【課題】トランスチレチンの安定化、トランスチレチンの誤った折り畳みの阻害、及びそれに関連するアミロイド病の治療のための組成物及び方法の提供。
【解決手段】トランスチレチンの天然状態の動力学的安定化は、タンパク質の誤った折り畳みを防止するための有効な機構である。トランスチレチンの誤った折り畳みはトランスチレチンアミロイド病において重要な役割を演じ、このような誤った折り畳みはこのような疾患の有効な治療法及び予防法として使用することができる。治療方法、スクリーニング方法、並びに特定のトランスチレチン安定化化合物の開示。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランスチレチンテトラマーの解離を防止又は減少する化合物のスクリーニング方法であって：
トランスチレチンテトラマーを候補化合物と接触させること；及び、
該候補化合物がトランスチレチンテトラマーの解離に関連する活性化エネルギーを増加させ、これによってトランスチレチンテトラマーの解離を防止又は減少するかどうかを決定すること；
を含む前記方法。
【請求項２】
化合物が、トランスチレチンテトラマーの解離遷移状態の不安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止するかどうかを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、トランスチレチンテトラマーの安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止するかどうかを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
候補化合物のフィブリル形成阻害能を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
トランスチレチンテトラマーが野生型トランスチレチンから成る、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
トランスチレチンテトラマーが天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
トランスチレチンテトラマーが、原因として家族性アミロイド多発性神経障害の発症に関連する天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
トランスチレチンテトラマーが、原因として家族性アミロイド心筋症の発症に関連する天然の突然変異体トランスチレチンから成る、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＶ１２２Ｉから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＶ３０Ｍから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
トランスチレチンテトラマーが突然変異体トランスチレチンＬ５５Ｐから成る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
上記候補化合物が小分子である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
上記候補化合物がジフルニサル類似体である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したＮＳＡＩＤ活性を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
上記ジフルニサル類似体がＮＳＡＩＤ活性を示すかどうかを決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
上記ジフルニサル類似体がシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を示すかどうかを決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
上記候補化合物がポリ塩化ビフェニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
上記ポリ塩化ビフェニルが水酸化ポリ塩化ビフェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
トランスチレチンアミロイド病を治療するための薬剤の製造におけるジフルニサル類似体の使用。
【請求項２１】
上記ジフルニサル類似体がトランスチレチンテトラマーの解離を防止する、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したＮＳＡＩＤ活性を有する、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
上記ジフルニサル類似体がジフルニサルと比較して減少又は消失したシクロオキシゲナーゼ阻害剤活性を有する、請求項２０〜２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項２０〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
トランスチレチンアミロイド病を治療するための薬剤の製造におけるポリ塩化ビフェニルの使用。
【請求項２９】
上記ポリ塩化ビフェニルがトランスチレチンテトラマーの解離を防止する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
上記ポリ塩化ビフェニルが、トランスチレチンテトラマーの天然状態の動力学的安定化によりトランスチレチンテトラマーの解離を防止する、請求項２８または２９に記載の使用。
【請求項３１】
上記ポリ塩化ビフェニルが水酸化ポリ塩化ビフェニルである、請求項２８〜３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
トランスチレチンアミロイド病を治療するための薬剤の製造におけるジフルニサルの使用であって、上記薬剤が250mgのジフルニサルを含有する上記使用。
【請求項３７】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項３６に記載の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【公開番号】特開２０１０−２７０１３４（Ｐ２０１０−２７０１３４Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６２８００（Ｐ２０１０−１６２８００）
【出願日】平成２２年７月２０日（２０１０．７．２０）
【分割の表示】特願２００５−５０２６４９（Ｐ２００５−５０２６４９）の分割
【原出願日】平成１５年１２月１９日（２００３．１２．１９）
【出願人】（３９９０３８６２０）ザ　スクリプス　リサーチ　インスティチュート (51)
【Ｆターム（参考）】