本発明は、ドーパミン神経伝達のモジュレーターとして有用であり、より具体的にはドーパミン作動性安定剤として有用である新規な１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メタンアミン誘導体に関する。他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン神経伝達のモジュレーターとして有用であり、より具体的にはドーパミン作動性安定剤として有用である新規な１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メタンアミン誘導体に関する。
【０００２】
他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドーパミンは、脳内の神経伝達物質である。１９５０年代にこの発見がなされて以来、脳内のドーパミンの機能は熱心に研究されてきた。今までに、ドーパミンは、運動、認知、感覚、情緒及び自律機能（例えば食欲、体温、睡眠の制御）を含む脳の機能の幾つかの特徴に必須であることが十分に確立されている。したがって、ドーパミン作動性機能の調節は、脳の機能に影響を及ぼす幅広い障害の治療に有用となり得る。実際、中枢ドーパミン受容体において直接又は間接的に作用する薬物は、一般に、神経学的及び精神医学的障害、例えばパーキンソン病及び統合失調症の治療に使用されている。しかし、現在利用できるドーパミン作動性医薬品は、重度の副作用を有することがある。脳のドーパミン系を介して作用する１クラスの化合物が、ドーパミン作動性安定剤であり、これは神経学的及び精神医学的障害の両方の治療に有用であることが示されている。
【０００４】
ドーパミン作動性安定剤に特徴的な一般的な薬理作用は、１）哺乳動物の脳のドーパミン作動性上行投射の末端領域におけるドーパミンのターンオーバー増大、２）それ以外は未処理ラットにおける行動的作用がないこと又はごく弱い行動的作用、及び３）ラットにおける精神刺激性又は精神異常発現性化合物によって誘発される行動的作用の阻害にまとめることができる。本発明では、これを、ドーパミン作動性安定剤プロファイルと呼ぶ。
【０００５】
ＷＯ２００５／１０５７７６には、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａ受容体のモジュレーターとして有用なアリールスルホニルベンゾジオキサンが開示されている。
【０００６】
ＷＯ２００６／１１６１５８には、５−ＨＴ２Ｃ受容体における部分アゴニスト又はアゴニストとして有用なベンゾジオキサン及びベンゾジオキソラン誘導体が開示されている。
【０００７】
ＡｖｎｅｒらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７４年、１７（２）１９７〜２００頁には、アドレナリン受容体における可逆的及び不可逆的アンタゴニストとしての置換１，４−ベンゾジオキサンが開示されている。
【０００８】
様々な塩素化１，４−ベンゾジオキサンが、α１及びα２−受容体のリガンドとして開示されている。例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓら；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８３年、２６（５）２５８〜６９頁；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓら；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８１年、２０（２）２９５〜３０１頁；Ｍａｒｉｎｉ−Ｂｅｔｔｏｌｏら；Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ、１９５７年、８７、１３０３〜１３０５頁；Ｇｒａｆｅら；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９７４年、２４（２）１５３〜１５７頁；及びＩｔａｚａｋｉら；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９８８年、３６（９）３３８７〜４０３頁参照のこと。
【０００９】
化合物３−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリルは、Ｆｕｎｋｅらの「７−置換−２−アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサンの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ７−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２−ａｍｉｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｂｅｎａｚｏｄｉｏｘａｎｅｓ）」；Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ、１９６１年、９１、１２６８〜１２８１頁によって合成中間体として開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、特に中枢神経系の障害の治療に有用な、薬学的に活性な新規な化合物を提供することである。さらなる目的は、ヒトの脳を含む哺乳動物の脳におけるドーパミン作動性系を調節するための化合物を提供することである。またさらなる目的は、ドーパミン作動性安定剤プロファイルを有する新規な化合物を提供することである。さらなる目的は、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することである。またさらなる目的は、より最適な薬力学的特性、例えば動態挙動、バイオアベイラビリティ、可溶性及び有効性などを有する化合物を提供することである。さらなる目的は、ＣＮＳの機能不全に関係する幾つかの障害の治療において、有効性又は副作用に関して現在公知のドーパミン作動性化合物よりも優れた化合物を提供することである。
【００１１】
本発明は、脳内のドーパミン作動性系に対する式１の化合物の薬理効果についての予想外の発見に関する。ラットにおけるインビボ薬理試験によって、本発明の化合物が、ドーパミンアンタゴニストの特徴的な特性を有する脳内の生化学的指標に対して影響を及ぼすことが示される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の態様では、本発明は、式１の化合物、
【化１】


その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＸは、以下に定義の通りである。
【００１３】
本発明の第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらなる一態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物の製造のための、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１５】
またさらなる一態様では、本発明は、ヒトを含む動物身体の疾患又は障害又は状態であり、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、それを必要としているかかる動物身体に投与するステップを含む上記方法に関する。
【００１６】
本発明の他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体
本発明の第１の態様では、本発明は、式１の化合物、
【化２】


その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＲ^８、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＳＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＦ_５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ_３、ＳＣＯＣＦ_３、ＯＣＯＣＨ_３、ＳＣＯＣＨ_３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
【化３】


からなる群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択され、或いは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成し、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００１８】
より好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式１Ａの化合物、
【化４】


その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、先の通りである。
【００１９】
別のより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式１Ｂの化合物、
【化５】


その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、先に定義の通りである。
【００２０】
第３のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１Ｃの化合物、
【化６】


その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、先に定義の通りである。
【００２１】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ_２である。
【００２２】
より好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００２３】
別のより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【００２４】
第３のより好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
【００２５】
第４のより好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＨ_２である。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ^１は、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＲ^８、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＳＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＦ_５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ_３、ＳＣＯＣＦ_３、ＯＣＯＣＨ_３、ＳＣＯＣＨ_３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３からなる群から選択され、Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００２７】
より好ましい一実施形態では、Ｒ^１は、ＯＳＯ_２ＣＦ_３である。
【００２８】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＣＯＲ^８であり、Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００２９】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＣＮである。
【００３０】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＦ_３である。
【００３１】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＳＣＦ_３である。
【００３２】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＨＦ_２である。
【００３３】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＳＣＨＦ_２である。
【００３４】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＣＦ_３である。
【００３５】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、Ｆである。
【００３６】
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌである。
【００３７】
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌであり、但しＲ^４はＨである。
【００３８】
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｒである。
【００３９】
第１３のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、Ｉである。
【００４０】
第１４のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＳＦ_５である。
【００４１】
第１５のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＳＣＮである。
【００４２】
第１６のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＮである。
【００４３】
第１７のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ_３である。
【００４４】
第１８のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＯＣＦ_３である。
【００４５】
第１９のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＳＣＯＣＦ_３である。
【００４６】
第２０のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＯＣＯＣＨ_３である。
【００４７】
第２１のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＳＣＯＣＨ_３である。
【００４８】
第２２のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３である。
【００４９】
第２３のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３及びＯＳＯ_２ＣＦ_３からなる群から選択される。
【００５０】
第２４のより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、Ｆ及びＢｒからなる群から選択される。
【００５１】
第３の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３からなる群から選択される。
【００５２】
より好ましい一実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。
【００５３】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、ＣＮである。
【００５４】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｆである。
【００５５】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｃｌである。
【００５６】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｂｒである。
【００５７】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｉである。
【００５８】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、ＣＨ_３である。
【００５９】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。
【００６０】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ又はＦである。
【００６１】
第４の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
【化７】


からなる群から選択される。
【００６２】
より好ましい一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルである。
【００６３】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、アリルである。
【００６４】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。
【００６５】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである。
【００６６】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。
【００６７】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである。
【００６８】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【００６９】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、４，４，４−トリフルオロブチルである。
【００７０】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。
【００７１】
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。
【００７２】
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３である。
【００７３】
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３である。
【００７４】
第１３のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。
【００７５】
第１４のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、
【化８】


である。
【００７６】
第１５のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、
【化９】


である。
【００７７】
第１６のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択される。
【００７８】
第１７のより好ましい実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル及びＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択される。
【００７９】
第５の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択される。
【００８０】
より好ましい一実施形態では、Ｒ^４は、Ｈである。
【００８１】
別のより好ましい一実施形態では、Ｒ^４は、Ｈであり、但し、Ｒ^１はＣｌである。
【００８２】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルである。
【００８３】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択される。
【００８４】
第６の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
【００８５】
より好ましい一実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環を形成する。
【００８６】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−ピペリジン又はモルホリンを形成する。
【００８７】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン基を形成する。
【００８８】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン基を形成する。
【００８９】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン基を形成する。
【００９０】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン基を形成する。
【００９１】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル−ピペリジン基を形成する。
【００９２】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン基を形成する。
【００９３】
第７の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択される。
【００９４】
より好ましい一実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは、Ｈである。
【００９５】
第８の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１、１Ａ、１Ｂ又は１Ｃの化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ^１は、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、但し、Ｒ^１がＣｌである場合、Ｒ^４はＨであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル又はＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、但しＲ^４がＨである場合、Ｒ^１はＣｌであり、或いは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン基を形成し、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択される。
【００９６】
さらにより好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
３−［（プロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（プロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
１−｛［（２Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ブタン−１−アミン；
２−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパ−２−エン−１−アミン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アゼチジン；
４−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］モルホリン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
３−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（エチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ブチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［エチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（アリルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（エチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ブチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［エチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（アリルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
１−［（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピロリジン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパ−２−エン−１−アミン；
４−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］モルホリン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
１−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルエタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−２−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミン；
２−｛［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン；
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アゼチジン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン；
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピロリジン；
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−３−フルオロプロパン−１−アミン；
２−（｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；又は
Ｎ−｛［７−（フルオロメチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩である。
【００９７】
前述の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００９８】
置換基の定義
本発明の文脈では、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルを含む１個から５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖を意味する。
【００９９】
Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む３個から６個の炭素原子からなる環式アルキル基を示す。
【０１００】
「アリル」という用語は、基−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を指す。
【０１０１】
少なくとも１つの窒素原子を含む４員から６員の複素環式環には、例えば、それに限定されるものではないが、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンが含まれる。
【０１０２】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に（即ち生理学的に）許容される塩及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【０１０３】
薬学的に許容される付加塩の例には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。かかる塩は、周知であり当技術分野で説明されている手順によって形成することができる。
【０１０４】
薬学的に許容されるとみなされないものであり得るシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に有用となり得る。
【０１０５】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、それに限定されるものではないが、アニオン基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム（ｌｙｓｉｎｉｕｍ）及びアンモニウム塩等が含まれる。かかるカチオン塩は、周知であり当技術分野で説明されている手順によって形成することができる。
【０１０６】
本発明の文脈では、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩及びシクロアルキルアルキルオニウム塩が含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、本発明の物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、それには、親化合物の１つ又は複数の反応性又は誘導体化可能な（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｂｌｅ）基において修飾されている化合物が含まれる。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基において修飾されている化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【０１０８】
本発明の化合物は、溶解形態又は非溶解形態として、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と一緒にして提供することができる。溶解形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態を含むこともできる。一般に、溶解形態は、本発明の目的の非溶解形態と等価であるとみなされる。
【０１０９】
立体異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス−トランス−異性体を含む様々な立体異性体として存在し得ることを、当業者には理解されよう。
【０１１０】
本発明は、かかるあらゆる異性体及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を含む。
【０１１１】
ラセミ体は、公知の方法及び技術によって、光学対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する一方法は、化合物がキラル酸である場合、光学的に活性なアミンを使用して、酸での処理によって分割したジアステレオマー塩を遊離することである。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学的に活性なマトリックスに対するクロマトグラフィーに基づくものである。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばＤ又はＬ（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）塩の、例えば分別結晶によって、それらの光学対掌体に分割することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸に由来するものなどの光学的に活性なカルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と、光学的に活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバミン酸塩の形成によって分割することもできる。
【０１１３】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野で公知である。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによって、「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されている方法が含まれる。
【０１１４】
光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料から調製することもできる。
【０１１５】
Ｎ−オキシド
本発明の文脈では、Ｎ−オキシドは、芳香族Ｎ−複素環式化合物、非芳香族Ｎ−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含む、第３級アミンのオキシド誘導体を示す。例えばピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４−イル誘導体であってよい。
【０１１６】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、高温において酢酸などの酸の存在下、過酸化水素などの通常の酸化剤を使用して対応する窒素塩基を酸化することによって、或いは適切な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中、又はクロロホルム若しくはジクロロメタンと３−クロロペルオキシ安息香酸中、過酢酸などの過酸との反応によって、調製することができる。
【０１１７】
標識化合物
本発明の化合物は、標識又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、自然において通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている１つ又は複数の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【０１１８】
本発明の標識化合物は、診断用ツール、放射性トレーサー又は様々な診断法におけるモニタ用薬剤として、またインビボ受容体画像のために有用となり得る。
【０１１９】
本発明の標識異性体は、好ましくは、標識として少なくとも１つの放射性核種を含有する。陽電子放出核種は、全て使用対象である。本発明の文脈では、放射性核種は、好ましくは^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ及び^１８Ｆから選択される。
【０１２０】
本発明の標識異性体の物理的検出方法は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピュータ断層法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びコンピュータＸ線軸断層法（ＣＡＴ）又はそれらの組合せから選択することができる。
【０１２１】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば実施例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載の方法のための出発材料は公知であり、又は市販の化学物質から定法によって容易に調製することができる。
【０１２２】
また本発明の一化合物は、定法を使用して本発明の別の化合物に変換することができる。
【０１２３】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば抽出、結晶化、希釈、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【０１２４】
別の場合及び幾つかの場合においてより好都合な方法で本発明の化合物を得るために、本明細書で先に言及した個々の方法ステップを異なる順序で実施できること、及び／又は個々の反応を、全体経路において異なる段階で実施できる（即ち、化学的変換は、本明細書で特定の反応と先に関連付けたものに対する様々な中間体に対して実施できる）ことを、当業者は理解されよう。
【０１２５】
生物学的活性
ドーパミン作動性安定剤に特徴的な一般的な薬理作用は、哺乳動物の脳のドーパミン作動性上行投射の末端領域におけるドーパミンのターンオーバー増大である。これは、ドーパミンアンタゴニストの特徴的な特性を有する、例えば線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル−酢酸（ＤＯＰＡＣ）などのドーパミン代謝産物濃度の増大をもたらす脳内の生化学的指標の変化を測定することによって例示され得る。達成可能なＤＯＰＡＣレベル（線条体）の一般的な増大は、対照の３５０〜４００％の範囲である。
【０１２６】
本発明の代表的な化合物を、表１に示す。
【０１２７】
表１：試験化合物の全身投与後の、ラットの線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増大に対するＥＤ_５０推定値。方法及び統計的計算については、同封の試験を参照のこと。
【表１】

【０１２８】
本発明の化合物は、ドーパミンを調節する特性を保持し、本化合物及びそれらの医薬組成物の両方は、精神障害及び神経障害の両方を含む数々の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、本化合物及びそれらの医薬組成物は、ドーパミン系が、直接又は間接的な原因による機能不全であるＣＮＳ障害の治療に使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物及び組成物は、統合失調症並びに統合失調症様障害及び双極性障害、並びに薬物誘発性精神障害を含むあらゆる形態の精神病を改善するために使用することができる。医原性精神障害及び幻覚症並びに非医原性精神障害及び幻覚症を治療することもできる。
【０１３０】
好ましい一実施形態では、本発明に従って企図される疾患、障害又は状態は、精神病の形態、特に統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害又は薬物誘発性精神障害である。
【０１３１】
気分及び不安障害、鬱病並びに強迫神経症も、本発明の化合物及び組成物で治療することができる。
【０１３２】
ドーパミン作動性系に対して調節作用を有する化合物は、運動及び認知機能を改善するために、並びに加齢に関係する情緒障害、神経変性（例えば、認知症及び加齢性認知機能障害）及び発達障害（自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドゥラトゥレット症候群など）並びに脳損傷後の治療において使用することもできる。かかる脳損傷は、外傷性、炎症性、感染性、腫瘍性、血管性、低酸素性若しくは代謝性原因によって、又は外因性化学物質との毒性反応によって誘発され得る（外因性化学物質は、乱用物質、薬学的化合物及び環境毒素からなる群から選択される）。
【０１３３】
本発明の化合物及び医薬組成物は、通常、幼年、小児又は青年期において、並びに衝動調節障害において最初に診断される行動障害に使用することもできる。
【０１３４】
これらは、薬物乱用障害並びに食物誤用を特徴とする障害を治療するために使用することもできる。これらはさらに、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満及び頭痛並びに筋緊張増大を特徴とする状態における他の痛みからなる群から選択される状態の治療に有用である。
【０１３５】
神経学的適応には、パーキンソン病並びに関連するパーキンソン症候群、ジスキネジア（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアを含む）及びジストニアにおける精神及び運動機能を改善するための、本化合物及びそれらの医薬組成物の使用が含まれる。これらは、様々な原因のチック及び振戦の緩和に使用することもできる。さらにこれらは、筋緊張の増大を特徴とする状態における痛みを緩和するために使用することができる。
【０１３６】
これらは、ハンチントン病及び他の運動障害並びに薬物誘発性運動障害の治療に使用することもできる。下肢静止不能及び関連障害並びにナルコレプシーも、本発明に従って含まれる化合物で治療することができる。
【０１３７】
本発明の化合物及びそれらの医薬組成物は、アルツハイマー病又は関連の認知障害の治療に使用することができる。
【０１３８】
自発運動に対する本発明の化合物の作用を、表２に示す。
【０１３９】
表２．薬物未投与のラットにおける自発運動に対する本発明の化合物の作用。ラットを、薬物投与の直後に運動メーターに置き、自発運動を６０分間記録した（計数／６０分±ＳＥＭ）。
【表２】

【０１４０】
直接又は間接的ドーパミン作動性アゴニスト、即ちｄ−アンフェタミン及び同族体によって誘発された運動増大に対する本発明の化合物の作用を、表３に示す。
【０１４１】
表３．アンフェタミン誘発性過剰運動の低減に対する本発明の化合物の作用。方法及び統計的計算については、同封の試験を参照のこと。
【表３】

【０１４２】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及びＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。有機酸及び無機酸の両方を使用して、本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性の酸付加塩を形成することができる。本発明の化合物の適切な酸付加塩には、前述のものなどの薬学的に許容される塩を用いて形成されるものが含まれる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬調製物の製造又は調製物の投与を容易にするために使用される物質を含むこともできる。かかる物質は当業者に周知であり、例えば薬学的に許容される助剤、担体及び保存剤であってよい。
【０１４４】
臨床実施において、本発明の化合物は、通常、活性成分を遊離塩基として、又は塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩若しくはスルファミン酸塩などの薬学的に許容される非毒性の酸付加塩として、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬調製物の形態で、経口、直腸、経鼻投与され、又は注射によって投与されることになる。担体は、固体、半固体又は液体調製物であってよい。通常、活性物質は、調製物の０．１及び９９重量％、より具体的には注射を企図した調製物については０．５及び２０重量％の間、経口投与に適した調製物については０．２及び５０重量％の間を構成することになる。
【０１４５】
経口適用のための投与単位形態の、本発明の化合物を含有する医薬調製物を製造するために、選択した化合物を、固体賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチンなどのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニルピロリジンなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどの潤滑剤と混合し、次いで錠剤に圧縮することができる。コーティングされた錠剤が必要な場合、核（前述の通り調製される）は、例えばアラビアガム、ゼラチン、滑石、二酸化チタン等を含有することができる濃縮糖溶液でコーティングすることができる。或いは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解した、当業者に公知のポリマーでコーティングすることができる。異なる活性物質又は異なる量の活性化合物を含有する各錠剤を容易に区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１４６】
軟質ゼラチンカプセルの調製では、活性物質を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルには、錠剤のための前述の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用して、活性物質の顆粒を入れることができる。液体又は半固体の薬物を、硬質ゼラチンカプセルに充填することもできる。
【０１４７】
経口投与に適した錠剤及びカプセル製剤の例を以下に示す。
錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤
化合物 １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物 ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム ６．０
トウモロコシデンプン １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤
化合物 １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５
ステアリン酸マグネシウム １．０
カプセル ｍｇ／カプセル
化合物 １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８．５
マグネシウム １．５
【０１４８】
直腸適用のための投与単位は、溶液又は懸濁液であってよく、或いは活性物質を中性脂肪基剤との混合物として含む坐剤、又は活性物質を植物油若しくはパラフィン油との混合物として含むゼラチン直腸カプセルの形態で調製することができる。経口適用のための液体調製物は、シロップ又は懸濁液の形態、例えば本明細書に記載の活性物質を約０．２重量％から約２０重量％含有する溶液であってよく、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である。場合によって、かかる液体調製物は、増粘剤としての着色剤、香味剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は当業者に公知の他の賦形剤を含有することができる。
【０１４９】
注射による非経口適用のための溶液は、活性物質の薬学的に許容される水溶性の塩の水溶液として、好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度で調製することができる。これらの溶液は、安定剤及び／又は緩衝剤を含有することもでき、好都合には、様々な投与単位のアンプルとして提供することができる。治療を受ける患者への使用及び投与は、当業者には容易に明らかとなろう。
【０１５０】
鼻腔内投与又は吸入による投与について、本発明の化合物は、溶液剤、乾燥散剤又は懸濁剤の形態で送達することができる。投与は、患者が圧縮し、若しくはポンプを使用するポンプ式スプレー容器を介して、又は加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物によって、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用して行うことができる。本発明の化合物は、乾燥散剤吸入器を介して、担体物質（例えばサッカリド）と組み合わせた微粉砕した散剤として、又は微粒子として投与することもできる。吸入器、ポンプスプレー又はエアゾールスプレーは、単回又は多回用量であってよい。用量は、測定した量の活性化合物を送達するバルブを介して制御することができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、制御放出製剤として投与することもできる。化合物は、望ましい期間、一定の薬理活性を維持するために必要な速度で放出される。かかる剤形は、所定の期間中、薬物を身体に供給し、したがって従来の非制御製剤よりも長い期間、薬物レベルを治療範囲内に維持する。化合物は、活性化合物の放出を標的とする制御放出製剤として製剤化することもできる。例えば化合物の放出は、製剤のｐＨ感度によって、消化器系の特定領域に限定することができる。かかる製剤は、当業者に周知である。
【０１５２】
製剤化及び投与技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）の最新版に見ることができる。
【０１５３】
治療を受ける障害及び患者並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。投与はまた、効力と吸収性の関係並びに投与頻度及び経路に応じて変わることになる。かかる用量は、１日１回、２回又は３回以上投与することができる。本発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから５００ｍｇの範囲の用量で対象に投与できるが、治療を受ける対象の体重、性別及び状態、治療を受ける病状、並びに選択される特定の投与経路に応じて、必然的に変動が生じることになる。しかし最も望ましくは、１日当たり体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲の投与量レベルの単回用量又は分割用量が、疾患の治療のためにヒトに使用される。或いは、化合物の０．１ｎＭから１０μＭの間の血清濃度が得られるような投与量レベルである。
【実施例】
【０１５４】
本発明を、以下の実施例において、またスキーム１〜３において以下に概説の通りさらに例示するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５５】
【化１０】

【０１５６】
【化１１】

【０１５７】
【化１２】

【０１５８】
スキーム１〜３の置換基は、以下の通りである。ｚは脱離基であり、Ｇ^１は、Ｒ^１又はＲ^１に変換することができる基であり、Ａは、アルキル、水素又は保護基である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、先に定義の通りである。
【０１５９】
（例１）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（３．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−アミン（０．７０ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍｌ）中混合物を、３バッチに分け、マイクロ波照射の下、１８０℃にして１０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を一緒にし、次いでセライトパッドを介して濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（１．７９ｇ、８１％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１９４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８６（Ｍ＋，４）、２８５（Ｍ＋，５）、７８（１３）、７２（ｂｐ）、５１（１０）。［α］＝−７５°（メタノール）。
【０１６０】
（例２）
Ｎ−［（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１．５ｍｌ）及びＡＣＮ（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１４０℃にして２０分間加熱した。収率：０．２ｇ（３２％）。アミンを臭化水素酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２６２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（Ｍ＋，１０）、１１７（５）、１１６（５）、８８（１４）、７２（ｂｐ）。
【０１６１】
（例３）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．８７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−アミン（２ｍｌ）のＡＣＮ（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１３０℃で１２分間加熱した。溶液を蒸発乾固させ、ＳＣＸ−３カチオン交換カラムで精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）でさらに精製することによって、標題生成物（０．３２ｇ、５５％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１８７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２５（Ｍ＋，２３）、１３９（４）、９８（８）、７２（ｂｐ）、７０（９）。
【０１６２】
（例４）
Ｎ−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−アミン（１ｍｌ）のＡＣＮ（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃にして２０分間加熱し、次いで１３０℃にして１０分間加熱した。反応混合物をＳＣＸ−３カチオン交換カラム（ＭｅＯＨ／ＴＥＡ４：１）で精製し、シリカパッドを介して濾過して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、標題化合物（０．４６ｇ、５２％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１９１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，２６）、２４３（Ｍ＋，８）、１０６（５）、７３（５）、７２（ｂｐ）。
【０１６３】
（例５）
３−［（プロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−アミン（１ｍｌ）のＡＣＮ（６ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃にして２０分間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、Ｎａ_２ＣＯ_３及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、標題化合物を得た。収率：０．４ｇ（５４％）。アミンをフマル酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１７８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，２８）、２７２（５）、２２２（４）、１５１（５）、７２（ｂｐ）。
【０１６４】
（例６）
３−［（プロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−アミン（０．４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間加熱し、次いで蒸発乾固させた。Ｎａ_２ＣＯ_３（１０％）及びＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、同じ化合物の別のバッチと混合した。アミンをフマル酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１６３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５５（Ｍ＋，１４）、３２６（７）、２２２（４）、７２（ｂｐ）、７０（６）。
【０１６５】
（例７）
Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
（７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（３ｍｌ）及びＡＣＮ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃にして１５分間加熱した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏに溶解した。溶液をＨＣｌ（１０％）で抽出し、混合水相を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。同じ化合物の別のバッチ（０．２２ｇ）と一緒にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（０．２ｇ、５９％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１８４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（Ｍ＋，１１）、８８（６）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（６）。
【０１６６】
（例８）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（３ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間加熱し、次いで蒸発乾固させた。Ｅｔ_２Ｏ及びＨＣｌ（１％）を添加し、各相を分離した。水相を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（０．４ｇ、６３％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１５７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（Ｍ＋，８）、８８（６）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（６）。
【０１６７】
（例９）
１−｛［（２Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン
［（２Ｒ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０６ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１８０℃にして５分間加熱し、セライトパッドを介して濾過した。得られた生成物を、同じ生成物の別のバッチと一緒にし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（０．１１ｇ、３４％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３７（Ｍ＋，１０）、１１０（４）、８５（６）、８４（ｂｐ）、７０（５）。
【０１６８】
（例１０）
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０３２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（Ｈ_２Ｏ中４０％、０．５ｍｌ）のＡＣＮ（２ｍｌ）中溶液を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９７（Ｍ＋，ｂｐ）、１６６（１１）、１３９（１７）、１０９（１２）、７０（２７）。
【０１６９】
（例１１）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ブタン−１−アミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３９（Ｍ＋，４７）、１３９（５）、９８（９）、８６（ｂｐ）、７０（１０）。
【０１７０】
（例１２）
２−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２７（Ｍ＋，１４）、１９６（７）、１３９（５）、７４（ｂｐ）、５６（１９）。
【０１７１】
（例１３）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０１６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６７（Ｍ＋，１）、２３８（５）、１１５（８）、１１４（ｂｐ）、８６（１０）。
【０１７２】
（例１４）
Ｎ−エチル−Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５３（Ｍ＋，２）、１０１（７）、１００（ｂｐ）、７２（９）、５８（８）。
【０１７３】
（例１５）
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５１（Ｍ＋，５）、１２４（３）、９９（８）、９８（ｂｐ）、７０（４）。
【０１７４】
（例１６）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０６２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エタンアミン（Ｈ_２Ｏ中７０％、０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１１（３４）、１３９（４）、９８（５）、７０（７）、５８（ｂｐ）。
【０１７５】
（例１７）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロプ−２−エン−１−アミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０４３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２３（Ｍ＋，１４）、１３９（４）、９９（４）、７１（５）、７０（ｂｐ）。
【０１７６】
（例１８）
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０３４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（Ｈ_２Ｏ中４０％、１ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１１（Ｍ＋，１１）、９９（３）、８４（３）、７０（５）、５８（ｂｐ）。
【０１７７】
（例１９）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３９（Ｍ＋，５）、２１０（３）、８７（６）、８６（ｂｐ）、５８（１１）。
【０１７８】
（例２０）
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アゼチジン
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．２ｍｌ）のＡＣＮ（１ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で３０分間加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２３（Ｍ＋，１４）、１６６（２）、９９（３）、７１（５）、７０（ｂｐ）。
【０１７９】
（例２１）
４−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］モルホリン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０８９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５３（Ｍ＋，１０）、１０１（６）、１００（ｂｐ）、７０（５）、５６（５）。
【０１８０】
（例２２）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，３９）、１９６（２３）、８８（ｂｐ）、７０（１０）、５６（１２）。
【０１８１】
（例２３）
Ｎ−エチル−Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２１ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３９（Ｍ＋，２）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７２（３）、５８（５）。
【０１８２】
（例２４）
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルエタンアミン
例１０に従って、（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（２ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２５（Ｍ＋，５）、９８（３）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（４）。
【０１８３】
（例２５）
３−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＨＣｌ塩、０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．２ｇ）のＡＣＮ（３ｍｌ）中溶液を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間加熱した。メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％、１ｍｌ）を添加し、溶液を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間、さらに加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７３（Ｍ＋，ｂｐ）、２３０（８０）、１５１（６６）、７９（１２）、７０（１９）。
【０１８４】
（例２６）
３−［（エチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、エタンアミン（ＨＣｌ塩、０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２ｇ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，１５）、２３０（４）、１５１（６）、８４（５）、５８（ｂｐ）。
【０１８５】
（例２７）
３−［（ブチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，１３）、１５１（４）、１１２（５）、８６（ｂｐ）、７０（７）。
【０１８６】
（例２８）
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（０．１ｍｌ）のＡＣＮ（３ｍｌ）中溶液を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間加熱した。２−アミノエタノール（１ｍｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で２０分間、さらに加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（１１）、２７２（２４）、１５１（５）、７４（ｂｐ）、５６（１４）。
【０１８７】
（例２９）
３−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例２８に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．３ｍｌ＋１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１４（Ｍ＋，６）、１１５（８）、１１４（ｂｐ）、１１２（５）、８６（６）。
【０１８８】
（例３０）
３−｛［エチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例２８に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．３ｍｌ＋１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２９（Ｍ＋，１）、１０１（７）、１００（ｂｐ）、７２（５）、５８（６）。
【０１８９】
（例３１）
３−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２７（Ｍ＋，３）、１２４（５）、９９（７）、９８（ｂｐ）、５５（４）。
【０１９０】
（例３２）
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（Ｈ_２Ｏ中４０％、１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋，８）、８４（４）、７９（３）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
【０１９１】
（例３３）
３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，３）、１１２（６）、８７（６）、８６（ｂｐ）、８４（６）、５８（５）。
【０１９２】
（例３４）
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２９（Ｍ＋，６）、１２６（２）、１０１（６）、１００（ｂｐ）、５６（４）。
【０１９３】
（例３５）
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，３）、１１２（３）、８７（６）、８６（ｂｐ）、５８（４）。
【０１９４】
（例３６）
３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，４）、１１０（５）、８５（６）、８４（ｂｐ）、５５（４）。
【０１９５】
（例３７）
３−［（アリルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１４）、２２０（７）、１５１（６）、９６（５）、７０（ｂｐ）。
【０１９６】
（例３８）
３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，４）、９８（３）、８４（３）、７３（５）、７２（ｂｐ）。
【０１９７】
（例３９）
３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例１０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，１２）、２７２（２９）、８８（ｂｐ）、７０（９）、５６（９）。
【０１９８】
（例４０）
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート
例２０に従って、｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．１ｍｌ）、ＡＣＮ（１．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３００（Ｍ＋，９）、２９９（Ｍ＋，５９）、２２０（６）、１９２（８）、７０（ｂｐ）。
【０１９９】
（例４１）
３−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、メタンアミン（Ｈ_２Ｏ中４０％、１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２７（Ｍ＋，ｂｐ）、１６３（１７）、１２３（１５）、７０（４８）、６９（６８）。
【０２００】
（例４２）
３−［（エチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、エタンアミン（Ｈ_２Ｏ中７０％、１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４１（Ｍ＋，７）、８４（５）、６９（７）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
【０２０１】
（例４３）
３−［（ブチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６９（Ｍ＋，５）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７０（８）、６９（６）。
【０２０２】
（例４４）
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５７（Ｍ＋，８）、３２６（１９）、７４（ｂｐ）、６９（９）、５６（１２）。
【０２０３】
（例４５）
３−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３９６（Ｍ＋，１）、３６８（４１）、１１５（４１）、１１４（ｂｐ）、１１２（３２）。
【０２０４】
（例４６）
３−｛［エチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３８２（Ｍ＋，１）、３５４（１１）、２２１（６）、１０１（７）、１００（ｂｐ）。
【０２０５】
（例４７）
３−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３８１（Ｍ＋，４）、２４８（９）、１２４（５）、９９（６）、９８（ｂｐ）。
【０２０６】
（例４８）
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（Ｈ_２Ｏ中４０％、１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４１（Ｍ＋，２）、８４（５）、６９（５）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
【０２０７】
（例４９）
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３８３（Ｍ＋，１）、１０１（６）、１００（ｂｐ）、７０（５）、５６（５）。
【０２０８】
（例５０）
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６８（Ｍ＋，１）、１１２（４）、８７（５）、８６（ｂｐ）、５８（４）。
【０２０９】
（例５１）
３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６７（Ｍ＋，１）、１１０（５）、８５（６）、８４（ｂｐ）、６９（４）。
【０２１０】
（例５２）
３−［（アリルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５３（Ｍ＋，５）、２２０（３）、９６（５）、７０（ｂｐ）、６９（７）。
【０２１１】
（例５３）
３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５５（Ｍ＋，１）、９８（４）、７３（５）、７２（ｂｐ）、６９（５）。
【０２１２】
（例５４）
３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３７１（Ｍ＋，２）、３２６（１７）、８８（ｂｐ）、７０（１７）、５６（９）。
【０２１３】
（例５５）
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．１ｍｌ）、ＡＣＮ（１．５ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５３（Ｍ＋，１）、１９２（２）、７１（５）、７０（ｂｐ）、６９（６）。
【０２１４】
（例５６）
３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
例１０に従って、（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６９（Ｍ＋，１）、３４０（１１）、２０７（７）、８６（ｂｐ）、８４（７）。
【０２１５】
（例５７）
１−［（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピロリジン
（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．５ｍｌ）のＡＣＮ（４ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射の下、１４０℃で１５分間加熱し、次いで同じ生成物の別のバッチ（０．４ｇ ｓｍ）と混合した。混合したバッチを蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏに溶解した。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、ＨＣｌ（１０％）で抽出した。水相を塩基性にし（Ｎａ_２ＣＯ_３）、ＥｔＯＡｃで抽出した。収率：（０．２ｇ、４０％）。アミンを臭化水素酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５５（Ｍ＋，２）、８８（６）、８５（６）、８４（ｂｐ）、５５（７）。
【０２１６】
（例５８）
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
［（２Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．４８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で３０分間加熱した。プロパンアミン（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で３０分間、再度加熱した。ＳＣＸ−３カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３緩衝液）で精製した。収率：０．１２ｇ、４０％。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１６６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，３）、１２０（４）、７３（５）、７２（ｂｐ）、７０（６）。［α］＝−５２°（メタノール）。
【０２１７】
（例５９）
１−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％、０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１５（Ｍ＋，ｂｐ）、１４５（２９）、１１７（４８）、８８（９５）、７０（５５）。
【０２１８】
（例６０）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、エタンアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，１０）、８７（１１）、７０（５）、５８（ｂｐ）、５６（５）。
【０２１９】
（例６１）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロプ−２−エン−１−アミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，５）、１１７（６）、８８（９）、７０（ｂｐ）、６８（７）。
【０２２０】
（例６２）
４−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］モルホリン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，３）、１０１（７）、１００（ｂｐ）、８８（５）、７０（４）、５６（８）。
【０２２１】
（例６３）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ブタン−１−アミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１１）、８８（１４）、８６（ｂｐ）、７０（１１）、５７（８）。
【０２２２】
（例６４）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、２５６（１０）、１１５（８）、１１４（ｂｐ）、８６（１２）、７２（６）。
【０２２３】
（例６５）
１−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋，２）、１１７（３）、８８（７）、８４（３）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
【０２２４】
（例６６）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルエタンアミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１）、８８（５）、８７（７）、８６（１００）、５８（８）、５６（５）。
【０２２５】
（例６７）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−２−アミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（Ｍ＋，９）、８８（１６）、８４（１３）、７２（ｂｐ）、５６（１０）。
【０２２６】
（例６８）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（Ｎ−，Ｎ−）（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１）、８８（９）、８７（６）、８６（ｂｐ）、８４（９）、５８（１６）。
【０２２７】
（例６９）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，１）、１０１（８）、１００（ｂｐ）、９８（６）、７２（１３）、５８（１３）。
【０２２８】
（例７０）
２−｛［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。
【化１３】

【０２２９】
（例７１）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルエタンアミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４３（Ｍ＋，１）、１１７（３）、８８（７）、８４（４）、７３（５）、７２（ｂｐ）。
【０２３０】
（例７２）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５９（Ｍ＋，９）、２１４（１３）、８８（ｂｐ）、７０（１１）、５８（１０）、５６（１９）。
【０２３１】
（例７３）
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アゼチジン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．２ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４１（Ｍ＋，６）、１１６（５）、８８（９）、７１（５）、７０（ｂｐ）。
【０２３２】
（例７４）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１１）、２１４（１４）、８８（１４）、８６（ｂｐ）、７０（１２）、５７（１５）。
【０２３３】
（例７５）
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピロリジン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５５（Ｍ＋，２）、１１０（５）、８８（６）、８４（ｂｐ）、８５（６）、５５（５）。
【０２３４】
（例７６）
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン
例１０に従って、（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．５ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６９（Ｍ＋，１）、９９（７）、９８（ｂｐ）、８８（５）、７０（４）、５５（６）。
【０２３５】
（例７７）
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−３−フルオロプロパン−１−アミン
（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０２０ｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパン−１−アミン（ＭｅＯＨ８０％／ＴＥＡ２０％中０．２３Ｍ、１ｍｌ）、ＡＣＮ（３ｍｌ）の溶液を、マイクロ波照射の下、１２０℃で１時間２０分加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，６）、９１（５）、９０（ｂｐ）、８８（１２）、７０（１０）。
【０２３６】
（例７８）
２−（｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
［（２Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で３０分間加熱した。分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３緩衝液）によって精製した。収率：０．０６０ｇ、３４％。アミンをシュウ酸塩に変換し、ＥｔＯＨから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１８１．５〜１８１．９℃。
【化１４】

【０２３７】
（例７９）
Ｎ−｛［７−（フルオロメチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（２ｍｌ）及びアセトニトリル（８ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１２０℃で３０分間加熱した。生成物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）で抽出した。混合水相を、ＮａＯＨ（２０％）を使用して塩基性にした。ＥｔＯＡｃを使用して水相を抽出することによって、標題化合物（０．３３ｇ、９９％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨから再結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１２．８〜２１３．６℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２３（Ｍ＋，２８）、１９４（１３）、１２５（７）、９６（８）、７２（ｂｐ）。
【０２３８】
調製例
（調製例１）
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、Ｒ−グリシジルトシレート（１１．４ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍｌ）中混合物を、１００℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物（１０．９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５８（Ｍ＋，８８）、２５６（Ｍ＋，８２）、２００（８９）、１９８（９８）、６３（９９）、５７（ｂｐ）。
【０２３９】
（調製例２）
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルマート
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド（１０．９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１３．２ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、終夜、加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）を添加し、各相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９．０２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，４）、２７３（Ｍ＋，４）、１８９（４６）、１８７（４８）、５７（ｂｐ）、５１（７９）。
【０２４０】
（調製例３）
［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルマート（９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２Ｍ、５０ｍｌ）の混合物を、１時間３０分、加熱還流し、終夜室温に静置した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。油性生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４．９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋，９３）２４４（Ｍ＋，ｂｐ）、１８８（６２）、７９（８８）、５１（６９）。
【０２４１】
（調製例４）
［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール（４．９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液に、トルエンスルホニルクロリド（６．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６つの均等なバッチに分け、マイクロ波照射の下、１００℃にして６０秒（ｓｅｋ）間加熱した。バッチを混合し、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５．７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）４００（Ｍ＋，４４）、３９９（Ｍ＋，４１）、２２７（５０）、２２６（５２）、９１（ｂｐ）。
【０２４２】
（調製例５）
４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェノール
１，２−ジフルオロ−４，５−ジメトキシベンゼン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）中溶液に、ナトリウムチオメトキシド（６．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、さらなるＤＭＦ（４ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間３０分撹拌し、氷浴で冷却した。水を添加し、次いでＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ＥｔＯＨで蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（１．５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１６０（Ｍ＋，８２）１４５（ｂｐ）、１１７（６３）、９７（８）、８８（９）。
【０２４３】
（調製例６）
２−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］オキシラン
４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェノール（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。エピブロモヒドリン（０．３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＫＯＨ（０．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、１時間４５分、加熱還流した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、混合物を蒸発させた。水及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。有機相を、乾燥ＥｔＯＨで蒸発乾固させて、副生成物を伴う混合物として標題化合物を得たが、それらを分離しなかった。収率：０．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１６（Ｍ＋，７８）、１６０（７７）、１４５（ｂｐ）、８８（７１）、５７（５９）。
【０２４４】
（調製例７）
４，５−ジフルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール
２−［（４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェノキシ）メチル］オキシラン（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、ＨＢｒ（４８％、１０ｍｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１０５℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に戻した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相を、乾燥ＥｔＯＨで蒸発乾固させて、副生成物を伴う混合物として標題化合物を得たが、それらを分離しなかった。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０２（Ｍ＋，６８）、１４６（ｂｐ）、１１７（６１）、８８（４０）、５７（６２）。
【０２４５】
（調製例８）
（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール
４，５−ジフルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中混合物を、３時間、加熱還流した。別のＫＯＨ（０．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２時間３０分、加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％、２ｍｌ）及び水を添加し、溶液を終夜撹拌し、次いで乾燥ＥｔＯＨで蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（０．１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０２（Ｍ＋，８６）、１４６（ｂｐ）、１４５（３８）、８８（４９）、５７（４５）。
【０２４６】
（調製例９）
（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解した。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。Ｈ_２Ｏ及びＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、各相を分離した。有機相をＮａ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中１０％）で洗浄し、乾燥ＥｔＯＨで蒸発乾固させて、標題化合物を得た。収率：１．８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５６（Ｍ＋，５５）、１８４（ｂｐ）、１８３（４０）、１４５（２８）、９１（６９）。
【０２４７】
（調製例１０）
５−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
５−フルロ（ｆｌｕｒｏ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（５．８ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（９．８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、１００℃で２０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、混合有機相をＬｉＣｌ（Ｈ_２Ｏ中５％、１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（８．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９６（Ｍ＋，２８）、１３９（ｂｐ）、１３８（６５）、８３（３８）、５７（５４）。
【０２４８】
（調製例１１）
５−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール
ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、４．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（２．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液にゆっくり添加した。混合物を、３時間、加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８４（Ｍ＋，ｂｐ）、１３８（３２）、１２８（８８）、９９（４０）、５７（３２）。
【０２４９】
（調製例１２）
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール
水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１５％、１５ｍｌ）中５−フルオロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール（１．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、１時間、加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、標題化合物（２．２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８４（Ｍ＋，ｂｐ）、１５３（３４）、１３８（２６）、１２８（７０）、１２７（２０）。
【０２５０】
（調製例１３）
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（０．９２ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０４ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、室温で１時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、標題化合物（１．１９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３８（Ｍ＋，ｂｐ）、１６６（５９）、１６５（３７）、１３９（１７）、９１（２３）。
【０２５１】
（調製例１４）
５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に、エピブロモヒドリン（４．２ｍｌ、５１．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、混合有機相をＬｉＣｌ水溶液（Ｈ_２Ｏ中１０％）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて標題生成物（ＤＭＦの不純物を含む１５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１２（Ｍ＋，５４）、１６９（３２）、１５６（６５）、１５５（ｂｐ）、１５６（６４）。
【０２５２】
（調製例１５）
５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール
５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド［１５ｇ（ＤＭＦの不純物を含む）、５１．２ｍｍｏｌ］のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１６．１ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。溶液をＮａ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中１０％）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、副生成物を伴う混合物として標題化合物を得たが、それらを分離しなかった（９．３９ｇ）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）１９９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（調製例１６）
（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール
５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェノール（９．３９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１５％、３０ｍｌ）の混合物を、３０分間、加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（２．７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２００（Ｍ＋，ｂｐ）、１６９（４０）、１４４（８３）、７９（４２）、５１（４６）。
【０２５４】
（調製例１７）
（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（１．６５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で４５分間撹拌し、水及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）で精製することによって、標題化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５４（Ｍ＋，ｂｐ）３５６（Ｍ＋，３８）、１８２（９２）、１８１（４５）、９１（５０）。
【０２５５】
（調製例１８）
１−［５−メトキシ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノン
１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノン（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１２．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物に、エピブロモヒドリン（１５ｍｌ）を添加した。溶液を８０℃で加熱し、反応をＧＣ／ＭＳで追跡調査した。Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。混合有機層を、ＬｉＣｌ水溶液（５％）、ＨＣｌ（１Ｎ）及びブラインで洗浄した。乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物を得た。収率：１５ｇ（ＤＭＦの不純物を含む）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２２（Ｍ＋，７３）、１８０（２６）、１６６（５２）、１５１（ｂｐ）、１３７（２７）。
【０２５６】
（調製例１９）
５−メトキシ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルアセタート
１−［５−メトキシ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル］エタノン（１３．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、２０．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、１８時間、加熱還流し、次いで周囲温度に戻した。溶液を、ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させて、粗標題化合物を得、それをさらなる分析なしに次のステップで直接使用した（調製例２０）。
【０２５７】
（調製例２０）
（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール
５−メトキシ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニルアセタートを、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、ＫＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１０％、４０ｍｌ）を０℃で添加した。溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させた。バッチを別のバッチと混合し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（９．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９６（Ｍ＋，ｂｐ）、１３９（１８）、１２５（１４）、１１０（２９）、６９（１６）。
【０２５８】
（調製例２１）
（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（８．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（１２．５ｍｌ、８９．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解したｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７．１ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、溶液を撹拌した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させて、標題化合物を得た。収率：８．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５２（Ｍ＋，７）、３５１（Ｍ＋，２０）、３５０（Ｍ＋，ｂｐ）、１１０（１０）、９１（７）。
【０２５９】
（調製例２２）
（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（８．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液を、氷浴で冷却し、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、４８ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を、０℃で４５分間、次いで室温で撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）を添加し、溶液を室温で撹拌した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（９．１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３７（Ｍ＋，１９）、３３６（Ｍ＋，ｂｐ）、１６４（２８）、９６（１９）、９１（２７）。
【０２６０】
（調製例２３）
｛７−［（メチルスルホニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．７ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却し、ＤＣＭに溶解したメタンスルホニルクロリド（１．６ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、０℃で４５分間撹拌し、次いで室温で撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、溶液を撹拌した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固させて、標題化合物（３．２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）４１４（Ｍ＋，６５）、３３５（ｂｐ）、１６３（３１）、１５５（６６）、９１（６３）。
【０２６１】
（調製例２４）
（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
例２３に従って、（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）、ＴＥＡ（３．７ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロスルホニルクロリド（２．１ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を使用して調製した。収率：４．６ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）４６８（Ｍ＋，４８）、３３５（ｂｐ）、１６３（３９）、１５５（８７）、９１（８９）。
【０２６２】
（調製例２５）
３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
マグネシウムメトキシドの溶液（ＭｅＯＨ中６〜１０％、４０ｍｌ、３１．１ｍｍｏｌ）に、２，３−ジフルオロフェノール（６．７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０分間、加熱還流し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を、溶液から蒸留した。トルエン（５０ｍｌ＋５０ｍｌ）を添加し、別の３５ｍｌを、反応混合物から蒸留した。パラホルムアルデヒド（５．６ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を、１５分の間に添加した。得られた混合物を、１１５℃で３２分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、標題化合物（５．７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１５８（Ｍ＋，８７）、１５７（Ｍ＋，ｂｐ）、１１２（２８）、１０１（５７）、７５（２５）。
【０２６３】
（調製例２６）
３，４−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
３，４−ジフルロ（ｄｉｆｌｕｒｏ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４．７ｍｌ、３９．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．３ｍｌ、５２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中混合物を、２バッチにし、マイクロ波照射の下、１００℃にして３０分間加熱した。バッチを混合し、周囲温度に冷却した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）及びＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、有機相乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２．０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４８（Ｍ＋，０．１）、１５７（４）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（１２）。
【０２６４】
（調製例２７）
３，４−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェノール
３，４−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（７７％、４．２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物を、２バッチにし、マイクロ波照射の下、８０℃にして１時間１０分加熱し、次いで周囲温度に戻した。バッチを混合した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３６（Ｍ＋，２）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６９（３）、６５（１１）。
【０２６５】
（調製例２８）
２−｛［２−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロフェノキシ］メチル｝オキシラン
３，４−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェノール（１．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（０．８ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＨの混合物を、８０℃で１時間加熱した。溶液を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（１．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９２（Ｍ＋，６）、１１７（３）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（９）。
【０２６６】
（調製例２９）
（７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール
２−｛［２−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロフェノキシ］メチル｝オキシラン（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）のＥｔＯＨ中混合物を、Ｐａｒｒ装置内で１時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍｌ）で洗浄した。ＫＯＨ（０．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１０％）を添加し、溶液を蒸発乾固させた。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、標題化合物（０．６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０２（Ｍ＋，６９）、１４６（ｂｐ）、１４５（２８）、８８（３８）、５７（４１）。
【０２６７】
（調製例３０）
（７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を、室温で終夜撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１０％）を添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（０．４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５６（Ｍ＋，３５）、１８４（ｂｐ）、１８３（３９）、９１（７１）、６５（２７）。
【０２６８】
（調製例３１）
１−［３，５−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェニル］エタノン
１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（９．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１０．７ｇ、７．５ｍｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍｌ）中溶液を、１時間、加熱還流し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、標題化合物（１４．１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６２（Ｍ＋，１）、１００（６）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（２０）。
【０２６９】
（調製例３２）
３，５−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェニルアセタート
１−［３，５−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェニル］エタノン（６．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（乾燥、３０ｍｌ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、２１．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を分けて添加した。得られた溶液を、終夜、加熱還流した。ＤＣＭ及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）を添加し、各相を分離した。混合有機相を、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。収率：１５．９ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７８（Ｍ＋，１）、２３６（９）、９２（８）、９１（ｂｐ）、６５（１７）。
【０２７０】
（調製例３３）
３，５−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェノール
３，５−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェニルアセタート（１５．９ｇ）、ＫＯＨ（５．６ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）中溶液を、６０℃で加熱した。４０分後、さらなるＫＯＨ（１ｇ）を添加し、溶液をさらに３０分加熱した。得られた溶液を、同じ化合物の他の２つのバッチと混合した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏを添加し、各相を分離した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３６（Ｍ＋，１）、９２（８）、９１（ｂｐ）、８９（３）、６５（１２）。
【０２７１】
（調製例３４）
１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン
３，５−ジフルオロ−２−（４−メチルフェノキシ）フェノール（５．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．８ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．８ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ中溶液を、室温で終夜撹拌し、濾過し、蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ、Ｈ_２Ｏ及びＮａ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、各相を分離した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。収率５．９ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５０（Ｍ＋，６）、９２（８）、９１（ｂｐ）、８８（３）、６５（１１）。
【０２７２】
（調製例３５）
２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェノール
１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−（４−メチルフェノキシ）ベンゼン（５．９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．９ｇ）、ＨＣｌ（濃縮（ｋｏｎｃ）、１０滴）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中混合物を、Ｐａｒｒ装置内で２時間水素化し、濾過し、蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、各相を分離した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。収率：３．３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１６０（Ｍ＋，ｂｐ）、１４５（９１）、１１７（６４）、９７（２４）、６９（１９）。
【０２７３】
（調製例３６）
２−［（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェノキシ）メチル］オキシラン
調製例２８に従って、以下を使用して調製した（７０℃で加熱）。２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェノール（３．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（１．８ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）。収率：３．７ｇ（純粋ではない）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１６（Ｍ＋，７１）、１６０（ｂｐ）、１５８（２７）、１４５（７０）、５７（３７）。
【０２７４】
（調製例３７）
１−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール
２−［（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェノキシ）メチル］オキシラン（３．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（４８％、１６ｍｌ）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。さらなるＨＢｒ（８ｍｌ）を添加し、溶液を終夜加熱した。さらなるＨＢｒ６ｍｌを添加し、６時間後に溶液を氷上に注いだ。Ｅｔ_２Ｏを添加し、各相を分離し、有機相をＥｔＯＨで蒸発乾固させた。収率：４．４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８４（Ｍ＋，７）、１６０（１３）、１４６（ｂｐ）、１４５（１４）、５７（９）。
【０２７５】
（調製例３８）
（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール
１−ブロモ−３−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール（４．４ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）中溶液に、ＫＯＨ（５ｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、溶液を蒸発乾固させた。Ｅｔ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。収率：３．４ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０２（Ｍ＋，ｂｐ）、１７１（２４）、１５７（２２）、１４６（６０）、１４５（２０）。
【０２７６】
（調製例３９）
（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
調製例３０に従って、以下を使用して調製した（室温で１時間撹拌した）。（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタノール（３．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．８ｇ、２５ ２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ。収率：２．８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５６（Ｍ＋，７３）、１８４（ｂｐ）、１８３（５３）、１５５（３１）、９１（８３）。
【０２７７】
（調製例４０）
５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド
調製例１０に従って、以下を使用して調製した（１００℃で１．５時間加熱する）。５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．７７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．６８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、Ｒ−グリシジルトシレート（１１．０３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）。収率：ＤＭＦの不純物を含む８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９６（Ｍ＋，２２）、１３９（９１）、１３８（５６）、８３（５８）、５７（ｂｐ）。
【０２７８】
（調製例４１）
５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルマート
調製例１１に従って、以下を使用して調製した（１時間３０分還流する）。５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］ベンズアルデヒド［８ｇ（ＤＭＦの不純物を含む）、４０．８ｍｍｏｌ］、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１２．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍｌ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１２（Ｍ＋，１０）、１８４（７８）、１３９（ｂｐ）、１２８（７５）、５７（５６）。
【０２７９】
（調製例４２）
［（２Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール
５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニルホルマート（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１０ｍｌ）の混合物を、１時間３０分、加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８４（Ｍ＋，ｂｐ）、１５３（３５）、１３８（２３）、１２８（７３）、１２７（２５）。
【０２８０】
（調製例４３）
［（２Ｒ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ジブチルスズオキシド（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで同じ化合物の別のバッチと混合した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。混合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、標題化合物を得た。収率：０．５０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３８（Ｍ＋，８２）、１６６（ｂｐ）、１６５（５６）、１３９（３３）、９１（５８）。
【０２８１】
（調製例４４）
２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍｌ、４Ｎ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）中混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、終夜室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）を添加し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を得た。収率：０．６５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１６２（１４）、１４３（１７）、８５（ｂｐ）、６７（２４）、５７（２３）。
【０２８２】
（調製例４５）
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（１．７ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を、ＴＭＥＤＡ（０．６ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物に、Ｎ_２下で−１０℃において添加した。３０分後、２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。混合物を、−１０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に戻した。ＨＣｌ（水中２２％）を添加し、有機相を分離し、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ、４Ｎ）中ＨＣｌに添加し、得られた混合物を、終夜、室温で撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を得た。収率：０．１２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９０（Ｍ＋，９０）、１８９（ｂｐ）、１６１（３３）、１４４（２８）、６３（２３）。
【０２８３】
（調製例４６）
２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−グリシジルトシレート（１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦの混合物を、終夜６０℃で撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相をＨＣｌ（２０ｍｌ、１Ｎ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を得た。収率０．５８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４６（Ｍ＋，３）、２２８（３３）、１８９（ｂｐ）、１８８（８２）、１６０（３７）。
【０２８４】
（調製例４７）
［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール
２−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、０．６１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ_３（１０ｍｌ）の混合物を、終夜、還流下で撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。ＫＯＨ（１０ｍｌ、Ｈ_２Ｏ中１０％）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、標題化合物（０．４０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３４（Ｍ＋，７９、２０３（ｂｐ）、１８９（３７）、１７８（９３）、５７（６７）。
【０２８５】
（調製例４８）
［（２Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メタノール（０．４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、標題化合物（０．４８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３８８（Ｍ＋，２７）、２１６（ｂｐ）、２１５（４６）、２０３（２３）、９１（４７）。
【０２８６】
（調製例４９）
１−［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］エタノン
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３．６０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、Ｎ_２下で８０℃において終夜撹拌した。溶液を周囲温度に戻し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＬｉＣｌ（５％）で洗浄し、蒸発乾固させて、粗標題化合物（４．５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４４（Ｍ＋，１８）、１３９（９）、９２（１７）、９１（ｂｐ）、６５（２６）。
【０２８７】
（調製例５０）
エチル４−［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］−２，４−ジオキソブタノアート
ナトリウム（２．１５ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、溶液を濾過し、１−［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］エタノン（４．５６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びジエチルオキサラート（１２．６３ｍｌ、９３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中混合物に添加した。混合物を、８０℃で２．５時間加熱し、その後ＥｔＯＨを蒸発させ、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）を添加し、ＥｔＯＡｃを添加した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４４（Ｍ＋，１）、２７１（１６）、１３９（１１）、９２（１１）、９１（ｂｐ）、６５（１１）。
【０２８８】
（調製例５１）
エチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシブタノアート
エチル４−［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル］−２，４−ジオキソブタノアート（５．０８ｇ、１４．７５ｇ）、パラジウムブラック（２．５ｇ）及びＥｔＯＨの混合物を、４０Ｐｓｉで３時間、水素化した。混合物をセライト濾過し、パラジウムブラック（２．５ｇ）を添加し、混合物を、４０Ｐｓｉで３＋３時間、再度水素化した。この手順を、パラジウムブラック（１．９ｇ）及び４０Ｐｓｉにおける４０時間の水素化を使用して反復した。セライト濾過及び蒸発によって、標題化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４２（Ｍ＋，２４）、１４９（２７）、１２５（ｂｐ）、１０４（３３）、７６（２１）。
【０２８９】
（調製例５２）
エチル７−フルオロクロマン−２−カルボキシラート
エチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシブタノアート（２．２０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、音波（ｓｏｎｉｃ）浴を使用して、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（２．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２４（Ｍ＋，７４）、１７８（３２）、１５１（ｂｐ）、１４９（３８）、１２３（３０）。
【０２９０】
（調製例５３）
（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ_４（０．４１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中エチル７−フルオロクロマン−２−カルボキシラート（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨを添加し、その後ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１０％）及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。収率０．９０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１８２（Ｍ＋，５７）、１５１（ｂｐ）、１２５（４０）、１２３（３２）、１０３（３２）。
【０２９１】
（調製例５４）
（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メタノール（０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．４１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８３ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、各相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（１．１５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３６（Ｍ＋，５７）、１６４（ｂｐ）、１６３（９３）、１５１（７２）、１４９（８２）、９１（７３）。
【０２９２】
生物学的活性
以下の試験を、本発明の化合物の評価のために使用する。
【０２９３】
インビボ試験：行動
行動活性は、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｄｉｇｉｓｃａｎ分析器及びデジタルインターフェースボード（ＮＢ ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を備えたＡｐｐｌｅ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータに接続した８つのＤｉｇｉｓｃａｎ活動モニタ（ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、米国オハイオ州コロンバス）を使用して測定する。各活動モニタは、フォトビームセンサーを備えた二次金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）からなる。行動活性の測定中、ラットを透明なアクリルケージ（Ｗ×Ｌ×Ｈ、４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、それを活動モニタ下に置く。各活動モニタには、赤外線フォトビームセンサーの３つの列が備えられており、各列は１６個のセンサーからなる。２つの列を、角度９０°でケージの床の正面及び側面に沿って置き、垂直活動を測定するために、第３の列を床から１０ｃｍ上に置く。各フォトビームセンサーは、２．５ｃｍの間隔をとる。各活動モニタを、弱いハウスライト及びファンを含有する、同一音及び光を減衰するボックスに嵌合する。
【０２９４】
オブジェクト指向プログラミング（ＬａｂＶＩＥＷ（登録商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国テキサス州オースティン）を使用して、コンピュータソフトウェアに書き込む。
【０２９５】
それぞれの時間における動物の位置（重力及び垂直活動の水平中心）を表す、各活動モニタからの行動データを、２５Ｈｚのサンプリング周波数で記録し、特注のＬＡＢＶｉｅｗ（商標）アプリケーションを使用して収集する。各記録セッションからのデータを保存し、運動距離に関して分析する。各行動の記録セッションを、試験化合物の注射の約４分後に開始し、６０分継続する。類似の行動を記録する手順を、薬物を投与していないラット及び薬物で前処理したラットに適用する。活動モニタにおける記録セッションの１０分前に、ｄ−アンフェタミンで前処理したラットに用量１．５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。活動モニタにおける記録セッションの９０分前に、ＭＫ−８０１で前処理したラットに用量０．７ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。結果を、計数／６０分又は計数／３０分として任意長単位で表す。対照群に対してスチューデントのｔ検定を使用して、統計的比較を実施する。ＭＫ−８０１又はアンフェタミンで前処理した動物において、それぞれＭＫ８０１又はｄ−アンフェタミン対照に対して統計的比較を行う。
【０２９６】
アンフェタミン誘発性過活動の低減についてのＥＤ_５０値を、曲線適合によって算出する。ほとんどの化合物について、アンフェタミンで前処理した１６匹の動物を基にして、ある単回実験では皮下注射０、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲にわたって、個別の諸実験では相補的な用量で評価する。算出は、測定の１時間のうち最後の４５分間の距離に基づく。各距離を、アンフェタミン対照に対して正規化し、関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−対照）／（１＋（用量／ＥＤ_５０）^傾斜）」に対する最小二乗の最小化によって適合する。４つのパラメータ（対照、Ｅｎｄ、ＥＤ_５０及び傾斜）を、以下の制限：対照の、ＥＤ_５０＞０、０．５＜傾斜＜３、Ｅｎｄ＝０％で適合する。ロックされたＥｎｄを伴う制限は、有効性ではなく効力に焦点を当てるために行う。各パラメータの信頼水準を推定するために、全ての測定値について無作為に均一分布した二乗重量（０から１）で適合を１００回反復する。提示されたＥＤ_５０範囲は、これらの値の９５％にわたる。
【０２９７】
インビボ試験：神経化学
行動活性セッション後、ラットの頭部を切断し、それらの脳を迅速に取り出し、氷冷ペトリ皿上に置く。各ラットの辺縁前脳、線条体、前頭葉及び残りの半球部分を解剖し、冷凍する。その後、各脳部分を、そのモノアミン含量及びそれらの代謝産物に関して分析する。
【０２９８】
モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝産物を、ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検出によって、脳組織ホモジネートにおいて定量化する。
【０２９９】
分析法は、アミン又は酸専用の２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は、１０ポートバルブ及び２系上に同時注入用の２個のサンプルループを備えた一般的な自動注入装置を共有する。両方の系は、逆相カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、ｄｐ３μｍ、５０×２ｍｍ ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えており、電気化学的検出は、ガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）上で、２つの電位で実施される。カラム廃水は、検出セル又は廃棄物出口へのＴ接続部を通過する。これは、廃棄物又は検出出口のいずれかを遮断する２つのソレノイドバルブによって達成される。クロマトグラフィーフロントが検出器に達するのを防止することによって、より良好な検出条件が達成される。酸系の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に対する検出電位は、０．４５Ｖ及び０．６０Ｖである。アミン系の水性イオンペアリング移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に対する検出電位は、０．４５Ｖ及び０．６５Ｖである。
【０３００】
線条体のＤＯＰＡＣ増大についてのＥＤ_５０値を、曲線適合によって算出する。ほとんどの化合物について、２０匹の動物を基にして、ある単回実験では皮下注射０、３．７、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲にわたって、個別の諸実験では相補的な用量で評価する。ＤＯＰＡＣレベルを、対照に対して正規化し、関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−対照）／（１＋（用量／ＥＤ_５０）^傾斜）」に対する最小二乗の最小化によって適合する。４つのパラメータ（対照、Ｅｎｄ、ＥＤ_５０及び傾斜）を、以下の制限：対照の、ＥＤ_５０＞０、０．５＜傾斜＜３、３５０％＜Ｅｎｄ＜４００％で適合する。各パラメータの信頼水準を推定するために、全ての測定値について無作為に均一分布した二乗重量（０から１）で適合を１００回反復する。提示されたＥＤ_５０範囲は、これらの値の９５％にわたる。
【０３０１】
インビボ試験：経口バイオアベイラビリティ
実験は、動脈及び静脈カテーテルの移植の２４時間後に実施する。試験化合物を、各群ｎ＝３として１２．５μｍｏｌ／ｋｇで経口投与し、又は静脈カテーテルを使用して５μｍｏｌ／ｋｇで静脈内投与する。次いで動脈血液サンプルを、６時間、試験化合物の投与の０、３、９、２７、６０、１２０、１８０、２４０、３００及び３６０分後に採取する。経口バイオアベイラビリティを、経口投与後に得られたＡＵＣ（曲線下面積）と、各ラットの静脈内投与後に得られたＡＵＣの比として算出する。パラメータＡＵＣは、以下に従って算出する。ＡＵＣ：ログ／線形台形法によって算出した時間０から測定最終濃度（Ｃｌａｓｔ）までの血漿濃度対時間曲線下の面積。
【０３０２】
試験化合物のレベルを、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＭＳＤシリーズ）を用いて測定する。ＬＣ−ＭＳモジュールは、４つ１組のポンプ系、真空脱気装置、自動温度調節付きオートサンプラー、自動温度調節付きカラムコンパートメント、ダイオードアレイ検出器及びＡＰＩ−ＥＳスプレーチャンバを含む。データ処理は、ＨＰ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ ｒｅｖ．Ａ．０６．０３．系で実施した。装置設定：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：正の（Ｐｏｓｉｔｉｖ）ガス温度：３５０℃、乾燥ガス：１３．０ｌ／分、ネブライザーガス：５０ｐｓｉｇ、毛細管電圧：５０００Ｖ、フラグメンター電圧：７０Ｖ
【０３０３】
分析カラム：２０℃でＺｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）。移動相は、酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）である。移動相の流速は０．８ｍｌ／分である。溶出は、１２％の均一溶媒Ｂで開始して４、５分間実施し、次いで直線性を４、５分かけて６０％に増大する。
【０３０４】
抽出手順：血漿サンプル（０．２５〜０．５ｍｌ）を、水で１ｍｌに希釈し、６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加する。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３２５μｌを添加することによって、ｐＨを１１に調節した。混合した後、２０分間振とうすることによって、サンプルをジクロロメタン４ｍｌで抽出する。遠心分離後、有機層をより小さい管に移し、窒素流の下で蒸発乾固させる。次いで残渣を、ＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために移動相１２０μｌ（酢酸（０．０３％）：アセトニトリル、９５：５）に溶解する。選択的イオン（ＭＨ^＋）を、各実施例についてモニタし、ＭＨ^＋２９６を（−）−ＯＳＵ６２４１（（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてモニタする。
【０３０５】
１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線を、適切な量の試験化合物をブランク血漿サンプルに添加することによって調製する。
【０３０６】
インビトロ試験：ラットの肝臓ミクロソームの代謝安定性
ラットの肝臓ミクロソームを、Ｆｏｒｌｉｎ［Ｆｏｒｌｉｎ Ｌ：「様々な年齢及び性別のニジマス、ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉにおける肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０−依存性モノオキシゲナーゼ（ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ）系に対するクロフェンＡ５０、３−メチルコラントレン（ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ）、プレグネノロン−１６ａｑ−カルボニトリル及びフェノバルビタールの作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｌｏｐｈｅｎ Ａ５０，３−ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ，ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ−１６ａｑ−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｒａｉｎｂｏｗ ｔｒｏｕｔ，ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉ，ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｇｅ ａｎｄ ｓｅｘ）」；Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８０年、５４（３）、４２０〜４３０頁］によって記載の通り、それをわずかに改変して、例えば均質化の前に０．１５ＭのＫＣｌを伴う０．１ＭのＮａ／Ｋ^＊ＰＯ_４緩衝液、ｐＨ７．４（緩衝液１）の３ｍＬ／ｇの肝臓を添加し、ホモジネートを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ、上清を１０５，０００ｇではなく１００，０００ｇで超遠心分離にかけ、超遠心分離からのペレットを、緩衝液１中２０％ｖ／ｖ８７％のグリセロールの１ｍＬ／ｇの肝臓に再懸濁して単離する。
【０３０７】
水で希釈した０．２ｍＭ又は１ｍＭの試験物質１μＬ及び２０ｍｇ／ｍＬのラットの肝臓ミクロソーム１０μＬを、３７℃の緩衝液１、１４９μＬと混合し、４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ４０μＬを添加することによって反応を開始する。加熱ブロックにおいて３７℃で０分又は１５分間インキュベーションした後（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ、ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫ Ｈｅａｔｅｒ又はｌａｂ４ｙｏｕ、ＴＳ−１００ Ｔｈｅｒｍｏ ｓｈａｋｅｒ、７００ｒｐｍにおいて）、純粋なアセトニトリル１００μＬを添加することによって反応を停止する。次いで、４℃において１０，０００ｇで１０分間、遠心分離にかけた後（Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｂｉｏｆｕｇｅ ｆｒｅｓｃｏ）、ペレットを廃棄することによってタンパク質の沈殿物を除去する。Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ、５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＭＳＤシリーズ）を使用し、０．０３％ギ酸及びアセトニトリルを移動相（勾配）として使用して、又はＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（３×７５ｍｍ、３．５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＭＳＤシリーズ）を使用し、０．０３％酢酸及びアセトニトリルを移動相（勾配）として使用して、試験化合物を分析する。１５分のターンオーバーを、１５分後に排除した試験化合物の画分として算出し、０分レベルのパーセントで、即ち１００×［０分における試験化合物濃度−１５分における濃度］／０分における濃度で表す。
【０３０８】
肝臓ミクロソームの調製は、Ｆｏｒｌｉｎ［Ｆｏｒｌｉｎ Ｌ：「様々な年齢及び性別のニジマス、ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉにおける肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０−依存性モノオキシゲナーゼ系に対するクロフェンＡ５０、３−メチルコラントレン、プレグネノロン−１６ａｑ−カルボニトリル及びフェノバルビタールの作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｌｏｐｈｅｎ Ａ５０、３−ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ、ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ−１６ａｑ−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ ｏｎ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｒａｉｎｂｏｗ ｔｒｏｕｔ、ｓａｌｍｏ ｇａｉｒｄｎｅｒｉ，ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｇｅ ａｎｄ ｓｅｘ）」；Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８０年、５４（３）４２０〜４３０頁］によって記載の通り実施される。肝臓ミクロソームを用いたインキュベーションのプロトコルは、Ｃｒｅｓｐｉ ｅｔ Ｓｔｒｅｓｓｅｒ［Ｃｒｅｓｐｉ ＣＬ、ＤＭ Ｓｔｒｅｓｓｓｅｒ：「薬物−薬物相互反応に基づく代謝の蛍光分析スクリーニング（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈ．２０００年、４４、３２５〜３３１頁］、及びＲｅｎｗｉｃｋら［Ｒｅｎｗｉｃｋ ＡＢら、「ヒト肝臓ＣＹＰアイソフォームによる２，５−ビス（トリフルオロメチル）−７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリンの代謝：ＣＹＰ３Ａ４に対する選択性の証拠（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ２，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−７−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ＣＹＰ ｉｓｏｆｏｒｍｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏｗａｒｄｓ ＣＹＰ３Ａ４）」；Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００１年、３１（４）１８７〜２０４頁］に引用されている。
【０３０９】
微小透析
実験を通して、体重２２０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。実験の前に、これらの動物を各ケージ５匹の群で収容し、水及び食餌を自由に与える。動物の到着後、手術の前に少なくとも１週間それらを収容し、実験で使用する。各ラットは、微小透析のために１回だけ使用する。
【０３１０】
本発明者らは、Ｓａｎｔｉａｇｏ及びＷｅｓｔｅｒｉｎｋ［Ｓａｎｔｉａｇｏ Ｍ、Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ ＢＨＣ：「様々な種類の脳内微小透析プローブによって記録した場合のインビボドーパミン放出の特徴付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｓ ｒｅｃｏｒｄｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｂｅｓ）」；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年、３４２、４０７〜４１４頁］によって記載のように、Ｉ形プローブの、Ｗａｔｅｒｓら［ＷａｔｅｒｓＮ、Ｌｏｆｂｅｒｇ Ｌ、Ｈａａｄｓｍａ−Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｓ、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｋ、Ｓｏｎｅｓｓｏｎ Ｃ及びＣａｒｌｓｓｏｎ Ａ：「ドーパミン放出、インビボ受容体置換及び行動に対するドーパミンＤ２及びＤ３受容体アンタゴニストの差動効果（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ａｎｄ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｒｅｇａｒｄ ｔｏ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ、ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．）」Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｇｅｎ．Ｓｅｃｔ．１９９４年、９８（１）３９〜５５頁］による改変型を使用する。本発明者らが使用する透析膜は、ＡＮ６９ポリアクリロニトリル／ナトリウムメタルイル（ｍｅｔｈａｌｙｌ）スルホナートコポリマー（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：Ｇａｍｂｒｏ、スウェーデン、ルンド）である。本発明者らは、背部線条体では露出長３ｍｍの透析膜のプローブを使用し、前頭前皮質では対応する長さは２．５ｍｍとする。ラットを、Ｋｏｐｆ定位固定装置に置き、イソフルラン吸入麻酔法の下で手術する。座標は、Ｐａｘｉｎｏｓ及びＷａｔｓｏｎ［Ｐａｘｉｎｏｓ Ｇ、Ｗａｔｓｏｎ Ｃ：「定位座標におけるラット脳（Ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）」；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８６年］に従って、ブレグマ；背部線条体ＡＰ＋１、ＭＬ±２．６、ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質、ＡＰ＋３．２、８°ＭＬ±１．２、ＤＶ−４．０に対して算出する。透析プローブを、定位固定誘導の下で穿頭孔に入れ、ホスファチン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｎｅ）歯科用セメントで固定する。
【０３１１】
透析実験の４８時間前に、ラットを個々にケージに収容し、手術から回復させ、その後の実験中の薬物と麻酔剤との相互反応の危険性を最小限に抑える。この期間中、ラットには食餌及び水を自由に与える。実験当日、ラットを、スイベル（ｓｗｉｗｅｌ）を介して微小灌流ポンプに接続し、ラットがその拘束内で自由に移動できるケージにラットを置く。灌流媒体は、Ｍｏｇｈａｄｄａｍ及びＢｕｎｎｅｙ［Ｍｏｇｈａｄｄａｍ Ｂ、Ｂｕｎｎｅｙ ＢＳ：「線条体ドーパミンの薬理学的反応性及び基底流出を変える微小透析灌流液のイオン組成物（Ｉｏｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ Ｐｅｒｆｕｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ Ｂａｓａｌ Ｏｕｔｆｌｏｗ ｏｆ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ）」；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８９年、５３、６５２〜１５、６５４頁］に従って、ｍｍｏｌ／ｌでＮａＣｌ；１４０、ＣａＣｌ２；１．２、ＫＣｌ；３．０、ＭｇＣｌ２；１．０及びアスコルビン酸；０．０４を含有するリンガー溶液とする。ポンプを、灌流速度２μｌ／分に設定し、サンプル４０μｌを、２０分ごとに収集する。
【０３１２】
各サンプルを２つのＨＰＬＣ系で分析する。２つのサンプルループ（４μｌ及び２０μｌ）を連続で保持する１０ポートバルブ（Ｖａｌｃｏ Ｃ１０ＷＥ）を備えた自動注入装置（ＣＭＡ２００）では、それぞれの脳の透析液サンプルを、両方のループ内に同時に入れる。注入において、ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ノルメタネフリン（ＮＭ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の決定のために、サンプル２０μｌをカラム交換系（逆相イオンペアリングと組み合わせた逆相）に入れ、酸性モノアミン代謝産物である３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィーのために、サンプル４μｌを逆相カラムに入れる。２つのＥＣ検出器によって発生させた電流をデジタルデータに変換し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェア（Ｄｉｏｎｅｘ）を使用してＰＣで評価する。方法サンプルのターンオーバー時間は４．５分であり、通常は２つの並列実験を、その系で同時に分析する。実験後、ラットを灌流ポンプから外し、頭部を切断する。それらの脳を迅速に取り出し、後のプローブ位置決め検査のために、Ｎｅｏ固定液（Ｋｅｂｏ−ｌａｂ、スウェーデン）で固定する。これらの実験に適用した手順は、スウェーデン、ヨーテボリのＡｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、
【化１】


その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＲ^８、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＳＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＦ_５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ_３、ＳＣＯＣＦ_３、ＯＣＯＣＨ_３、ＳＣＯＣＨ_３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
【化２】


からなる群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択され、或いは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成し、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される］。
【請求項２】
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ^１が、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＲ^８、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＳＣＨＦ_２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＦ_５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ_３、ＳＣＯＣＦ_３、ＯＣＯＣＨ_３、ＳＣＯＣＨ_３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^８が、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される、請求項１から２までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ^２が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３からなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
【化３】


からなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ^４が、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ^１は、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリル又はＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^４は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、或いは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン基を形成し、
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択される］。
【請求項１０】
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
３−［（プロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（プロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
Ｎ−［（７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
１−｛［（２Ｓ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ブタン−１−アミン；
２−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパ−２−エン−１−アミン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
１−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アゼチジン；
４−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］モルホリン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン；
Ｎ−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
３−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（エチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ブチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［エチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（アリルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタンスルホナート；
３−［（メチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（エチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ブチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［エチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（モルホリン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（ジエチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−［（アリルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート；
１−［（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピロリジン；
Ｎ−｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパ−２−エン−１−アミン；
４−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］モルホリン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
１−（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルエタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−２−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミン；
２−｛［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メトキシエタンアミン；
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アゼチジン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン−１−アミン；
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピロリジン；
１−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ピペリジン；
Ｎ−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−３−フルオロプロパン−１−アミン；
２−（｛［（２Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；又は
Ｎ−｛［７−（フルオロメチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
である請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和において使用するための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
医薬品の製造のための、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物の製造のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患、障害又は状態が、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、ジストニア、チック、振戦、ハンチントン病、医原性精神障害及び幻覚症、非医原性精神障害及び幻覚症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫神経症、神経発達障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドゥラトゥレット症候群、神経変性障害、認知症、加齢性認知機能障害、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張増大を特徴とする状態における痛み、薬物乱用、アルツハイマー病又はアルツハイマー病に関連する認知障害である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ヒトを含む動物身体の疾患又は障害又は状態であり、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、治療有効量の請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、それを必要としているかかる動物身体に投与するステップを含む、上記方法。

【公表番号】特表２０１１−５１９８３９（Ｐ２０１１−５１９８３９Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６６９０（Ｐ２０１１−５０６６９０）
【出願日】平成２１年４月２８日（２００９．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５１３９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３３１０９
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０８３５６４４５）エヌエスエイビー、フィリアル　アヴ　ノイロサーチ　スウェーデン　エービー、スヴェーリエ (10)
【Ｆターム（参考）】