-トルエンスルホネート(2.51g、10.00 mmol)を、1000 ml rbフラスコ中に入れた。反応混合物を、室温で4時間、撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン/酢酸エチル= 100/5を用いてカラムで精製し、油状物として、13.90 gの目的産物を得た(89.0%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.851-5.742 (m, 1H), 5.103-5.011 (d, 1H), 4.997-4.985 (d, 1H), 4.555-4.537 (t, 1H), 3.745-3.611 (m, 2H), 3.433-3.347 (m, 2H), 2.290-2.236 (m, 2H), 1.698-1.675 (m, 2H), 1.611-1.566 (m, 4H)。
【０１１８】
工程2: 5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン酸の合成
【化７１】
無水ジクロロメタン(200 ml)中、アクリル酸(2.85g、39.6 mmol)およびGrubbs触媒(1.68g、1.98 mmol)を、500 mlのrbフラスコに入れた。この溶液に、2-ブト-3−エニルオキシ-テトラヒドロ-ピラン(7.73g、49.50 mmol)を加え、12時間、還流で加熱した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン/酢酸エチル=100/5を用いてカラムで精製し、不変2-ブト-3−エニルオキシ-テトラヒドロ-ピランを除去した。次いで、カラムを、酢酸エチル/ メタノール = 100/1で溶出し、6.66gの黒色油状物を得た(84%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.190 (s, 1H), 6.845-6.771 (m, 1H), 5.846-5.800 (d, 1H), 4.565-4.548 (t, 1H), 3.739-3.674 (m, 2H), 3.468-3.398 (m, 2H), 2.481-2.395 (m, 2H), 1.689-1.609 (m, 2H), 1.501-1.259 (m, 4H)。
【０１１９】
工程3: 1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン-1−オンの合成
【化７２】
無水ジクロロメタン/THF(15 ml/15 ml)中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(2.0、4.71 mmol)、5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン酸(0.94g、4.71 mmol)およびO-(ベンゾトリアゾール-1−イル)-N,N,N',N'-テトラフルオロボネート(1.81g、5.66 mmol)を、100 mlのrbフラスコに入れ、0℃に冷却した。この冷却した懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.83g、14.15 mmol)(2.5 ml)を、ゆっくりと、15分間、加えた。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温で12時間、撹拌した。反応混合物を室温(加熱しない)で濃縮し、ジクロロメタンを除去した。残渣に水を加え、沈殿した灰色-白色固体をろ過し、水で洗浄した。灰色-白色固体を、さらに、メチルアルコールに懸濁し、超音波処理し、ろ過し、乾燥させ、2.26gの灰色-白色固体を得た(80.0%)。それは、いずれの精製もなしに、次の工程反応で使用される。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.593 - 8.575 (m, 1H), 8.391 (s, 1H), 8.191 (s, 1H), 7.872-7.868 (m, 1H), 7,769 (s, 1H) 7.571-7.498 (m, 2H), 7.369-7.329 (m, 1H), 7.236-7.214 (d, 1H), 6.779-6.607 (m, 2H), 5.274 (s, 2H), 4.946-4.835 (d, 2H), 4.572 (s, 1H), 3.928-3.730 (m, 2H), 3.504-3.402 (m, 2H), 3.313-3.204 (m, 4H), 1.673-1.434 (m, 8H)。MS m/e 605.9 (M+H), RT=3.02 min。
【０１２０】
工程4: 1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-ヒドロキシ-ペント-2-エン-1−オン1の合成
【化７３】
エタノールアルコール(100 ml)中、1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン-1−オン(2.26g、3.73 mmol)およびピリジニウム p-トルエンスルホネート(0.18g、0.74 mmol)を、250 mlのrbフラスコに入れた。反応混合物を、80℃で12時間、加熱した。エチルアルコールを蒸発させ、残渣に、メチルアルコールを加え、超音波処理し、黄白色固体をろ過し、メチルアルコールで洗浄し、乾燥させ、1.72gの黄白色固体を得た(88.40%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.587-8.578 (m, 1H), 8.396 (s, 1H), 8.182 (s, 1H), 7.887-7.849 (t, 1H), 7.769 (s, 1H), 7.570-7.501 (m, 2H), 7.368-7.356 (t, 1H), 7.231-7.209 (d, 1H), 6.779-6.607 (m, 2H), 5.271 (s, 2H), 4.944 (s, 1H), 4.834 (s, 1H), 4.661 (s, 1H), 3.925-3.848 (d, 2H), 3.519 (m, 2H), 3.245-3.206 (m, 2H), 2.360 (m, 2H)。MS m/e 522.0 (M+H), RT=2.54 min。
【０１２１】
工程5: メタンスルホン酸 5-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-オキソ-ペント-3−エニル エステルの合成
【化７４】
THF(80 ml)中、1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル アミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-ヒドロキシ-ペント-2-エン-1−オン(1.00g、1.91 mmol)を、250 mlのrbフラスコに入れ、溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.58g、5.74 mmol)(0.80 ml)を、その後、メタンスルホニルクロライド(0.54g、4.79 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。THFを蒸発させ、残渣に、水および少量のメチルアルコールを加え、超音波処理した。沈殿した黄白色固体をろ過し、メチルアルコールで洗浄し、乾燥させ、0.63gの黄白色固体を得た(55%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.601-8.585 (m, 1H), 8.394 (s, 1H), 8.196 (s, 1H), 7.906-7.864 (m, 1H), 7.769 (s, 1H), 7.584-7.564 (d, 1H), 7.523-7.501 (d, 1H), 7.388-7.357 (m, 1H), 7.239-7.216 (d, 1H), 6.765-6.703 (m, 2H), 5.280 (s, 2H), 4.957 (s, 1H), 4.843 (s, 1H), 4.366-4.337 (m, 2H), 3.940-3.860 (m, 2H), 3.255-3.189 (m, 6H), 2.655-2.626 (m, 2H)。MS m/e 600.0 (M+H), RT=2.78 min。
【０１２２】
工程6: 1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-ジメチルアミノ-ペント-2-エン-1−オンの合成
【化７５】
DMF(5.0 ml)中、メタンスルホン酸 5-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-オキソ-ペント-3−エニルエステル(0.15g、0.25mmol)を、25 mlのrbフラスコに入れ、溶液に、炭酸セシウム(0.16g、0.5 mmol)を、その後、ジメチルアミン(THF中、0.5 mlの2M 溶液)を加え、50℃で一晩、加熱した。黄色溶液を、HPLCで2回精製し、27.5 mgの淡褐色固体を得た(20.0%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.592-8.574 (m, 1H), 8.378 (s, 1H), 8.181 (s, 1H), 7.890-7.847 (m, 1H), 7.781-7.752 (m, 1H), 7.572-7.552 (d, 1H), 7.514-7.492 (m, 1H), 7.372-7.341 (m, 1H), 7.237-7.207(m, 1H), 5.271 (s, 2H), 4.942-4.761 (m, 2H), 3.922-3.781 (m, 2H), 3.282-3.169 (m, 4H), 2.343 (m, 2H), 2.127-1.977 (m, 8H)。MS m/e 549.1 (M+H), RT=2.26 min。
【０１２３】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例151-159を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１２４】
実施例165
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化７６】
【０１２５】
工程1: 4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジンの製造
【化７７】
THF(100 mL)中、tert-ブチル 4-クロロ-5,8-ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-
d]ピリミジン-7(6H)-カルボキシレート(3500 mg、10.7 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4 N、6 mL)中、4 N HClを加えた。反応混合物を、室温で24時間、撹拌した。白色沈殿を収集し、減圧下で乾燥させ、2000 mg(82%)の目的産物を得た。LCMS RT = 0.21 min, [M+1]+ = 226。
【０１２６】
工程2: (2E)-4-(4-クロロ-5,8-ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)−イル)-N,N-ジメチル-4-オキソブト2-エン-1-アミンの製造
【化７８】
THF(20 mL)中、4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン(1000 mg、4.0 mmol、90% 純粋)の溶液に、(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エン酸ヒドロクロライド(730 mg、4.4 mmol)、EDCI(840 mg、4.4 mmol)、DMAP(97 mmol、0.8 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(120 mg、8.0 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間、撹拌した。混合物を、次いで、減圧下、乾燥濃縮した。残渣を、メタノール中、20% 酢酸エチルを用いて、ISCOで精製し、1100 mg(82%)の目的産物を得た。LCMS RT = 1.51 min, [M+1]+ = 337。
【０１２７】
工程3: N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化７９】
エタノール(2 mL)中、(2E)-4-(4-クロロ-5,8-ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-
d]ピリミジン-7(6H)−イル)-N,N-ジメチル-4-オキソブト2-エン-1-アミン(50 mg、0.15 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4N、0.02 ml)および3-ブロモアニリン(26 mg、0.16 mmol)中、HClを加えた。反応物を、4時間加熱し(80℃)、次いで、室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチル(2 mL)で抽出し、抽出物を、減圧下、乾燥濃縮した。残渣を、メタノールおよびアセトニトリルの混合物に溶解させ、水中、70% アセトニトリルを用いて、HPLCで精製し、9 mg(13%)の目的産物を得た。1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.42 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS RT = 2.60 min, [M+1]+ = 462.3。
【０１２８】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例161-164および166-185を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１２９】
実施例187
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化８０】
【０１３０】
工程1. (3,4-ジクロロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミンの製造
【化８１】
実施例7、工程1に記載した手順と同様の手順にしたがって、ジオキサン(1.3 ml)および2-プロパノール(72 ml)中、4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.5 g、0.011 mol)、3,4 - ジクロロアニリン(1.9 g、0.012 mol)、4 N HClを用いて、目的産物(3.0 g、72%)を得た。LCMS RT = 2.77 min, [M+H]+ = 351.8。
【０１３１】
工程2. N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化８２】
CH2Cl2中、4-ブロモ-ブト-2-エン酸(638 mg、3.87 mmol)に、イソプロピルメチルアミン(1.1 ml、10.3 mmol)を加え、混合物を2時間撹拌し、その後、(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(1.0 g、2.57 mmol)、EDCI(493 mg、2.58 mmol)、DIPEA(1.8 ml、10.3 mmol)を加えた。生じた混合物を、室温で一晩、撹拌した。溶媒を除去し、残酸を、HPLCで精製し、目的化合物(500 mg、13%)を得た。1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.96 (d, 6H); LCMS RT = 2.72 min, [M+1]+ = 490.3。
【０１３２】
選択した実施例の解析データ
下記の解析データが、実施例に関して見出された:
【０１３３】
実施例2: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (td, J=7.63, 1.37 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.33 (broad s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 0.97 (m, 6H); LCMS RT = 2.37 min, [M+H]+ = 563.2。
【０１３４】
実施例3: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H -NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.70 Hz, 1H), 8.36 (s, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (td, J=7.68, 1.27 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.79 (m 2H), 6.43 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H); LCMS RT = 2.31 min, [M+H]+ = 536.2。
【０１３５】
実施例4: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-ピペリジン-1−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.70 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.69 (td, J=7.68, 1.66 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.37 (m, 2H); LCMS RT = 2.39 min, [M+H]+ = 575.2。
【０１３６】
実施例5: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(4-メチルピペラジン-1−イル)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.55 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.04 (s, 3H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 590.2。
【０１３７】
実施例6: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-モルホリン-4−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H); LCMS RT = 2.40 min, [M+H]+ = 488.1。
【０１３８】
実施例8: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(4-メチルピペラジン-1−イル)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.47 (s, 3H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 501.1。
【０１３９】
実施例9: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (dd, J=15.0, 37.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.16(m, 4H), 1.31 (t, 6H); LCMS RT = 2.52 min, [M+H]+ = 474.1。
【０１４０】
実施例10: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-モルホリン-4−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.45 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.06 (td, J=8.48, 2.34 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.77 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H); LCMS RT = 2.86 min, [M+H]+ = 594.3。
【０１４１】
実施例11: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.96 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 5H), 6.77 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.51 (s, 6H); LCMS RT = 2.83 min, [M+H]+ = 552.2。
【０１４２】
実施例12: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-ピペリジン-1−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 2H); LCMS RT = 2.55 min, [M+H]+ = 486.2。
【０１４３】
実施例13: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.28 (m, 8H), 0.97 (m, 6H); LCMS RT = 2.89 min, [M+H]+ = 580.2。
【０１４４】
実施例14: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-(4-メチルピペラジン-1−イル)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.37 (m, 8H); LCMS RT = 3.00 min, [M+H]+ = 607.3。
【０１４５】
実施例15: N-(3-エチニルフェニル)-7-[(2E)-4-モルホリン-4−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=38.9 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.47 (m, 4H); LCMS RT = 2.29 min, [M+H]+ = 460.2。
【０１４６】
実施例16: 7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.49 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=38.9 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.55 (m, 4H), 1.05 (m, 6H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 446.1。
【０１４７】
実施例17: 7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.37 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.29 (s, 6H); LCMS RT = 2.27 min, [M+H]+ = 418.1。
【０１４８】
表1
【表２】
【表３】
【０１４９】
【表４】
【表５】
【０１５０】
【表６】
【表７】
【０１５１】
【表８】
【表９】
【０１５２】
【表１０】
【表１１】
【０１５３】
【表１２】
【表１３】
【０１５４】
【表１４】
【表１５】
【０１５５】
【表１６】
【表１７】
【０１５６】
【表１８】
【表１９】
【０１５７】
【表２０】
【表２１】
【０１５８】
【表２２】
【表２３】
【０１５９】
【表２４】
【表２５】
【０１６０】
【表２６】
【表２７】
【０１６１】
【表２８】
【表２９】
【０１６２】
【表３０】
【表３１】
【０１６３】
【表３２】
【表３３】
【０１６４】
【表３４】
【表３５】
【０１６５】
【表３６】
【表３７】
【０１６６】
【表３８】
【表３９】
【０１６７】
【表４０】
【表４１】
【０１６８】
【表４２】
【表４３】
【０１６９】
【表４４】
【表４５】
【０１７０】
【表４６】
【表４７】
【０１７１】
【表４８】
【表４９】
【０１７２】
【表５０】
【表５１】
【０１７３】
【表５２】
【表５３】
【０１７４】
【表５４】
【表５５】
【０１７５】
【表５６】
【表５７】
【０１７６】
【表５８】
【表５９】
【０１７７】
【表６０】
【表６１】
【０１７８】
【表６２】
【表６３】
【０１７９】
【表６４】
【表６５】
【０１８０】
【表６６】
【表６７】
【０１８１】
【表６８】
【表６９】
【０１８２】
【表７０】
【表７１】
【０１８３】
B. 生理学的活性
本発明の化合物の使用は、例えば、下記に記載したインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイでのそれらのインビトロ活性により、証明し得る。インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイでの活性と臨床設定での抗腫瘍活性の関連は、当分野で十分に確立されている。例えば、タキソール(Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35)、タキソテール(Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)の治療的使用は、インビトロ腫瘍増殖アッセイを用いて証明された。
【０１８４】
本明細書に記載した多くの化合物および組成物は、下記の特定の細胞株のいずれかでIC50 ＜ 50 μMの抗増殖活性を示し、したがって、過増殖と関連した障害を予防または処置するのに有用である。下記のアッセイは、本明細書で同定した、障害の処置に関連する化合物の活性を決定し得る方法の1つである。
【０１８５】
本発明の化合物を試験するために使用する腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定する、Promega(登録商標)により開発されたCell Titer-Glow(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Cunningham, BA “A Growing Issue: Cell Proliferation Assay, Modern kits ease quantification of cell growth” The Scientist 2001, 15(13), 26、およびCrouch, SP et al., “The use of ATP biolumin, escence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity” Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)と呼ばれる読み出しを含む。発光シグナルの産生は、存在するATPの量に相当し、それは、直接、代謝的に活性な(増殖している)細胞の数に比例する。
【０１８６】
A431およびBT474細胞株でのインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ
A431細胞[ヒト類表皮癌腫、ATCC # HTB-20、HER1(EGFR、ErbB1)を過剰発現している]およびN87[ヒト胃癌腫、ATCC # CRL-1555、HER2(ErbB2)およびHER1(EGFR、ErbB1)を過剰発現している]を、10% ウシ胎児血清を含むRPMI中、96ウェル黒色透明底(black-clear bottom)組織培養プレートに、2.5x103 細胞/ウェルの濃度で播種し37℃でインキュベートした。24時間後、試験化合物を、0.1%の最終DMSO濃度での連続希釈で、試験する化合物の濃度に依存して、上は100μmから下は64pMの最終濃度範囲で加える。試験化合物の添加後、細胞を、完全成長培地で、37℃で72時間、インキュベートした。薬剤暴露の72時間後、プレートを、およそ30分間、室温で平衡化した。次いで、Promega Cell Titer Glo Lumin, escent(登録商標)アッセイキットを用いて、100 μlの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解バッファーを、各ウェルに加えた。細胞溶解を確実にするために、プレートを、オービタルシェーカーで2分間混合し、室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。サンプルを、Luminescenceプロトコールを用いてVICTOR 2で読み取り、Analyze5ソフトウェアで解析し、IC50値を得た。本発明の代表的な化合物は、本アッセイで、腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
【０１８７】
A431細胞株での活性: 実施例1-7、9-22、26、59、92、105-108、110、114、115、118、123、124、126、150、157-158、160、194-199、205、および206は、200 nM以下のIC50を有し; 実施例8、24、25、36、40、41、46、47、49、51、54、56、60-69、85、87、93-95、97-104、109、111-113、116、117、119-122、125、and 125-129、132-135、138-143、147、149、159、161-165、170、172、176、180、182-192、200-204、および207-209は、200-1000 nMの範囲のIC50を有し; 実施例23、27-39、42-45、48、50、52、53、57、58、70、72-84、86、88、89、90、91、96、136、137、144-146、148、151-155、166-169、171、173-175、177-179、181、および193は、1 μM-10 μMの範囲のIC50を有する。
【０１８８】
N87細胞株での活性: 実施例1-22、24-28、32、33、36、37、39-51、53-70、72-129、131-144、146-150、152-165、および167-210は、200 nM以下のIC50を有し; 実施例23、29、30、31、35、38、52、145、151、および166は、200-5000 nMの範囲のIC50 を有する。
【０１８９】
H1975細胞でのインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ
H1975細胞[ヒト非小細胞肺癌腫、ATCC # CRL-5908、変異体HER1(EGFR、ErbB1)(L858R、T790M)を発現している]を、10% ウシ胎児血清を含むRPMI中、96ウェル黒色透明底組織培養プレートに、3x103 細胞/ウェルの濃度で播種し37℃でインキュベートした。24時間後、試験化合物を、0.1%の最終DMSO濃度での連続希釈で、試験する化合物の濃度に依存して、上は10μmから下は64pMの最終濃度範囲で加える。試験化合物の添加後、細胞を、完全成長培地で、37℃で72時間、インキュベートした。薬剤暴露の72時間後、プレートを、およそ30分間、室温で平衡化した。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いて、100 μlの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解バッファーを、各ウェルに加えた。細胞溶解を確実にするために、プレートを、オービタルシェーカーで2分間混合し、室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。サンプルを、Luminescenceプロトコールを用いてVICTOR 2で読み取り、Analyze5ソフトウェアで解析し、IC50値を得た。本発明の代表的な化合物は、本アッセイで、腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
【０１９０】
H1975細胞株の活性: 実施例21、24、26、28、36、59、65、70、92、93、98、107、110、1114、115、117、118、122-124、126、129、135、150、160、165、183、187、194、195、199、205、および206は、200 nM以下のIC50を有し; 実施例1、3、4、7、12、16、17、20、22、25、27、40、45-47、49、50、54-57、60-64、66-69、72、75、77、79、81-83、85-91、94-97、99-101、104-106、108、109、111-113、116、119、121、125、127、128、132-134、139-143、149、157-159、161、163、164、172、176、186、188-190、192、196-198、200-202、204、207、208、および209は、200-1000 nMの範囲のIC50を有し; 実施例2、5、6、8、9、10、11、13-15、19、23、29、30-35、37-39、41-44、48、51-53、58、73、74、76、78、80、84、102、103、136-136、144-148、151-156、162、166-171、173-175、177-182、184、185、191、193、および203は、1μM-10 μMの範囲のIC50を有する。
【０１９１】
本明細書中に引用されたそれぞれのおよびすべての特許、特許出願および公開の開示は、それらの全体を引用により本明細書の一部とする。
【０１９２】
本発明は、特定の態様と関連して開示されているが、本発明の他の態様および変形を、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく当業者が発明し得ることは、明らかである。請求項は、該態様および同等の変形のすべてを含むものと解釈されるべきであることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2006年3月20日に出願した米国仮特許出願第60/784,146号の利益を主張し、その内容は、引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規化合物およびそれらの製造法、該化合物を投与することを含む、疾患、特に、癌を処置する方法、および障害、特に、癌の処置または予防のための医薬組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
癌は、組織の異常な増殖から生じる疾患である。ある癌は、局部組織に浸潤し、また遠方の器官に転移する潜在性を有する。この疾患は、様々な異なる器官、組織および細胞型で発症し得る。したがって、“癌”なる用語は、何千もの異なる疾患の集合のことを言う。
【０００４】
2002年には、世界中の440万を超える人々が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、または前立腺癌であると診断され、250万を超える人々が、これらの悲惨な疾患で亡くなった(Globocan 2002 Report)。米国だけでも、2005年に、125万を超える新規症例および50万を超える癌による死亡が予測された。これらの新規症例の大多数は、大腸癌(〜100,000)、肺癌(〜170,000)、乳癌(〜210,000)および前立腺癌(〜230,000)である。癌の発症および罹患率は、次の10年間でおよそ15%増加すると予測されており、これは、1.4%の平均成長率を反映している(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005)。
【０００５】
癌の処置は、治癒または苦痛緩和の2つの主要な型からなる。癌の主な治癒的治療は、外科手術および放射線である。これらの選択肢は、一般に、癌が早期局所段階で発見された場合のみ成功する。疾患が、局所進行癌または転移性癌に進行すると、これらの治療はあまり有効ではなく、治療の目的は、症状改善および十分な生活の質を維持することを目的とする。どちらかの処置様式での最も一般的な処置プロトコールは、外科手術、放射線療法および/または化学療法の組合せを含む。
【０００６】
細胞障害剤(また、腫瘍縮小剤として既知である)は、治癒的処置として、または延命もしくは症状緩和を目的として、癌の処置で使用される。細胞障害剤は、ネオアジュバント療法(腫瘍を縮小させることを目的とした最初の化学療法で、それにより、局所療法、例えば、外科手術および放射線をより有効にする)として、またはアジュバント化学療法(外科手術および/または局所療法と組み合わせて、またはそれらの後で使用する)として、放射線療法および/または外科手術と組合せ得る。異なる薬剤の組合せは、しばしば、単剤よりも有効であり:それらは、ある種の腫瘍において、高められた応答、減少した薬剤耐性の発生および/または増加した生存の利点を提供し得る。これらの理由のために、多くの癌の処置において、組合せた細胞障害レジメンの使用は、非常に一般的である。
【０００７】
現在使用されている細胞傷害剤は、増殖を妨害し、細胞死を誘導する異なるメカニズムを用いている。それらは、一般的に、それらの作用機序に基づいて、下記の群に分類し得る:微小管の重合または脱重合を妨害する微小管モジュレーター(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン); ヌクレオシド類似体および重要な細胞代謝経路の他の阻害剤を含む抗代謝産物(例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート);直接DNAと相互作用する薬剤(例えば、カルボプラチン、シクロホスファミド); DNAポリメラーゼおよびトポイソメラーゼIIを妨害するアントラサイクリン系DNA挿入剤(例えば、ドキソルビシン、エピルビシン); および、トポイソメラーゼIIおよびI酵素活性の非アントラサイクリン系阻害剤(例えば、トポテカン、イリノテカン、およびエトポシド)。異なる細胞傷害剤が異なる作用機序により作用したとしても、各々は、一般に、少なくとも一時的な腫瘍の縮小を生じる。
【０００８】
細胞障害剤は、癌と闘うことでの使用のための癌専門医の武器の保有において、重要な要素を示し続けている。現在、第2相および第3相の臨床試験に入っている薬剤の大多数が、既知の作用機序(チューブリン結合剤、抗代謝産物、DNAプロセシング)および既知の薬剤分類(例えば、タキサン類またはカンプトテシン)における増加した改善に焦点を当てている。新規メカニズムに基づく少数の細胞傷害剤が、最近、現れてきた。これらの細胞傷害剤の作用機序は、DNA修飾に関与する酵素(例えば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC))の阻害、微小管運動および細胞周期進行に関与するタンパク質(例えば、キネシン、オーロラキナーゼ)の阻害、およびアポトーシス経路の新規誘導剤(例えば、bcl-2阻害剤)を含む。
【０００９】
細胞障害剤は、進行した固形腫瘍を有する患者を処置するための中心的な方法であるが、それらの制限された効果および狭い治療指数により、重大な副作用を生じる。さらに、癌の基礎研究は、腫瘍進行の中心となる特異的なメカニズムに基づく毒性の少ない治療の研究を行ってきている。そのような研究は、癌患者の生活の質の改善を伴う有効な治療を生じ得る。したがって、細胞増殖抑制剤と呼ばれる新クラスの治療剤が出現してきている。細胞増殖抑制剤は、それらの作用を腫瘍の安定化に向かわせ、一般に、より制限された、あまり悪化しない副作用プロファイルと関連している。それらの発展は、癌進行に関与する特定の遺伝学的変化の同定およびチロシンキナーゼおよびセリン/スレオニンキナーゼのような癌で活性化されるタンパク質の理解から生じてきている。
【００１０】
腫瘍細胞標的の直接的な阻害に加えて、腫瘍血管新生の過程を妨害する細胞増殖抑制剤が、開発されている。この過程は、腫瘍に、継続した栄養補給を支える既存の、および新規の血管を提供し、したがって、腫瘍成長を促進するのを助ける。血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2)、線維芽細胞成長因子1(FGFR1)およびTie2を含む重要なチロシンキナーゼ受容体は、血管新生を制御することが示され、非常に魅力的な薬剤標的として現れてきている。
【００１１】
様々な分子標的に向けられたいくつかの新規薬剤が、過去5年の間、癌の処置のために承認されてきた。イマチニブは、Ablチロシンキナーゼ阻害剤であり、慢性骨髄性白血病(CML)の処置のために承認された最初の小分子チロシンキナーゼ阻害剤であった。消化管間質腫瘍(GIST)で活性化した受容体チロシンキナーゼであるc-KITに対するイマチニブのさらなる活性に基づいて、それは、次に、進行したGISTの処置のために承認された。EGFRの小分子阻害剤であるエルロチニブは、非小細胞肺癌(NSCLC)の処置のために、2004年後期に承認された。c-RafおよびVEGFR2を含む複数のキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、進行した腎細胞癌(RCC)の処置のために、2005年12月に承認された。最近では、2006年1月に、複数キナーゼ阻害剤であるスニチニブが、難治性の、または耐性GISTおよび進行したRCCの処置のために承認された。これらの小分子阻害剤は、標的アプローチが、異なる型の癌の処置のために成功していることを証明する。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
1つの局面では、本発明は、式(I)
【化１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化２】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化３】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化４】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、式中、rは、0、1、または2である);
【化５】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化６】
【化７】
【化８】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化９】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化１０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
ある態様では、mは、0である。ある態様では、nは、1である。ある態様では、qは、0である。
【００１４】
ある態様では、R1が、水素またはフルオロであり;R2が、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、1個または2個のハロゲンで置換されていることもあり、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、-CN、およびハロからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、-NR12R13(式中、R12は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し;そして、R13が、Hまたは(C1-C6)アルキルを表す)である。
【００１５】
ある態様では、R1が、Hであり;R2が、H、ハロ、およびエチニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、-CN、メチル、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、ハロ、および(C1-C4)アルキルからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基である。ある態様では、R2が、エチニルであり;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;そして、R4が、水素である。
【００１６】
ある態様では、R2が、ハロであり;そして、R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択さる。ある態様では、R3は、ハロである。
【００１７】
他の局面では、本発明は、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[エチル(イソプロピル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および、N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される化合物を提供する。
【００１８】
他の局面では、本発明は、式(I)の化合物を製造する条件下で、
(i) 式(7)
【化１１】
［式中、
R1からR5、R8、mおよびqは、上記の意味を有する］
で示される化合物を、式(10)
【化１２】
［式中、
R7、R9およびR10およびnは、上記の意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
【化１３】
[式中、
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、上記の意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
【化１４】
[式中、
R7-R10、mおよびnは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
【化１５】
[式中、
R1からR5、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
【００１９】
他の局面では、本発明は、上記の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。ある態様では、医薬組成物は、静脈内投与のために適当な形態で提供する。
【００２０】
また他の局面では、本発明は、医薬組成物を製造する方法を提供する。該製造法は、上記した少なくとも1個の化合物を、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と組合せ、生じた組合せ剤を適当な投与形態にすることを含む工程を、含む。
【００２１】
また他の局面では、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した化合物の使用を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００２２】
また他の局面では、本発明は、式(7)
【化１６】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１７】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;そして
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表す]
で示される化合物を提供する。
【００２３】
また他の局面では、本発明は、式(9)
【化１８】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１９】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物を提供する。
【００２４】
また他の態様では、本発明は、式(14)
【化２１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;qは、0または1であり;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化２２】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化２３】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、rは、0、1、または2である);
【化２４】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化２５】
【化２６】
【化２７】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化２８】
(式中、
R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２９】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物を提供する。
【００２５】
他の態様では、本発明は、患者に上記した有効量の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者での細胞増殖性障害を処置する方法を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００２６】
発明の詳細な説明
他に記載がなければ、下記の定義を、本明細書および請求項を通して使用する技術表現のために適用する:
【００２７】
本発明の目的のための塩は、好ましくは、本発明に記載の化合物の薬学的に許容される塩である。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【００２８】
薬学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００２９】
薬学的に許容される塩はまた、慣習的な塩基の塩、例えば、および好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)ならびにアンモニアまたは1個から16個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、例示的に、および好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）に由来するアンモニウム塩を含む。
【００３０】
アルキルは、一般に、1個から6個、1個から4個または1個から3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを表す。
【００３１】
アルキルアミノは、1個または2個のアルキル置換基(独立して選択される)を有するアルキルアミノ基を表し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノを表す。“モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ”なる用語は、1個または2個のC1-C4アルキル置換基(独立して選択される)を有するアルキルアミノ基のことを言う。
【００３２】
ハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００３３】
結合の隣のアスタリスク*は、分子の結合点を示す。
【００３４】
“細胞増殖性障害”なる用語は、望まないか、または制御不能の細胞増殖を含む障害を含む。化合物は、細胞増殖および/もしくは細胞分裂を阻害し、妨害し、減らし、減少させるなどし、ならびに/またはアポトーシスを産生するのに利用し得る。この方法は、ヒトを含む、ほ乳類を含む、それを必要とする対象に、本発明の化合物、または薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物またはそのエステルなどの障害を処置するのに有効な量を投与することを含む。細胞増殖性または過増殖性障害は、非限定的に、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺過形成(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳癌、呼吸器癌、脳腫瘍、生殖器癌、消化管癌、尿道癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌およびそれらの遠隔転移を含む。それらの障害はまた、リンパ腫、肉腫、および白血病を含む。
【００３５】
乳癌の実施例は、非限定的に、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌を含む。
【００３６】
呼吸管の癌の例は、非限定的に、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【００３７】
脳腫瘍の例は、非限定的に、脳幹および視床下部(hypophtalmic)神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果腺腫瘍を含む。
【００３８】
男性生殖器の腫瘍は、非限定的に、前立腺および精巣癌を含む。女性生殖器の腫瘍は、非限定的に、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰癌、ならびに子宮肉腫を含む。
【００３９】
消化管の腫瘍は、非限定的に、肛門、大腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を含む。
【００４０】
尿道の腫瘍は、非限定的に、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌を含む。
【００４１】
眼癌は、非限定的に、眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【００４２】
肝臓癌の例は、非限定的に、肝細胞癌腫(線維層状の変化（fibrolamellar variant）有するか、または有しない肝細胞癌腫)、胆管癌(肝内胆管癌)、および肝細胞胆管癌を含む。
【００４３】
皮膚癌は、非限定的に、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌を含む。
【００４４】
頭頸部癌は、非限定的に、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌ならびに扁平細胞を含む。
【００４５】
リンパ腫は、非限定的に、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【００４６】
肉腫は、非限定的に、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を含む。
【００４７】
白血病は、非限定的に、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病を含む。
【００４８】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、また、類似の病因を有する他の動物(ほ乳類を含む)にも存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置し得る。
【００４９】
本明細書をとおして記載した“処置する”または“処置”なる用語は、慣用的に、使用し、例えば、疾患または障害、例えば、癌腫などの状態の対抗、緩和、減少、軽減、改善を目的とする、対象の管理または世話である。
【００５０】
“対象”または“患者”なる用語は、細胞増殖性障害を患い得るか、またはあるいは、本発明の化合物の投与から利益を得ることが可能な生物、例えば、ヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載した細胞増殖性障害もしくは関連する状態を患うか、または患う傾向があるヒト患者を含む。“非ヒト動物”なる用語は、脊椎動物、例えば、ほ乳類、例えば、齧歯類、例えば、マウス、および、非ほ乳類、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類などを含む。
【００５１】
本明細をとおして、単純化するために、単数言語の使用が、複数言語よりも優先的に提供されているが、一般には、他に記載がなければ、複数言語を含むことを意図する。例えば、“患者に請求項1に記載の有効量の化合物を投与することを含む、患者の疾患を処置する方法”なる表現は、2個以上の疾患の同時の処置および請求項1に記載の2個以上の化合物の投与を含むことを意図する。
【００５２】
本発明に記載の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体(エナンチオマーまたはジアステレオマー)で存在する。本発明は、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各混合物に関する。エナンチオマーまたはジアステレオマーのそのような混合物は、既知の方法で、立体異性体的に単一の構成要素に分離し得る。さらに、本発明の化合物のいくつかは、1個もしくはそれ以上の二重結合、または1個もしくはそれ以上の不斉中心を有する。該化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、およびシス-もしくはトランス-またはE-もしくはZ-二重異性体として生じ得る。これらの化合物のすべての該異性体は、明確に、本発明に含まれる。
【００５３】
1つの局面では、本発明は、式(I)
【化３０】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化３１】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化３２】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化３３】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、式中、rは、0、1、または2である);
【化３４】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化３５】
【化３６】
【化３７】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化３８】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化３９】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５４】
式(I)のある態様では、mは、0である。ある態様では、nは、1である。ある態様では、qは、0である。
【００５５】
式(I)のある態様では、R1が、水素またはフルオロであり;R2が、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、1個または2個のハロゲンで置換されていることもあり、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、-CN、およびハロからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、-NR12R13(式中、R12は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し;そして、R13が、Hまたは(C1-C6)アルキルを表す)である。
【００５６】
式(I)のある態様では、R1が、Hであり;R2が、H、ハロ、およびエチニルからなる群から選択され;R3が、H、ハロ、-CN、メチル、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;R4が、H、ハロ、および(C1-C4)アルキルからなる群から選択され;R5が、水素であり;そして、R7が、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基である。ある態様では、R2が、エチニルであり;R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;そして、R4が、水素である。
【００５７】
式(I)のある態様では、R2が、ハロであり;そして、R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択さる。ある態様では、R3は、ハロである。
【００５８】
ある態様では、R9およびR10は、一体となって、アセチレン結合を形成せず;かわりに、R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化４０】
である)を表し;そして、R10は、Hを表す。
【００５９】
ある態様では、R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じる。これらの態様では、本発明の化合物は、式(Ia):
【化４１】
［式中、
m、n、q、およびR1-R5、およびR7-R8は、R7がR9と一体となれないことを除いて、式(I)に関して上記したとおりである(これらの態様では、式(I)のR9およびR10が一体となって、式(Ia)で示されたとおり、炭素-炭素三重結合を生じる)］
で表し得る。
【００６０】
他の局面では、本発明は、N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[エチル(イソプロピル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および、N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される化合物を提供する。
【００６１】
他の局面では、本発明は、式(I)の化合物を製造する条件下で、
(i) 式(7)
【化４２】
［式中、
R1からR5、R8、mおよびqは、上記で示した意味を有する］
で示される化合物を、式(10)
【化４３】
［式中、
R7、R9およびR10およびnは、上記の意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
【化４４】
[式中、
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、上記の意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
【化４５】
[式中、
R7-R10、mおよびnは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
【化４６】
[式中、
R1からR5、nおよびqは、上記の意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
【００６２】
上記した化合物(7)、(9)、および(14)は、式(I)の化合物を製造するための有用な中間体である。このために、それらはまた、本発明の一部である。
【００６３】
また、出発物質は、市販で入手可能であるか、または当業者に既知の標準的な方法により、容易に製造されるものと理解される。そのような方法は、非限定的に、本明細書に記載した変換を含む。
【００６４】
他に記載がなければ、反応は、通常、反応条件下で変化しない不活性な有機溶媒で行う。これらは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、炭素テトラクロライド、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはテトラクロロエタン、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、アルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを含む。溶媒の混合物を使用することが、また、可能である。
【００６５】
反応は、一般に、0℃から150℃、好ましくは、0℃から70℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧下、高圧下または減圧下(例えば、0.5から5バール)で行い得る。一般に、それらは、空気または不活性ガス、典型的には、窒素の大気圧下で行う。
【００６６】
本発明の化合物は、既知の化学反応および手順の使用により製造し得る。にもかかわらず、下記の一般的な製造法を、読者が、該化合物を製造するのを助けるために提供し、より詳細な特定の実施例を、下記で、実施例を記載した実験項目において提供する。本発明の化合物の製造を、下記の合成スキーム(I)により、例示し得る:
【００６７】
スキーム(I)および(II)は、式(I)のある化合物の合成を示す。
【化４７】
【００６８】
スキームIで示したとおり、ピペリジノン(1)は、元素硫黄および塩基、例えば、モルホリンの存在下で、好ましくは、室温で、適当なシアノ酢酸エステル(ii)と結合し、Gewald, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345の手順にしたがって、式(2)のアミノチオフェンエステル得る。アミノチオフェンエステル(2)を、次いで、極性溶媒、例えば、DMF中、ホルムアミド含有試薬、例えば、純(neat)ホルムアミド、または酢酸ホルムアミジンと、好ましくは、100℃またはそれ以上まで加熱して、反応させることにより、式(3)の化合物に変換する。オキシ塩化リンのような試薬と共に、式(3)の化合物を加熱して、化合物(4)を提供し、様々な置換アニリン(5)(その各々は、容易に取得可能であるか、または当分野で既知の方法により製造し得る)と、濃縮酸、例えば、HCl、およびプロトン溶媒、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールの触媒量の存在下で反応させて、化合物(6)を取得し得る。酸性条件下での保護基の脱保護は、式(7)の化合物を提供し、古典的に十分に確立された条件下で試薬(10)と反応させ、式(I)(R7は、上記したとおりである)の化合物を得る。あるいは、式(7)の化合物を、脱離基(LG)またはLGに変換し得る官能基を含む試薬(8)と反応させ、化合物(9)を取得し得る。式(9)の脱離基とR7-Hの置換は、次いで、式(I)の化合物を提供する。
【００６９】
【化４８】
【００７０】
スキームIIで示したとおり、化合物(4)を酸性条件で処理して、Boc基を脱保護し、生じた中間体(11)をアミノ酸(12)(WO 2004066919にしたがって製造する)と結合させて、化合物(13)を得て、様々な置換アニリン(5)(その各々は、容易に取得可能であるか、または当分野で既知の方法により製造し得る)と、濃縮酸、例えば、HCl、およびプロトン溶媒、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールの触媒量の存在下で反応させて、化合物(I)の化合物を取得し得る。
【００７１】
医薬組成物および処置法
他の局面では、本発明は、上記の式(I)の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。ある態様では、医薬組成物は、静脈内投与のために適当な形態で提供する。
【００７２】
また他の局面では、本発明は、医薬組成物を製造する方法を提供する。該製造法は、上記した少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組合せ、生じた組合せ剤を適当な投与形態にすることを含む工程を、含む。
【００７３】
他の態様では、本発明は、患者に上記した式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、処置を必要とする患者での細胞増殖性障害を処置する方法を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００７４】
また他の局面では、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した式(I)の化合物の使用を提供する。ある態様では、細胞増殖性障害は、癌である。
【００７５】
本発明の化合物を、医薬として、ヒトおよび動物に投与するとき、それらは、それ自体、または、例えば、0.1から99.5% (より好ましくは、0.5から90%)の有効成分を薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物として与え得る。
【００７６】
選択される投与経路にかかわらず、適当な水和物の形態で使用し得る本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用的な方法により、薬学的に許容される投与形に製剤される。
【００７７】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性なしに、特定の患者のための望む治療効果を達成するのに有効な有効成分の量、組成物、および投与形態を取得するために、変わり得る。典型的な用量範囲は、0.1から10 mg/kg/日または0.1から15 mg/kg/日である。
【００７８】
ある態様では、本発明の化合物は、慣用的な癌化学療法との組合せ治療で使用し得る。白血病および他の腫瘍のための慣用的な治療レジメンは、放射線、薬剤、または両方の組合せを含む。
【００７９】
本発明の化合物の治療上有効な抗増殖性量または予防的に有効な抗増殖性量の決定は、既知の技術の使用および類似状況下で取得した結果を観察することにより、当業者としての医師または獣医(“担当医”)によって、容易になし得る。投与量は、担当医の判断;処置される状態の重篤度および使用する特定の化合物で、患者の必要に応じて変わり得る。治療上有効な抗増殖性量または投与量、および予防的に有効な抗増殖性量または投与量を決定するとき、担当医により考えられる多くの要因は、非限定的に、関与する特定の細胞増殖性障害;特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与形態および投与経路; 処置の望む時間的経過;ほ乳類の種類;そのサイズ、年齢、および一般の健康;関与する特定の疾患;疾患の関与または重篤度の程度;個々の患者の応答;投与される特定の化合物;投与の形態;投与する製剤のバイオアベイラビリティ特性;選択される投与レジメン;併用療法の種類(すなわち、本発明の化合物と他の共投与される治療剤の相互作用);および他の関連する状況を含む。
【００８０】
処置は、化合物の最適用量以下のより少ない用量で開始し得る。その後、用量は、状況下での最適効果に達するまで、少しずつ増加させ得る。便利には、総1日用量は、所望により、分割し、1日の間に分けて投与し得る。本発明の化合物の治療上有効量および予防的に有効な抗増殖性量は、約0.1ミリグラム/キログラム体重/日(mg/kg/日)から約100 mg/kg/日まで変わることが予期され得る。
【００８１】
本発明のための本発明の化合物の好ましい用量は、患者が耐え得て、重篤な副作用を誘発しない最大用量である。例えば、本発明の化合物は、約0.001 mg/kgから約100 mg/キログラム体重、約0.01 mg/kgから約10 mg/kgまたは約0.1 mg/kgから約10 mg/kg体重の濃度で投与する。上記で列挙した値の中間の範囲は、また、本発明の一部であることを意図する。
【実施例】
【００８２】
A. 実施例
略称および頭字語
下記の略称を、本明細書を通して使用するとき、それらは、下記の意味を有する:
【表１】
【００８３】
一般的な解析手順
本発明の代表的な化合物の構造は、下記の手順を用いて確認した。
【００８４】
高圧液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量スペクトル(LC-MS)は、下記の特定の条件で、3個の解析LC/MSシステム(BRLCQ1、2および5)のうちの1個を用いて取得した:
(A) BRLCQ1 & 2: Hewlett-Packard 1100 HPLCは、クォータナリーポンプ(quaternary pump)、254 nmに設定した可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム(2.1 x 30 mm、3.5μM)、Gilson自動サンプラーおよび電気スプレーイオン化を備えたFinnigan LCQ イオントラップ質量分光計を備えていた。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数にしたがい、可変イオン時間を用いて、120-1200 amuからスキャンした。溶離液は、A: 0.02% TFAと共に、水中、2% アセトニトリルおよびB: 0.018% TFAと共に、アセトニトリル中、2% 水であった。1.0 mL/分の流速で、3.5 分にわたる10% Bから95% Bの勾配溶離を、最初の0.5 分で、および最後の0.5 分の95% Bで使用した。全ランタイムは、6.5 分であった。
【００８５】
または、
(B) BRLCQ5: HPLC - エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES-MS)は、Agilent 1100 HPLCシステムを用いて取得した。Agilent 1100 HPLCシステムは、Agilent 1100 自動サンプラー、クォータナリーポンプ、254 nmに設定した可変波長検出器を装えていた。使用するHPLCカラムは、Waters Sunfire C18(2.1 x 30 mm、3.5μM)であった。HPLC溶離液を、分割せずに、電気スプレーイオン化して、Finnigan LCQ DECAイオントラップ質量分光計に直接用いた。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数にしたがい、可変イオン時間を用いて、140-1200 amuからスキャンした。溶離液は、A: 0.02% TFAと共に、水中、2% アセトニトリルおよびB: 0.02% TFAと共に、アセトニトリル中、2% 水であった。1.0 mL/分の流速で、3.0 分にわたる10% Bから90% Bの勾配溶離を、最初の1.0 分で、および最後の1.0 分の95% Bで使用した。全ランタイムは、7.0 分であった。
【００８６】
通常の一次元NMR分光学は、300 MHz Varian(登録商標) Mercury-plusもしくは400 MHz Varian(登録商標) Mercury-plus分光計で行う。サンプルを、Cambridge Isotope Labs(登録商標)から取得した重水素化溶媒に溶解し、5 mm ID Wilmad(登録商標) NMRチューブに移した。スペクトルは、293 Kで獲得された。化学シフトは、ppm規模で記録され、適当な溶媒シグナル、例えば、1Hスペクトルに関して、DMSO-d6のために2.49 ppm、CD3CN-d3のために1.93 ppm、CD3OD-d4のために3.30 ppm、CD2Cl2-d4 のために5.32 ppmおよびCDCl3-dのために7.26 ppmを基準とした。NMRスペクトルは、示された化学構造と一致した。
【００８７】
最終生成物は、ときどき、下記の条件を用いてHPLCにより精製した:
2つのGilson 333/334ポンプ、Gilson 215 自動サンプラー、Gilson(登録商標) UV モデル 155 ダイオードアレイ検出器(二重波長)、phenomenex Gemini 75 x30 mm 5ミクロンカラムを備えたGilson(登録商標) HPLC システム。溶離液は、A:0.1% NH4OHと共に水およびB:アセトニトリルであった。100 mL/分の流速で、14 分にわたる10% Bから90% Bの勾配溶離。感度0.5を有する220 nmでのUV誘発コレクション(triggered collection)。
【００８８】
出発物質の製造
4-ブロモ-ブト-2-エノイルブロマイドの製造
【化４９】
DCM(10 mL)/DMF(1滴)中、4-ブロモ-クロトン酸 (700 mg, 4.24 mmol)の溶液に、臭化オキサリル (DCM中2M, 2.33 mL, 4.67 mmol, 1.1 equiv)を加えた。反応混合物を、40℃で6時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、真空で濃縮した。粗物質を、さらなる精製なしに、次の工程反応で使用した。1H NMR (CD2Cl2-d2) δ 7.22 (m, 1H), 6.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 2H)。
【００８９】
3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンの製造
【化５０】
90 mL CH3CNに、2-クロロ-4-ニトロフェノール(15 g、86.4 mmol)を、その後、炭酸カリウム(17.9 g、129.6 mmol)を加えた。撹拌懸濁液に、漏斗での滴下により、3-フルオロ-ベンジルブロマイド(16.3 g、86.4 mmol)の10 mL CH3CN 溶液を加えた。内容物を撹拌し、70℃で18時間加熱し、その後、明黄色混合物を、室温まで冷却した。黄色内容物に水(200 mL)を注ぎ、撹拌し、そこで、固体形成物を生じる。固体をろ過し、ろ過ケーキを、さらなる水(50 mL)で洗浄した。収集した固体を真空で乾燥させ、2-クロロ-1-(3-フルオロ-ベンゾイルオキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(23 g、94%)を白色固体として得た。
【００９０】
2-クロロ-1-(3-フルオロ-ベンゾイルオキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(10 g、35.5 mmol)を、500 mLフラスコで、50 mL 酢酸および150 mL EtOAcに懸濁した。鉄(9.9 g、177.5 mmol)をこの懸濁液に加えて、混合物を、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)の薄いパッドを介してろ過した。ろ液を、真空で濃縮し、飽和Na2CO3水性溶液で中和し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生じた粗物質を、15% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンを、褐色固体として得た[8.5 g、95%、TLC Rf = 0.4、30% EtOAc/Hex.(3:7)]。1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.94 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H)。
【００９１】
3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミンの製造
【化５１】
2-クロロ-4-ニトロフェノール(10 g、57.6 mmol、1当量)、2-塩化ピコリル塩酸塩(pycolyl chloride hydrogen chloride)(9.45 g、57.6 mmol、1当量)、炭酸セシウム41.3(126.8 mmol、2.2当量)およびヨウ化ナトリウム(8.64 g、57.6 mmol、1当量)を、200 mL アセトニトリルに懸濁した。反応混合物を、60℃で5時間、撹拌した。生じた懸濁液をろ過し、水(400 mL)で洗浄し、2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン(8 g、52%)を、赤色固体として得た。
【００９２】
2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン(8 g、30.2 mmol、1当量)および鉄(8.44 g、151.1 mmol、5当量)を、酢酸(100 mL)およびEtOAc(50 mL)に混合し、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介してろ過した。ろ液を、真空で濃縮し、飽和Na2CO3溶液で中和した。溶液を、EtOAcで抽出し、有機層を、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、EtOAc/ヘキサン(3:7)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミン(3.2 g、52%)を、白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3-d) δ 5.18 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H),. 6.80 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.55 (m, 1H); LCMS RT = 0.89 min, [M+H]+ = 235.1。
【００９３】
5-アミノ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾールの製造
【化５２】
5-ニトロインダゾール(15 g、92 mmol、1当量)、3-フルオロベンジルブロマイド(14.7 mL、119.5 mmol、1.3当量)および炭酸カリウム25.4 g(184 mmol、2当量)を、150 mLのアセトニトリルに懸濁した。反応混合物を、70℃で12時間、撹拌し、次いで、室温まで冷却した。生じた固体をろ過し、CH2Cl2で洗浄し、ろ液を、真空で濃縮した。レジオイソメリック産物の粗混合物を、カラムクロマトグラフィー(5:1から4:1 Hex/EtOAc)で精製し、5-ニトロ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(7.9 g、32%)および5-ニトロ-2-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(9.2 g、37%)を、黄色固体として得た。
【００９４】
5-ニトロ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(7.9 g、29.1 mmol、1当量)および鉄(8.13 g、145.6 mmol、5当量)を、200 mL 酢酸および50 mL EtOAcに混合し、室温で36時間、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介して、ろ過した。ろ液を、真空で、10 mL容積まで濃縮した。内容物を、水(10 mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液で中和した。溶液を、EtOAc(3 x 500 mL)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、ヘキサン/EtOAC(4:1から3:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、5-アミノ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(5.32 g、76%)を、淡褐色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 6.87-7.05 (m, 3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H); LCMS RT = 1.66 min; [M+H]+ = 242.2。
【００９５】
1-ピリジン-2−イルメチル-1H-インダゾール-5−イルアミンは、上記したのと同じ方法および適当な試薬を用いて製造した; LC/MS RT = 1.03 min, ; [M+H]+ = 225.2。
【００９６】
3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2−イル)メトキシ]アニリンの製造
【化５３】
35 mL CH3CNに、(6-メチル-ピリジン-2−イル)-メタノール(3.5 g、28.4 mmol)を、その後、炭酸カリウム(17.9 g、129.6 mmol)、および2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(6.48 g、36.9 mmol)を加えた。懸濁液を、撹拌し、70℃で30時間、加熱し、その後、明黄色混合物を、室温まで冷却した。内容物を、室温まで冷却し、ろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を、淡黄色固体まで真空で濃縮し、Hex/EtOAc (5:1)で粉砕し、2-[(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-6-メチルピリジン(4.87 g、61%)を、白色固体として得た。
【００９７】
2-[(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-6-メチルピリジン(4.87 g、17.5 mmol)および鉄粉(4.87 g、87.4 mmol)を、150 mLの酢酸に混合し、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを介してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を、真空で濃縮し、飽和Na2CO3溶液で中和した。内容物を、EtOAc(5 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、Hex/EtOAc(2:1)で粉砕し、3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2−イル)メトキシ]アニリン(3.84 g、88%)を、白色固体として得た。1H-NMR (DMSO) δ 7.70 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LCMS RT = 0.25 min; [M+H]+ = 249.2。
【００９８】
実施例1
1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
【化５４】
【００９９】
工程1. 2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸 6-tert-ブチルエステル 3-エチルエステルの製造
【化５５】
エタノール(100 mL)溶液中、1-Boc-4-ピペリドン(25.0 g、123 mmol)に、シアン酢酸エチル(14.2 g、123 mmol、1当量)、ジエチルアミン(12.72 mL、123 mmol、1当量)、および硫黄(4.14 g、129 mmol、1.05当量)を加えた。反応物を、室温で16時間撹拌し、次いで、ろ過し、エタノール(25 mL)で洗浄し、白色固体(33.11 g、102 mmol、83%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.31 (broad s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (t, 3H); LCMS RT = 3.49 min, [M+H]+ = 326.7。
【０１００】
工程2. 4-オキソ-3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化５６】
DMF(50 mL)溶液中、2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-3,6-ジカルボン酸 6-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル(5.0 g、15 mmol)に、酢酸ホルムアミジン(2.39 g、23 mmol、1.5当量)を加えた。混合物を、油浴中、100℃で一晩、加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、真空で濃縮した。酢酸エチル(50 mL)を、反応固体混合物に加え、室温で2時間、撹拌した。混合物を、次いで、ろ過し、酢酸エチル(25 mL)ですすいだ。固体を、真空オーブン中に置き、一晩乾燥させ、白色固体(4.17 g、90.6%)を得た。1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.05 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS RT = 2.78 min, [M+H]+ = 308.0。
【０１０１】
工程3. 4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化５７】
オキシ塩化リン(30 mL)に、0℃、アルゴン下で、15分間、トリエチルアミン(30 mL)を加えた。4-オキソ-3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.20 g、14 mmol)を、次いで、フラスコに加えた。反応混合物を、0℃で30分間、撹拌し、次いで、65℃で2時間、加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を、トルエン(2 x 200 mL)で共蒸発させた。DCM(50 mL)を、固体残渣に加え、反応混合物を、氷/飽和水性NaHCO3でクエンチした。生じた混合物を、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、4.08 g(12.5 mmol、89%)の淡黄色固体を得た。1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.74 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.49 (s, 9H); LCMS RT = 3.53 min, [M+H]+ = 326.0。
【０１０２】
工程4. 4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【化５８】
40 mLのイソプロピルアルコール溶液中、4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.08 g、9.40 mmol、1.05当量)に、室温で、3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニルアミン(2.10 g、9.0 mmol、1当量)を加えた。ジオキサン(0.1 mL)中、4 N HClを、反応混合物に加え、反応を加速させた。反応混合物を、80℃で16時間、加熱した。混合物を、室温まで冷却し、次いで、ろ過し、IPA(50 mL)で洗浄した。DCM(100 mL)およびsat. 重炭酸ナトリウム(100 mL)を、固体に加えた。混合物を、室温で1時間、撹拌し、層を分離させた。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、4.50 gの粗物質を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(50 % THF/DCM)で精製し、産物として、淡黄色(3.60 g、6.87 mmol、76%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (broad s, 1H), 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.43 (s, 9H); LCMS RT = 3.39 min, [M+H]+ = 524.0。
【０１０３】
工程5. [3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミンの製造
【化５９】
DCM(45 mL)溶液中、4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.6 g、6.87 mmol)に、TFA(5.2 mL、68.7 mmol、10当量)を加えた。反応混合物を、室温で8時間、撹拌した。溶液混合物を、真空で濃縮した。残渣にsat. NaHCO3溶液を加え、室温で1.5時間、撹拌した。混合物を、次いで、ろ過し、水で洗浄した。湿潤固体を、真空オーブン中に置き、一晩乾燥させ、黄色固体(2.0 g、67%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.41 (broad s, 2H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.41 (m, 2H); LCMS RT = 2.11 min, [M+Na]+ = 446.1。
【０１０４】
工程6. 3-ブロモ-1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-プロペノンの製造
【化６０】
THF(4 mL)/NMP(0.8 mL)溶液中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(266 mg、0.63 mmol)に、DIPEA(0.13 mL、0.75 mmol、1.2当量)を加え、溶液を、0℃まで冷却した。反応混合物に、THF(2 mL)溶液中、4-ブロモ-ブト-2-エノイルブロマイド(217 mg、0.75 mmol、1.2当量)を、滴下で加えた。混合物を、0℃で2時間、撹拌した。反応混合物を、sat. NaHCO3(25 mL)とEtOAc(50 mL)に分離した。有機層を、水(25 mL)および塩水(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、さらなる精製なしに、次の工程反応のために使用した。LCMS RT = 2.89 min, [M+H]+ = 571.8。
【０１０５】
工程7. 1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
【化６１】
DMF(0.5 mL)中、3-ブロモ-1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-プロペノン(50 mg、0.09 mmol、1当量)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(14 mg、0.09 mmol、1当量)、モルホリン(76 mg、0.9 mmol、10当量)を加えた。生じた混合物を、室温で3日間、撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、次いで、DCM(10 mL)に再懸濁し、satd NaHCO3(10 mL)で処理し、2つの澄んだ層を得た。水性層を、DCM(2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。生じた粗物質を、prep-TLC(10% メタノール/DCM)で精製し、黄色固体(12.4 mg、0.02 mmol、24%)を得た。1H-NMR (CD2Cl2 -d2) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (broad s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.78 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.37 (m, 4H); LCMS RT = 2.18 min, [M+H]+ = 577.2。
【０１０６】
実施例7
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６２】
【０１０７】
工程1. (3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミンの製造
【化６３】
2-プロパノール(96 ml)中、4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6.86g、0.021 mol)および3-クロロ-4-フルオロアニリン(3.2g、0.022 mol)の混合物に、ジオキサン(0.27 ml)中、4 N HClを加え、混合物を、80-85 ℃で一晩、加熱した。LCMSおよびTLC(5% MeOH/DCM)は、SM (Boc-保護SM)が存在しないことを示す。ジオキサン(10.5 ml、0.042 mol)中、4 N HClを加え、LCMSが、Boc-保護産物が存在しないことを示すまで、加熱し続けた。室温まで冷却し、乾燥濃縮した。混合物を、次いで、ジクロロメタン(200 ml)で懸濁し、1N NaOH (200 ml)で30分間、撹拌した。澄んだ二層を得た。層は、分離し、ジクロロメタン(100 ml)で水性層を洗浄した。合わせた有機層を、水(2 x 100 ml)、次いで、塩水(100 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥濃縮した。真空で乾燥させ、LCMSおよびHNMRで示されたとおりの6.61g(94%)の産物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.94 (broad s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.01 (m, 2H); LCMS RT = 2.13 min, [M+H]+ = 335。
【０１０８】
工程2. 4-ブロモ-1-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル]-ブト-2-エン-1−オン
【化６４】
0-5 ℃で、ジクロロメタン(48 ml)中、4-ブロモクロトン酸(2.07g、0.012 mol)の溶液に、窒素下、イソブチルクロロホルメート(1.70 ml、0.013 mol)を、その後、4-メチルモルホリン(1.40 ml、0.013 mol)を加えた。この混合物を、この温度で1時間、撹拌した。生じた懸濁液を、ジクロロメタン(200 ml)中、(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(4.0g、0.012 mol)の冷却した溶液に、10分間、加えた。この混合物を、室温で1.5時間、撹拌した。TLC(10% MeOH/DCM)は、出発物質が存在しないことを示す。混合物それ自体を、さらなる反応で使用した。LCMS RT = 3.55 min, [M+H]+ = 483.04。
【０１０９】
工程3. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化６５】
ジクロロメタン(1.25 ml)中、氷浴で冷却した4-ブロモ-1-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル]-ブト-2-エン-1−オン (0.125 g, 0.00026 mol)の溶液に、1-2分間、ジメチルアミン(THF中、2.0M 溶液)(0.65 ml、0.001 mol)を加えた。生じた混合物を、室温で2時間、撹拌した。TLC(10% MeOH/ジクロロメタン)は、SMが存在せず、新規極性スポットが見られることを示す。反応混合物を、30℃、真空下で、乾燥濃縮する。ジクロロメタン-30%メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCOシステム)により精製した。画分を合わせ、乾燥濃縮し、残渣を10% MeOH/DCMに溶解させ、フィルターペーパーを介してろ過した。ろ物を乾燥濃縮し、室温、真空下で一晩、乾燥させ、0.03g(23%)の目的産物を得た。1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 6H); LCMS RT = 2.38 min, [M+H]+ = 446.0。
【０１１０】
実施例36
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６６】
ジクロロメタン(4.0 ml)中、氷浴で冷却した4-ブロモ-1-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル]-ブト-2-エン-1−オン(0.14 g、0.291 mmol)の溶液に、イソプロピルメチルアミン(0.121 ml、1.16 m mol)を、その後、DIEA(0.056 ml、0.32 mmol)を加えた。生じた混合物を、室温で一晩、撹拌した。TLC(10% MeOH/ジクロロメタン)は、出発物質が存在しないことを示す。粗混合物を、乾燥するまで乾燥蒸発させ、DMFに溶解させ、HPLC条件[H2O(0.1% NH4OHを含む)-MeCN]にかけ、目的産物(26 mg、19%)を得た。1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.96 (d, 6H); LCMS RT = 2.53 min, [M+H]+ = 474.1。
【０１１１】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例2-131、186および188-210を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１１２】
実施例132
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-(5-ピペリジン-1−イルペント-2-イノイル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６７】
ジクロロメタン/テトラヒドロフラン (1.2/1.2 ml)の混合物中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)アミン(0.051 g、0.00028 mol)、5-ピペリジン-1−イルペント-2-イン酸(0.100g、0.00023 mol)、O-(ベンゾトリアゾール-1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.091g、0.00028 mol)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.123 ml、0.001 mol)を、ゆっくりと、15分間、加えた。混合物を、室温で3時間、撹拌した。反応は、TLC(溶離液: 10% MeOH/DCM)により、完全に判断した。反応混合物を、真空下、乾燥濃縮し、MeOH(1.5 ml)に溶解させ、ろ過し、逆相HPLC精製にかけ、目的産物(0.087g、62.81%)を得た。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); LCMS RT = 2.37 min; [M+H]+ = 587.1。
HPLC分離条件:
カラム - Phenomenex gemini 75 x 30 mm、5ミクロン
1.5 mlのメタノールに溶解させたサンプル
溶離液 - 水/アセトニトリル/0.1% 水酸化アンモニウム ＠ 30 ml/min; 20分にわたり勾配10-90
感度 0.25
【０１１３】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例133-142を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１１４】
実施例143
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-{2-[(ジエチルアミノ)メチル]アクリロイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化６８】
ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(1.2/1.2 ml)の混合物中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)アミン(0.053g、0.00034 mol)、2-ジエチルアミノメチル-アクリル酸(0.12g、0.00028 mol)、O-(ベンゾトリアゾール-1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.109g、0.00033 mol)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン (0.148 ml, 0.001 mol)を、ゆくりと、15分間、加えた。混合物を、室温で16-18時間、撹拌した。反応は、TLC(溶離液: 10% MeOH/DCM)により、完全に判断した。反応混合物を、真空下、乾燥濃縮し、MeOH(1.5 ml)に溶解させ、ろ過し、逆相HPLC精製にかけ、目的産物(0.0173g、11.0 %)を得た。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.38 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.52 (br, d, 4H), 0.98 (br, d, 6H); LCMS RT = 2.32 min; [M+H]+ = 563.1。
HPLC分離条件:カラム - Phenomenex gemini 75 x 30 mm、5ミクロン
1.5 mlのメタノールに溶解させたサンプル。溶離液 - 水/アセトニトリル/0.1% 水酸化アンモニウム ＠ 30 ml/min; 20分にわたり勾配20-80、感度 0.1。
【０１１５】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例144-149を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１１６】
実施例150
1-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7 トリアザフルオレン-7−イル}-4-モルホリン-4−イル-ブト-2-エン-1−オンの製造
【化６９】
【０１１７】
工程1: 2-ブト-3−エニルオキシ-テトラヒドロ-ピランの合成
【化７０】
350 mlの無水ジクロロメタン中、3-ブテン-1−オール(7.21 g、100.00 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(12.62g、150.00 mmol)およびピリジニウム p-トルエンスルホネート(2.51g、10.00 mmol)を、1000 ml rbフラスコ中に入れた。反応混合物を、室温で4時間、撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン/酢酸エチル= 100/5を用いてカラムで精製し、油状物として、13.90 gの目的産物を得た(89.0%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.851-5.742 (m, 1H), 5.103-5.011 (d, 1H), 4.997-4.985 (d, 1H), 4.555-4.537 (t, 1H), 3.745-3.611 (m, 2H), 3.433-3.347 (m, 2H), 2.290-2.236 (m, 2H), 1.698-1.675 (m, 2H), 1.611-1.566 (m, 4H)。
【０１１８】
工程2: 5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン酸の合成
【化７１】
無水ジクロロメタン(200 ml)中、アクリル酸(2.85g、39.6 mmol)およびGrubbs触媒(1.68g、1.98 mmol)を、500 mlのrbフラスコに入れた。この溶液に、2-ブト-3−エニルオキシ-テトラヒドロ-ピラン(7.73g、49.50 mmol)を加え、12時間、還流で加熱した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン/酢酸エチル=100/5を用いてカラムで精製し、不変2-ブト-3−エニルオキシ-テトラヒドロ-ピランを除去した。次いで、カラムを、酢酸エチル/ メタノール = 100/1で溶出し、6.66gの黒色油状物を得た(84%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.190 (s, 1H), 6.845-6.771 (m, 1H), 5.846-5.800 (d, 1H), 4.565-4.548 (t, 1H), 3.739-3.674 (m, 2H), 3.468-3.398 (m, 2H), 2.481-2.395 (m, 2H), 1.689-1.609 (m, 2H), 1.501-1.259 (m, 4H)。
【０１１９】
工程3: 1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン-1−オンの合成
【化７２】
無水ジクロロメタン/THF(15 ml/15 ml)中、[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル]-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(2.0、4.71 mmol)、5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン酸(0.94g、4.71 mmol)およびO-(ベンゾトリアゾール-1−イル)-N,N,N',N'-テトラフルオロボネート(1.81g、5.66 mmol)を、100 mlのrbフラスコに入れ、0℃に冷却した。この冷却した懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.83g、14.15 mmol)(2.5 ml)を、ゆっくりと、15分間、加えた。次いで、反応混合物を室温まで温め、室温で12時間、撹拌した。反応混合物を室温(加熱しない)で濃縮し、ジクロロメタンを除去した。残渣に水を加え、沈殿した灰色-白色固体をろ過し、水で洗浄した。灰色-白色固体を、さらに、メチルアルコールに懸濁し、超音波処理し、ろ過し、乾燥させ、2.26gの灰色-白色固体を得た(80.0%)。それは、いずれの精製もなしに、次の工程反応で使用される。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.593 - 8.575 (m, 1H), 8.391 (s, 1H), 8.191 (s, 1H), 7.872-7.868 (m, 1H), 7,769 (s, 1H) 7.571-7.498 (m, 2H), 7.369-7.329 (m, 1H), 7.236-7.214 (d, 1H), 6.779-6.607 (m, 2H), 5.274 (s, 2H), 4.946-4.835 (d, 2H), 4.572 (s, 1H), 3.928-3.730 (m, 2H), 3.504-3.402 (m, 2H), 3.313-3.204 (m, 4H), 1.673-1.434 (m, 8H)。MS m/e 605.9 (M+H), RT=3.02 min。
【０１２０】
工程4: 1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-ヒドロキシ-ペント-2-エン-1−オン1の合成
【化７３】
エタノールアルコール(100 ml)中、1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-(テトラヒドロ-ピラン-2−イルオキシ)-ペント-2-エン-1−オン(2.26g、3.73 mmol)およびピリジニウム p-トルエンスルホネート(0.18g、0.74 mmol)を、250 mlのrbフラスコに入れた。反応混合物を、80℃で12時間、加熱した。エチルアルコールを蒸発させ、残渣に、メチルアルコールを加え、超音波処理し、黄白色固体をろ過し、メチルアルコールで洗浄し、乾燥させ、1.72gの黄白色固体を得た(88.40%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.587-8.578 (m, 1H), 8.396 (s, 1H), 8.182 (s, 1H), 7.887-7.849 (t, 1H), 7.769 (s, 1H), 7.570-7.501 (m, 2H), 7.368-7.356 (t, 1H), 7.231-7.209 (d, 1H), 6.779-6.607 (m, 2H), 5.271 (s, 2H), 4.944 (s, 1H), 4.834 (s, 1H), 4.661 (s, 1H), 3.925-3.848 (d, 2H), 3.519 (m, 2H), 3.245-3.206 (m, 2H), 2.360 (m, 2H)。MS m/e 522.0 (M+H), RT=2.54 min。
【０１２１】
工程5: メタンスルホン酸 5-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-オキソ-ペント-3−エニル エステルの合成
【化７４】
THF(80 ml)中、1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニル アミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-ヒドロキシ-ペント-2-エン-1−オン(1.00g、1.91 mmol)を、250 mlのrbフラスコに入れ、溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.58g、5.74 mmol)(0.80 ml)を、その後、メタンスルホニルクロライド(0.54g、4.79 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。THFを蒸発させ、残渣に、水および少量のメチルアルコールを加え、超音波処理した。沈殿した黄白色固体をろ過し、メチルアルコールで洗浄し、乾燥させ、0.63gの黄白色固体を得た(55%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.601-8.585 (m, 1H), 8.394 (s, 1H), 8.196 (s, 1H), 7.906-7.864 (m, 1H), 7.769 (s, 1H), 7.584-7.564 (d, 1H), 7.523-7.501 (d, 1H), 7.388-7.357 (m, 1H), 7.239-7.216 (d, 1H), 6.765-6.703 (m, 2H), 5.280 (s, 2H), 4.957 (s, 1H), 4.843 (s, 1H), 4.366-4.337 (m, 2H), 3.940-3.860 (m, 2H), 3.255-3.189 (m, 6H), 2.655-2.626 (m, 2H)。MS m/e 600.0 (M+H), RT=2.78 min。
【０１２２】
工程6: 1-[4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5, 8-ジヒドロ-6H-9-チア-1, 3, 7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-ジメチルアミノ-ペント-2-エン-1−オンの合成
【化７５】
DMF(5.0 ml)中、メタンスルホン酸 5-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7−イル}-5-オキソ-ペント-3−エニルエステル(0.15g、0.25mmol)を、25 mlのrbフラスコに入れ、溶液に、炭酸セシウム(0.16g、0.5 mmol)を、その後、ジメチルアミン(THF中、0.5 mlの2M 溶液)を加え、50℃で一晩、加熱した。黄色溶液を、HPLCで2回精製し、27.5 mgの淡褐色固体を得た(20.0%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.592-8.574 (m, 1H), 8.378 (s, 1H), 8.181 (s, 1H), 7.890-7.847 (m, 1H), 7.781-7.752 (m, 1H), 7.572-7.552 (d, 1H), 7.514-7.492 (m, 1H), 7.372-7.341 (m, 1H), 7.237-7.207(m, 1H), 5.271 (s, 2H), 4.942-4.761 (m, 2H), 3.922-3.781 (m, 2H), 3.282-3.169 (m, 4H), 2.343 (m, 2H), 2.127-1.977 (m, 8H)。MS m/e 549.1 (M+H), RT=2.26 min。
【０１２３】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例151-159を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１２４】
実施例165
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化７６】
【０１２５】
工程1: 4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジンの製造
【化７７】
THF(100 mL)中、tert-ブチル 4-クロロ-5,8-ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-
d]ピリミジン-7(6H)-カルボキシレート(3500 mg、10.7 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4 N、6 mL)中、4 N HClを加えた。反応混合物を、室温で24時間、撹拌した。白色沈殿を収集し、減圧下で乾燥させ、2000 mg(82%)の目的産物を得た。LCMS RT = 0.21 min, [M+1]+ = 226。
【０１２６】
工程2: (2E)-4-(4-クロロ-5,8-ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)−イル)-N,N-ジメチル-4-オキソブト2-エン-1-アミンの製造
【化７８】
THF(20 mL)中、4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン(1000 mg、4.0 mmol、90% 純粋)の溶液に、(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エン酸ヒドロクロライド(730 mg、4.4 mmol)、EDCI(840 mg、4.4 mmol)、DMAP(97 mmol、0.8 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(120 mg、8.0 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間、撹拌した。混合物を、次いで、減圧下、乾燥濃縮した。残渣を、メタノール中、20% 酢酸エチルを用いて、ISCOで精製し、1100 mg(82%)の目的産物を得た。LCMS RT = 1.51 min, [M+1]+ = 337。
【０１２７】
工程3: N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化７９】
エタノール(2 mL)中、(2E)-4-(4-クロロ-5,8-ジヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-
d]ピリミジン-7(6H)−イル)-N,N-ジメチル-4-オキソブト2-エン-1-アミン(50 mg、0.15 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(4N、0.02 ml)および3-ブロモアニリン(26 mg、0.16 mmol)中、HClを加えた。反応物を、4時間加熱し(80℃)、次いで、室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチル(2 mL)で抽出し、抽出物を、減圧下、乾燥濃縮した。残渣を、メタノールおよびアセトニトリルの混合物に溶解させ、水中、70% アセトニトリルを用いて、HPLCで精製し、9 mg(13%)の目的産物を得た。1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.42 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); LCMS RT = 2.60 min, [M+1]+ = 462.3。
【０１２８】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例161-164および166-185を同様に製造し、それらの解析データおよびIUPAC名と共に、表1に記載した。
【０１２９】
実施例187
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化８０】
【０１３０】
工程1. (3,4-ジクロロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミンの製造
【化８１】
実施例7、工程1に記載した手順と同様の手順にしたがって、ジオキサン(1.3 ml)および2-プロパノール(72 ml)中、4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-7-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.5 g、0.011 mol)、3,4 - ジクロロアニリン(1.9 g、0.012 mol)、4 N HClを用いて、目的産物(3.0 g、72%)を得た。LCMS RT = 2.77 min, [M+H]+ = 351.8。
【０１３１】
工程2. N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【化８２】
CH2Cl2中、4-ブロモ-ブト-2-エン酸(638 mg、3.87 mmol)に、イソプロピルメチルアミン(1.1 ml、10.3 mmol)を加え、混合物を2時間撹拌し、その後、(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-9-チア-1,3,7-トリアザフルオレン-4−イル)-アミン(1.0 g、2.57 mmol)、EDCI(493 mg、2.58 mmol)、DIPEA(1.8 ml、10.3 mmol)を加えた。生じた混合物を、室温で一晩、撹拌した。溶媒を除去し、残酸を、HPLCで精製し、目的化合物(500 mg、13%)を得た。1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.96 (d, 6H); LCMS RT = 2.72 min, [M+1]+ = 490.3。
【０１３２】
選択した実施例の解析データ
下記の解析データが、実施例に関して見出された:
【０１３３】
実施例2: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (td, J=7.63, 1.37 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.33 (broad s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 0.97 (m, 6H); LCMS RT = 2.37 min, [M+H]+ = 563.2。
【０１３４】
実施例3: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H -NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.70 Hz, 1H), 8.36 (s, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (td, J=7.68, 1.27 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18(m, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.79 (m 2H), 6.43 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H); LCMS RT = 2.31 min, [M+H]+ = 536.2。
【０１３５】
実施例4: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-ピペリジン-1−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (d, J=4.70 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.69 (td, J=7.68, 1.66 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.37 (m, 2H); LCMS RT = 2.39 min, [M+H]+ = 575.2。
【０１３６】
実施例5: N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(4-メチルピペラジン-1−イル)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.55 (d, J=4.50 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.04 (s, 3H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 590.2。
【０１３７】
実施例6: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-モルホリン-4−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H); LCMS RT = 2.40 min, [M+H]+ = 488.1。
【０１３８】
実施例8: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(4-メチルピペラジン-1−イル)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.47 (s, 3H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 501.1。
【０１３９】
実施例9: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (dd, J=15.0, 37.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.16(m, 4H), 1.31 (t, 6H); LCMS RT = 2.52 min, [M+H]+ = 474.1。
【０１４０】
実施例10: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-モルホリン-4−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.45 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.06 (td, J=8.48, 2.34 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.77 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.46 (m, 4H); LCMS RT = 2.86 min, [M+H]+ = 594.3。
【０１４１】
実施例11: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.96 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 5H), 6.77 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.51 (s, 6H); LCMS RT = 2.83 min, [M+H]+ = 552.2。
【０１４２】
実施例12: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-ピペリジン-1−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 2H); LCMS RT = 2.55 min, [M+H]+ = 486.2。
【０１４３】
実施例13: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.72 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.28 (m, 8H), 0.97 (m, 6H); LCMS RT = 2.89 min, [M+H]+ = 580.2。
【０１４４】
実施例14: N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-7-[(2E)-4-(4-メチルピペラジン-1−イル)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.61 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.37 (m, 8H); LCMS RT = 3.00 min, [M+H]+ = 607.3。
【０１４５】
実施例15: N-(3-エチニルフェニル)-7-[(2E)-4-モルホリン-4−イルブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=38.9 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.47 (m, 4H); LCMS RT = 2.29 min, [M+H]+ = 460.2。
【０１４６】
実施例16: 7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.49 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=38.9 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.55 (m, 4H), 1.05 (m, 6H); LCMS RT = 2.32 min, [M+H]+ = 446.1。
【０１４７】
実施例17: 7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1H- NMR (CD3OD-d3) δ 8.37 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.29 (s, 6H); LCMS RT = 2.27 min, [M+H]+ = 418.1。
【０１４８】
表1
【表２】
【表３】
【０１４９】
【表４】
【表５】
【０１５０】
【表６】
【表７】
【０１５１】
【表８】
【表９】
【０１５２】
【表１０】
【表１１】
【０１５３】
【表１２】
【表１３】
【０１５４】
【表１４】
【表１５】
【０１５５】
【表１６】
【表１７】
【０１５６】
【表１８】
【表１９】
【０１５７】
【表２０】
【表２１】
【０１５８】
【表２２】
【表２３】
【０１５９】
【表２４】
【表２５】
【０１６０】
【表２６】
【表２７】
【０１６１】
【表２８】
【表２９】
【０１６２】
【表３０】
【表３１】
【０１６３】
【表３２】
【表３３】
【０１６４】
【表３４】
【表３５】
【０１６５】
【表３６】
【表３７】
【０１６６】
【表３８】
【表３９】
【０１６７】
【表４０】
【表４１】
【０１６８】
【表４２】
【表４３】
【０１６９】
【表４４】
【表４５】
【０１７０】
【表４６】
【表４７】
【０１７１】
【表４８】
【表４９】
【０１７２】
【表５０】
【表５１】
【０１７３】
【表５２】
【表５３】
【０１７４】
【表５４】
【表５５】
【０１７５】
【表５６】
【表５７】
【０１７６】
【表５８】
【表５９】
【０１７７】
【表６０】
【表６１】
【０１７８】
【表６２】
【表６３】
【０１７９】
【表６４】
【表６５】
【０１８０】
【表６６】
【表６７】
【０１８１】
【表６８】
【表６９】
【０１８２】
【表７０】
【表７１】
【０１８３】
B. 生理学的活性
本発明の化合物の使用は、例えば、下記に記載したインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイでのそれらのインビトロ活性により、証明し得る。インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイでの活性と臨床設定での抗腫瘍活性の関連は、当分野で十分に確立されている。例えば、タキソール(Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35)、タキソテール(Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)の治療的使用は、インビトロ腫瘍増殖アッセイを用いて証明された。
【０１８４】
本明細書に記載した多くの化合物および組成物は、下記の特定の細胞株のいずれかでIC50 ＜ 50 μMの抗増殖活性を示し、したがって、過増殖と関連した障害を予防または処置するのに有用である。下記のアッセイは、本明細書で同定した、障害の処置に関連する化合物の活性を決定し得る方法の1つである。
【０１８５】
本発明の化合物を試験するために使用する腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定する、Promega(登録商標)により開発されたCell Titer-Glow(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Cunningham, BA “A Growing Issue: Cell Proliferation Assay, Modern kits ease quantification of cell growth” The Scientist 2001, 15(13), 26、およびCrouch, SP et al., “The use of ATP biolumin, escence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity” Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)と呼ばれる読み出しを含む。発光シグナルの産生は、存在するATPの量に相当し、それは、直接、代謝的に活性な(増殖している)細胞の数に比例する。
【０１８６】
A431およびBT474細胞株でのインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ
A431細胞[ヒト類表皮癌腫、ATCC # HTB-20、HER1(EGFR、ErbB1)を過剰発現している]およびN87[ヒト胃癌腫、ATCC # CRL-1555、HER2(ErbB2)およびHER1(EGFR、ErbB1)を過剰発現している]を、10% ウシ胎児血清を含むRPMI中、96ウェル黒色透明底(black-clear bottom)組織培養プレートに、2.5x103 細胞/ウェルの濃度で播種し37℃でインキュベートした。24時間後、試験化合物を、0.1%の最終DMSO濃度での連続希釈で、試験する化合物の濃度に依存して、上は100μmから下は64pMの最終濃度範囲で加える。試験化合物の添加後、細胞を、完全成長培地で、37℃で72時間、インキュベートした。薬剤暴露の72時間後、プレートを、およそ30分間、室温で平衡化した。次いで、Promega Cell Titer Glo Lumin, escent(登録商標)アッセイキットを用いて、100 μlの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解バッファーを、各ウェルに加えた。細胞溶解を確実にするために、プレートを、オービタルシェーカーで2分間混合し、室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。サンプルを、Luminescenceプロトコールを用いてVICTOR 2で読み取り、Analyze5ソフトウェアで解析し、IC50値を得た。本発明の代表的な化合物は、本アッセイで、腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
【０１８７】
A431細胞株での活性: 実施例1-7、9-22、26、59、92、105-108、110、114、115、118、123、124、126、150、157-158、160、194-199、205、および206は、200 nM以下のIC50を有し; 実施例8、24、25、36、40、41、46、47、49、51、54、56、60-69、85、87、93-95、97-104、109、111-113、116、117、119-122、125、and 125-129、132-135、138-143、147、149、159、161-165、170、172、176、180、182-192、200-204、および207-209は、200-1000 nMの範囲のIC50を有し; 実施例23、27-39、42-45、48、50、52、53、57、58、70、72-84、86、88、89、90、91、96、136、137、144-146、148、151-155、166-169、171、173-175、177-179、181、および193は、1 μM-10 μMの範囲のIC50を有する。
【０１８８】
N87細胞株での活性: 実施例1-22、24-28、32、33、36、37、39-51、53-70、72-129、131-144、146-150、152-165、および167-210は、200 nM以下のIC50を有し; 実施例23、29、30、31、35、38、52、145、151、および166は、200-5000 nMの範囲のIC50 を有する。
【０１８９】
H1975細胞でのインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ
H1975細胞[ヒト非小細胞肺癌腫、ATCC # CRL-5908、変異体HER1(EGFR、ErbB1)(L858R、T790M)を発現している]を、10% ウシ胎児血清を含むRPMI中、96ウェル黒色透明底組織培養プレートに、3x103 細胞/ウェルの濃度で播種し37℃でインキュベートした。24時間後、試験化合物を、0.1%の最終DMSO濃度での連続希釈で、試験する化合物の濃度に依存して、上は10μmから下は64pMの最終濃度範囲で加える。試験化合物の添加後、細胞を、完全成長培地で、37℃で72時間、インキュベートした。薬剤暴露の72時間後、プレートを、およそ30分間、室温で平衡化した。次いで、Promega Cell Titer Glo Luminescent(登録商標)アッセイキットを用いて、100 μlの酵素ルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリン混合物を含む溶解バッファーを、各ウェルに加えた。細胞溶解を確実にするために、プレートを、オービタルシェーカーで2分間混合し、室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。サンプルを、Luminescenceプロトコールを用いてVICTOR 2で読み取り、Analyze5ソフトウェアで解析し、IC50値を得た。本発明の代表的な化合物は、本アッセイで、腫瘍細胞増殖の阻害を示した。
【０１９０】
H1975細胞株の活性: 実施例21、24、26、28、36、59、65、70、92、93、98、107、110、1114、115、117、118、122-124、126、129、135、150、160、165、183、187、194、195、199、205、および206は、200 nM以下のIC50を有し; 実施例1、3、4、7、12、16、17、20、22、25、27、40、45-47、49、50、54-57、60-64、66-69、72、75、77、79、81-83、85-91、94-97、99-101、104-106、108、109、111-113、116、119、121、125、127、128、132-134、139-143、149、157-159、161、163、164、172、176、186、188-190、192、196-198、200-202、204、207、208、および209は、200-1000 nMの範囲のIC50を有し; 実施例2、5、6、8、9、10、11、13-15、19、23、29、30-35、37-39、41-44、48、51-53、58、73、74、76、78、80、84、102、103、136-136、144-148、151-156、162、166-171、173-175、177-182、184、185、191、193、および203は、1μM-10 μMの範囲のIC50を有する。
【０１９１】
本明細書中に引用されたそれぞれのおよびすべての特許、特許出願および公開の開示は、それらの全体を引用により本明細書の一部とする。
【０１９２】
本発明は、特定の態様と関連して開示されているが、本発明の他の態様および変形を、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく当業者が発明し得ることは、明らかである。請求項は、該態様および同等の変形のすべてを含むものと解釈されるべきであることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化２】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化３】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化４】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、式中、rは、0、1、または2である);
【化５】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化６】
【化７】
【化８】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化９】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化１０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
mが0である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
nが1である、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
qが0である、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
R1が、水素またはフルオロであり;
R2が、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、1個または2個のハロゲンで置換されていることもあり、pは、0または1である)からなる群から選択され;
R4が、H、-CN、およびハロからなる群から選択され;
R5が、水素であり;
R7が、-NR12R13(式中、R12は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し;そして、R13は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表す)である;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
R1が、Hであり;
R2が、H、ハロ、およびエチニルからなる群から選択され;
R3が、H、ハロ、-CN、メチル、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;
R4が、H、ハロ、および(C1-C4)アルキルからなる群から選択され;
R5が、水素であり;そして
R7が、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基である;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
R2が、エチニルであり;
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;そして
R4が、水素である;
請求項6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
R2が、ハロであり;そして
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択される;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
R3が、ハロである;
請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[エチル(イソプロピル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、請求項1に記載の化合物を製造する条件下で、
(i) 式(7)
【化１１】
［式中、
R1からR5、R8、mおよびqは、請求項1で示した意味を有する］
で示される化合物を、式(10)
【化１２】
［式中、
R7、R9およびR10およびnは、請求項1で示した意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
【化１３】
[式中、
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、請求項1で示した意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
【化１４】
[式中、
R7-R10、mおよびnは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
【化１５】
[式中、
R1からR5、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項１２】
請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
静脈内投与のために適当な形態の、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1に記載した少なくとも1種の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組合せ、生じた組合せ剤を適当な投与形態にすることを含む、医薬組成物の製造法。
【請求項１５】
細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
細胞増殖性障害が癌である、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
式(7)
【化１６】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１７】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;そして
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表す]
で示される化合物。
【請求項１８】
式(9)
【化１８】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１９】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物。
【請求項１９】
式(14)
【化２１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;qは、0または1であり;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化２２】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化２３】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、rは、0、1、または2である);
【化２４】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり；そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化２５】
【化２６】
【化２７】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化２８】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２９】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物。
【請求項２０】
患者に請求項1に記載した有効量の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者での細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項２１】
細胞増殖性障害が癌である、請求項20に記載の方法。
【請求項１】
式(I)
【化１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化２】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化３】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化４】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、式中、rは、0、1、または2である);
【化５】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり;そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化６】
【化７】
【化８】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化９】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化１０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得る]
で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
mが0である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
nが1である、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
qが0である、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
R1が、水素またはフルオロであり;
R2が、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、1個または2個のハロゲンで置換されていることもあり、pは、0または1である)からなる群から選択され;
R4が、H、-CN、およびハロからなる群から選択され;
R5が、水素であり;
R7が、-NR12R13(式中、R12は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表し;そして、R13は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表す)である;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
R1が、Hであり;
R2が、H、ハロ、およびエチニルからなる群から選択され;
R3が、H、ハロ、-CN、メチル、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;
R4が、H、ハロ、および(C1-C4)アルキルからなる群から選択され;
R5が、水素であり;そして
R7が、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基である;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
R2が、エチニルであり;
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択され;そして
R4が、水素である;
請求項6に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
R2が、ハロであり;そして
R3が、H、ハロ、および*-O(CH2)pAr(式中、Arは、フェニル、ピリジル、またはピラジニルであり、Arは、あるいは、0、1または2個のハロゲンで置換されていてもよく、pは、0または1である)からなる群から選択される;
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
R3が、ハロである;
請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2−イルメトキシ)フェニル]-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
7-[(2E)-4-(ジエチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-N-(3-エチニルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-{(2E)-4-[エチル(イソプロピル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エノイル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および
N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{(2E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブト-2-エノイル}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4',3':4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項1に記載の化合物を製造する方法であって、請求項1に記載の化合物を製造する条件下で、
(i) 式(7)
【化１１】
［式中、
R1からR5、R8、mおよびqは、請求項1で示した意味を有する］
で示される化合物を、式(10)
【化１２】
［式中、
R7、R9およびR10およびnは、請求項1で示した意味を有し、Xは、ヒドロキシ、クロロまたはブロモである]
で示される化合物と反応させるか、または
(ii) 式(9)
【化１３】
[式中、
R1からR5、R8からR10、m、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式R7-H(R7は、請求項1で示した意味を有する)で示される化合物と反応させるか;または
(iii) 式(14):
【化１４】
[式中、
R7-R10、mおよびnは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物を、式(15):
【化１５】
[式中、
R1からR5、nおよびqは、請求項1で示した意味を有し、LGは、脱離基である]
で示される化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項１２】
請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
静脈内投与のために適当な形態の、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1に記載した少なくとも1種の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組合せ、生じた組合せ剤を適当な投与形態にすることを含む、医薬組成物の製造法。
【請求項１５】
細胞増殖性障害の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
細胞増殖性障害が癌である、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
式(7)
【化１６】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１７】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;そして
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表す]
で示される化合物。
【請求項１８】
式(9)
【化１８】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;
qは、0または1であり;
R1は、H、(C1-C4)アルキル、またはハロを表し;
R2は、H、-CN、ハロ、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R3は、H、ハロ、-CN、(C1-C4)アルキル、エチニル、プロパルギル、および*-O(CH2)pAr(式中、pは、0、1、または2であり、Arは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラジニルを表し、Arは、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)からなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、一体となって、それらが結合する炭素原子と共に、縮合5-または6-員飽和もしくは不飽和炭素環を形成し得るか、または一体となったR2およびR3基が、式
【化１９】
(式中、
Ar'およびAr”各々は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピラジニルを表し、ここで、Ar'およびAr”各々は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群から選択される1個または2個の置換基を有することもある)
で示される縮合ヘテロ環を形成し得て;
R4は、H、-CN、(C1-C4)アルキル、-O(C1-C4)アルキル、ハロ、(C2-C4)アルケニル、および(C2-C4)アルキニルからなる群から選択され;
R5は、Hまたはハロを表し;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２０】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物。
【請求項１９】
式(14)
【化２１】
［式中、
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、または3であり;qは、0または1であり;
nが、0のとき、R7は、Hであり;
nが、1、2または3のとき、R7は、
H;
ヒドロキシル;
-NR12R13(式中、R12は、Hを表すか、または、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある(C1-C6)アルキルを表し;そして
R13は、H、(C1-C6)アルキル、または(C3-C6)シクロアルキルを表し、該アルキルおよびシクロアルキル基は、1個または2個のヒドロキシルまたはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ基を有することもある);
【化２２】
(式中、R14は、ヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノであり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもある);
【化２３】
(これは、1個または2個のヒドロキシル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはモノ-もしくはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして、rは、0、1、または2である);
【化２４】
(これは、1個または2個の(C1-C4)アルキル置換基を有することもあり、各々のアルキル置換基はまた、ヒドロキシル置換基を有することもあり;そして
式中、Xは、O、S(O)s、またはNR15(式中、sは、0、1または2であり；そして、R15は、(C1-C4)アルキルを表す)を表す);
【化２５】
【化２６】
【化２７】
を表すか;
または
n = 2のとき、R7およびR9は、一体となって、それらが結合する炭素原子および介在炭素原子と共に、
【化２８】
(式中、R16は、(C1-C4)アルキルを表す)
で示される環構造を形成し得て;
R8は、ハロ、ヒドロキシル、または(C1-C4)アルキルを表し;
R9は、Hまたは-CH2-Y(式中、Yは、モノ-またはジ-((C1-C4)アルキル)アミノ、または
【化２９】
である)を表し;
R10は、Hを表すか;
または
R9およびR10は、一体となって、結合を形成し、アセチレン結合を生じ得て;
そして、
LGは、脱離基である]
で示される化合物。
【請求項２０】
患者に請求項1に記載した有効量の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者での細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項２１】
細胞増殖性障害が癌である、請求項20に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３０３８７（Ｐ２００９−５３０３８７Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０１５１７（Ｐ２００９−５０１５１７）
【出願日】平成１９年３月２０日（２００７．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６９２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０９２７９
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２０日（２００７．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６９２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０９２７９
【国際公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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