トロンビン受容体アンタゴニストとしてのオキサゾロイソキノリン誘導体
式（Ｉ）の複素環置換二環式もしくは三環式化合物または該化合物、異性体もしくはラセミ混合の医薬用として許容可能な塩もしくは溶媒和物（但し、
は任意の二重結合を表し、破線は任意選択的に結合または無結合であり、原子価の必要条件により可能になるような二重結合または一重結合となり、また、Ａｎ、Ｍｎ、Ｕｎ、Ｇｎ、Ｊｎ、Ｋｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２、Ｒ３３、ＢおよびＨｅｔは本発明で定義されており、残りの置換基は本明細書中に定義された通りである）ならびにこれらを含む医薬組成物および該化合物を投与することにより、血栓、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全および癌に関連した疾患を治療する方法が開示されている。他の心血管作用剤との組合せ療法についても請求されている。
は任意の二重結合を表し、破線は任意選択的に結合または無結合であり、原子価の必要条件により可能になるような二重結合または一重結合となり、また、Ａｎ、Ｍｎ、Ｕｎ、Ｇｎ、Ｊｎ、Ｋｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２、Ｒ３３、ＢおよびＨｅｔは本発明で定義されており、残りの置換基は本明細書中に定義された通りである）ならびにこれらを含む医薬組成物および該化合物を投与することにより、血栓、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全および癌に関連した疾患を治療する方法が開示されている。他の心血管作用剤との組合せ療法についても請求されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、神経変性疾患、および癌を伴う疾患の治療においてトロンビン受容体アンタゴニストとして有用であり得るヒンバシン誘導体に関する。トロンビン受容体アンタゴニストは、プロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）としても知られている。また、本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性疾患、ならびに可逆性気道閉塞、慢性ぜんそく、気管支炎などの気道障害を治療するためのカンナビノイド（ＣＢ２）受容体阻害剤としても有用である。また、本発明は、上記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、種々の細胞型において様々な活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。このため、トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム動脈硬化性および線維増殖性疾患ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を演じている他の疾患の治療に有用であることが期待される。
【０００３】
トロンビン受容体アンタゴニストペプチドは、トロンビン受容体のアミノ酸の置換を伴う構造−活性研究に基づいて同定されたものである。Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９：４８７９−４８８７（１９９６）には、テトラ−およびペンタペプチド、例えば、Ｎ―トランス―シンナモイル―ｐ―フルオロＰｈｅ―ｐ―グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ―トランス―シンナモイル―ｐ―フルオロＰｈｅ―ｐ−グアジニノＰｈｅ−ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２が強力なトロンビン受容体アンタゴニストであることが開示されている。また、１９９４年２月１７日公開のＷＯ９４／０３４７９にはペプチド性トロンビン受容体アンタゴニストが開示されている。
【０００４】
カンナビノイド受容体は、Ｇ蛋白共役受容体のスーパーファミリーに属している。これらは、主として神経性のＣＢ１受容体と主として末梢性のＣＢ２受容体に分類される。これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ＋２およびＫ＋電流を調節することによって生物活性を発揮する。ＣＢ１受容体の効果は主に中枢神経系と関連があるが、ＣＢ２受容体は気管支の収縮、免疫調節および炎症と関係のある末梢性効果を有すると考えられている。従って、選択的なＣＢ２受容体結合剤は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性疾患、ならびに可逆性気道閉塞、慢性ぜんそく、気管支炎などの気道障害を伴う疾患の管理において治療的有用性を有すると期待されている（Ｒ． Ｇ． Ｐｅｒｔｗｅｅ， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．６（８）：６３５（１９９９）；Ｍ． Ｂｅｎｓａｉｄ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６３（４）：９０８（２００３）。
【０００５】
式：
【０００６】
【化４１】
のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン受容体アンタゴニストであることが認められている。（＋）−ヒンバシンの全合成については、Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１１８：９８１２−９８１３（１９９６）に開示されている。
【０００７】
特許文献１、特許文献２、特許文献３（特許文献４）および米国特許出願第１０／２７１７１５号には、置換三環系トロンビン受容体アンタゴニストが開示されている。
【特許文献１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化４２】
で表される化合物であって、式中、
【００１０】
【化４３】
が、原子価の必要条件により可能になるような二重結合または一重結合を表し（但し、Ｒ１０またはＲ１１が結合する炭素が二重結合の一部である場合にはＲ１０またはＲ１１は存在しない）；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１１】
【化４４】
−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、式中、ｎ３は０乃至５、ｎ４およびｎ５は独立に０乃至２、ならびにＲ１２およびＲ１２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選ばれるものとし；
Ａ、Ｇ、Ｊ、ＭおよびＵが独立に
−Ｎ（Ｒ５４）−、
−（ＣＲ１Ｒ２）−、
−Ｏ−、
【００１２】
【化４５】
−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、および
【００１３】
【化４６】
からなる群から選ばれ（但し、これらの選択によって酸素または硫黄原子同士が隣接することにならないこと、ならびに、どの酸素、窒素または硫黄原子間にも少なくとも１つの炭素原子が出現すること、とする）；
ｎがそれぞれ独立に０、１または２であり（但し、全てのｎ変数が同時に０ではあり得ないこと、ならびに、ｎ変数の合計が７を超えることができないこと、とする）；
Ｋが
【００１４】
【化４７】
ＣＲ１−およびＮ−からなる群から選ばれ；
Ｈｅｔが１乃至１３個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選ばれる１乃至４個のヘテロ原子で構成される５乃至１４原子の単環式、二環式または三環式複素芳香族基であり（但し、上記複素芳香族基には酸素または硫黄原子同士の隣接は存在しないものとする）、環窒素はアルキル基と共にＮ−オキシドまたは四級基を形成することができるものとし、Ｈｅｔは環構成員の炭素原子によってＢと結合しているものとし、Ｈｅｔ基は１乃至４個の部分Ｗによって置換されているものとし、Ｗはそれぞれ独立に
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、
シクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているヘテロシクロアルキル、
Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−アリール−アルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ−（アルキル）−アミノアルキル、
チオアルキル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、
ハロゲン、
−ＮＲ４Ｒ５、
−ＳＨ、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、
アルキルチオ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
−ＯＣＨＲ６−フェニル、
フェノキシアルキル、
−ＮＨＣＯＲ１６、
−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、
ビフェニル、
−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７、−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されているアルコキシ
アリール、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基で置換されているアリール、
または−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル
からなる群から選ばれ、Ｈｅｔ環上の隣接する炭素原子は任意選択的にメチレンジオキシ基と環を形成することができるものとし；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミン、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれ；または
窒素に結合している場合のＲ１およびＲ２が一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１５】
【化４８】
から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子と共に４乃至１０原子の単環式もしくは二環式複素環を形成し（但し、環上のＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該複素環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ６が水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａが独立に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１６ｂが水素、
アルコキシ、
アルキル、
アルコキシアルキル−、
Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、
シクロアルキル、
Ｒ２１−アリール、
Ｒ２１−アリールアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、ハロ置換アルケニル、
アルキニル、ハロ置換アルキニル、
Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、
Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−
またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７が水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１８およびＲ１９が水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、または
シクロアルキル、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、
−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
からなる群から独立に選ばれる１個または２個の部分で置換されているアルキルであり； 或いは
Ｒ１８およびＲ１９がこれらの結合している窒素と共に、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１６】
【化４９】
からなる群から選ばれる１乃至３個のヘテロ環原子を有する４乃至１０個原子の単環式または二環式複素環を形成し（但し、ＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキル
から独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ２１が１乃至３個の部分であり、Ｒ２１がそれぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５
からなる群から選ばれ；
或いは隣接する２個のＲ２１部分がメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２が水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３が
【００１７】
【化５０】
であり、Ｒ３５およびＲ３６は独立に、水素、アルキル、およびＲ３７置換アルキルからなる群から選ばれるものとし、
Ｒ３７はＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選ばれるものとし；
或いは、Ｒ２３がアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、
ハロアルケニル、
アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アリール、
アラルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、または
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２もしくは−ＳＯ３Ｈでちかんされているアルキル
であり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が独立に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ２７が１乃至３個の部分であり、Ｒ２７がそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ２７がアルキルまたはシクロアルキルである場合はＲ２７は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいものとし；
Ｒ２８およびＲ２９が独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選ばれ；或いは
Ｒ２８およびＲ２９が一緒になって３乃至６環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３が独立に、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ３２およびＲ１０がこれらの結合している炭素と共に、または、Ｒ３３およびＲ１１がこれらの結合している炭素と共に、独立に３乃至１０原子のＲ４２置換炭素環を形成し；
または、４乃至１０原子のＲ４２置換複素環であって、Ｒ３２およびＲ１０が環を形成するかＲ３３およびＲ１１が環を形成する場合に前記任意の二重結合が存在しないという条件で、１乃至３個の環構成員が独立に−Ｏ−、−ＮＨ−およびＳＯ０−２−からなる群から選ばれる置換複素環を形成し；
Ｒ４２が水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２およびハロゲンからなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基であり；
或いは、Ｒ３２およびＲ３３が結合して下記式：
【００１８】
【化５１】
における環構造Ｑを形成し、
式中
Ｒ９は水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミン、チオヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から独立に選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至８個原子の融合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｒ−置換複素環（但し、ＳとＯは互いと隣接できないものとする）であり；或いは、
Ｑは、
【００１９】
【化５２】
であり；
式中、Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）から選ばれ；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）からなる群から選ばれ；Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ４およびＲ５は一緒になってこれらの結合する窒素と環を形成することができ、Ｒ４およびＲ５により形成される該環は＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよく；
或いは、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって３乃至６環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、該ヘテロスピロ環は炭素環原子を２乃至５個ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ環原子を１または２個含有するものとし；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、環Ｑが芳香族でＲ１０およびＲ１１を有する炭素原子同士が二重結合によって結合されている場合にはＲ１０およびＲ１１は存在しないという条件で、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選ばれるものとし；または
Ｒは１乃至５個の部分であり、Ｒはそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれるものとし；
Ｒ３４が１乃至３個の部分であり、Ｒ３４ がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
Ｒ３８が１乃至３個の部分であり、Ｒ３８がそれぞれ独立に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から選ばれ；または、隣接している環炭素上の２個のＲ３８基が融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９が１乃至３個の部分であり、Ｒ３９がそれぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４０が１乃至３個の部分であり、Ｒ４０がそれぞれ独立に、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から選ばれ；
Ｒ４１が水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２が１乃至３個の部分であり、Ｒ４２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれ；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５が独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４６が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７が１乃至３個の部分であり、Ｒ４７がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４８が水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、Ｒ４９およびＲ５０が一緒になって−（ＣＨ２） ４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−となり、これらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ５１およびＲ５２がこれらの結合している窒素原子と共に５乃至８環構成員を有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ５３が水素、アルキル、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアリール、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
ならびに
Ｒ５４が
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、
ジフルオロアルキル、
トリフルオロアルキル、
シクロアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１およびＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アリールアルキル、
アリールアルケニル、
ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシル、
アルコキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、
アミノアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
チオアルキル、および
尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているアルキルからなる群から選ばれる
化合物或いは該化合物の医薬用として許容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【００２０】
また、少なくとも１種の式Ｉの化合物および医薬用に許容可能な担体を含有する医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、炎症性の疾患もしくは症状、気道の疾患もしくは症状、癌、急性腎不全、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮機能不全、創傷もしくは脊髄損傷、またはこれらの症候もしくは結果を治療するためのトロンビン受容体アンタゴニストまたはＰＡＲ−１アンタゴニストとして有用であり得る。
【００２１】
本発明のトロンビン受容体アンタゴニスト化合物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム硬化、抗再狭窄および／または抗凝固活性を有することができる。本発明の化合物によって治療されるトロンビン関連疾患としては、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性および血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症性疾患および癌、ならびにトロンビンとその受容体が病理学的役割を演じている他の疾患が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の一部の実施態様は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を１種以上の他の心血管作用剤と組合せて使用する方法に関する。このような組み合わせは、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療するのに有用であり得る。本発明の組合せは、列挙した疾患の２種類以上を治療するのに有用な場合があることが企図されている。
【００２３】
また、医薬用として許容可能な担体中に、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の他の心血管作用剤との組合せの治療的有効量を含有する医薬組成物も提供する。
【００２４】
さらに、本発明の組合せは、単一包装容器中に少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物と心血管作用薬を含有する少なくとも１種の別の医薬組成物を含むキットとして提供できることが企図されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
詳細な説明
１実施態様として、本発明は、構造式Ｉで表される化合物であって、その種々の部分が上記のとおりである化合物またはその医薬用として許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００２６】
式Ｉの化合物について、式Ｉの化合物の実施の形態は以下の通りである：
【００２７】
【化５３】
式Ｉの化合物の別の実施の形態は以下の通りである：
【００２８】
【化５４】
【００２９】
【化５５】
【００３０】
【化５６】
【００３１】
【化５７】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００３２】
【化５８】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００３４】
【化５９】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００３６】
【化６０】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００３７】
【化６１】
であり；
Ｗが
【００３８】
【化６２】
である化合物またはその医薬用として許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００４０】
【化６３】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００４１】
【化６４】
であり；
Ｗが
【００４２】
【化６５】
である化合物。
【００４３】
式Ｉの化合物の好ましい実施の形態として、
Ａが
【００４４】
【化６６】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００４５】
【化６７】
であり；
Ｗが
【００４６】
【化６８】
である化合物。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の好ましい実施の形態として、
Ａが
【００４８】
【化６９】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはフェニルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００４９】
【化７０】
であり；
Ｗが
【００５０】
【化７１】
である化合物。
【００５１】
式Ｉの化合物のさらに別の好ましい実施の形態は以下の通りである：
【００５２】
【化７２】
【００５３】
【化７３】
【００５４】
【化７４】
【００５５】
【化７５】
【００５６】
【化７６】
【００５７】
【化７７】
【００５８】
【化７８】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施の形態は以下の通りである：
【００５９】
【化７９】
または、これらの医薬用として許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００６０】
上記および本開示内容全体を通して用いた次の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「患者」にはヒトおよび動物の両方が含まれる。
【００６１】
「哺乳類」とは、ヒトおよびその他の哺乳動物を意味する。
【００６２】
「アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中に約１乃至約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。このアルキル基は鎖中に約１乃至約１２個の炭素原子を含むことが好ましい。より好ましくは、このアルキル基は鎖中に約１乃至約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよいその鎖中に約１乃至約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、或いは、同一または異なる１個以上の置換基であってそれぞれハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シアノアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選ばれる置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよい、鎖中に約２乃至約１５個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。このアルケニル基は、その鎖中に、好ましくは約２乃至約１２個の炭素原子、より好ましくは約２乃至約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよいその鎖中の約２乃至約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、或いは、同一または異なる１個以上の置換基であってそれぞれハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選ばれる置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
「アルキレン」とは、上記で定義したアルキル基から水素原子を除去してえられる二官能基を意味する。アルキレンの例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよい、鎖中に約２乃至約１５個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。このアルキニル基は、その鎖中に、好ましくは約２乃至約１２個の炭素原子、より好ましくは約２乃至約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよいその鎖中に約２乃至約６個の炭素原子を有する基を意味する。好適なアルキニル基の例としては、エチニル、プロビニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、或いは、同一または異なる１個以上の置換基であってそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選ばれる置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００６６】
「アリール」とは、約６乃至約１４個の炭素原子、好ましくは約６乃至約１０個の炭素原子を含む単環式または多環式芳香族環系を意味する。このアリール基は、同一でも異なってもよい、本明細書で定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換さていてもよい。好適なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
「ヘテロアリール」とは、約５乃至約１４個の環原子、好ましくは約５乃至約１０個の環原子を含む単環式または多環式芳香族環系であって、その環原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独または組合せである芳香族環系を意味する。このヘテロアリールは約５乃至約６個の環原子を含むことが好ましい。この「ヘテロアリール」は、同一でも異なってもよい、本明細書で定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロアリールのルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適なヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分飽和ヘテロアリール部分をも指す。
【００６８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル基を意味する。このアラルキルは、好ましくは低級アルキル基を有する。好適なアラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのアルキルを介して行われる。
【００６９】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール基を意味する。このアルキルアリールは、好ましくは低級アルキル基を有する。好適なアルキルアリールの例はトリルであるが、これに限定されるものではない。親部分への結合はこのアリールを介して行われる。
【００７０】
「シクロアルキル」とは、約３乃至約１０個の炭素原子、好ましくは約５乃至約１０個の炭素原子を含む単環式または多環式非芳香族環系を意味する。このシクロアルキル環は、好ましくは約５乃至約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、同一でも異なってもよい、前述した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。好適な単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
「シクロアルキルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３乃至約１０個の炭素原子、好ましくは約５乃至約１０個の炭素原子を有する単環式または多環式非芳香族環系を意味する。このシクロアルケニル環は、好ましくは約５乃至約７環原子を含む。このシクロアルケニルは、同一でも異なってもよい、前述した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。好適な単環式シクロアルケニルの例としては、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な多環式シクロアルケニルの例はノルボミレニル（ｎｏｒｂｏｍｙｌｅｎｙｌ）であるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
「シクロアルケニルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００７５】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合している置換基であって、例えば、この環系上の可利用水素に置換している置換基を意味する。環系置換基は、同一又であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２ （但し、Ｙ１およびＹ２は、同一又であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選ばれる）からなる群から選ばれる。また、「環系置換基」は、ある環系の隣接する２個の炭素原子上の２個の可利用水素（各炭素上の１個の水素）に同時に置換する単一の部分を意味する場合もある。このような部分の例は、例えば、
【００７６】
【化８０】
などの部分を構成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「ヘテロシクリル」とは、約３乃至約１０個の環原子、好ましくは約５乃至約１０個の環原子を含む単環式または多環式非芳香族飽和環系であって、この環系のこれらの原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独または組合せである環系を意味する。この環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のどの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）などの基として保護されて存在する場合があり、このような保護も本発明の一部と考えられる。このヘテロシクリルは、同一でも異なってもよい、本明細書で定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「ヘテロシクレニル」とは、約３乃至約１０個の環原子、好ましくは約５乃至約１０個の環原子を有する単環式または多環式非芳香族環系であって、この環系中のこれらの原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄原子の単独または組合せであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する。この環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。このヘテロシクレニル環は、好ましくは約５乃至約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルのルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。このヘテロシクレニルは、先に定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。このヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適なヘテロシクレニル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００８２】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接した炭素原子上に水酸基は存在せず、また、ＮもしくはＳ基が結合している炭素原子に別のヘテロ原子が隣接することはないことに留意されたい。従って、例えば、次の環：
【００８３】
【化８１】
には、２および５と印した炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００８４】
また、例えば次の部分：
【００８５】
【化８２】
のような互変異性型は、本発明の一部の実施態様として互いに同等とみなされることにも留意されたい。
【００８６】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが前述した通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。このアルキニルアルキルは、好ましくは低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。親部分への結合はこのアルキルを介して行われる。好適なアルキニルアルキルの例としては、プロパルギルメチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００８７】
「ヘテロアラルキル」とは、そのヘテロアリールおよびアルキルが前述した通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。このヘテロアラルキルは、好ましくは低級アルキル基を含有する。好適なアラルキル基の例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのアルキルを介して行われる。
【００８８】
「ヒドロキシアルキル」とは、そのアルキルが先に定義した通りであるＯＨ−アルキル基を意味する。このヒドロキシアルキルは、好ましくは低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、これらの中の各種の基は前述の通りである。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。このアシルは、好ましくは低級アルキルを含有する。好適なアシル基の例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
「アロイル」とは、そのアリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。好適な基の例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
「アルコキシ」とは、そのアルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのエーテル酸素を介して行われる。
【００９２】
「アリールオキシ」とは、そのアルキル基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのエーテル酸素を介して行われる。
【００９３】
「アラルキルオキシ」とは、そのアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシおよび１もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのエーテル酸素を介して行われる。
【００９４】
「アルキルチオ」とは、そのアルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこの硫黄を介して行われる。
【００９５】
「アリールチオ」とは、そのアリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこの硫黄を介して行われる。
【００９６】
「アラルキルチオ」とは、そのアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の例はベンジルチオであるが、これに限定されるものではない。親部分への結合はこの硫黄を介して行われる。
【００９７】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。
【００９８】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。
【００９９】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルであるが、これに限定されるものではない。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。
【０１００】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。この基は、好ましくは低級アルキルである基である。親部分への結合はこのスルホニルを介して行われる。
【０１０１】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はこのスルホニルを介して行われる。
【０１０２】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１個以上の水素が、その指定原子の存在する状況下での標準原子価を超えないこと、および置換により安定な化合物を生じることという条件で、示された群から選択されるもので置換されることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」もしくは「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度での単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分な堅牢性を有する化合物を意味する。
「置換されていてもよい」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意選択的な置換を意味する。
【０１０３】
化合物について「精製した」、「精製した状態の」または「単離・精製した状態の」という用語は、該化合物を合成工程もしくは天然源またはこれらの組合せから単離した後のその物理的状態のことを指す。従って、化合物について「精製した」、「精製した状態の」または「単離・精製した状態の」という用語は、精製工程または本明細書に記載もしくは当業者に周知の工程から、本明細書に記載もしくは当業者に周知の標準的な分析技術により特性を決定できるのに十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態のことを指す。
【０１０４】
また、本明細書の本文、図式、実施例および表中の満たされない結合価を有する全ての炭素およびヘテロ原子はこの結合価を満たすに十分な水素原子数を有すると仮定されていることに留意されたい。
【０１０５】
化合物中のある官能基が「保護されている」と呼ぶ時、これは、この化合物を反応に供した場合にその保護されている部位での望ましくない副反応を防ぐためにその基が修飾された状態にあることを意味する。保護基は、当業者によって、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書によって認められるものであることが好ましい。
【０１０６】
何らかの成分または式Ｉにおいて何らかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が２回以上出現する場合、各出現時のその定義は、ほかの全ての出現時のその定義から独立している。
【０１０７】
本明細書で用いている「組成物」という用語は、特定の各成分を特定の各量で含む生成物、および各特定量の各特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものである。
【０１０８】
また、本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も企図されている。プロドラッグについての検討は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬用として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血中での加水分解を介するなどの種々のメカニズムによって（例えば、代謝的もしくは化学的プロセスによって）生じ得る。プロドラッグの利用についての検討は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に示されている。
【０１０９】
例えば、式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬用として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば以下のような基でこの酸基の水素原子を置換することにより形成されるエステルを含むことができる：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子数４乃至９の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子数５乃至１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子数３乃至６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数４乃至７の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数５乃至８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数３乃至９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子数４乃至１０の１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペジニノ−、ピロリジノもしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル。
【０１１０】
同様に、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば以下のような基でこのアルコール基の水素原子を置換することにより形成することができる：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（但し、各α−アミノアシル基は天然型Ｌ−アミノ酸群から独立に選ばれる）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物の水酸基の除去から生じる基）。
【０１１１】
式Ｉの化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは、例えば以下のような基でこのアミン基の水素原子を置換することにより形成することができる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（但し、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくはベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルもしくは天然型α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（但し、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（但し、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（但し、Ｙ４はＨもしくはメチル、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル或いはピロリジン−１−イル）など。
【０１１２】
本発明の化合物の１種以上は非溶媒和の状態および水、エタノールなどの医薬用として許容可能な溶媒による溶媒和の状態で存在することができ、従って、本発明は溶媒和および非溶媒和の両方の状態を包含するものである。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的結合体を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む種々の程度のイオンおよび共有結合を伴う。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、その結晶固体の結晶格子中に１種以上の溶媒分子が組み込まれている場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「水和物」は、上記溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１３】
本発明の化合物の１種以上は任意選択的に溶媒和物へ変換することができる。溶媒和物の調製方法は一般的に知られている。すなわち、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１−６１１ （２００４）には、および水によるほか、酢酸エチルを用いた抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載されている。同様に、溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの調製についてＥ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ， ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ．， ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３−６０４ （２００１）に記載されている。典型的な工程は、本発明の化合物を室温より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合液）に溶解し、この溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、生じた結晶を標準的な方法で単離するものであるが、これに限定されるものではない。分析技術、例えば、赤外分光法によって、溶媒和物（水和物）としての結晶中に溶媒（水）の存在が明らかにされている。
【０１１４】
「有効量」または「治療的有効量」とは、前記の疾患を抑制し、従って、所望の治療、改善、抑制もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を表すものである。
【０１１５】
式Ｉの化合物は塩を形成することができるが、この塩も本発明の範囲内にある。本明細書において式Ｉの化合物という表現は、特に示さない限り、その塩という表現を包含するものと解釈される。本明細書で用いている「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾール類が挙げられるが、これらに限定されるものではない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これに限定されるものではない）を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、これは本明細書で用いられている「塩」という用語の範囲内に包含される。塩としては、医薬用として許容可能な（すなわち、毒性のない、生理的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を当量のような量の酸もしくは塩基と、得られる塩が沈殿するような媒質もしくは水性媒質中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成される。
【０１１６】
酸付加塩の例としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から医薬用として有用な塩を形成するのに好適と一般に考えられている酸については、Ｐ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ； Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（ｌ） １−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．のホームページ）において検討されている。これらの開示内容については引用により本明細書に組み込まれている。
【０１１７】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、（例えば、有機アミンである）ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性含窒素基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬品で四級化されていてもよい。
【０１１８】
そのような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の医薬用として許容可能な塩であり、全ての酸塩および塩基塩は本発明においてはフリー型の対応化合物と同等とみなされる。
【０１１９】
本化合物の医薬用として許容可能なエステルとしては、次のグループが挙げられる：（１）水酸基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、このエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、もしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選ばれるカルボン酸エステル類；（２）アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル類；（３）アミノ酸エステル類（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４） ホスホン酸エステル類；および（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル類。上記のリン酸エステル類はさらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されていてもよい。
【０１２０】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互変異性型（例えば、アミドもしくはイミド）として存在することができる。このような互変異性体は全て、本明細書では本発明の一部として企図されている。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、従って、種々の立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物の全ての立体異性体および、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を構成するものである。さらに、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物に二重結合または融合環が組み込まれている場合、シスおよびトランス体の両者ならびにこれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【０１２２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやモシャー酸塩化物のようなキラル助剤）と反応させてこれをジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマー混合物を分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（加水分解）することによって、分離することができる。また、式Ｉの化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマー混合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分離することができる。
【０１２３】
また、式Ｉの化合物は種々の互変異性体として存在する可能性があるが、このような型は全て本発明の範囲に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン体も全て本発明に含まれる。
【０１２４】
エナンチオマー体（不斉炭素がなくても存在する場合がある）、回転異性体、アトロープ異性体およびジアステレオマー体を含む、各種置換基の不斉炭素のために存在し得るものなどの、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプドラッグならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様、本発明の範囲内に企図されている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として混合されていても、または他の全ての、もしくは他の選ばれた立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、１９７４年版ＩＵＰＡＣ推奨で定義されているＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまるものである。
【０１２５】
また、本発明は、１個以上の原子が通常天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実以外は、本明細書に記載のものと同一である本発明化合物の同位体標識体も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０１２６】
式Ｉの化合物の一部の同位体標識体（例えば、３Ｈ標識体および１４Ｃ標識体）は、化合物および／または基質組織分布アッセイ法において有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易なため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性の増大（例えば、イン・ビボ半減期の延長または必要投与量の減少）によるある治療上の利点が得られる場合があり、従って、ある状況の下では好ましいことがある。式Ｉの化合物の同位体標識体は、一般に、後述のスキームおよび／または実施例に開示した手順に類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【０１２７】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含まれるものである。
【０１２８】
本発明の化合物の薬理学的性質。
【０１２９】
さらに別の実施態様として、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を調製する方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法では、この有効成分は通常、対象とする投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填もしくは液体充填）、構成用粉末、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに対して適切に選ばれ、従来の調剤慣行に合った適切な担体物質と混合して投与されることになる。例えば、錠剤もしくはカプセル剤として経口投与する場合、この有効薬剤成分は、経口用で毒性のない、医薬用として許容可能な任意の不活性担体、例えば、乳糖、澱粉、白糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状）などと組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、この混合物に適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混和することもできる。散剤および錠剤は、約５乃至約９５パーセントの本発明組成物を含むことができる。
【０１３０】
好適な結合剤としては、澱粉、ゲラチン、天然糖、コーンシロップ、アカシアなどの天然もしくは合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、これらの投与形態での使用の場合、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられる。
【０１３１】
また、必要に応じて甘味剤、矯味矯臭剤および防腐剤も含有させることができる。上記した用語の一部、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては、以下でさらに詳しく述べる。
【０１３２】
さらに、本発明の組成物を徐放性製剤として製剤化することにより諸成分もしくは有効諸成分の任意の１種以上の放出の速度制御を可能にし、治療効果、すなわち、トロンビン受容体アンタゴニスト活性などを最大限に高めることができる。徐放のための好適な投与形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、または有効成分を含浸させた徐放性ポリマー・マトリックスであってこのような含浸もしくはカプセル化した多孔性ポリマー・マトリックスを含む錠剤状もしくはカプセルの形態にしたマトリックスが挙げられる。
【０１３３】
液状製剤としては、液剤、懸濁剤および乳化剤が挙げられる。例としては、注射剤における水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口液剤、懸濁剤および乳化剤における甘味剤およびおしゃぶりの追加を挙げることができる。また、液状製剤としては、鼻腔内投与用の液剤も挙げることができる。
【０１３４】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、液剤および粉末状の固形剤を挙げることができ、これらは不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの医薬用として許容可能な担体と併用するができる。
【０１３５】
坐剤を調製するには、先ずカカオ脂などの脂肪酸グリセリド類の混合物のような低融点ワックスを溶融し、これに有効成分を攪拌もしくは同様な混和により均一に分散させる。次いで、この溶融した均一な混合液を都合よい大きさの型に注入し、冷却させることにより固化させる。
【０１３６】
また、使用直前に経口または非経口投与用の液状製剤に変換するための固形状製剤も挙げられる。このような液状剤型としては、液剤、懸濁剤および乳化剤が挙げられる。
【０１３７】
また、本発明の化合物は経皮的に送達可能なものとすることもできる。こうした経皮投与組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳化剤の形態をとることができ、また、この目的のために当技術分野で慣行的であるように、マトリクスもしくはリザーバタイプの経皮貼付剤に含ませることができる。
【０１３８】
また、本発明の化合物は、経口、静脈内、鼻腔内または皮下投与することもできる。
【０１３９】
また、本発明の化合物は、単位投与形態の製剤を構成することもできる。このような形態では、製剤は、有効成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するために効果的な量を含む適切な大きさの用量にさらに分割される。
【０１４０】
製剤の単位投与量における本発明の活性組成物の量は、特定の用途に応じて、一般に約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラムまで、好ましくは約１．０から約９５０ミリグラムまで、さらに好ましくは約１．０から約５００ミリグラムまで、典型的には約１から約２５０ミリグラムまで変化させたり調整することができる。実際に用いられる投与量は、患者の年齢、性、体重および治療すべき症状の重篤性によって変えることができる。このような手法は当業者に周知である。
【０１４１】
一般に、本有効成分を含有するヒト用の経口投与剤型は、１日当たり１または２回投与することができる。投与の量および頻度は、担当臨床医の判断に従って調節されることになる。経口投与の場合、一般的に推奨される１日の用法・用量は、１回または分割用量として、１日当たり約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラムまでの範囲とすることができる。
【０１４２】
以下に、有用な用語をいくつか説明する：
カプセル−有効成分を含む組成物を保持または含有させるための、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくは澱粉でできた特殊な容器またはエンクロージャのことを指す。硬殻カプセルは通常、比較的ゲル強度の高い骨および豚皮ゼラチンのブレンドでできている。カプセル自体には、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含ませることができる。
【０１４３】
錠剤−有効成分を適切な希釈剤と共に含有する圧縮または成形固形の剤型のことを指す。この錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧密法によって得られる混合物または造粒物の圧縮によって作製することができる。
【０１４４】
経口ゲル剤−有効成分を親水性半固形マトリクスに分散または可溶化したものを指す。
【０１４５】
構成用粉末とは、水またはジュースに懸濁させることができる、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドのことを指す。
【０１４６】
希釈剤−通常、組成物または剤型の大部分を構成する物質のことを指す。好適な希釈剤としては、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖；小麦、トウモロコシおよびジャガイモ由来の澱粉；ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０から約９０重量％まで、好ましくは約２５から約７５重量％まで、さらに好ましくは約３０から約６０重量％まで、さらに好ましくは約１２から約６０重量％までの範囲とすることができる。
【０１４７】
崩壊剤−組成物に添加されてこれが粉々になる（崩壊する）のを促進し薬剤を放出させる物質のことを指す。好適な崩壊剤としては、澱粉；デンプングリコール酸ナトリウムなどの「冷水可溶性」化工澱粉；ローカストビーン、カラヤ、ガー、トラガカント、寒天などの天然および合成ガム；メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸類；ベントナイトなどの粘土；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２から約１５重量％まで、好ましくは約４から約１０重量％までの範囲とすることができる。
【０１４８】
結合剤−粉末同士を結合または「接着」させ、顆粒を形成させることによりこれらを凝集性にし、従って、製剤化において「接着剤」として働く物質のことをいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な凝集強さを増加させる。好適な結合剤としては、白糖などの糖；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来の澱粉；アカシア、ゼラチン、トラガントなどの天然ガム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウムなどの海藻の誘導体；メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系物質；ポリビニルピロリドン；およびケイ酸アルミウニムマグネシウムなどの無機物質が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２から約２０重量％まで、好ましくは約３から約１０重量％まで、さらに好ましくは約３から約６重量％までの範囲とすることができる。
【０１４９】
滑沢剤−剤型に添加されることによって圧縮後の錠剤、顆粒などが、摩擦もしくは摩耗を減らすことで鋳型もしくは金型から離型するのを可能にする物質のことを意味する。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属塩；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシンなどの水溶性滑沢剤が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびこれと打錠機の部品との間に存在しなければならないので、圧縮前の最も最後の工程で添加されるのが通常である。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２から約５重量％まで、好ましくは約０．５から約２重量％まで、さらに好ましくは約０．３から約１．５重量％までの範囲とすることができる。
【０１５０】
グリデント−ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を流動が円滑かつ均一となるよう改善する物質。好適なグリデントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグリデントの量は、全組成物の約０．１から約５重量％まで、好ましくは約０．５から約２重量％までの範囲とすることができる。
【０１５１】
着色剤−組成物または剤型を着色させる賦形剤。このような賦形剤としては、食品用色素、および白土もしくは酸化アルミニウムなどの適切な吸着体上に吸着させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１から約５重量％まで、好ましくは約０．１から約１重量％まで変化させることができる。
【０１５２】
生物学的利用能−標準または対照と比べた場合の、有効薬剤成分または治療成分がある投与剤型から全身循環中に吸収される率および程度のことを指す。
【０１５３】
錠剤を作製する通常の方法は既知である。このような方法としては、直接圧縮、圧密化によって得られる造粒物の圧縮などの乾式方法、または湿式方法、あるいは他の特殊な方法が挙げられる。また、他の投与剤型、例えば、カプセル剤、坐剤などを作製する通常の方法も周知のものである。
【０１５４】
複合療法をこれを必要としている患者に施行する場合、組み合わせる治療剤、またはこれらの治療剤を含む１種もしくは複数の組成物を、例えば、逐次的、併用的、同時的などの任意の順序で投与することができる。このような複合療法における各有効成分の量は、異なる量（投与量）でも同一量（投与量）でもよい。また、「医薬組成物」という用語は、任意の医薬として不活性な賦形剤と共に、１種を超える（例えば、２種の）医薬として活性な薬剤、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載した別の薬剤のリストから選ばれる別の薬剤からなるバルク組成物および個々の投与単位の両方を包含するものである。バルク組成物および各個々の投与単位は、上記「１種を超える医薬として活性な薬剤」の一定量を含有することができる。バルク組成物とは、個々の投与単位にまだ形成されていないものである。投与単位の実例は、錠剤、丸剤などの経口投与単位である。同様に、また、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の方法は、上記バルク組成物および個々の投与単位の投与を包含するものである。従って、例示として、式Ｉの化合物および抗ウイルス剤を一定量（投与量）で単一の投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）に含有させることができる。一定量の２種の活性化合物を含有するこのような単一投与単位の市販例は、バイトリン（ＶＹＴＯＲＩＮ）（登録商標）（メルク・シェリング−プラウ・ファーマスーティカルズ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ケニルワース（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ）、ニュージャージー州）である。
【０１５５】
前述のように、本発明は、本発明化合物の互変異性体、回転異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体をも包含する。従って、当業者なら理解するように、本発明化合物の一部は、適切な異性体として存在することができる。このような変形形態は、本発明の範囲内にあることが企図されている。
【０１５６】
本発明の別の実施態様では、本明細書に開示した化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で既知のいくつかの技術によって製造することができる。例示的な手順を以下の反応スキキームで概説する。この例示は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。他の機構経路および類似の構造が存在することは当業者には明瞭に理解されよう。
【実施例】
【０１５７】
スキーム１
【０１５８】
【化８３】
あるいは、
【０１５９】
【化８４】
本発明に記載の目的化合物の合成は、セリンメチルエステル１で出発するスキーム１で説明しており（ここで留意すべきは、本発明はＤ−セリンメチルエステルで出発しているが、同様な化学反応を用いＬ−セリンメチルエステルで出発することにより、請求の範囲に記載されている発明の他の実施の形態を得ることができる）、このエステルに対してベンズアルデヒド２による還元的アミノ化を行うと、Ｎ−ベンジル化セリン誘導体３が得られた。このＮ−ベンジル化セリン誘導体３をカルボニルジイミダゾールで処理すると、カルボニルジイミダゾールメチルエステル４が得られた。この化合物４のメチルエステルをＢＢｒ３を用いて脱保護した後、塩化オキサリル処理し、この処理により酸塩化物の形成が媒介された。この酸塩化物をフリーデル−クラフツ反応させることにより三環性ケトン６が得られた。６を二ヨウ化サマリウムで処理すると、ヨード三環式化合物が形成され、これを塩基と反応させると、エポキシド８が得られ、さらにこれを水素化分解開環させた後、デス・マーチン酸化することによりアルデヒド１０が得られた。エモンズ・ワズワース（Ｅｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ）反応の条件下でアルデヒド１０をホスホン酸エステル１１と縮合させると、オレフィン１２および１３が得られた。あるいは、８をロジウムを用いて触媒的に還元することによりパーヒドロイソキノリン誘導体１４を得ることができ、これを上記プロトコルを用いて最終産物１６に変換することができた。
実施例１：１０−｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−オキザゾロ［３，４−ｂ］イソキノリン−３−オンの作製
工程１：
【０１６０】
【化８５】
Ｄ−セリン（７．７１ｇ、４９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（７．６ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（９．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で週末にかけて攪拌した。この混合物を２００ｍＬのエーテル中に注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３で乾燥した。溶媒を除去し、残渣のメチルエステル（化合物３）をカラムクロマトグラフィーで精製してこのメチルエステルを３．４１ｇ得た。
【０１６１】
工程２：
【０１６２】
【化８６】
工程１のメチルエステル生成物（３．４１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および４０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（３．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液から溶媒を除去し、残渣のカルボニルジイミダゾールメチルエステルをさらにカラムクロマトグラフィーで精製してカルボニルジイミダゾールメチルエステルを２．５ｇ得た。
【０１６３】
工程３：
【０１６４】
【化８７】
工程２のカルボニルジイミダゾールメチルエステル（２．３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、０°Ｃで１Ｎ ＢＢｒ３を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した後、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去して粗カルボン酸（化合物５）を２．１ｇ得た。
【０１６５】
工程４：
【０１６６】
【化８８】
上記の粗カルボン酸（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０°Ｃまで冷却した。この溶液に塩化オキサリル（１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣として粗生成物を得た。この粗生成物を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に加えた後、ＡｌＣｌ３（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を窒素雰囲気中２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この塩化メチレン希釈液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して三環性ケトン（化合物６）を０．３４ｇ得た。
【０１６７】
工程５：
【０１６８】
【化８９】
この三環性ケトン（化合物６）（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０°ＣでＮ２雰囲気下乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中にサマリウム（１．３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を懸濁して調製したサマリアン溶液に滴下した。この混液を０°Ｃで２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製してヨード三環式化合物（化合物７）を７３ｍｇ得た。
【０１６９】
工程６：
【０１７０】
【化９０】
このヨウ化メチル三環式誘導体（化合物７）（３２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５５％ＮａＨ（１６６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を一夜撹拌し、得られた三環性エポキシドをさらにカラムクロマトグラフィーで精製して三環性エポキシド（化合物８）を１５０ｍｇ得た。
【０１７１】
工程７：
【０１７２】
【化９１】
上記の三環性エポキシド（化合物８）（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を用い１気圧（約１４ｐｓｉ）Ｈ２で４時間水素添加し、得られたヒドロキシメチル三環式化合物（化合物９）をさらにカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９を１００ｍｇ得た。
【０１７３】
工程８：
【０１７４】
【化９２】
上記のヒドロキシメチル三環式化合物（化合物９）（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に加えた後、デス・マーチン試薬（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を室温で２時間４０分攪拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ）と混合した。次いで、この混液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗三環性アルデヒド（化合物１０）を得、これを精製しないで次の工程に用いることとした。
【０１７５】
工程９：
【０１７６】
【化９３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）に［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物１１）（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を氷浴で０°Ｃまで冷却した後、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、これを０°Ｃで１５分間攪拌した後、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４）（１４２ｍｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、この反応混液を室温まで加温することにより反応混液を調製した。この混液に工程８からの粗三環性アルデヒド（化合物１０）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。粗三環性アルデヒド（化合物１０）を含有するこの反応混液を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してカラムクロマトグラフィーで分離することにより、ベンジルの炭素において異性体である目的化合物１２および１３が得られた。目的化合物１２：３８７（Ｍ＋１）；トロンビン受容体アンタゴニスト活性：１μＭで２７％阻害、および１３：３８７（Ｍ＋１）；トロンビン受容体アンタゴニスト活性：１μＭで１５％阻害。
【０１７７】
実施例２：１０−｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝デカヒドロ−オキサゾロ［３，４−ｂ］イソキノリン−３−オン
工程７ｂ：
【０１７８】
【化９４】
あるいは、三環性エポキシド（化合物８）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２００ｍｇの５％Ｒｈ／Ｃ触媒と共にメタノール（５ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．２ｍＬ）を加え、この反応混液に対し、中圧（４５乃至５０ｐｓｉ）で一夜水素添加を行った。触媒を反応混液から濾過し、溶媒を除去してヒドロキシ−メチル三環系化合物（化合物１４）（３５ｍｇ）を得た。
【０１７９】
工程８ｂ：
【０１８０】
【化９５】
上記のヒドロキシ−メチル三環系化合物（化合物１４）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した後、デス・マーチン試薬（１３６ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（２７ｍｇ）を加えた。この反応混液を室温で２．５時間攪拌し、その後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えた。この反応混液を１５分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次に、この混液をカラムクロマトグラフィーで精製して三環性アルデヒド（化合物１５）を１６ｍｇ得た。
【０１８１】
工程９ｂ：
【０１８２】
【化９６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）に［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物１１）（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を氷浴で０°Ｃまで冷却した後、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、これを０°Ｃで１５分間攪拌した後、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４）（１４２ｍｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、この反応混液を室温まで加温することにより反応混液を調製した。この混液に工程８ｂからの粗三環性アルデヒド（化合物１５）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。粗三環性アルデヒド（化合物１０）を含有するこの反応混液を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してカラムクロマトグラフィーで分離することにより、生成物（化合物１６）を２５ｍｇ得た。１６：３９３（Ｍ＋１）、（目的化合物１６（トロンビン受容体Ｋｉ＝１２ｎＭ））。
【０１８３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物を少なくとも１種の別の心血管作用剤と共に投与することを包含する。この企図されている別の心血管作用剤は、式Ｉの化合物とは原子組成もしくは配列が異なるものである。本発明の新規化合物との組合せで用いることができる別の心血管作用剤としては、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗再狭窄および／または抗凝固活性を有する薬剤が挙げられる。このような薬剤は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を演じている他の疾患を含む血栓関連疾患の治療に有用である。好適な心血管作用剤は、アスピリンなどのトロンボキサンＡ２生合成阻害剤；セラトロダスト、ピコタミド、ラマトロバンなどのトロンボキサンアンタゴニスト；クロピドグレルなどのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）阻害剤；アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコクシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンアンタゴニスト；テゾセンタンなどのエンドセリンアンタゴニスト；ミルリノーネ（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、エノキシモーネ（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラート（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；カンドキサトリル、エカドトリルなどの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリンなどの抗凝固剤；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロリドなどの利尿剤；アブシキシマブ、エプチフィバチドなどの血小板凝集阻害剤；およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選ばれる。
【０１８４】
本発明の新規化合物との組合せで用いる薬剤の好ましい種類は、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿剤、および血小板凝集阻害剤である。上記組合せで用いるのに特に好ましいのは、アスピリン、カングレロールおよび／または二硫酸クロピドグレルである。
【０１８５】
本発明が式Ｉの化合物と別の心血管作用剤の組合せを含む場合、これら２種の有効成分は同時的または逐次的に併用投与してもよく、あるいは、式Ｉの化合物および別の心血管作用剤を医薬用として許容可能な担体中に含む単一の医薬組成物を投与することができる。この組合せの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻腔用スプレー剤などの任意の通常の剤型として個別に、または一緒に投与することができる。心血管作用剤の投与量は、出版資料に基づいて決めることができ、また、１回投与量あたり１乃至１，０００ｍｇの範囲としてもよい。
【０１８６】
本明細書では、「式Ｉの少なくとも１種の化合物」という用語は、医薬組成物または治療の方法において式Ｉの１乃至３種の異なる化合物を使用することができることを意味する。好ましくは、式Ｉの１種の化合物を使用する。同様に、「１種以上の別の心血管作用剤」とは、式Ｉの化合物と組合せて１乃至３種の別の薬剤を投与することができることを意味するが、式Ｉの化合物と組合せて１種の別の薬剤を投与することが好ましい。この別の心血管作用剤は、式Ｉの化合物に対して逐次的または同時的に投与することができる。
【０１８７】
式Ｉの個々の化合物とその他の心血管作用剤を別々の組成物として投与することになる場合、これらは、医薬用として許容可能な担体に加えられた式Ｉの化合物を含む１つの容器および医薬用として許容可能な担体に加えられた別の心血管作用剤を含む別の容器を１つのパッケージとして含むキットの形で提供することができ、その際、式Ｉの化合物およびその他の心血管作用剤は、その組合せが治療的に有効であるような量で存在する。キットは、たとえば、これらの成分を別々の時間間隔で投与しなければならない場合、またはこれらが別々の剤型である場合、併用を施行するのに有利である。
【０１８８】
式Ｉの化合物の活性は、以下の方法により測定することができる。
【０１８９】
トロンビン受容体アンタゴニストのイン・ビトロ試験方法
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。この容器をトリチウムラインに接続し、液体窒素中で凍結させ、排気した。次に、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をこのフラスコに加え、これを室温で２時間攪拌した。反応完了時に、過剰のトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。採取した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥して不安定なトリチウムを除去した。得られた固体ペプチドを水に再溶解させ、凍結乾燥工程を繰り返した。得られたトリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解させ、以下の条件でＨＰＬＣにより精製した：カラム、ビダック（Ｖｙｄａｃ）（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍＩ．Ｄ．；移動相、（Ａ）０．１％ＴＦＡ水溶液、（Ｂ）０．１％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液；勾配、（Ａ／Ｂ）１００／０から４０／６０まで３０分間；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍのＵＶ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣによる分析で９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性において１４．９ｍＣｉのバッチが得られた。
【０１９０】
血小板膜の調製
血小板膜は、ノース・ジャージー・ブラッド・センター（Ｎｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ）（イーストオレンジ（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ）、ニュージャージー州）から採取後４８時間以内に得た２０単位の濃縮血小板からＮａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ４５：１４５−１５１ （１９９５））の方法の変法を用いて調製した。全ての工程は、承認されたバイオハザード安全性条件下、４°Ｃで行った。血小板は、４°Ｃで２０分間１００×ｇで遠心して赤血球を除去した。上澄みをデカントし、３０００×ｇで１５分間遠心して血小板ペレットとした。この血小板を１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡに全量２００ｍｌとなるように再懸濁し、４４００×ｇで１０分間遠心した。この工程をさらに２回繰り返した。次いで、血小板を５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭＥＤＴＡに最終容量約３０ｍｌとなるように再懸濁し、ダウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）（商標）ホモジナイザーで２０ストロークホモジナイズした。膜を４１０００×ｇでペレット化し、４０乃至５０ｍｌの２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオスレイトールに再懸濁し、各１０ｍｌのアリコートを液体Ｎ２で凍結して−８０°Ｃで保存した。膜の調製を完了するために、各アリコートを解凍し、プールしてダウンスホモジナイザーで５ストロークホモジナイズした。膜はペレット化し、１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ中で３回洗浄し、２０乃至２５ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯに再懸濁した。膜の各アレコートは液体Ｎ２で凍結し、−８０°Ｃで保存した。膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。通常、濃縮血小板２０単位から膜蛋白質２５０ｍｇが得られた。蛋白質濃度はＬｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９３：２６５−２７５ （１９５１））によって測定した。
【０１９１】
ハイスループット・トロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイ
Ａｈｎほか（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ５１：３５０−３５６ （１９９７））のトロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイの変法を用いてトロンビン受容体アンタゴニストをスクリーニングした。このアッセイは、最終アッセイ容量２００μｌで９６穴ヌンク（Ｎｕｎｃ）プレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）を用いて行った。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを結合バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）でそれぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物の原液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）は、さらに１００％ＤＭＳＯで希釈した。特に示さない限り、１０μｌの希釈化合物溶液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに加え、１００μｌの膜（４０μｇ蛋白／ウェル）を添加して反応を開始させた。結合は５％ＤＭＳＯでは有意に阻害されなかった。化合物は３種類の濃度（０．１、１および１０μＭ）で試験した。各プレートはカバーで覆い、ラブ−ライン（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ）（商標）滴定プレートシェーカー（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ）を用いて室温で１時間穏やかに渦流混合した。パッカード・ユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ）（商標）ＧＦ／Ｃフィルタープレートを０．１％ポリエチレンイミンに少なくとも１時間浸漬した。インキュベートした膜は、パッカード・フィルターメイト（Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ）（商標）・ユニバーサル・ハーベスター（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて採取し、３００μｌの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡで素早く４回洗浄した。マイクロシント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ）（商標）２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに加え、これらのプレートをパッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（商標）マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ）でカウントした。特異的結合は、全結合から、過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下でみられる非特異的結合を差し引いたものと定義した。トロンビン受容体への［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ結合の化合物による％阻害は次の関係から計算した。
【０１９２】
【数１】
材料
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２はアナスペック社（ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．）（サンノゼ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ）、カリフォルニア州）によって特注合成されたものである。こりらのペプチドの純度は９５％超であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇマウンド社（ＥＧ＆ＧＭｏｕｎｄ）、マイアミズバーグ（Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ）、オハイオ州から購入した。このガスを引き続いて負荷し、ＩＮ／ＵＳシステムズ社（Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）トリソーバー（Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ）に貯蔵した。マイクロシント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ）（商標）２０シンチレーションカクテルは、パッカード・インストルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）から入手した。
【０１９３】
カンナビノイドＣＢ２受容体結合アッセイ
ヒト・カンナビノイドＣＢ２受容体への結合については、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒほか（１９９６， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２７８（３）， ９８９−９９）の方法を少し変えた方法を用いて行った。アッセイは全て、最終容量１００μｌで行った。試験化合物はＤＭＳＯに１０ｍＭとなるよう再懸濁した後、連続的に５０ｍＭトリス、ｐＨ７．１、３ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯで希釈した。ついで、各希釈試料の各アリコート（１０μｌ）を９６−穴マイクロタイタープレートの個々のウェルに移した。ヒトＣＢ２で形質転換したＣＨＯ／Ｋｉ細胞からの膜（リセプター・バイオロジー社（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ））を結合バッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％脂肪酸フリー・ウシ血清アルブミン）に再懸濁した後、結合反応に加えた（アッセイ当たり５０μｌ中約１５μｇ）。反応は、結合バッファーで希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（比活性＝１８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ニュー・イングランド・ニュークリア社（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）、マサチューセッツ州）を添加することで開始した。結合反応における最終リガンド濃度は０．４８ｎＭであった。室温で２時間インキュベーションした後、膜は、トムテック（ＴｏｍＴｅｃ）（商標）マッハ３Ｕ（Ｍａｃｈ ３Ｕ）９６−穴セル−ハーベスター（ハムデン（Ｈａｍｄｅｎ）、コネティカット州）を用い、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｐ−３１４３）したＧＦ−Ｃフィルタープレート（ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）−９６、パッカード社（Ｐａｃｋａｒｄ））を通して濾過することにより採取した。プレートは１００μｌの結合バッファーで１０回洗浄し、膜は風乾させた。膜の放射能は、トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（商標）ＮＸＴマイクロプレート・シンチレーション・アンド・ルミネッセンス・カウンター（ＮＸＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（パッカード社（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン（Ｍｅｒｉｄｅｎ）、コネティカット州）を用い、パッカード・オムニシント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ）（商標）２０シンチレーション液を添加後に定量した。プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（商標）２０ｂ（グラフパッド・ソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、サンディエゴ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、カリフォルニア州）を用いて非線形回帰解析を行った。
【０１９４】
上述の試験方法を用い、式Ｉの代表的化合物のトロンビン受容体ＩＣ５０値（すなわち、トロンビン受容体の５０％阻害がみられる濃度）は、１乃至１０００ｎＭ、好ましくは１乃至１００ｎＭ、より好ましくは１乃至２０ｎＭであることが分かった。ＣＢ２Ｋｉ値は１乃至１０００ｎＭ、好ましくは１乃至２００ｎＭ、より好ましくは１乃至１００ｎＭの範囲である。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、神経変性疾患、および癌を伴う疾患の治療においてトロンビン受容体アンタゴニストとして有用であり得るヒンバシン誘導体に関する。トロンビン受容体アンタゴニストは、プロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）としても知られている。また、本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性疾患、ならびに可逆性気道閉塞、慢性ぜんそく、気管支炎などの気道障害を治療するためのカンナビノイド（ＣＢ２）受容体阻害剤としても有用である。また、本発明は、上記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、種々の細胞型において様々な活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。このため、トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム動脈硬化性および線維増殖性疾患ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を演じている他の疾患の治療に有用であることが期待される。
【０００３】
トロンビン受容体アンタゴニストペプチドは、トロンビン受容体のアミノ酸の置換を伴う構造−活性研究に基づいて同定されたものである。Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９：４８７９−４８８７（１９９６）には、テトラ−およびペンタペプチド、例えば、Ｎ―トランス―シンナモイル―ｐ―フルオロＰｈｅ―ｐ―グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ―トランス―シンナモイル―ｐ―フルオロＰｈｅ―ｐ−グアジニノＰｈｅ−ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２が強力なトロンビン受容体アンタゴニストであることが開示されている。また、１９９４年２月１７日公開のＷＯ９４／０３４７９にはペプチド性トロンビン受容体アンタゴニストが開示されている。
【０００４】
カンナビノイド受容体は、Ｇ蛋白共役受容体のスーパーファミリーに属している。これらは、主として神経性のＣＢ１受容体と主として末梢性のＣＢ２受容体に分類される。これらの受容体は、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ＋２およびＫ＋電流を調節することによって生物活性を発揮する。ＣＢ１受容体の効果は主に中枢神経系と関連があるが、ＣＢ２受容体は気管支の収縮、免疫調節および炎症と関係のある末梢性効果を有すると考えられている。従って、選択的なＣＢ２受容体結合剤は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性疾患、ならびに可逆性気道閉塞、慢性ぜんそく、気管支炎などの気道障害を伴う疾患の管理において治療的有用性を有すると期待されている（Ｒ． Ｇ． Ｐｅｒｔｗｅｅ， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．６（８）：６３５（１９９９）；Ｍ． Ｂｅｎｓａｉｄ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６３（４）：９０８（２００３）。
【０００５】
式：
【０００６】
【化４１】
のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン受容体アンタゴニストであることが認められている。（＋）−ヒンバシンの全合成については、Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１１８：９８１２−９８１３（１９９６）に開示されている。
【０００７】
特許文献１、特許文献２、特許文献３（特許文献４）および米国特許出願第１０／２７１７１５号には、置換三環系トロンビン受容体アンタゴニストが開示されている。
【特許文献１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化４２】
で表される化合物であって、式中、
【００１０】
【化４３】
が、原子価の必要条件により可能になるような二重結合または一重結合を表し（但し、Ｒ１０またはＲ１１が結合する炭素が二重結合の一部である場合にはＲ１０またはＲ１１は存在しない）；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１１】
【化４４】
−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、式中、ｎ３は０乃至５、ｎ４およびｎ５は独立に０乃至２、ならびにＲ１２およびＲ１２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選ばれるものとし；
Ａ、Ｇ、Ｊ、ＭおよびＵが独立に
−Ｎ（Ｒ５４）−、
−（ＣＲ１Ｒ２）−、
−Ｏ−、
【００１２】
【化４５】
−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、および
【００１３】
【化４６】
からなる群から選ばれ（但し、これらの選択によって酸素または硫黄原子同士が隣接することにならないこと、ならびに、どの酸素、窒素または硫黄原子間にも少なくとも１つの炭素原子が出現すること、とする）；
ｎがそれぞれ独立に０、１または２であり（但し、全てのｎ変数が同時に０ではあり得ないこと、ならびに、ｎ変数の合計が７を超えることができないこと、とする）；
Ｋが
【００１４】
【化４７】
ＣＲ１−およびＮ−からなる群から選ばれ；
Ｈｅｔが１乃至１３個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選ばれる１乃至４個のヘテロ原子で構成される５乃至１４原子の単環式、二環式または三環式複素芳香族基であり（但し、上記複素芳香族基には酸素または硫黄原子同士の隣接は存在しないものとする）、環窒素はアルキル基と共にＮ−オキシドまたは四級基を形成することができるものとし、Ｈｅｔは環構成員の炭素原子によってＢと結合しているものとし、Ｈｅｔ基は１乃至４個の部分Ｗによって置換されているものとし、Ｗはそれぞれ独立に
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、
シクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているヘテロシクロアルキル、
Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−アリール−アルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ−（アルキル）−アミノアルキル、
チオアルキル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、
ハロゲン、
−ＮＲ４Ｒ５、
−ＳＨ、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、
アルキルチオ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
−ＯＣＨＲ６−フェニル、
フェノキシアルキル、
−ＮＨＣＯＲ１６、
−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、
ビフェニル、
−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７、−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されているアルコキシ
アリール、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基で置換されているアリール、
または−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル
からなる群から選ばれ、Ｈｅｔ環上の隣接する炭素原子は任意選択的にメチレンジオキシ基と環を形成することができるものとし；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミン、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれ；または
窒素に結合している場合のＲ１およびＲ２が一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１５】
【化４８】
から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子と共に４乃至１０原子の単環式もしくは二環式複素環を形成し（但し、環上のＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該複素環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ６が水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａが独立に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１６ｂが水素、
アルコキシ、
アルキル、
アルコキシアルキル−、
Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、
シクロアルキル、
Ｒ２１−アリール、
Ｒ２１−アリールアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、ハロ置換アルケニル、
アルキニル、ハロ置換アルキニル、
Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、
Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−
またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７が水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１８およびＲ１９が水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、または
シクロアルキル、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、
−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
からなる群から独立に選ばれる１個または２個の部分で置換されているアルキルであり； 或いは
Ｒ１８およびＲ１９がこれらの結合している窒素と共に、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１６】
【化４９】
からなる群から選ばれる１乃至３個のヘテロ環原子を有する４乃至１０個原子の単環式または二環式複素環を形成し（但し、ＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキル
から独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ２１が１乃至３個の部分であり、Ｒ２１がそれぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５
からなる群から選ばれ；
或いは隣接する２個のＲ２１部分がメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２が水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３が
【００１７】
【化５０】
であり、Ｒ３５およびＲ３６は独立に、水素、アルキル、およびＲ３７置換アルキルからなる群から選ばれるものとし、
Ｒ３７はＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選ばれるものとし；
或いは、Ｒ２３がアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、
ハロアルケニル、
アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アリール、
アラルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、または
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２もしくは−ＳＯ３Ｈでちかんされているアルキル
であり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が独立に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ２７が１乃至３個の部分であり、Ｒ２７がそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ２７がアルキルまたはシクロアルキルである場合はＲ２７は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいものとし；
Ｒ２８およびＲ２９が独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選ばれ；或いは
Ｒ２８およびＲ２９が一緒になって３乃至６環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３が独立に、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ３２およびＲ１０がこれらの結合している炭素と共に、または、Ｒ３３およびＲ１１がこれらの結合している炭素と共に、独立に３乃至１０原子のＲ４２置換炭素環を形成し；
または、４乃至１０原子のＲ４２置換複素環であって、Ｒ３２およびＲ１０が環を形成するかＲ３３およびＲ１１が環を形成する場合に前記任意の二重結合が存在しないという条件で、１乃至３個の環構成員が独立に−Ｏ−、−ＮＨ−およびＳＯ０−２−からなる群から選ばれる置換複素環を形成し；
Ｒ４２が水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２およびハロゲンからなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基であり；
或いは、Ｒ３２およびＲ３３が結合して下記式：
【００１８】
【化５１】
における環構造Ｑを形成し、
式中
Ｒ９は水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミン、チオヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から独立に選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至８個原子の融合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｒ−置換複素環（但し、ＳとＯは互いと隣接できないものとする）であり；或いは、
Ｑは、
【００１９】
【化５２】
であり；
式中、Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）から選ばれ；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）からなる群から選ばれ；Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ４およびＲ５は一緒になってこれらの結合する窒素と環を形成することができ、Ｒ４およびＲ５により形成される該環は＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよく；
或いは、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって３乃至６環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、該ヘテロスピロ環は炭素環原子を２乃至５個ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ環原子を１または２個含有するものとし；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、環Ｑが芳香族でＲ１０およびＲ１１を有する炭素原子同士が二重結合によって結合されている場合にはＲ１０およびＲ１１は存在しないという条件で、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選ばれるものとし；または
Ｒは１乃至５個の部分であり、Ｒはそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれるものとし；
Ｒ３４が１乃至３個の部分であり、Ｒ３４ がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
Ｒ３８が１乃至３個の部分であり、Ｒ３８がそれぞれ独立に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から選ばれ；または、隣接している環炭素上の２個のＲ３８基が融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９が１乃至３個の部分であり、Ｒ３９がそれぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４０が１乃至３個の部分であり、Ｒ４０がそれぞれ独立に、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から選ばれ；
Ｒ４１が水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２が１乃至３個の部分であり、Ｒ４２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれ；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５が独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４６が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７が１乃至３個の部分であり、Ｒ４７がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４８が水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、Ｒ４９およびＲ５０が一緒になって−（ＣＨ２） ４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−となり、これらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ５１およびＲ５２がこれらの結合している窒素原子と共に５乃至８環構成員を有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ５３が水素、アルキル、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアリール、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
ならびに
Ｒ５４が
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、
ジフルオロアルキル、
トリフルオロアルキル、
シクロアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１およびＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アリールアルキル、
アリールアルケニル、
ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシル、
アルコキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、
アミノアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
チオアルキル、および
尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているアルキルからなる群から選ばれる
化合物或いは該化合物の医薬用として許容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【００２０】
また、少なくとも１種の式Ｉの化合物および医薬用に許容可能な担体を含有する医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、炎症性の疾患もしくは症状、気道の疾患もしくは症状、癌、急性腎不全、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮機能不全、創傷もしくは脊髄損傷、またはこれらの症候もしくは結果を治療するためのトロンビン受容体アンタゴニストまたはＰＡＲ−１アンタゴニストとして有用であり得る。
【００２１】
本発明のトロンビン受容体アンタゴニスト化合物は、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム硬化、抗再狭窄および／または抗凝固活性を有することができる。本発明の化合物によって治療されるトロンビン関連疾患としては、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性および血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症性疾患および癌、ならびにトロンビンとその受容体が病理学的役割を演じている他の疾患が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の一部の実施態様は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を１種以上の他の心血管作用剤と組合せて使用する方法に関する。このような組み合わせは、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療するのに有用であり得る。本発明の組合せは、列挙した疾患の２種類以上を治療するのに有用な場合があることが企図されている。
【００２３】
また、医薬用として許容可能な担体中に、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の他の心血管作用剤との組合せの治療的有効量を含有する医薬組成物も提供する。
【００２４】
さらに、本発明の組合せは、単一包装容器中に少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物と心血管作用薬を含有する少なくとも１種の別の医薬組成物を含むキットとして提供できることが企図されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
詳細な説明
１実施態様として、本発明は、構造式Ｉで表される化合物であって、その種々の部分が上記のとおりである化合物またはその医薬用として許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００２６】
式Ｉの化合物について、式Ｉの化合物の実施の形態は以下の通りである：
【００２７】
【化５３】
式Ｉの化合物の別の実施の形態は以下の通りである：
【００２８】
【化５４】
【００２９】
【化５５】
【００３０】
【化５６】
【００３１】
【化５７】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００３２】
【化５８】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００３４】
【化５９】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００３６】
【化６０】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００３７】
【化６１】
であり；
Ｗが
【００３８】
【化６２】
である化合物またはその医薬用として許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の実施の形態として、
Ａが
【００４０】
【化６３】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００４１】
【化６４】
であり；
Ｗが
【００４２】
【化６５】
である化合物。
【００４３】
式Ｉの化合物の好ましい実施の形態として、
Ａが
【００４４】
【化６６】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００４５】
【化６７】
であり；
Ｗが
【００４６】
【化６８】
である化合物。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の好ましい実施の形態として、
Ａが
【００４８】
【化６９】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはフェニルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【００４９】
【化７０】
であり；
Ｗが
【００５０】
【化７１】
である化合物。
【００５１】
式Ｉの化合物のさらに別の好ましい実施の形態は以下の通りである：
【００５２】
【化７２】
【００５３】
【化７３】
【００５４】
【化７４】
【００５５】
【化７５】
【００５６】
【化７６】
【００５７】
【化７７】
【００５８】
【化７８】
式Ｉの化合物の他の好ましい実施の形態は以下の通りである：
【００５９】
【化７９】
または、これらの医薬用として許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００６０】
上記および本開示内容全体を通して用いた次の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「患者」にはヒトおよび動物の両方が含まれる。
【００６１】
「哺乳類」とは、ヒトおよびその他の哺乳動物を意味する。
【００６２】
「アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中に約１乃至約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。このアルキル基は鎖中に約１乃至約１２個の炭素原子を含むことが好ましい。より好ましくは、このアルキル基は鎖中に約１乃至約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよいその鎖中に約１乃至約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、或いは、同一または異なる１個以上の置換基であってそれぞれハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シアノアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選ばれる置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよい、鎖中に約２乃至約１５個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。このアルケニル基は、その鎖中に、好ましくは約２乃至約１２個の炭素原子、より好ましくは約２乃至約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよいその鎖中の約２乃至約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、或いは、同一または異なる１個以上の置換基であってそれぞれハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選ばれる置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
「アルキレン」とは、上記で定義したアルキル基から水素原子を除去してえられる二官能基を意味する。アルキレンの例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよい、鎖中に約２乃至約１５個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。このアルキニル基は、その鎖中に、好ましくは約２乃至約１２個の炭素原子、より好ましくは約２乃至約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよいその鎖中に約２乃至約６個の炭素原子を有する基を意味する。好適なアルキニル基の例としては、エチニル、プロビニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、或いは、同一または異なる１個以上の置換基であってそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選ばれる置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。
【００６６】
「アリール」とは、約６乃至約１４個の炭素原子、好ましくは約６乃至約１０個の炭素原子を含む単環式または多環式芳香族環系を意味する。このアリール基は、同一でも異なってもよい、本明細書で定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換さていてもよい。好適なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
「ヘテロアリール」とは、約５乃至約１４個の環原子、好ましくは約５乃至約１０個の環原子を含む単環式または多環式芳香族環系であって、その環原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独または組合せである芳香族環系を意味する。このヘテロアリールは約５乃至約６個の環原子を含むことが好ましい。この「ヘテロアリール」は、同一でも異なってもよい、本明細書で定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロアリールのルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適なヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分飽和ヘテロアリール部分をも指す。
【００６８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル基を意味する。このアラルキルは、好ましくは低級アルキル基を有する。好適なアラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのアルキルを介して行われる。
【００６９】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール基を意味する。このアルキルアリールは、好ましくは低級アルキル基を有する。好適なアルキルアリールの例はトリルであるが、これに限定されるものではない。親部分への結合はこのアリールを介して行われる。
【００７０】
「シクロアルキル」とは、約３乃至約１０個の炭素原子、好ましくは約５乃至約１０個の炭素原子を含む単環式または多環式非芳香族環系を意味する。このシクロアルキル環は、好ましくは約５乃至約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、同一でも異なってもよい、前述した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。好適な単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
「シクロアルキルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３乃至約１０個の炭素原子、好ましくは約５乃至約１０個の炭素原子を有する単環式または多環式非芳香族環系を意味する。このシクロアルケニル環は、好ましくは約５乃至約７環原子を含む。このシクロアルケニルは、同一でも異なってもよい、前述した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。好適な単環式シクロアルケニルの例としては、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な多環式シクロアルケニルの例はノルボミレニル（ｎｏｒｂｏｍｙｌｅｎｙｌ）であるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
「シクロアルケニルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００７５】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合している置換基であって、例えば、この環系上の可利用水素に置換している置換基を意味する。環系置換基は、同一又であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２ （但し、Ｙ１およびＹ２は、同一又であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選ばれる）からなる群から選ばれる。また、「環系置換基」は、ある環系の隣接する２個の炭素原子上の２個の可利用水素（各炭素上の１個の水素）に同時に置換する単一の部分を意味する場合もある。このような部分の例は、例えば、
【００７６】
【化８０】
などの部分を構成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００７７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの例としては、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「ヘテロシクリル」とは、約３乃至約１０個の環原子、好ましくは約５乃至約１０個の環原子を含む単環式または多環式非芳香族飽和環系であって、この環系のこれらの原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独または組合せである環系を意味する。この環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のどの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）などの基として保護されて存在する場合があり、このような保護も本発明の一部と考えられる。このヘテロシクリルは、同一でも異なってもよい、本明細書で定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「ヘテロシクレニル」とは、約３乃至約１０個の環原子、好ましくは約５乃至約１０個の環原子を有する単環式または多環式非芳香族環系であって、この環系中のこれらの原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄原子の単独または組合せであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する。この環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。このヘテロシクレニル環は、好ましくは約５乃至約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルのルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。このヘテロシクレニルは、先に定義した通りの１個以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよい。このヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適なヘテロシクレニル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは、親コアに（先に定義した）アルキル部分を介して結合した、先に定義した通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【００８２】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、ＯもしくはＳに隣接した炭素原子上に水酸基は存在せず、また、ＮもしくはＳ基が結合している炭素原子に別のヘテロ原子が隣接することはないことに留意されたい。従って、例えば、次の環：
【００８３】
【化８１】
には、２および５と印した炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００８４】
また、例えば次の部分：
【００８５】
【化８２】
のような互変異性型は、本発明の一部の実施態様として互いに同等とみなされることにも留意されたい。
【００８６】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが前述した通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。このアルキニルアルキルは、好ましくは低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。親部分への結合はこのアルキルを介して行われる。好適なアルキニルアルキルの例としては、プロパルギルメチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００８７】
「ヘテロアラルキル」とは、そのヘテロアリールおよびアルキルが前述した通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。このヘテロアラルキルは、好ましくは低級アルキル基を含有する。好適なアラルキル基の例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのアルキルを介して行われる。
【００８８】
「ヒドロキシアルキル」とは、そのアルキルが先に定義した通りであるＯＨ−アルキル基を意味する。このヒドロキシアルキルは、好ましくは低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、これらの中の各種の基は前述の通りである。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。このアシルは、好ましくは低級アルキルを含有する。好適なアシル基の例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
「アロイル」とは、そのアリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。好適な基の例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
「アルコキシ」とは、そのアルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのエーテル酸素を介して行われる。
【００９２】
「アリールオキシ」とは、そのアルキル基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのエーテル酸素を介して行われる。
【００９３】
「アラルキルオキシ」とは、そのアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアラルキルオキシ基の例としては、ベンジルオキシおよび１もしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのエーテル酸素を介して行われる。
【００９４】
「アルキルチオ」とは、そのアルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこの硫黄を介して行われる。
【００９５】
「アリールチオ」とは、そのアリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこの硫黄を介して行われる。
【００９６】
「アラルキルチオ」とは、そのアラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の例はベンジルチオであるが、これに限定されるものではない。親部分への結合はこの硫黄を介して行われる。
【００９７】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。
【００９８】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。
【００９９】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルであるが、これに限定されるものではない。親部分への結合はこのカルボニルを介して行われる。
【０１００】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。この基は、好ましくは低級アルキルである基である。親部分への結合はこのスルホニルを介して行われる。
【０１０１】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合はこのスルホニルを介して行われる。
【０１０２】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１個以上の水素が、その指定原子の存在する状況下での標準原子価を超えないこと、および置換により安定な化合物を生じることという条件で、示された群から選択されるもので置換されることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」もしくは「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度での単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分な堅牢性を有する化合物を意味する。
「置換されていてもよい」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意選択的な置換を意味する。
【０１０３】
化合物について「精製した」、「精製した状態の」または「単離・精製した状態の」という用語は、該化合物を合成工程もしくは天然源またはこれらの組合せから単離した後のその物理的状態のことを指す。従って、化合物について「精製した」、「精製した状態の」または「単離・精製した状態の」という用語は、精製工程または本明細書に記載もしくは当業者に周知の工程から、本明細書に記載もしくは当業者に周知の標準的な分析技術により特性を決定できるのに十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態のことを指す。
【０１０４】
また、本明細書の本文、図式、実施例および表中の満たされない結合価を有する全ての炭素およびヘテロ原子はこの結合価を満たすに十分な水素原子数を有すると仮定されていることに留意されたい。
【０１０５】
化合物中のある官能基が「保護されている」と呼ぶ時、これは、この化合物を反応に供した場合にその保護されている部位での望ましくない副反応を防ぐためにその基が修飾された状態にあることを意味する。保護基は、当業者によって、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書によって認められるものであることが好ましい。
【０１０６】
何らかの成分または式Ｉにおいて何らかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が２回以上出現する場合、各出現時のその定義は、ほかの全ての出現時のその定義から独立している。
【０１０７】
本明細書で用いている「組成物」という用語は、特定の各成分を特定の各量で含む生成物、および各特定量の各特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものである。
【０１０８】
また、本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も企図されている。プロドラッグについての検討は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬用として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血中での加水分解を介するなどの種々のメカニズムによって（例えば、代謝的もしくは化学的プロセスによって）生じ得る。プロドラッグの利用についての検討は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に示されている。
【０１０９】
例えば、式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬用として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば以下のような基でこの酸基の水素原子を置換することにより形成されるエステルを含むことができる：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子数４乃至９の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子数５乃至１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子数３乃至６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数４乃至７の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数５乃至８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数３乃至９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子数４乃至１０の１−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペジニノ−、ピロリジノもしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル。
【０１１０】
同様に、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば以下のような基でこのアルコール基の水素原子を置換することにより形成することができる：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（但し、各α−アミノアシル基は天然型Ｌ−アミノ酸群から独立に選ばれる）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物の水酸基の除去から生じる基）。
【０１１１】
式Ｉの化合物にアミン官能基が組み込まれている場合には、プロドラッグは、例えば以下のような基でこのアミン基の水素原子を置換することにより形成することができる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（但し、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくはベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルもしくは天然型α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（但し、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（但し、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（但し、Ｙ４はＨもしくはメチル、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル或いはピロリジン−１−イル）など。
【０１１２】
本発明の化合物の１種以上は非溶媒和の状態および水、エタノールなどの医薬用として許容可能な溶媒による溶媒和の状態で存在することができ、従って、本発明は溶媒和および非溶媒和の両方の状態を包含するものである。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的結合体を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む種々の程度のイオンおよび共有結合を伴う。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、その結晶固体の結晶格子中に１種以上の溶媒分子が組み込まれている場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「水和物」は、上記溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１３】
本発明の化合物の１種以上は任意選択的に溶媒和物へ変換することができる。溶媒和物の調製方法は一般的に知られている。すなわち、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．， ９３（３）， ６０１−６１１ （２００４）には、および水によるほか、酢酸エチルを用いた抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載されている。同様に、溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの調製についてＥ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ， ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ．， ５（１）， ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ６０３−６０４ （２００１）に記載されている。典型的な工程は、本発明の化合物を室温より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合液）に溶解し、この溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで、生じた結晶を標準的な方法で単離するものであるが、これに限定されるものではない。分析技術、例えば、赤外分光法によって、溶媒和物（水和物）としての結晶中に溶媒（水）の存在が明らかにされている。
【０１１４】
「有効量」または「治療的有効量」とは、前記の疾患を抑制し、従って、所望の治療、改善、抑制もしくは予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を表すものである。
【０１１５】
式Ｉの化合物は塩を形成することができるが、この塩も本発明の範囲内にある。本明細書において式Ｉの化合物という表現は、特に示さない限り、その塩という表現を包含するものと解釈される。本明細書で用いている「塩」という用語は、無機および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンもしくはイミダゾール類が挙げられるが、これらに限定されるものではない）および酸性部分（例えば、カルボン酸が挙げられるが、これに限定されるものではない）を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、これは本明細書で用いられている「塩」という用語の範囲内に包含される。塩としては、医薬用として許容可能な（すなわち、毒性のない、生理的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を当量のような量の酸もしくは塩基と、得られる塩が沈殿するような媒質もしくは水性媒質中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成される。
【０１１６】
酸付加塩の例としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から医薬用として有用な塩を形成するのに好適と一般に考えられている酸については、Ｐ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ； Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（ｌ） １−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．のホームページ）において検討されている。これらの開示内容については引用により本明細書に組み込まれている。
【０１１７】
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、（例えば、有機アミンである）ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性含窒素基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬品で四級化されていてもよい。
【０１１８】
そのような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の医薬用として許容可能な塩であり、全ての酸塩および塩基塩は本発明においてはフリー型の対応化合物と同等とみなされる。
【０１１９】
本化合物の医薬用として許容可能なエステルとしては、次のグループが挙げられる：（１）水酸基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、このエステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、もしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選ばれるカルボン酸エステル類；（２）アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル類；（３）アミノ酸エステル類（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４） ホスホン酸エステル類；および（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステル類。上記のリン酸エステル類はさらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されていてもよい。
【０１２０】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互変異性型（例えば、アミドもしくはイミド）として存在することができる。このような互変異性体は全て、本明細書では本発明の一部として企図されている。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、従って、種々の立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物の全ての立体異性体および、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を構成するものである。さらに、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物に二重結合または融合環が組み込まれている場合、シスおよびトランス体の両者ならびにこれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【０１２２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやモシャー酸塩化物のようなキラル助剤）と反応させてこれをジアステレオマー混合物に変換し、このジアステレオマー混合物を分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（加水分解）することによって、分離することができる。また、式Ｉの化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマー混合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分離することができる。
【０１２３】
また、式Ｉの化合物は種々の互変異性体として存在する可能性があるが、このような型は全て本発明の範囲に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン体も全て本発明に含まれる。
【０１２４】
エナンチオマー体（不斉炭素がなくても存在する場合がある）、回転異性体、アトロープ異性体およびジアステレオマー体を含む、各種置換基の不斉炭素のために存在し得るものなどの、本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプドラッグならびにこのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様、本発明の範囲内に企図されている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として混合されていても、または他の全ての、もしくは他の選ばれた立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、１９７４年版ＩＵＰＡＣ推奨で定義されているＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまるものである。
【０１２５】
また、本発明は、１個以上の原子が通常天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実以外は、本明細書に記載のものと同一である本発明化合物の同位体標識体も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０１２６】
式Ｉの化合物の一部の同位体標識体（例えば、３Ｈ標識体および１４Ｃ標識体）は、化合物および／または基質組織分布アッセイ法において有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易なため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性の増大（例えば、イン・ビボ半減期の延長または必要投与量の減少）によるある治療上の利点が得られる場合があり、従って、ある状況の下では好ましいことがある。式Ｉの化合物の同位体標識体は、一般に、後述のスキームおよび／または実施例に開示した手順に類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【０１２７】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含まれるものである。
【０１２８】
本発明の化合物の薬理学的性質。
【０１２９】
さらに別の実施態様として、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を調製する方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法では、この有効成分は通常、対象とする投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填もしくは液体充填）、構成用粉末、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに対して適切に選ばれ、従来の調剤慣行に合った適切な担体物質と混合して投与されることになる。例えば、錠剤もしくはカプセル剤として経口投与する場合、この有効薬剤成分は、経口用で毒性のない、医薬用として許容可能な任意の不活性担体、例えば、乳糖、澱粉、白糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状）などと組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、この混合物に適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混和することもできる。散剤および錠剤は、約５乃至約９５パーセントの本発明組成物を含むことができる。
【０１３０】
好適な結合剤としては、澱粉、ゲラチン、天然糖、コーンシロップ、アカシアなどの天然もしくは合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中でも、これらの投与形態での使用の場合、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられる。
【０１３１】
また、必要に応じて甘味剤、矯味矯臭剤および防腐剤も含有させることができる。上記した用語の一部、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては、以下でさらに詳しく述べる。
【０１３２】
さらに、本発明の組成物を徐放性製剤として製剤化することにより諸成分もしくは有効諸成分の任意の１種以上の放出の速度制御を可能にし、治療効果、すなわち、トロンビン受容体アンタゴニスト活性などを最大限に高めることができる。徐放のための好適な投与形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、または有効成分を含浸させた徐放性ポリマー・マトリックスであってこのような含浸もしくはカプセル化した多孔性ポリマー・マトリックスを含む錠剤状もしくはカプセルの形態にしたマトリックスが挙げられる。
【０１３３】
液状製剤としては、液剤、懸濁剤および乳化剤が挙げられる。例としては、注射剤における水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口液剤、懸濁剤および乳化剤における甘味剤およびおしゃぶりの追加を挙げることができる。また、液状製剤としては、鼻腔内投与用の液剤も挙げることができる。
【０１３４】
吸入に適したエアロゾル製剤としては、液剤および粉末状の固形剤を挙げることができ、これらは不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの医薬用として許容可能な担体と併用するができる。
【０１３５】
坐剤を調製するには、先ずカカオ脂などの脂肪酸グリセリド類の混合物のような低融点ワックスを溶融し、これに有効成分を攪拌もしくは同様な混和により均一に分散させる。次いで、この溶融した均一な混合液を都合よい大きさの型に注入し、冷却させることにより固化させる。
【０１３６】
また、使用直前に経口または非経口投与用の液状製剤に変換するための固形状製剤も挙げられる。このような液状剤型としては、液剤、懸濁剤および乳化剤が挙げられる。
【０１３７】
また、本発明の化合物は経皮的に送達可能なものとすることもできる。こうした経皮投与組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳化剤の形態をとることができ、また、この目的のために当技術分野で慣行的であるように、マトリクスもしくはリザーバタイプの経皮貼付剤に含ませることができる。
【０１３８】
また、本発明の化合物は、経口、静脈内、鼻腔内または皮下投与することもできる。
【０１３９】
また、本発明の化合物は、単位投与形態の製剤を構成することもできる。このような形態では、製剤は、有効成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するために効果的な量を含む適切な大きさの用量にさらに分割される。
【０１４０】
製剤の単位投与量における本発明の活性組成物の量は、特定の用途に応じて、一般に約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラムまで、好ましくは約１．０から約９５０ミリグラムまで、さらに好ましくは約１．０から約５００ミリグラムまで、典型的には約１から約２５０ミリグラムまで変化させたり調整することができる。実際に用いられる投与量は、患者の年齢、性、体重および治療すべき症状の重篤性によって変えることができる。このような手法は当業者に周知である。
【０１４１】
一般に、本有効成分を含有するヒト用の経口投与剤型は、１日当たり１または２回投与することができる。投与の量および頻度は、担当臨床医の判断に従って調節されることになる。経口投与の場合、一般的に推奨される１日の用法・用量は、１回または分割用量として、１日当たり約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラムまでの範囲とすることができる。
【０１４２】
以下に、有用な用語をいくつか説明する：
カプセル−有効成分を含む組成物を保持または含有させるための、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくは澱粉でできた特殊な容器またはエンクロージャのことを指す。硬殻カプセルは通常、比較的ゲル強度の高い骨および豚皮ゼラチンのブレンドでできている。カプセル自体には、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含ませることができる。
【０１４３】
錠剤−有効成分を適切な希釈剤と共に含有する圧縮または成形固形の剤型のことを指す。この錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧密法によって得られる混合物または造粒物の圧縮によって作製することができる。
【０１４４】
経口ゲル剤−有効成分を親水性半固形マトリクスに分散または可溶化したものを指す。
【０１４５】
構成用粉末とは、水またはジュースに懸濁させることができる、有効成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドのことを指す。
【０１４６】
希釈剤−通常、組成物または剤型の大部分を構成する物質のことを指す。好適な希釈剤としては、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖；小麦、トウモロコシおよびジャガイモ由来の澱粉；ならびに微結晶性セルロースなどのセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０から約９０重量％まで、好ましくは約２５から約７５重量％まで、さらに好ましくは約３０から約６０重量％まで、さらに好ましくは約１２から約６０重量％までの範囲とすることができる。
【０１４７】
崩壊剤−組成物に添加されてこれが粉々になる（崩壊する）のを促進し薬剤を放出させる物質のことを指す。好適な崩壊剤としては、澱粉；デンプングリコール酸ナトリウムなどの「冷水可溶性」化工澱粉；ローカストビーン、カラヤ、ガー、トラガカント、寒天などの天然および合成ガム；メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸類；ベントナイトなどの粘土；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２から約１５重量％まで、好ましくは約４から約１０重量％までの範囲とすることができる。
【０１４８】
結合剤−粉末同士を結合または「接着」させ、顆粒を形成させることによりこれらを凝集性にし、従って、製剤化において「接着剤」として働く物質のことをいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な凝集強さを増加させる。好適な結合剤としては、白糖などの糖；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来の澱粉；アカシア、ゼラチン、トラガントなどの天然ガム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウムなどの海藻の誘導体；メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系物質；ポリビニルピロリドン；およびケイ酸アルミウニムマグネシウムなどの無機物質が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２から約２０重量％まで、好ましくは約３から約１０重量％まで、さらに好ましくは約３から約６重量％までの範囲とすることができる。
【０１４９】
滑沢剤−剤型に添加されることによって圧縮後の錠剤、顆粒などが、摩擦もしくは摩耗を減らすことで鋳型もしくは金型から離型するのを可能にする物質のことを意味する。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属塩；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシンなどの水溶性滑沢剤が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびこれと打錠機の部品との間に存在しなければならないので、圧縮前の最も最後の工程で添加されるのが通常である。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２から約５重量％まで、好ましくは約０．５から約２重量％まで、さらに好ましくは約０．３から約１．５重量％までの範囲とすることができる。
【０１５０】
グリデント−ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を流動が円滑かつ均一となるよう改善する物質。好適なグリデントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグリデントの量は、全組成物の約０．１から約５重量％まで、好ましくは約０．５から約２重量％までの範囲とすることができる。
【０１５１】
着色剤−組成物または剤型を着色させる賦形剤。このような賦形剤としては、食品用色素、および白土もしくは酸化アルミニウムなどの適切な吸着体上に吸着させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１から約５重量％まで、好ましくは約０．１から約１重量％まで変化させることができる。
【０１５２】
生物学的利用能−標準または対照と比べた場合の、有効薬剤成分または治療成分がある投与剤型から全身循環中に吸収される率および程度のことを指す。
【０１５３】
錠剤を作製する通常の方法は既知である。このような方法としては、直接圧縮、圧密化によって得られる造粒物の圧縮などの乾式方法、または湿式方法、あるいは他の特殊な方法が挙げられる。また、他の投与剤型、例えば、カプセル剤、坐剤などを作製する通常の方法も周知のものである。
【０１５４】
複合療法をこれを必要としている患者に施行する場合、組み合わせる治療剤、またはこれらの治療剤を含む１種もしくは複数の組成物を、例えば、逐次的、併用的、同時的などの任意の順序で投与することができる。このような複合療法における各有効成分の量は、異なる量（投与量）でも同一量（投与量）でもよい。また、「医薬組成物」という用語は、任意の医薬として不活性な賦形剤と共に、１種を超える（例えば、２種の）医薬として活性な薬剤、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載した別の薬剤のリストから選ばれる別の薬剤からなるバルク組成物および個々の投与単位の両方を包含するものである。バルク組成物および各個々の投与単位は、上記「１種を超える医薬として活性な薬剤」の一定量を含有することができる。バルク組成物とは、個々の投与単位にまだ形成されていないものである。投与単位の実例は、錠剤、丸剤などの経口投与単位である。同様に、また、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の方法は、上記バルク組成物および個々の投与単位の投与を包含するものである。従って、例示として、式Ｉの化合物および抗ウイルス剤を一定量（投与量）で単一の投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）に含有させることができる。一定量の２種の活性化合物を含有するこのような単一投与単位の市販例は、バイトリン（ＶＹＴＯＲＩＮ）（登録商標）（メルク・シェリング−プラウ・ファーマスーティカルズ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ケニルワース（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ）、ニュージャージー州）である。
【０１５５】
前述のように、本発明は、本発明化合物の互変異性体、回転異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体をも包含する。従って、当業者なら理解するように、本発明化合物の一部は、適切な異性体として存在することができる。このような変形形態は、本発明の範囲内にあることが企図されている。
【０１５６】
本発明の別の実施態様では、本明細書に開示した化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野で既知のいくつかの技術によって製造することができる。例示的な手順を以下の反応スキキームで概説する。この例示は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。他の機構経路および類似の構造が存在することは当業者には明瞭に理解されよう。
【実施例】
【０１５７】
スキーム１
【０１５８】
【化８３】
あるいは、
【０１５９】
【化８４】
本発明に記載の目的化合物の合成は、セリンメチルエステル１で出発するスキーム１で説明しており（ここで留意すべきは、本発明はＤ−セリンメチルエステルで出発しているが、同様な化学反応を用いＬ−セリンメチルエステルで出発することにより、請求の範囲に記載されている発明の他の実施の形態を得ることができる）、このエステルに対してベンズアルデヒド２による還元的アミノ化を行うと、Ｎ−ベンジル化セリン誘導体３が得られた。このＮ−ベンジル化セリン誘導体３をカルボニルジイミダゾールで処理すると、カルボニルジイミダゾールメチルエステル４が得られた。この化合物４のメチルエステルをＢＢｒ３を用いて脱保護した後、塩化オキサリル処理し、この処理により酸塩化物の形成が媒介された。この酸塩化物をフリーデル−クラフツ反応させることにより三環性ケトン６が得られた。６を二ヨウ化サマリウムで処理すると、ヨード三環式化合物が形成され、これを塩基と反応させると、エポキシド８が得られ、さらにこれを水素化分解開環させた後、デス・マーチン酸化することによりアルデヒド１０が得られた。エモンズ・ワズワース（Ｅｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ）反応の条件下でアルデヒド１０をホスホン酸エステル１１と縮合させると、オレフィン１２および１３が得られた。あるいは、８をロジウムを用いて触媒的に還元することによりパーヒドロイソキノリン誘導体１４を得ることができ、これを上記プロトコルを用いて最終産物１６に変換することができた。
実施例１：１０−｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−オキザゾロ［３，４−ｂ］イソキノリン−３−オンの作製
工程１：
【０１６０】
【化８５】
Ｄ−セリン（７．７１ｇ、４９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（７．６ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（９．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で週末にかけて攪拌した。この混合物を２００ｍＬのエーテル中に注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３で乾燥した。溶媒を除去し、残渣のメチルエステル（化合物３）をカラムクロマトグラフィーで精製してこのメチルエステルを３．４１ｇ得た。
【０１６１】
工程２：
【０１６２】
【化８６】
工程１のメチルエステル生成物（３．４１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および４０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（３．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液から溶媒を除去し、残渣のカルボニルジイミダゾールメチルエステルをさらにカラムクロマトグラフィーで精製してカルボニルジイミダゾールメチルエステルを２．５ｇ得た。
【０１６３】
工程３：
【０１６４】
【化８７】
工程２のカルボニルジイミダゾールメチルエステル（２．３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、０°Ｃで１Ｎ ＢＢｒ３を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌した後、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去して粗カルボン酸（化合物５）を２．１ｇ得た。
【０１６５】
工程４：
【０１６６】
【化８８】
上記の粗カルボン酸（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０°Ｃまで冷却した。この溶液に塩化オキサリル（１ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣として粗生成物を得た。この粗生成物を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に加えた後、ＡｌＣｌ３（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を窒素雰囲気中２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この塩化メチレン希釈液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して三環性ケトン（化合物６）を０．３４ｇ得た。
【０１６７】
工程５：
【０１６８】
【化８９】
この三環性ケトン（化合物６）（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０°ＣでＮ２雰囲気下乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中にサマリウム（１．３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を懸濁して調製したサマリアン溶液に滴下した。この混液を０°Ｃで２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製してヨード三環式化合物（化合物７）を７３ｍｇ得た。
【０１６９】
工程６：
【０１７０】
【化９０】
このヨウ化メチル三環式誘導体（化合物７）（３２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５５％ＮａＨ（１６６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を一夜撹拌し、得られた三環性エポキシドをさらにカラムクロマトグラフィーで精製して三環性エポキシド（化合物８）を１５０ｍｇ得た。
【０１７１】
工程７：
【０１７２】
【化９１】
上記の三環性エポキシド（化合物８）（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を用い１気圧（約１４ｐｓｉ）Ｈ２で４時間水素添加し、得られたヒドロキシメチル三環式化合物（化合物９）をさらにカラムクロマトグラフィーで精製して化合物９を１００ｍｇ得た。
【０１７３】
工程８：
【０１７４】
【化９２】
上記のヒドロキシメチル三環式化合物（化合物９）（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に加えた後、デス・マーチン試薬（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混液を室温で２時間４０分攪拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ）と混合した。次いで、この混液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗三環性アルデヒド（化合物１０）を得、これを精製しないで次の工程に用いることとした。
【０１７５】
工程９：
【０１７６】
【化９３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）に［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物１１）（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を氷浴で０°Ｃまで冷却した後、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、これを０°Ｃで１５分間攪拌した後、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４）（１４２ｍｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、この反応混液を室温まで加温することにより反応混液を調製した。この混液に工程８からの粗三環性アルデヒド（化合物１０）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。粗三環性アルデヒド（化合物１０）を含有するこの反応混液を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してカラムクロマトグラフィーで分離することにより、ベンジルの炭素において異性体である目的化合物１２および１３が得られた。目的化合物１２：３８７（Ｍ＋１）；トロンビン受容体アンタゴニスト活性：１μＭで２７％阻害、および１３：３８７（Ｍ＋１）；トロンビン受容体アンタゴニスト活性：１μＭで１５％阻害。
【０１７７】
実施例２：１０−｛２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝デカヒドロ−オキサゾロ［３，４−ｂ］イソキノリン−３−オン
工程７ｂ：
【０１７８】
【化９４】
あるいは、三環性エポキシド（化合物８）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２００ｍｇの５％Ｒｈ／Ｃ触媒と共にメタノール（５ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．２ｍＬ）を加え、この反応混液に対し、中圧（４５乃至５０ｐｓｉ）で一夜水素添加を行った。触媒を反応混液から濾過し、溶媒を除去してヒドロキシ−メチル三環系化合物（化合物１４）（３５ｍｇ）を得た。
【０１７９】
工程８ｂ：
【０１８０】
【化９５】
上記のヒドロキシ−メチル三環系化合物（化合物１４）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した後、デス・マーチン試薬（１３６ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（２７ｍｇ）を加えた。この反応混液を室温で２．５時間攪拌し、その後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えた。この反応混液を１５分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次に、この混液をカラムクロマトグラフィーで精製して三環性アルデヒド（化合物１５）を１６ｍｇ得た。
【０１８１】
工程９ｂ：
【０１８２】
【化９６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）に［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物１１）（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を氷浴で０°Ｃまで冷却した後、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、これを０°Ｃで１５分間攪拌した後、チタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４）（１４２ｍｇ、０．５ｍｏｌ）を加え、この反応混液を室温まで加温することにより反応混液を調製した。この混液に工程８ｂからの粗三環性アルデヒド（化合物１５）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。粗三環性アルデヒド（化合物１０）を含有するこの反応混液を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してカラムクロマトグラフィーで分離することにより、生成物（化合物１６）を２５ｍｇ得た。１６：３９３（Ｍ＋１）、（目的化合物１６（トロンビン受容体Ｋｉ＝１２ｎＭ））。
【０１８３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物を少なくとも１種の別の心血管作用剤と共に投与することを包含する。この企図されている別の心血管作用剤は、式Ｉの化合物とは原子組成もしくは配列が異なるものである。本発明の新規化合物との組合せで用いることができる別の心血管作用剤としては、抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗再狭窄および／または抗凝固活性を有する薬剤が挙げられる。このような薬剤は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を演じている他の疾患を含む血栓関連疾患の治療に有用である。好適な心血管作用剤は、アスピリンなどのトロンボキサンＡ２生合成阻害剤；セラトロダスト、ピコタミド、ラマトロバンなどのトロンボキサンアンタゴニスト；クロピドグレルなどのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）阻害剤；アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコクシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、エプロサルタンなどのアンジオテンシンアンタゴニスト；テゾセンタンなどのエンドセリンアンタゴニスト；ミルリノーネ（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、エノキシモーネ（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラート（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ベナザプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；カンドキサトリル、エカドトリルなどの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；キシメラガトラン、フォンダパリン、エノキサパリンなどの抗凝固剤；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、アミロリドなどの利尿剤；アブシキシマブ、エプチフィバチドなどの血小板凝集阻害剤；およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選ばれる。
【０１８４】
本発明の新規化合物との組合せで用いる薬剤の好ましい種類は、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿剤、および血小板凝集阻害剤である。上記組合せで用いるのに特に好ましいのは、アスピリン、カングレロールおよび／または二硫酸クロピドグレルである。
【０１８５】
本発明が式Ｉの化合物と別の心血管作用剤の組合せを含む場合、これら２種の有効成分は同時的または逐次的に併用投与してもよく、あるいは、式Ｉの化合物および別の心血管作用剤を医薬用として許容可能な担体中に含む単一の医薬組成物を投与することができる。この組合せの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻腔用スプレー剤などの任意の通常の剤型として個別に、または一緒に投与することができる。心血管作用剤の投与量は、出版資料に基づいて決めることができ、また、１回投与量あたり１乃至１，０００ｍｇの範囲としてもよい。
【０１８６】
本明細書では、「式Ｉの少なくとも１種の化合物」という用語は、医薬組成物または治療の方法において式Ｉの１乃至３種の異なる化合物を使用することができることを意味する。好ましくは、式Ｉの１種の化合物を使用する。同様に、「１種以上の別の心血管作用剤」とは、式Ｉの化合物と組合せて１乃至３種の別の薬剤を投与することができることを意味するが、式Ｉの化合物と組合せて１種の別の薬剤を投与することが好ましい。この別の心血管作用剤は、式Ｉの化合物に対して逐次的または同時的に投与することができる。
【０１８７】
式Ｉの個々の化合物とその他の心血管作用剤を別々の組成物として投与することになる場合、これらは、医薬用として許容可能な担体に加えられた式Ｉの化合物を含む１つの容器および医薬用として許容可能な担体に加えられた別の心血管作用剤を含む別の容器を１つのパッケージとして含むキットの形で提供することができ、その際、式Ｉの化合物およびその他の心血管作用剤は、その組合せが治療的に有効であるような量で存在する。キットは、たとえば、これらの成分を別々の時間間隔で投与しなければならない場合、またはこれらが別々の剤型である場合、併用を施行するのに有利である。
【０１８８】
式Ｉの化合物の活性は、以下の方法により測定することができる。
【０１８９】
トロンビン受容体アンタゴニストのイン・ビトロ試験方法
［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。この容器をトリチウムラインに接続し、液体窒素中で凍結させ、排気した。次に、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をこのフラスコに加え、これを室温で２時間攪拌した。反応完了時に、過剰のトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。採取した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥して不安定なトリチウムを除去した。得られた固体ペプチドを水に再溶解させ、凍結乾燥工程を繰り返した。得られたトリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解させ、以下の条件でＨＰＬＣにより精製した：カラム、ビダック（Ｖｙｄａｃ）（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍＩ．Ｄ．；移動相、（Ａ）０．１％ＴＦＡ水溶液、（Ｂ）０．１％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液；勾配、（Ａ／Ｂ）１００／０から４０／６０まで３０分間；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍのＵＶ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、ＨＰＬＣによる分析で９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性において１４．９ｍＣｉのバッチが得られた。
【０１９０】
血小板膜の調製
血小板膜は、ノース・ジャージー・ブラッド・センター（Ｎｏｒｔｈ Ｊｅｒｓｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ）（イーストオレンジ（Ｅａｓｔ Ｏｒａｎｇｅ）、ニュージャージー州）から採取後４８時間以内に得た２０単位の濃縮血小板からＮａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ４５：１４５−１５１ （１９９５））の方法の変法を用いて調製した。全ての工程は、承認されたバイオハザード安全性条件下、４°Ｃで行った。血小板は、４°Ｃで２０分間１００×ｇで遠心して赤血球を除去した。上澄みをデカントし、３０００×ｇで１５分間遠心して血小板ペレットとした。この血小板を１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡに全量２００ｍｌとなるように再懸濁し、４４００×ｇで１０分間遠心した。この工程をさらに２回繰り返した。次いで、血小板を５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭＥＤＴＡに最終容量約３０ｍｌとなるように再懸濁し、ダウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）（商標）ホモジナイザーで２０ストロークホモジナイズした。膜を４１０００×ｇでペレット化し、４０乃至５０ｍｌの２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオスレイトールに再懸濁し、各１０ｍｌのアリコートを液体Ｎ２で凍結して−８０°Ｃで保存した。膜の調製を完了するために、各アリコートを解凍し、プールしてダウンスホモジナイザーで５ストロークホモジナイズした。膜はペレット化し、１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ中で３回洗浄し、２０乃至２５ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯに再懸濁した。膜の各アレコートは液体Ｎ２で凍結し、−８０°Ｃで保存した。膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。通常、濃縮血小板２０単位から膜蛋白質２５０ｍｇが得られた。蛋白質濃度はＬｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９３：２６５−２７５ （１９５１））によって測定した。
【０１９１】
ハイスループット・トロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイ
Ａｈｎほか（Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ５１：３５０−３５６ （１９９７））のトロンビン受容体放射性リガンド結合アッセイの変法を用いてトロンビン受容体アンタゴニストをスクリーニングした。このアッセイは、最終アッセイ容量２００μｌで９６穴ヌンク（Ｎｕｎｃ）プレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）を用いて行った。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを結合バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）でそれぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物の原液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）は、さらに１００％ＤＭＳＯで希釈した。特に示さない限り、１０μｌの希釈化合物溶液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに加え、１００μｌの膜（４０μｇ蛋白／ウェル）を添加して反応を開始させた。結合は５％ＤＭＳＯでは有意に阻害されなかった。化合物は３種類の濃度（０．１、１および１０μＭ）で試験した。各プレートはカバーで覆い、ラブ−ライン（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ）（商標）滴定プレートシェーカー（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ）を用いて室温で１時間穏やかに渦流混合した。パッカード・ユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ）（商標）ＧＦ／Ｃフィルタープレートを０．１％ポリエチレンイミンに少なくとも１時間浸漬した。インキュベートした膜は、パッカード・フィルターメイト（Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ）（商標）・ユニバーサル・ハーベスター（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて採取し、３００μｌの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡで素早く４回洗浄した。マイクロシント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ）（商標）２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに加え、これらのプレートをパッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（商標）マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ）でカウントした。特異的結合は、全結合から、過剰（５０μＭ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下でみられる非特異的結合を差し引いたものと定義した。トロンビン受容体への［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ結合の化合物による％阻害は次の関係から計算した。
【０１９２】
【数１】
材料
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２はアナスペック社（ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．）（サンノゼ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ）、カリフォルニア州）によって特注合成されたものである。こりらのペプチドの純度は９５％超であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆Ｇマウンド社（ＥＧ＆ＧＭｏｕｎｄ）、マイアミズバーグ（Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ）、オハイオ州から購入した。このガスを引き続いて負荷し、ＩＮ／ＵＳシステムズ社（Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）トリソーバー（Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ）に貯蔵した。マイクロシント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ）（商標）２０シンチレーションカクテルは、パッカード・インストルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）から入手した。
【０１９３】
カンナビノイドＣＢ２受容体結合アッセイ
ヒト・カンナビノイドＣＢ２受容体への結合については、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒほか（１９９６， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２７８（３）， ９８９−９９）の方法を少し変えた方法を用いて行った。アッセイは全て、最終容量１００μｌで行った。試験化合物はＤＭＳＯに１０ｍＭとなるよう再懸濁した後、連続的に５０ｍＭトリス、ｐＨ７．１、３ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯで希釈した。ついで、各希釈試料の各アリコート（１０μｌ）を９６−穴マイクロタイタープレートの個々のウェルに移した。ヒトＣＢ２で形質転換したＣＨＯ／Ｋｉ細胞からの膜（リセプター・バイオロジー社（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ））を結合バッファー（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．１、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％脂肪酸フリー・ウシ血清アルブミン）に再懸濁した後、結合反応に加えた（アッセイ当たり５０μｌ中約１５μｇ）。反応は、結合バッファーで希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（比活性＝１８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ニュー・イングランド・ニュークリア社（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）、マサチューセッツ州）を添加することで開始した。結合反応における最終リガンド濃度は０．４８ｎＭであった。室温で２時間インキュベーションした後、膜は、トムテック（ＴｏｍＴｅｃ）（商標）マッハ３Ｕ（Ｍａｃｈ ３Ｕ）９６−穴セル−ハーベスター（ハムデン（Ｈａｍｄｅｎ）、コネティカット州）を用い、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｐ−３１４３）したＧＦ−Ｃフィルタープレート（ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）−９６、パッカード社（Ｐａｃｋａｒｄ））を通して濾過することにより採取した。プレートは１００μｌの結合バッファーで１０回洗浄し、膜は風乾させた。膜の放射能は、トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（商標）ＮＸＴマイクロプレート・シンチレーション・アンド・ルミネッセンス・カウンター（ＮＸＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）（パッカード社（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン（Ｍｅｒｉｄｅｎ）、コネティカット州）を用い、パッカード・オムニシント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｍｎｉｓｃｉｎｔ）（商標）２０シンチレーション液を添加後に定量した。プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（商標）２０ｂ（グラフパッド・ソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、サンディエゴ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、カリフォルニア州）を用いて非線形回帰解析を行った。
【０１９４】
上述の試験方法を用い、式Ｉの代表的化合物のトロンビン受容体ＩＣ５０値（すなわち、トロンビン受容体の５０％阻害がみられる濃度）は、１乃至１０００ｎＭ、好ましくは１乃至１００ｎＭ、より好ましくは１乃至２０ｎＭであることが分かった。ＣＢ２Ｋｉ値は１乃至１０００ｎＭ、好ましくは１乃至２００ｎＭ、より好ましくは１乃至１００ｎＭの範囲である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
で表される化合物であって、式中、
【化２】
が、原子価の必要条件により可能になるような二重結合または一重結合を表し（但し、Ｒ１０またはＲ１１が結合する炭素が二重結合の一部である場合にはＲ１０またはＲ１１は存在しない）；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、式中、ｎ３は０乃至５、ｎ４およびｎ５は独立に０乃至２、ならびにＲ１２およびＲ１２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選ばれるものとし；
Ａ、Ｇ、Ｊ、ＭおよびＵが独立に
−Ｎ（Ｒ５４）−、
−（ＣＲ１Ｒ２）−、
−Ｏ−、
【化４】
−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、および
【化５】
からなる群から選ばれ（但し、Ａ、Ｇ、Ｊ、ＭおよびＵの選択によって酸素または硫黄原子同士が隣接することにならないこと、ならびに、どの酸素、窒素または硫黄原子間にも少なくとも１つの炭素原子が出現すること、とする）；
ｎがそれぞれ独立に０、１または２であり（但し、全てのｎ変数が同時に０ではあり得ないこと、ならびに、ｎ変数の合計が７を超えることができないこと、とする）；
Ｋが
【化６】
−ＣＲ１−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｈｅｔが１乃至１３個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選ばれる１乃至４個のヘテロ原子で構成される５乃至１４原子の単環式、二環式または三環式複素芳香族基であり（但し、上記複素芳香族基には酸素または硫黄原子同士の隣接は存在しないものとする）、環窒素はアルキル基と共にＮ−オキシドまたは四級基を形成することができるものとし、Ｈｅｔは環構成員の炭素原子によってＢと結合しているものとし、Ｈｅｔ基は１乃至４個の部分Ｗによって置換されているものとし、Ｗはそれぞれ独立に
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、
シクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているヘテロシクロアルキル、
Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−アリール−アルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ−（アルキル）−アミノアルキル、
チオアルキル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、
ハロゲン、
−ＮＲ４Ｒ５、
−ＳＨ、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、
アルキルチオ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
−ＯＣＨＲ６−フェニル、
フェノキシアルキル、
−ＮＨＣＯＲ１６、
−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、
ビフェニル、
−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７、−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されているアルコキシ
アリール、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基で置換されているアリール、
または−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル
からなる群から選ばれ、Ｈｅｔ環上の隣接する炭素原子は任意選択的にメチレンジオキシ基と環を形成することができるものとし；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミン、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれ；または
窒素に結合している場合のＲ１およびＲ２が一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化７】
から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子と共に４乃至１０原子の単環式もしくは二環式複素環を形成し（但し、環上のＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該複素環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ６が水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａが独立に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１６ｂが水素、
アルコキシ、
アルキル、
アルコキシアルキル−、
Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、
シクロアルキル、
Ｒ２１−アリール、
Ｒ２１−アリールアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、ハロ置換アルケニル、
アルキニル、ハロ置換アルキニル、
Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、
Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−
またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７が水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１８およびＲ１９が水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、または
シクロアルキル、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、
−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
からなる群から独立に選ばれる１個または２個の部分で置換されているアルキルであり；或いは
Ｒ１８およびＲ１９がこれらの結合している窒素と共に、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化８】
からなる群から選ばれる１乃至３個のヘテロ環原子を有する４乃至１０個原子の単環式または二環式複素環を形成し（但し、ＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキル
から独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ２１が１乃至３個の部分であり、Ｒ２１がそれぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５
からなる群から選ばれ；
或いは隣接する２個のＲ２１部分がメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２が水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３が
【化９】
であり、Ｒ３５およびＲ３６は独立に、水素、アルキル、およびＲ３７置換アルキルからなる群から選ばれるものとし、
Ｒ３７はＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選ばれるものとし；
或いは、Ｒ２３がアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、
ハロアルケニル、
アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アリール、
アラルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、または
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２もしくは−ＳＯ３Ｈで置換されているアルキル
であり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が独立に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ２７が１乃至３個の部分であり、Ｒ２７がそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ２７がアルキルまたはシクロアルキルである場合はＲ２７は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいものとし；
Ｒ２８およびＲ２９が独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選ばれ；或いは
Ｒ２８およびＲ２９が一緒になって３乃至６環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３が独立に、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ３２およびＲ１０がこれらの結合している炭素と共に、または、Ｒ３３およびＲ１１がこれらの結合している炭素と共に、独立に３乃至１０原子のＲ４２置換炭素環を形成し；
または、４乃至１０原子のＲ４２置換複素環であって、Ｒ３２およびＲ１０が環を形成するかＲ３３およびＲ１１が環を形成する場合に前記任意の二重結合が存在しないという条件で、１乃至３個の環構成員が独立に−Ｏ−、−ＮＨ−およびＳＯ０−２−からなる群から選ばれる置換複素環を形成し；
Ｒ４２が水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２およびハロゲンからなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基であり；
或いは、Ｒ３２およびＲ３３が結合して下記式：
【化１０】
における環構造Ｑを形成し、
式中
Ｒ９は水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミン、チオヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から独立に選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至８個原子の融合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｒ−置換複素環（但し、ＳとＯは互いと隣接できないものとする）であり；或いは、
Ｑは、
【化１１】
であり；
式中、Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）から選ばれ；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）からなる群から選ばれ；Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ４およびＲ５は一緒になってこれらの結合する窒素と環を形成することができ、Ｒ４およびＲ５により形成される該環は＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよく；
或いは、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって３乃至６環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、該ヘテロスピロ環は炭素環原子を２乃至５個ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ環原子を１または２個含有するものとし；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、環Ｑが芳香族でＲ１０およびＲ１１を有する炭素原子同士が二重結合によって結合されている場合にはＲ１０およびＲ１１は存在しないという条件で、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選ばれるものとし；または
Ｒは１乃至５個の部分であり、Ｒはそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれるものとし；
Ｒ３４が１乃至３個の部分であり、Ｒ３４ がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
Ｒ３８が１乃至３個の部分であり、Ｒ３８がそれぞれ独立に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から選ばれ；または、隣接している環炭素上の２個のＲ３８基が融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９が１乃至３個の部分であり、Ｒ３９がそれぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４０が１乃至３個の部分であり、Ｒ４０がそれぞれ独立に、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から選ばれ；
Ｒ４１が水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２が１乃至３個の部分であり、Ｒ４２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれ；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５が独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４６が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７が１乃至３個の部分であり、Ｒ４７がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４８が水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、Ｒ４９およびＲ５０が一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−となり、これらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ５１およびＲ５２がこれらの結合している窒素原子と共に５乃至８環構成員を有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ５３が水素、アルキル、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアリール、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
ならびに
Ｒ５４が
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、
ジフルオロアルキル、
トリフルオロアルキル、
シクロアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アリールアルキル、
アリールアルケニル、
ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシル、
アルコキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、
アミノアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
チオアルキル、および
尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているアルキルからなる群から選ばれる
化合物或いは該化合物の医薬用として許容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、該化合物が：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
である化合物。
【請求項３】
請求項２の化合物であって、該化合物が：
【化１６】
である化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化１７】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化１８】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化１９】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２０】
であり；
Ｗが
【化２１】
である化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化２２】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２３】
であり；
Ｗが
【化２４】
である化合物。
【請求項８】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化２５】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２６】
であり；
Ｗが
【化２７】
である化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化２８】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはフェニルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２９】
であり；
Ｗが
【化３０】
である化合物。
【請求項１０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
からなる群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化３９】
を有する請求項１の化合物。
【請求項１２】
下記式：
【化４０】
を有する請求項１の化合物。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物および医薬用として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１０の化合物および医薬用担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
トロンビン受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
トロンビン受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１０の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法であって、前記炎症性疾患もしくは症状が過敏性腸症候群、コーン病、腎炎または胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線もしくは化学療法誘発増殖性もしくは炎症性疾患である方法。
【請求項１９】
請求項１７の方法であって、前記気道の疾患もしくは症状が可逆性気道障害、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である方法。
【請求項２０】
請求項１７の方法であって、前記癌が腎細胞癌または血管新生関連疾患である方法。
【請求項２１】
請求項１７の方法であって、前記神経変性疾患がパーキンソン病、アミトロピック側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である方法。
【請求項２２】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を少なくとも１種のさらなる心血管作用剤と組合せて投与することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集阻害剤からなる群から選ばれる方法。
【請求項２４】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリン、カングレロールまたは二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項２５】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよび二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項２６】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよびカングレロールである方法。
【請求項２７】
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
精製された請求項１の化合物。
【請求項２９】
単離された請求項１の化合物。
【請求項３０】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項２９の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項３０の方法であって、前記炎症性疾患もしくは症状が過敏性腸症候群、コーン病、腎炎または胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線もしくは化学療法誘発増殖性もしくは炎症性疾患である方法。
【請求項３２】
請求項３０の方法であって、前記気道の疾患もしくは症状が可逆性気道障害、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である方法。
【請求項３３】
請求項３０の方法であって、前記癌が腎細胞癌または血管新生関連疾患である方法。
【請求項３４】
請求項３０の方法であって、前記神経変性疾患がパーキンソン病、アミトロピック側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である方法。
【請求項３５】
請求項３０の方法であって、さらに少なくとも２種の治療的に有効な薬剤を投与すること含む方法。
【請求項３６】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１４の化合物を少なくとも１種のさらなる心血管作用剤と組合せて投与することを含む方法。
【請求項３７】
請求項３６の方法であって、少なくとも１種のさらなる心血管作用剤がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集阻害剤からなる群から選ばれる方法。
【請求項３８】
請求項３７の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリン、カングレロールまたは二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項３９】
請求項３７の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよび二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項４０】
請求項３７の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよびカングレロールである方法。
【請求項４１】
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１０の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
精製された請求項１０の化合物。
【請求項４３】
単離された請求項１０の化合物。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
で表される化合物であって、式中、
【化２】
が、原子価の必要条件により可能になるような二重結合または一重結合を表し（但し、Ｒ１０またはＲ１１が結合する炭素が二重結合の一部である場合にはＲ１０またはＲ１１は存在しない）；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、式中、ｎ３は０乃至５、ｎ４およびｎ５は独立に０乃至２、ならびにＲ１２およびＲ１２ａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選ばれるものとし；
Ａ、Ｇ、Ｊ、ＭおよびＵが独立に
−Ｎ（Ｒ５４）−、
−（ＣＲ１Ｒ２）−、
−Ｏ−、
【化４】
−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、および
【化５】
からなる群から選ばれ（但し、Ａ、Ｇ、Ｊ、ＭおよびＵの選択によって酸素または硫黄原子同士が隣接することにならないこと、ならびに、どの酸素、窒素または硫黄原子間にも少なくとも１つの炭素原子が出現すること、とする）；
ｎがそれぞれ独立に０、１または２であり（但し、全てのｎ変数が同時に０ではあり得ないこと、ならびに、ｎ変数の合計が７を超えることができないこと、とする）；
Ｋが
【化６】
−ＣＲ１−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｈｅｔが１乃至１３個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選ばれる１乃至４個のヘテロ原子で構成される５乃至１４原子の単環式、二環式または三環式複素芳香族基であり（但し、上記複素芳香族基には酸素または硫黄原子同士の隣接は存在しないものとする）、環窒素はアルキル基と共にＮ−オキシドまたは四級基を形成することができるものとし、Ｈｅｔは環構成員の炭素原子によってＢと結合しているものとし、Ｈｅｔ基は１乃至４個の部分Ｗによって置換されているものとし、Ｗはそれぞれ独立に
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、
シクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより置換されているヘテロシクロアルキル、
Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−アリール−アルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ−（アルキル）−アミノアルキル、
チオアルキル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、
ハロゲン、
−ＮＲ４Ｒ５、
−ＳＨ、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、
アルキルチオ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
−ＯＣＨＲ６−フェニル、
フェノキシアルキル、
−ＮＨＣＯＲ１６、
−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、
ビフェニル、
−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７、−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換されているアルコキシ
アリール、
アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基で置換されているアリール、
または−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５もしくはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル
からなる群から選ばれ、Ｈｅｔ環上の隣接する炭素原子は任意選択的にメチレンジオキシ基と環を形成することができるものとし；
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミン、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれ；または
窒素に結合している場合のＲ１およびＲ２が一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化７】
から選ばれる１乃至３個のヘテロ原子と共に４乃至１０原子の単環式もしくは二環式複素環を形成し（但し、環上のＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該複素環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ６が水素、アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａが独立に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１６ｂが水素、
アルコキシ、
アルキル、
アルコキシアルキル−、
Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、
シクロアルキル、
Ｒ２１−アリール、
Ｒ２１−アリールアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、ハロ置換アルケニル、
アルキニル、ハロ置換アルキニル、
Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、
Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−
またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ１７が水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれ；
Ｒ１８およびＲ１９が水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２、または
シクロアルキル、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、
−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２
からなる群から独立に選ばれる１個または２個の部分で置換されているアルキルであり；或いは
Ｒ１８およびＲ１９がこれらの結合している窒素と共に、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化８】
からなる群から選ばれる１乃至３個のヘテロ環原子を有する４乃至１０個原子の単環式または二環式複素環を形成し（但し、ＳおよびＯ原子は互いに隣接しないものとする）、該環は置換されていないか、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されているアルキル
から独立に選ばれる１個以上の基で置換されているものとし；
Ｒ２１が１乃至３個の部分であり、Ｒ２１がそれぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＲ１６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５
からなる群から選ばれ；
或いは隣接する２個のＲ２１部分がメチレンジオキシ基を形成することができ；
Ｒ２２が水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり；
Ｒ２３が
【化９】
であり、Ｒ３５およびＲ３６は独立に、水素、アルキル、およびＲ３７置換アルキルからなる群から選ばれるものとし、
Ｒ３７はＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選ばれるものとし；
或いは、Ｒ２３がアルキル、
ハロアルキル、
アルケニル、
ハロアルケニル、
アルキニル、
シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アリール、
アラルキル、
ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、または
−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２もしくは−ＳＯ３Ｈで置換されているアルキル
であり；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６が独立に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ２７が１乃至３個の部分であり、Ｒ２７がそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ２７がアルキルまたはシクロアルキルである場合はＲ２７は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで置換されていてもよいものとし；
Ｒ２８およびＲ２９が独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選ばれ；或いは
Ｒ２８およびＲ２９が一緒になって３乃至６環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
Ｒ３２およびＲ３３が独立に、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ３２およびＲ１０がこれらの結合している炭素と共に、または、Ｒ３３およびＲ１１がこれらの結合している炭素と共に、独立に３乃至１０原子のＲ４２置換炭素環を形成し；
または、４乃至１０原子のＲ４２置換複素環であって、Ｒ３２およびＲ１０が環を形成するかＲ３３およびＲ１１が環を形成する場合に前記任意の二重結合が存在しないという条件で、１乃至３個の環構成員が独立に−Ｏ−、−ＮＨ−およびＳＯ０−２−からなる群から選ばれる置換複素環を形成し；
Ｒ４２が水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２およびハロゲンからなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基であり；
或いは、Ｒ３２およびＲ３３が結合して下記式：
【化１０】
における環構造Ｑを形成し、
式中
Ｒ９は水素、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミン、チオヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から独立に選ばれる１乃至３個のヘテロ原子を含む４乃至８個原子の融合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、Ｒ−置換複素環（但し、ＳとＯは互いと隣接できないものとする）であり；或いは、
Ｑは、
【化１１】
であり；
式中、Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）から選ばれ；
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９（式中、ｎ６は０乃至４である）からなる群から選ばれ；Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ；
或いは、Ｒ４およびＲ５は一緒になってこれらの結合する窒素と環を形成することができ、Ｒ４およびＲ５により形成される該環は＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されていてもよく；
或いは、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって３乃至６環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、該ヘテロスピロ環は炭素環原子を２乃至５個ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ環原子を１または２個含有するものとし；
Ｒ１０およびＲ１１は独立に、環Ｑが芳香族でＲ１０およびＲ１１を有する炭素原子同士が二重結合によって結合されている場合にはＲ１０およびＲ１１は存在しないという条件で、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選ばれるものとし；または
Ｒは１乃至５個の部分であり、Ｒはそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオヒドロキシ、ＣＮおよびチオアルキルからなる群から選ばれるものとし；
Ｒ３４が１乃至３個の部分であり、Ｒ３４ がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３９−アルケニルオキシ、Ｒ３９−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選ばれ；
Ｒ３８が１乃至３個の部分であり、Ｒ３８がそれぞれ独立に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から選ばれ；または、隣接している環炭素上の２個のＲ３８基が融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３９が１乃至３個の部分であり、Ｒ３９がそれぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選ばれ；
Ｒ４０が１乃至３個の部分であり、Ｒ４０がそれぞれ独立に、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から選ばれ；
Ｒ４１が水素、−ＯＨまたはアルコキシであり；
Ｒ４２が１乃至３個の部分であり、Ｒ４２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選ばれ；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５が独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４６が水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ４７が１乃至３個の部分であり、Ｒ４７がそれぞれ独立に、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ４８が水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ４９およびＲ５０が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、Ｒ４９およびＲ５０が一緒になって−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−となり、これらが結合している窒素と環を形成し；
Ｒ５１およびＲ５２が独立に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、或いは、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ５１およびＲ５２がこれらの結合している窒素原子と共に５乃至８環構成員を有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ５３が水素、アルキル、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアリール、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルであり；
ならびに
Ｒ５４が
水素、
アルキル、
フルオロアルキル、
ジフルオロアルキル、
トリフルオロアルキル、
シクロアルキル、
アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているシクロアルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アリールアルキル、
アリールアルケニル、
ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールアルケニル、
ヒドロキシル、
アルコキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、
アミノアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
チオアルキル、および
尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から独立に選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されているアルキルからなる群から選ばれる
化合物或いは該化合物の医薬用として許容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、該化合物が：
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
である化合物。
【請求項３】
請求項２の化合物であって、該化合物が：
【化１６】
である化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化１７】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化１８】
であり；
Ｇが−Ｏ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−またはＮＲ１であり；
Ｕが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
Ｊが−（ＣＲ１Ｒ２）−であり；
ＫがＣＲ１または−Ｎ−であり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔがアリール、Ｗで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＷで置換されているヘテロアリールであり；
Ｗが、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨまたは−Ｏアルキルを含有する１乃至３個の部分で置換されているアリールである
化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化１９】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２０】
であり；
Ｗが
【化２１】
である化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化２２】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはアリールであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２３】
であり；
Ｗが
【化２４】
である化合物。
【請求項８】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化２５】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ１０およびＲ１１がＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはシクロヘキシルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２６】
であり；
Ｗが
【化２７】
である化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物であって、
Ａが
【化２８】
であり；
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｕが−（ＣＨ２）−であり；
Ｊが−（ＣＨ２）−であり；
ＫがＣＨであり；
Ｒ３２およびＲ３３が結合して環構造Ｑを形成し、Ｑはフェニルであるものとし；
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５であり、ｎ４およびｎ５は０、Ｒ１２およびＲ１２ａは水素であるものとし；
Ｈｅｔが
【化２９】
であり；
Ｗが
【化３０】
である化合物。
【請求項１０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
からなる群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化３９】
を有する請求項１の化合物。
【請求項１２】
下記式：
【化４０】
を有する請求項１の化合物。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物および医薬用として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１０の化合物および医薬用担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
トロンビン受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
トロンビン受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１０の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法であって、前記炎症性疾患もしくは症状が過敏性腸症候群、コーン病、腎炎または胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線もしくは化学療法誘発増殖性もしくは炎症性疾患である方法。
【請求項１９】
請求項１７の方法であって、前記気道の疾患もしくは症状が可逆性気道障害、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である方法。
【請求項２０】
請求項１７の方法であって、前記癌が腎細胞癌または血管新生関連疾患である方法。
【請求項２１】
請求項１７の方法であって、前記神経変性疾患がパーキンソン病、アミトロピック側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である方法。
【請求項２２】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を少なくとも１種のさらなる心血管作用剤と組合せて投与することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集阻害剤からなる群から選ばれる方法。
【請求項２４】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリン、カングレロールまたは二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項２５】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよび二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項２６】
請求項２２の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよびカングレロールである方法。
【請求項２７】
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
精製された請求項１の化合物。
【請求項２９】
単離された請求項１の化合物。
【請求項３０】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項２９の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項３０の方法であって、前記炎症性疾患もしくは症状が過敏性腸症候群、コーン病、腎炎または胃腸管、肺、膀胱、胃腸管もしくは他の器官の放射線もしくは化学療法誘発増殖性もしくは炎症性疾患である方法。
【請求項３２】
請求項３０の方法であって、前記気道の疾患もしくは症状が可逆性気道障害、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である方法。
【請求項３３】
請求項３０の方法であって、前記癌が腎細胞癌または血管新生関連疾患である方法。
【請求項３４】
請求項３０の方法であって、前記神経変性疾患がパーキンソン病、アミトロピック側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である方法。
【請求項３５】
請求項３０の方法であって、さらに少なくとも２種の治療的に有効な薬剤を投与すること含む方法。
【請求項３６】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、血管新生関連疾患、不整脈、心血管系もしくは循環器系の疾患もしくは症状、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓溶解性脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、星状細胞増加症、肝、腎、肺もしくは腸管の線維症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱の炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、メラノーマ、腎細胞癌、神経疾患および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒疾患、症状もしくは障害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝、腎もしくは肺の、内皮機能不全症、肺および胃腸管の炎症性疾患、気道の疾患もしくは症状、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、または創傷もしくは脊髄損傷、或いはこれらの徴候または結果を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１４の化合物を少なくとも１種のさらなる心血管作用剤と組合せて投与することを含む方法。
【請求項３７】
請求項３６の方法であって、少なくとも１種のさらなる心血管作用剤がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンジオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固剤、利尿剤および血小板凝集阻害剤からなる群から選ばれる方法。
【請求項３８】
請求項３７の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリン、カングレロールまたは二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項３９】
請求項３７の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよび二硫酸クロピドグレルである方法。
【請求項４０】
請求項３７の方法であって、前記さらなる心血管作用剤がアスピリンおよびカングレロールである方法。
【請求項４１】
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対し、有効量の少なくとも１種の請求項１０の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
精製された請求項１０の化合物。
【請求項４３】
単離された請求項１０の化合物。
【公表番号】特表２００９−５２１４５８（Ｐ２００９−５２１４５８Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７５０３（Ｐ２００８−５４７５０３）
【出願日】平成１８年１２月２０日（２００６．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５８０９
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２０日（２００６．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５８０９
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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