ナトリウム排泄増加性化合物、結合体、およびその使用
本発明は修飾されたナトリウム排泄増加性化合物およびその結合体を開示する。特に、結合形態のｈＢＮＰは、そこに結合している少なくとも１個の修飾部分を含有して提供される。この修飾ナトリウム排泄増加性化合物結合体は、未修飾の対向ナトリウム排泄増加性化合物に比較し、ｃＧＭＰ産生を刺激する活性を保有し、ＮＰＲ−Ａレセプターに対する結合活性を保有し、および或る態様では、循環系中での改善された半減期を保有する。経口、非経口、皮下および血管内投与形態の当該化合物および結合体は、心臓疾患、特に充血性心不全の処置および／または治療用に製造することができる。種々の長さおよび形状を有するオリゴマー構造体を含有する修飾部分がまた、開示されている。天然配列以外であるアミノ酸配列を有する、当該ナトリウム排泄増加性化合物の類縁体がまた、開示される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位、および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位
を含有する生物学的に活性なナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合されている少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に対する酵素による分解に比較して増大した耐性、増大した循環半減期、増加した生体利用性、および延長された効果持続性からなる群から選択される１種または２種以上の利点を示す、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較し、治療的に格別の割合でｃＧＭＰ刺激活性を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも３０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも５０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも７０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも９０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０】
修飾部分がアルキル基からなるものではない、請求項９に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりも大きいプロテアーゼ分解耐性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１２】
ナトリウム排泄増加性化合物が下記配列を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
Ａ1ＰＸ1ＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＸ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ3ＶＬＲ（配列番号： ）
（ここで、
Ａ1は、ナトリウム排泄増加性ペプチドに天然で存在するアミノ酸または一連のアミノ酸であり、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＧｌｙからなる群から独立して選択され、およびＸ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１個はＬｙｓである）。
【請求項１３】
ナトリウム排泄増加性化合物が、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、動脈ナトリウム排泄増加性ペプチド、Ｃ−型ナトリウム排泄増加性ペプチドまたはデンドロアスピス（dendroaspis）ナトリウム排泄増加性ペプチドのペプチドまたは生物学的に活性なペプチドセグメントを含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１４】
ナトリウム排泄増加性化合物が、
（ａ）アミノ酸配列：
Ｘ1−Ｃ1ＦＧＲＸ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣ2−Ｘ3（配列番号： ）
（ここで、
Ｘ1は、存在していてもよく、また存在する場合、１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、
Ｘ2は、Ｇｌｙ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、および
Ｘ3は、存在していてもよく、また存在する場合、１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列である）、
（ｂ）ループを形成するためのＣ1−Ｃ2間のジスルフィド結合、
を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５】
Ｘ1がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１６】
Ｘ1が下記群から選択される、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（ａ）Ｌｙｓ；
（ｂ）Ｇｌｙ；
（ｃ）Ａｒｇ；
（ｄ）ＳＧ−（配列番号： ）、ＧＳＧ−（配列番号： ）、ＱＧＳＧ−（配列番号： ）、ＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）、ＭＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）、ＰＫＭＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）、およびＳＰＫＭＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）；
（ｅ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｆ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｇ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｈ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルのＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｉ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｈ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｊ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｈ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｋ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｈ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル。
【請求項１７】
Ｘ3が下記群から選択される、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（ａ）Ｌｙｓ；
（ｂ）Ｇｌｙ；
（ｃ）Ａｒｇ；
（ｄ）ｈＢＮＰセグメント ＫＶ（配列番号： ）、ＫＶＬ（配列番号： ）、ＫＶＬＲ（配列番号： ）、ＫＶＬＲＲ（配列番号： ）、およびＫＶＬＲＲＨ（配列番号： ）；および
（ｅ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｆ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｇ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｈ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｉ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｈ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｊ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を包含する（ｈ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｋ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｈ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル。
【請求項１８】
ナトリウム排泄増加性化合物が、
（ａ）ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬ（配列番号： ）；
（ｂ）ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣ（配列番号： ）；および
（ｃ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有するセグメント（ａ）または（ｂ）；
からなる群から選択される配列を含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１９】
Ｘ1がｈＢＮＰのＮ−末端から１〜９個のアミノ酸残基配列を含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２０】
Ｘ1が、ＳＰＸ3ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）を含有し、およびＸ2が修飾部分結合部位を有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２１】
Ｘ3が、ｈＢＮＰのＣ−末端から１〜６個のアミノ酸残基配列を含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２２】
Ｘ3が、ＫＶＬＲＲＨ（配列番号： ）、ＫＶＬＲＲ（配列番号： ）、ＫＶＬＲ（配列番号： ）、ＫＶＬ、ＫＶまたはＫを含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２３】
ナトリウム排泄増加性化合物が、Ｌｙｓ３Ａｒｇ、Ｌｙｓ１４Ａｒｇ、Ａｒｇ３０Ｌｙｓ、Ｌｙｓ２７ＡｒｇおよびＡｒｇ３１Ｌｙｓからなる群から選択される１種または２種以上の変異を有する天然ｈＢＮＰ配列（配列番号： ）を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２４】
ナトリウム排泄増加性化合物が１個または２個以上の挿入または欠失を有する天然ｈＢＮＰ配列（配列番号： ）を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２５】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ｈＢＮＰアミノ酸配列（配列番号： ）およびＮ−末端またはＣ−末端Ｌｙｓを含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２６】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物をコードする２種または３種以上のアミノ酸配列を含有するマルチペプチドを含有し；
（ｂ）任意に、各セットまたは隣接ナトリウム排泄増加性化合物をコードする配列間にスペーサー配列を含有し；
（ｃ）任意に、マルチペプチドのどちらかの末端または両末端にエクステンションを有し、このエクステンションは１個または２個以上のアミノ酸を含有する；
ことをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２７】
ナトリウム排泄増加性ペプチド単位がそれぞれ、ｈＢＮＰ（配列番号： ）またはその生物学的に活性な類縁体、セグメントまたはセグメント類縁体を包含する、請求項２６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２８】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ＢＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２９】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ｈＢＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３０】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ＡＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３１】
ナトリウム排泄増加性化合物がイヌＢＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３２】
ナトリウム排泄増加性化合物がウロジラチン（urodilatin）からなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３３】
ナトリウム排泄増加性化合物がＤＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３４】
ナトリウム排泄増加性化合物が下記アミノ酸配列を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
Ｘ1ＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＸ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ3（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ、Ｌｙｓ、ＧｌｙおよびＡｒｇからなる群から独立して選択され、ただしＸ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１個はＡｒｇまたはＧｌｙである）。
【請求項３５】
配列が、
（ａ）ＳＰＫ、ＰＫおよびＫからなる群から選択されるエクステンション、Ｘ1へのＮ−末端、；および／または
（ｂ）−ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）、−ＶＬＲＲ（配列番号： ）、−ＶＬＲ、−ＶＬおよび−Ｖからなる群から選択されるエクステンション、Ｘ3へのＣ−末端；
を含有する、請求項３４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体
【請求項３６】
Ｘ1がＬｙｓであり、Ｘ2がＡｒｇであり、およびＸ3がＡｒｇである、請求項３４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体
【請求項３７】
ナトリウム排泄増加性化合物が下記アミノ酸配列を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
ＣＦＧＲＸ1ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ2（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1およびＸ2は、修飾部分にカプリングされている修飾部分結合部位を含有する）。
【請求項３８】
Ｘ1が修飾部分にカプリングされているＬｙｓを含有する、請求項３７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３９】
Ｘ2が修飾部分にカプリングされているＬｙｓを含有する、請求項３７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４０】
修飾部分結合部位が、天然または非天然アミノ酸側鎖、ナトリウム排泄増加性化合物のＮ−末端およびナトリウム排泄増加性化合物のＣ−末端からなる群から選択される部分を包含する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４１】
修飾部分結合部位が、Ｌｙｓ側鎖である、請求項４０に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４２】
請求項３７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体が１個のみの修飾部分を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４３】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＬｙｓ3〜Ｃｙｓ26セグメントおよびこのセグメントのＣｙｓ10をＣｙｓ26にカプリングするジスルフィド結合を含有し（配列番号： ）；
（ｂ）一個の修飾部分がＬｙｓ3の部位でナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている（配列番号： ）；
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４４】
ナトリウム排泄増加性化合物が、ｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26セグメントおよびＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26をカプリングするジスルフィド結合を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物結合体は当該セグメントのＬｙｓ14に、そこにカプリングされている一個の修飾部分を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４５】
ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｌｙｓ27セグメント（配列番号： ）を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物は当該セグメントのＬｙｓ27において、そこにカプリングされている１個の修飾部分を有するモノ−結合体である、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４６】
ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｈｉｓ32セグメントおよび当該セグメントのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26をカプリングするジスルフィド結合を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物は当該セグメントのＬｙｓ27において、そこにカプリングされている１個の修飾部分を有するモノ−結合体である、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４７】
ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26セグメントおよび当該セグメントのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26をカプリングするジスルフィド結合を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物は当該化合物のＮ−末端において、そこにカプリングされている１個の修飾部分を有するモノ−結合体である、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４８】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰアミノ酸配列からなり；および
（ｂ）ナトリウム排泄増加性化合物結合体が、
（ｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ3においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；および
（ｉｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ14においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；
を含有するジ−結合体である；
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４９】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰであり；および
（ｂ）ナトリウム排泄増加性化合物結合体が、
（ｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ3においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；および
（ｉｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ27においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；
を含有するジ−結合体である；
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５０】
ナトリウム排泄増加性化合物配列がＮ−末端テイルを含有し、および修飾部分が当該Ｎ−末端テイルに位置しているアミノ酸にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５１】
Ｎ−末端テイルがナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルの天然配列またはナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルのＣ−末端セグメントからなる、請求項５０に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５２】
修飾部分が下記式を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（式中、
各Ｃは、独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは、独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは、独立して選択され、結合性基である）。
【請求項５３】
ｍが１〜１８である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５４】
ｍが１〜１６である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５５】
ｎが２〜２０である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５６】
ｎが２〜１５である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５７】
ｎが２〜１０である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５８】
各Ｘが−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択される、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５９】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６０】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性にする、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６１】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性にする、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６２】
修飾部分が下記式を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（式中、
ＰＡＧは、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
Ｘは、ＯまたはＮであり；および
各ｏは、独立して選択され、１〜１５である）。
【請求項６３】
ｎが２〜２０である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６４】
ｎが２〜１５である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６５】
ｎが２〜１０である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６６】
各ｏが独立して選択され、１〜１３である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６７】
各ｏが独立して選択され、１〜９である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６８】
各ｏが独立して選択され、１〜６である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６９】
各Ｘが−Ｏ−である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７０】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７１】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性にする、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７２】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性にする、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７３】
修飾部分が下記式を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（式中、
各Ｃは、独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは、独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは、独立して選択され、結合性基であり；
ｏは、１〜１５である）。
【請求項７４】
ｍが１〜１８である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７５】
ｍが１〜１６である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７６】
ｎが２〜２０である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７７】
ｎが２〜１５である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７８】
ｎが２〜１０である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７９】
ｏが１〜１３である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８０】
ｏが１〜９である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８１】
ｏが１〜６である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８２】
各Ｘが−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択される、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８３】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８４】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性にする、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８５】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性にする、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８６】
修飾部分が直鎖状または分枝鎖状ポリアルキレングリコール基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８７】
修飾部分がアルキル基にカプリングした糖基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８８】
修飾部分が糖基をさらに含有する、請求項８７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８９】
ポリアルキレングリコール基がポリエチレングリコール基を包含する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９０】
ポリアルキレングリコール基が２〜２５個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９１】
ポリアルキレングリコール基が２〜２０個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９２】
ポリアルキレングリコール基が２〜１５個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９３】
ポリアルキレングリコール基が２〜１０個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９４】
修飾部分が直鎖状または分枝鎖状アルキル基をさらに含有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９５】
修飾部分が糖基をさらに含有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９６】
アルキル基が炭素１〜２０個を有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９７】
アルキル基が炭素１〜１８個を有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９８】
アルキル基が炭素１〜１６個を有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９９】
アルキル基が、−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択されるリンカーによってポリアルキレングリコール基から分離されている、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１００】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０１】
修飾部分がポリアルキレングリコール基をアルキル基にカプリングする結合を含有し、この結合はインビボで加水分解性である、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０２】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状ポリアルキレングリコール部分およびナトリウム排泄増加性化合物に対して遠位にある部位でポリアルキレングリコール部分にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０３】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状アルキル部分およびナトリウム排泄増加性化合物に対して遠位にある部位でアルキル部分にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状ポリアルキレングリコール基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０４】
修飾部分が表１のオリゴマー部分からなる群から選択される、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０５】
修飾部分がインビボで加水分解可能である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０６】
修飾部分が血液流中で加水分解可能である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０７】
修飾部分がインビボで非加水分解性である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０８】
修飾部分が血液流中で非加水分解性である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０９】
修飾部分がエステル、カーボネート、カルバメート、アミド、エーテルおよびアミンからなる群から選択される結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１０】
修飾部分がインビボで加水分解可能であり、ペジル化（pegylated）ナトリウム排泄増加性化合物を生成する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１１】
修飾部分がインビボで加水分解可能であり、１〜６個のＰＥＧ単位を有する１種または２種以上のＰＥＧ部分を含有するペジル化ナトリウム排泄増加性化合物を生成する、請求項１１０に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１２】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体を含有する医薬製剤。
【請求項１１３】
腸内、非経口、経口、皮下、舌下、口腔、鼻、静脈内および筋肉内からなる群から選択される供給経路用に処方されている、請求項１１２に記載の医薬製剤。
【請求項１１４】
過剰レベルの細胞外液体を特徴とする状態の処置方法であって、その必要性を有する対象に医薬上で許容される量の請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体を投与することを包含する、上記方法。
【請求項１１５】
状態が充血性心不全を包含する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
状態が慢性充血性心不全を包含する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
状態が急性充血性心不全を包含する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
ナトリウム排泄増加性化合物結合体が自己投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
ナトリウム排泄増加性化合物結合体が経口投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
ナトリウム排泄増加性化合物結合体が、腸内、非経口、経口、皮下、舌下、口腔、鼻、静脈内および筋肉内からなる群から選択される投与経路を経て投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２１】
状態が高血圧である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体の製造方法であって、
（ａ）２個または３個以上のナトリウム排泄増加性化合物単位を含有するナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを結合させ；
（ｂ）このナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを分解させ、ナトリウム排泄増加性化合物結合体を生成し；
（ｃ）この分解されたナトリウム排泄増加性化合物結合体を酸化し、ナトリウム排泄増加性化合物結合体中に１個または２個以上のジスルフィド結合を形成させる；
ことを包含する、上記製造方法。
【請求項１２３】
ナトリウム排泄増加性化合物が、ｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26（配列番号： ）を含有し、および工程１２２（ｃ）がＣｙｓ10とＣｙｓ26との間にジスルフィド結合を生成する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体の製造方法であって、
（ａ）２個または３個以上のナトリウム排泄増加性化合物単位を含有するマルチペプチドナトリウム排泄増加性化合物を製造し；
（ｂ）このナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを分解させ、ナトリウム排泄増加性ペプチド化合物を生成し；
（ｃ）このナトリウム排泄増加性化合物を結合させ、ナトリウム排泄増加性化合物結合体を生成し；
（ｄ）このナトリウム排泄増加性化合物結合体を酸化し、ナトリウム排泄増加性化合物結合体中に１個または２個以上のジスルフィド結合を形成させる；
ことを包含する、上記製造方法。
【請求項１２５】
ナトリウム排泄増加性化合物が、ｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26（配列番号： ）を含有し、および工程１２２（ｃ）がＣｙｓ10とＣｙｓ26との間にジスルフィド結合を生成する、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体の製造方法であって、
（ａ）２個または３個以上のナトリウム排泄増加性化合物単位を含有するマルチペプチドナトリウム排泄増加性化合物を製造し；
（ｂ）このナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを分解させ、ナトリウム排泄増加性化合物を生成し；
（ｃ）この分解されたナトリウム排泄増加性化合物を酸化し、ナトリウム排泄増加性化合物中に１個または２個以上のジスルフィド結合を形成し；次いで
（ｄ）このナトリウム排泄増加性化合物を結合させる；
ことを包含する、上記製造方法。
【請求項１２７】
修飾されたプロ−ポリナトリウム排泄増加性ペプチド結合体であって、
（ａ）修飾部分結合部位およびＮＰＲ−Ａ結合部位を有する少なくとも１個のナトリウム排泄増加性ペプチド単位；
（ｂ）少なくとも１個のナトリウム排泄増加性ペプチド単位の修飾部分結合部位に結合されている少なくとも１個の修飾部分；
（ｃ）リーダー配列；および
（ｄ）リーダー配列を第一のナトリウム排泄増加性ペプチド結合体にカプリングする酵素により分解可能なスペーサー；
を含有する、上記修飾されたプロ−ポリナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１２８】
少なくとも１個の修飾部分結合部位、ＮＰＲ−Ａ結合領域および天然ナトリウム排泄増加性ペプチドアミノ酸配列に比較し、そこに置換されている少なくとも１個のＬｙｓ残基を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体であって、上記置換Ｌｙｓ残基がアミノ酸修飾部分結合部位ではない、ナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１２９】
１個または２個以上の置換Ｌｙｓ残基がＬｙｓ３Ｇｌｙ、Ｌｙｓ３Ａｒｇ、Ｌｙｓ１４Ｇｌｙ、Ｌｙｓ１４Ａｒｇ、Ｌｙｓ２７Ｇｌｙ、またはＬｙｓ２７Ａｒｇからなる群から選択される置換を包含する、請求項１２８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３０】
構造：
ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＸ1ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1はＬｙｓであり、およびＸ2はＬｙｓ以外であるか、またはＸ1はＬｙｓであり、およびＸ2はＬｙｓ以外であるであるか、またはＸ1およびＸ2はＬｙｓ以外である）
を含有する、請求項１２８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３１】
Ｘ1がＬｙｓであり、およびＸ2がＡｒｇまたはＧｌｙであるか、またはＸ1がＬｙｓであり、およびＸ2がＡｒｇまたはＧｌｙであるか、またはＸ1およびＸ2が独立して選択され、ＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１３０に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３２】
構造：
ＣＦＧＲＸ1ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＸ2ＧＣ（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1は結合部位を含有していないアミノ酸であり、およびＸ2は修飾部分結合部位を含有するアミノ酸である）
を含有する、ナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３３】
Ｘ1がＡｒｇであり、およびＸ2がＬｙｓである、請求項１３２に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３４】
構造：
Ｘ1−ＣＦＧＲＸ3ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣ−Ｘ2（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、Ｘ2は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、およびＸ3はＬｙｓ以外である）
を有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３５】
Ｘ３がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３６】
Ｘ1がＳＰＹ1ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、ここでＹ1は修飾部分結合部位を含有する、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３７】
Ｘ1が、
（ａ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルおよびＮ−末端テイルのＣ−末端セグメント；
（ｂ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を包含する（ａ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｃ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を包含する（ａ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｄ）挿入Ｌｙｓを含有する（ａ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
からなる群から選択される、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３８】
Ｘ2がＹ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）であり、ここでＹ2はＬｙｓ以外である、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３９】
Ｙ2がＡｒｇである、請求項１３８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４０】
Ｘ2が、
（ａ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｂ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を包含する１３７（ａ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｃ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を包含する１３７（ａ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｄ）挿入Ｌｙｓを含有する１３７（ａ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
からなる群から選択される、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４１】
構造：
Ｘ1−ＣＦＧＲＸ3ＭＤＲＩＧＬＧＣ−Ｘ2（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1は１〜９個のアミノ酸を有するペプチドであり、Ｘ2は１〜６個のアミノ酸を有するペプチドであり、およびＸ3はＬｙｓ以外である）
を有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４２】
Ｘ3がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１４０に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４３】
Ｘ1がＳＰＹ1ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、ここでＹ1は修飾部分結合部位を含有する、請求項１４２に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４４】
Ｘ2がＹ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）であり、ここでＹ2はＬｙｓ以外である、請求項１４２に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４５】
Ｙ2がＡｒｇである、請求項１４４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４６】
Ｘ3がＡｒｇであり、Ｘ1が配列ＳＰＫＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、およびＸ2が配列ＲＶＬである、請求項１４４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４７】
構造：
Ｘ1−ＣＦＧＲＸ3ＭＤＲＩＸ4ＧＬＧＣ−Ｘ2
（ここで、
（ａ）Ｘ1は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、
（ｂ）Ｘ2は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、
（ｃ）Ｘ4は１〜４個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、および
（ｄ）Ｘ3はＬｙｓ以外である）
を有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４８】
Ｘ1も、またＸ2もどちらもナトリウム排泄増加性ペプチドに天然に存在する配列ではない、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４９】
Ｘ3がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド。
【請求項１５０】
Ｘ1がＳＰＹ1ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、ここでＹ1は修飾部分結合部位を含有する、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド。
【請求項１５１】
Ｘ2がＹ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）であり、ここでＹ2はＬｙｓ以外である、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１５２】
Ｙ2がＡｒｇである、請求項１５１に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１５３】
Ｌｙｓ１４ＡｒｇまたはＬｙｓ１４Ｇｌｙの置換を含有するｈＢＮＰ類縁体。
【請求項１５４】
Ｌｙｓ２７ＡｒｇまたはＬｙｓ２７Ｇｌｙの置換を含有するｈＢＮＰ類縁体
【請求項１５５】
Ｌｙｓ３ＡｒｇまたはＬｙｓ３Ｇｌｙの置換を含有するｈＢＮＰ類縁体。
【請求項１５６】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、治療的に有意の割合のｃＧＭＰ刺激活性を保有する、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５７】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも５０％を保有する、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５８】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、さらに親水性である、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５９】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、さらに両親媒性である、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１６０】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、さらに親油性であり、ここで少なくとも１個の修飾部分はアルキル部分からなるものではない、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１６１】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である。
【請求項１６２】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である。
【請求項１６３】
下記式を有する化合物：
式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；および
各ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である。
【請求項１６４】
下記式を有する化合物：
式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である。
【請求項１６５】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である。
【請求項１６６】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である。
【請求項１６７】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
（ａ）式：
Ｃm−Ｘ−ＰＡＧn−ＯＨ
で表わされる化合物を、式：
（式中、Ｘ2はハライドである）
で表わされる化合物と反応させ、ここで反応は塩基および溶媒の存在下に行い、
を生成し、次いで
（ｂ）（ａ）の生成物を、ルイス酸および溶媒の存在下に、式：
Ｃm−Ｘ−ＰＡＧn−ＯＨ
で表わされる化合物と反応させ、
を生成させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１６８】
塩基がＮａＨであり、および溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
ルイス酸がＢＦ3ＯＥｔ2である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項０の生成物をパラニトロクロロホーメートまたはジスクイミジル（disuccimidyl）カーボネートと反応させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７１】
式：
（式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
（式中、ｏは上記定義のとおりである）
で表わされる化合物を、溶媒中で、式：
ＯＨ−ＰＡＧn−Ｘ
（式中、Ｘは−ＮＨまたは−ＯＨである）
で表わされる化合物と反応させ、式：
で表わされる化合物を生成させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７２】
式：
（式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項１７０の生成物を、ジスクシンイミジルカーボネート、パラニトロクロロホーメート、ホスゲンおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択される活性化剤を用いて活性化することを包含する、上記製造方法。
【請求項１７３】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項０の生成物を、溶媒中で塩基の存在下に、式：
で表わされる化合物と反応させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７４】
塩基がＫ2ＣＯ3であり、および溶媒が水性および／または有機溶媒である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項１の方法に従い生成された化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７６】
構造：
ＳＰＸ1ＭＭＨＸ2ＳＧＣＦＧＲＲＬＤＲＩＧＳＬＳＧＬＧＣＮＶＬＲＸ3Ｙ
（ここで、Ｘ1はＬｙｓ、ＡｒｇまたはＨｉｓであり、Ｘ2はＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓであり、およびＸ3はＡｒｇまたはＨｉｓである）
を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１７７】
Ｓ残基で結合している修飾部分を含有する、請求項１７６に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１７８】
構造：
ＳＰＺ1ＭＶＱＧＡＧ−ＣＦＧＲＺ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＸ1Ｘ2Ｘ3Ｃ
（ここで、Ｚ1はＡｒｇであるか、またはＬｙｓ以外のアミノ酸であり、およびＺ2はＡｒｇであるか、またはＬｙｓ以外のアミノ酸であり、Ｘ1はＧｌｙ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅまたはその同類置換であり、Ｘ2はＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅまたはその同類置換であり、およびＸ3はＧｌｙおよびＡｒｇであるか、またはその同類置換である）
を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１７９】
Ｚ1がＬｙｓであり、およびＺ2がＬｙｓ以外である、請求項１７８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１８０】
構造：
ＫＣＦＫＧＫＮＤＲＸ1ＫＸ2ＱＳＧＬＸ3Ｃ−ＮＳＦＫＹ
（ここで、Ｘ1はＴ、ａ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、Ｔ、Ｅであり；Ｘ2はＫ、Ｎ−メチル、Ａｒｇ、Ｓ、Ｄ、Ｐであり；Ｘ3はＡｒｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｏｒｎ、Ｈａｒ、ｐ−アミジノフェニルＡｌａ、Ｉ、であるか、ＧｌｙまたはＴｒｙ以外の陽電荷を有するいずれか別のアミノ酸である）
を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１８１】
１個または２個以上のＬｙｓ残基がそこに結合している修飾部分を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド結合体を包含することをさらに特徴とする、請求項１７８または１８０に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド。
【請求項１】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位、および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位
を含有する生物学的に活性なナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合されている少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に対する酵素による分解に比較して増大した耐性、増大した循環半減期、増加した生体利用性、および延長された効果持続性からなる群から選択される１種または２種以上の利点を示す、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較し、治療的に格別の割合でｃＧＭＰ刺激活性を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも３０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも５０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも７０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも９０％を保有することをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０】
修飾部分がアルキル基からなるものではない、請求項９に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１】
対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりも大きいプロテアーゼ分解耐性であることをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１２】
ナトリウム排泄増加性化合物が下記配列を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
Ａ1ＰＸ1ＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＸ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ3ＶＬＲ（配列番号： ）
（ここで、
Ａ1は、ナトリウム排泄増加性ペプチドに天然で存在するアミノ酸または一連のアミノ酸であり、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＧｌｙからなる群から独立して選択され、およびＸ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１個はＬｙｓである）。
【請求項１３】
ナトリウム排泄増加性化合物が、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、動脈ナトリウム排泄増加性ペプチド、Ｃ−型ナトリウム排泄増加性ペプチドまたはデンドロアスピス（dendroaspis）ナトリウム排泄増加性ペプチドのペプチドまたは生物学的に活性なペプチドセグメントを含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１４】
ナトリウム排泄増加性化合物が、
（ａ）アミノ酸配列：
Ｘ1−Ｃ1ＦＧＲＸ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣ2−Ｘ3（配列番号： ）
（ここで、
Ｘ1は、存在していてもよく、また存在する場合、１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、
Ｘ2は、Ｇｌｙ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり、および
Ｘ3は、存在していてもよく、また存在する場合、１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列である）、
（ｂ）ループを形成するためのＣ1−Ｃ2間のジスルフィド結合、
を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５】
Ｘ1がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１６】
Ｘ1が下記群から選択される、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（ａ）Ｌｙｓ；
（ｂ）Ｇｌｙ；
（ｃ）Ａｒｇ；
（ｄ）ＳＧ−（配列番号： ）、ＧＳＧ−（配列番号： ）、ＱＧＳＧ−（配列番号： ）、ＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）、ＭＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）、ＰＫＭＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）、およびＳＰＫＭＶＱＧＳＧ−（配列番号： ）；
（ｅ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｆ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｇ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｈ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルのＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｉ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｈ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｊ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｈ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｋ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｈ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル。
【請求項１７】
Ｘ3が下記群から選択される、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（ａ）Ｌｙｓ；
（ｂ）Ｇｌｙ；
（ｃ）Ａｒｇ；
（ｄ）ｈＢＮＰセグメント ＫＶ（配列番号： ）、ＫＶＬ（配列番号： ）、ＫＶＬＲ（配列番号： ）、ＫＶＬＲＲ（配列番号： ）、およびＫＶＬＲＲＨ（配列番号： ）；および
（ｅ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｆ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｇ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｄ）のｈＢＮＰセグメント；
（ｈ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｉ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有する（ｈ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｊ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を包含する（ｈ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｋ）挿入Ｌｙｓを含有する（ｈ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル。
【請求項１８】
ナトリウム排泄増加性化合物が、
（ａ）ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬ（配列番号： ）；
（ｂ）ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣ（配列番号： ）；および
（ｃ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を含有するセグメント（ａ）または（ｂ）；
からなる群から選択される配列を含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１９】
Ｘ1がｈＢＮＰのＮ−末端から１〜９個のアミノ酸残基配列を含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２０】
Ｘ1が、ＳＰＸ3ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）を含有し、およびＸ2が修飾部分結合部位を有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２１】
Ｘ3が、ｈＢＮＰのＣ−末端から１〜６個のアミノ酸残基配列を含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２２】
Ｘ3が、ＫＶＬＲＲＨ（配列番号： ）、ＫＶＬＲＲ（配列番号： ）、ＫＶＬＲ（配列番号： ）、ＫＶＬ、ＫＶまたはＫを含有する、請求項１４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２３】
ナトリウム排泄増加性化合物が、Ｌｙｓ３Ａｒｇ、Ｌｙｓ１４Ａｒｇ、Ａｒｇ３０Ｌｙｓ、Ｌｙｓ２７ＡｒｇおよびＡｒｇ３１Ｌｙｓからなる群から選択される１種または２種以上の変異を有する天然ｈＢＮＰ配列（配列番号： ）を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２４】
ナトリウム排泄増加性化合物が１個または２個以上の挿入または欠失を有する天然ｈＢＮＰ配列（配列番号： ）を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２５】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ｈＢＮＰアミノ酸配列（配列番号： ）およびＮ−末端またはＣ−末端Ｌｙｓを含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２６】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物をコードする２種または３種以上のアミノ酸配列を含有するマルチペプチドを含有し；
（ｂ）任意に、各セットまたは隣接ナトリウム排泄増加性化合物をコードする配列間にスペーサー配列を含有し；
（ｃ）任意に、マルチペプチドのどちらかの末端または両末端にエクステンションを有し、このエクステンションは１個または２個以上のアミノ酸を含有する；
ことをさらに特徴とする、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２７】
ナトリウム排泄増加性ペプチド単位がそれぞれ、ｈＢＮＰ（配列番号： ）またはその生物学的に活性な類縁体、セグメントまたはセグメント類縁体を包含する、請求項２６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２８】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ＢＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項２９】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ｈＢＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３０】
ナトリウム排泄増加性化合物が天然ＡＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３１】
ナトリウム排泄増加性化合物がイヌＢＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３２】
ナトリウム排泄増加性化合物がウロジラチン（urodilatin）からなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３３】
ナトリウム排泄増加性化合物がＤＮＰからなる、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３４】
ナトリウム排泄増加性化合物が下記アミノ酸配列を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
Ｘ1ＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＸ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ3（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ、Ｌｙｓ、ＧｌｙおよびＡｒｇからなる群から独立して選択され、ただしＸ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１個はＡｒｇまたはＧｌｙである）。
【請求項３５】
配列が、
（ａ）ＳＰＫ、ＰＫおよびＫからなる群から選択されるエクステンション、Ｘ1へのＮ−末端、；および／または
（ｂ）−ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）、−ＶＬＲＲ（配列番号： ）、−ＶＬＲ、−ＶＬおよび−Ｖからなる群から選択されるエクステンション、Ｘ3へのＣ−末端；
を含有する、請求項３４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体
【請求項３６】
Ｘ1がＬｙｓであり、Ｘ2がＡｒｇであり、およびＸ3がＡｒｇである、請求項３４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体
【請求項３７】
ナトリウム排泄増加性化合物が下記アミノ酸配列を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
ＣＦＧＲＸ1ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ2（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1およびＸ2は、修飾部分にカプリングされている修飾部分結合部位を含有する）。
【請求項３８】
Ｘ1が修飾部分にカプリングされているＬｙｓを含有する、請求項３７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項３９】
Ｘ2が修飾部分にカプリングされているＬｙｓを含有する、請求項３７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４０】
修飾部分結合部位が、天然または非天然アミノ酸側鎖、ナトリウム排泄増加性化合物のＮ−末端およびナトリウム排泄増加性化合物のＣ−末端からなる群から選択される部分を包含する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４１】
修飾部分結合部位が、Ｌｙｓ側鎖である、請求項４０に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４２】
請求項３７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体が１個のみの修飾部分を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４３】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＬｙｓ3〜Ｃｙｓ26セグメントおよびこのセグメントのＣｙｓ10をＣｙｓ26にカプリングするジスルフィド結合を含有し（配列番号： ）；
（ｂ）一個の修飾部分がＬｙｓ3の部位でナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている（配列番号： ）；
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４４】
ナトリウム排泄増加性化合物が、ｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26セグメントおよびＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26をカプリングするジスルフィド結合を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物結合体は当該セグメントのＬｙｓ14に、そこにカプリングされている一個の修飾部分を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４５】
ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｌｙｓ27セグメント（配列番号： ）を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物は当該セグメントのＬｙｓ27において、そこにカプリングされている１個の修飾部分を有するモノ−結合体である、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４６】
ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｈｉｓ32セグメントおよび当該セグメントのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26をカプリングするジスルフィド結合を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物は当該セグメントのＬｙｓ27において、そこにカプリングされている１個の修飾部分を有するモノ−結合体である、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４７】
ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26セグメントおよび当該セグメントのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26をカプリングするジスルフィド結合を含有し、当該ナトリウム排泄増加性化合物は当該化合物のＮ−末端において、そこにカプリングされている１個の修飾部分を有するモノ−結合体である、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４８】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰアミノ酸配列からなり；および
（ｂ）ナトリウム排泄増加性化合物結合体が、
（ｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ3においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；および
（ｉｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ14においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；
を含有するジ−結合体である；
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項４９】
（ａ）ナトリウム排泄増加性化合物がｈＢＮＰであり；および
（ｂ）ナトリウム排泄増加性化合物結合体が、
（ｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ3においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；および
（ｉｉ）ｈＢＮＰアミノ酸配列のＬｙｓ27においてナトリウム排泄増加性ペプチドにカプリングされている修飾部分；
を含有するジ−結合体である；
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５０】
ナトリウム排泄増加性化合物配列がＮ−末端テイルを含有し、および修飾部分が当該Ｎ−末端テイルに位置しているアミノ酸にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５１】
Ｎ−末端テイルがナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルの天然配列またはナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルのＣ−末端セグメントからなる、請求項５０に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５２】
修飾部分が下記式を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（式中、
各Ｃは、独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは、独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは、独立して選択され、結合性基である）。
【請求項５３】
ｍが１〜１８である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５４】
ｍが１〜１６である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５５】
ｎが２〜２０である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５６】
ｎが２〜１５である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５７】
ｎが２〜１０である、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５８】
各Ｘが−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択される、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項５９】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６０】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性にする、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６１】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性にする、請求項５２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６２】
修飾部分が下記式を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（式中、
ＰＡＧは、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
Ｘは、ＯまたはＮであり；および
各ｏは、独立して選択され、１〜１５である）。
【請求項６３】
ｎが２〜２０である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６４】
ｎが２〜１５である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６５】
ｎが２〜１０である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６６】
各ｏが独立して選択され、１〜１３である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６７】
各ｏが独立して選択され、１〜９である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６８】
各ｏが独立して選択され、１〜６である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項６９】
各Ｘが−Ｏ−である、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７０】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７１】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性にする、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７２】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性にする、請求項６２に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７３】
修飾部分が下記式を有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体：
（式中、
各Ｃは、独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは、独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは、独立して選択され、結合性基であり；
ｏは、１〜１５である）。
【請求項７４】
ｍが１〜１８である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７５】
ｍが１〜１６である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７６】
ｎが２〜２０である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７７】
ｎが２〜１５である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７８】
ｎが２〜１０である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項７９】
ｏが１〜１３である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８０】
ｏが１〜９である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８１】
ｏが１〜６である、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８２】
各Ｘが−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択される、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８３】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８４】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親水性にする、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８５】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに両親媒性にする、請求項７３に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８６】
修飾部分が直鎖状または分枝鎖状ポリアルキレングリコール基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８７】
修飾部分がアルキル基にカプリングした糖基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８８】
修飾部分が糖基をさらに含有する、請求項８７に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項８９】
ポリアルキレングリコール基がポリエチレングリコール基を包含する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９０】
ポリアルキレングリコール基が２〜２５個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９１】
ポリアルキレングリコール基が２〜２０個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９２】
ポリアルキレングリコール基が２〜１５個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９３】
ポリアルキレングリコール基が２〜１０個のポリアルキレングリコール付属単位を有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９４】
修飾部分が直鎖状または分枝鎖状アルキル基をさらに含有する、請求項８６に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９５】
修飾部分が糖基をさらに含有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９６】
アルキル基が炭素１〜２０個を有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９７】
アルキル基が炭素１〜１８個を有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９８】
アルキル基が炭素１〜１６個を有する、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項９９】
アルキル基が、−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択されるリンカーによってポリアルキレングリコール基から分離されている、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１００】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物を対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物よりもさらに親油性にする、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０１】
修飾部分がポリアルキレングリコール基をアルキル基にカプリングする結合を含有し、この結合はインビボで加水分解性である、請求項９４に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０２】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状ポリアルキレングリコール部分およびナトリウム排泄増加性化合物に対して遠位にある部位でポリアルキレングリコール部分にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０３】
修飾部分がナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状アルキル部分およびナトリウム排泄増加性化合物に対して遠位にある部位でアルキル部分にカプリングされている直鎖状または分枝鎖状ポリアルキレングリコール基を含有する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０４】
修飾部分が表１のオリゴマー部分からなる群から選択される、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０５】
修飾部分がインビボで加水分解可能である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０６】
修飾部分が血液流中で加水分解可能である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０７】
修飾部分がインビボで非加水分解性である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０８】
修飾部分が血液流中で非加水分解性である結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１０９】
修飾部分がエステル、カーボネート、カルバメート、アミド、エーテルおよびアミンからなる群から選択される結合によってナトリウム排泄増加性化合物にカプリングされている、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１０】
修飾部分がインビボで加水分解可能であり、ペジル化（pegylated）ナトリウム排泄増加性化合物を生成する、請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１１】
修飾部分がインビボで加水分解可能であり、１〜６個のＰＥＧ単位を有する１種または２種以上のＰＥＧ部分を含有するペジル化ナトリウム排泄増加性化合物を生成する、請求項１１０に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１１２】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体を含有する医薬製剤。
【請求項１１３】
腸内、非経口、経口、皮下、舌下、口腔、鼻、静脈内および筋肉内からなる群から選択される供給経路用に処方されている、請求項１１２に記載の医薬製剤。
【請求項１１４】
過剰レベルの細胞外液体を特徴とする状態の処置方法であって、その必要性を有する対象に医薬上で許容される量の請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体を投与することを包含する、上記方法。
【請求項１１５】
状態が充血性心不全を包含する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
状態が慢性充血性心不全を包含する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
状態が急性充血性心不全を包含する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
ナトリウム排泄増加性化合物結合体が自己投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
ナトリウム排泄増加性化合物結合体が経口投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
ナトリウム排泄増加性化合物結合体が、腸内、非経口、経口、皮下、舌下、口腔、鼻、静脈内および筋肉内からなる群から選択される投与経路を経て投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２１】
状態が高血圧である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体の製造方法であって、
（ａ）２個または３個以上のナトリウム排泄増加性化合物単位を含有するナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを結合させ；
（ｂ）このナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを分解させ、ナトリウム排泄増加性化合物結合体を生成し；
（ｃ）この分解されたナトリウム排泄増加性化合物結合体を酸化し、ナトリウム排泄増加性化合物結合体中に１個または２個以上のジスルフィド結合を形成させる；
ことを包含する、上記製造方法。
【請求項１２３】
ナトリウム排泄増加性化合物が、ｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26（配列番号： ）を含有し、および工程１２２（ｃ）がＣｙｓ10とＣｙｓ26との間にジスルフィド結合を生成する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体の製造方法であって、
（ａ）２個または３個以上のナトリウム排泄増加性化合物単位を含有するマルチペプチドナトリウム排泄増加性化合物を製造し；
（ｂ）このナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを分解させ、ナトリウム排泄増加性ペプチド化合物を生成し；
（ｃ）このナトリウム排泄増加性化合物を結合させ、ナトリウム排泄増加性化合物結合体を生成し；
（ｄ）このナトリウム排泄増加性化合物結合体を酸化し、ナトリウム排泄増加性化合物結合体中に１個または２個以上のジスルフィド結合を形成させる；
ことを包含する、上記製造方法。
【請求項１２５】
ナトリウム排泄増加性化合物が、ｈＢＮＰのＣｙｓ10〜Ｃｙｓ26（配列番号： ）を含有し、および工程１２２（ｃ）がＣｙｓ10とＣｙｓ26との間にジスルフィド結合を生成する、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
請求項１に記載のナトリウム排泄増加性化合物結合体の製造方法であって、
（ａ）２個または３個以上のナトリウム排泄増加性化合物単位を含有するマルチペプチドナトリウム排泄増加性化合物を製造し；
（ｂ）このナトリウム排泄増加性ペプチドマルチペプチドを分解させ、ナトリウム排泄増加性化合物を生成し；
（ｃ）この分解されたナトリウム排泄増加性化合物を酸化し、ナトリウム排泄増加性化合物中に１個または２個以上のジスルフィド結合を形成し；次いで
（ｄ）このナトリウム排泄増加性化合物を結合させる；
ことを包含する、上記製造方法。
【請求項１２７】
修飾されたプロ−ポリナトリウム排泄増加性ペプチド結合体であって、
（ａ）修飾部分結合部位およびＮＰＲ−Ａ結合部位を有する少なくとも１個のナトリウム排泄増加性ペプチド単位；
（ｂ）少なくとも１個のナトリウム排泄増加性ペプチド単位の修飾部分結合部位に結合されている少なくとも１個の修飾部分；
（ｃ）リーダー配列；および
（ｄ）リーダー配列を第一のナトリウム排泄増加性ペプチド結合体にカプリングする酵素により分解可能なスペーサー；
を含有する、上記修飾されたプロ−ポリナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１２８】
少なくとも１個の修飾部分結合部位、ＮＰＲ−Ａ結合領域および天然ナトリウム排泄増加性ペプチドアミノ酸配列に比較し、そこに置換されている少なくとも１個のＬｙｓ残基を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体であって、上記置換Ｌｙｓ残基がアミノ酸修飾部分結合部位ではない、ナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１２９】
１個または２個以上の置換Ｌｙｓ残基がＬｙｓ３Ｇｌｙ、Ｌｙｓ３Ａｒｇ、Ｌｙｓ１４Ｇｌｙ、Ｌｙｓ１４Ａｒｇ、Ｌｙｓ２７Ｇｌｙ、またはＬｙｓ２７Ａｒｇからなる群から選択される置換を包含する、請求項１２８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３０】
構造：
ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＸ1ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＸ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1はＬｙｓであり、およびＸ2はＬｙｓ以外であるか、またはＸ1はＬｙｓであり、およびＸ2はＬｙｓ以外であるであるか、またはＸ1およびＸ2はＬｙｓ以外である）
を含有する、請求項１２８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３１】
Ｘ1がＬｙｓであり、およびＸ2がＡｒｇまたはＧｌｙであるか、またはＸ1がＬｙｓであり、およびＸ2がＡｒｇまたはＧｌｙであるか、またはＸ1およびＸ2が独立して選択され、ＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１３０に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３２】
構造：
ＣＦＧＲＸ1ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＸ2ＧＣ（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1は結合部位を含有していないアミノ酸であり、およびＸ2は修飾部分結合部位を含有するアミノ酸である）
を含有する、ナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３３】
Ｘ1がＡｒｇであり、およびＸ2がＬｙｓである、請求項１３２に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３４】
構造：
Ｘ1−ＣＦＧＲＸ3ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣ−Ｘ2（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、Ｘ2は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、およびＸ3はＬｙｓ以外である）
を有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３５】
Ｘ３がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３６】
Ｘ1がＳＰＹ1ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、ここでＹ1は修飾部分結合部位を含有する、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３７】
Ｘ1が、
（ａ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＮ−末端テイルおよびＮ−末端テイルのＣ−末端セグメント；
（ｂ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を包含する（ａ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｃ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を包含する（ａ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
（ｄ）挿入Ｌｙｓを含有する（ａ）のＣ−末端セグメントおよびＮ−末端テイル；
からなる群から選択される、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３８】
Ｘ2がＹ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）であり、ここでＹ2はＬｙｓ以外である、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１３９】
Ｙ2がＡｒｇである、請求項１３８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４０】
Ｘ2が、
（ａ）ナトリウム排泄増加性ペプチドのＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｂ）ＬｙｓのＧｌｙへの置換およびＬｙｓのＡｒｇへの置換からなる群から選択される置換を包含する１３７（ａ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｃ）ＧｌｙのＬｙｓへの置換およびＡｒｇのＬｙｓへの置換からなる群から選択される置換を包含する１３７（ａ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
（ｄ）挿入Ｌｙｓを含有する１３７（ａ）のＣ−末端テイルのＮ−末端セグメントおよびＣ−末端テイル；
からなる群から選択される、請求項１３４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４１】
構造：
Ｘ1−ＣＦＧＲＸ3ＭＤＲＩＧＬＧＣ−Ｘ2（配列番号： ）
（ここで、Ｘ1は１〜９個のアミノ酸を有するペプチドであり、Ｘ2は１〜６個のアミノ酸を有するペプチドであり、およびＸ3はＬｙｓ以外である）
を有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４２】
Ｘ3がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１４０に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４３】
Ｘ1がＳＰＹ1ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、ここでＹ1は修飾部分結合部位を含有する、請求項１４２に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４４】
Ｘ2がＹ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）であり、ここでＹ2はＬｙｓ以外である、請求項１４２に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４５】
Ｙ2がＡｒｇである、請求項１４４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４６】
Ｘ3がＡｒｇであり、Ｘ1が配列ＳＰＫＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、およびＸ2が配列ＲＶＬである、請求項１４４に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４７】
構造：
Ｘ1−ＣＦＧＲＸ3ＭＤＲＩＸ4ＧＬＧＣ−Ｘ2
（ここで、
（ａ）Ｘ1は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、
（ｂ）Ｘ2は１〜１０個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、
（ｃ）Ｘ4は１〜４個のアミノ酸を有するアミノ酸配列であり、および
（ｄ）Ｘ3はＬｙｓ以外である）
を有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４８】
Ｘ1も、またＸ2もどちらもナトリウム排泄増加性ペプチドに天然に存在する配列ではない、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１４９】
Ｘ3がＡｒｇまたはＧｌｙである、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド。
【請求項１５０】
Ｘ1がＳＰＹ1ＭＶＱＧＳＧ（配列番号： ）であり、ここでＹ1は修飾部分結合部位を含有する、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド。
【請求項１５１】
Ｘ2がＹ2ＶＬＲＲＨ（配列番号： ）であり、ここでＹ2はＬｙｓ以外である、請求項１４７に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１５２】
Ｙ2がＡｒｇである、請求項１５１に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１５３】
Ｌｙｓ１４ＡｒｇまたはＬｙｓ１４Ｇｌｙの置換を含有するｈＢＮＰ類縁体。
【請求項１５４】
Ｌｙｓ２７ＡｒｇまたはＬｙｓ２７Ｇｌｙの置換を含有するｈＢＮＰ類縁体
【請求項１５５】
Ｌｙｓ３ＡｒｇまたはＬｙｓ３Ｇｌｙの置換を含有するｈＢＮＰ類縁体。
【請求項１５６】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、治療的に有意の割合のｃＧＭＰ刺激活性を保有する、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５７】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物のｃＧＭＰ刺激活性の少なくとも５０％を保有する、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５８】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、さらに親水性である、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１５９】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、さらに両親媒性である、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１６０】
（ａ）（ｉ）ナトリウム排泄増加性分子ＮＰＲ−Ａ結合部位；および
（ｉｉ）少なくとも１個の修飾部分結合部位；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物；および
（ｂ）上記修飾部分結合部位に結合した少なくとも１個の修飾部分；
を含有するナトリウム排泄増加性化合物結合体であって、
このナトリウム排泄増加性化合物結合体は、対応する未結合ナトリウム排泄増加性化合物に比較して、さらに親油性であり、ここで少なくとも１個の修飾部分はアルキル部分からなるものではない、上記ナトリウム排泄増加性化合物結合体。
【請求項１６１】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である。
【請求項１６２】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である。
【請求項１６３】
下記式を有する化合物：
式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；および
各ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である。
【請求項１６４】
下記式を有する化合物：
式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である。
【請求項１６５】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である。
【請求項１６６】
下記式を有する化合物：
式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である。
【請求項１６７】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
（ａ）式：
Ｃm−Ｘ−ＰＡＧn−ＯＨ
で表わされる化合物を、式：
（式中、Ｘ2はハライドである）
で表わされる化合物と反応させ、ここで反応は塩基および溶媒の存在下に行い、
を生成し、次いで
（ｂ）（ａ）の生成物を、ルイス酸および溶媒の存在下に、式：
Ｃm−Ｘ−ＰＡＧn−ＯＨ
で表わされる化合物と反応させ、
を生成させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１６８】
塩基がＮａＨであり、および溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
ルイス酸がＢＦ3ＯＥｔ2である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項０の生成物をパラニトロクロロホーメートまたはジスクイミジル（disuccimidyl）カーボネートと反応させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７１】
式：
（式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
式：
（式中、ｏは上記定義のとおりである）
で表わされる化合物を、溶媒中で、式：
ＯＨ−ＰＡＧn−Ｘ
（式中、Ｘは−ＮＨまたは−ＯＨである）
で表わされる化合物と反応させ、式：
で表わされる化合物を生成させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７２】
式：
（式中、
ＰＡＧはｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
ＸはＯまたはＮであり；および
各ｏは独立して選択され、１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項１７０の生成物を、ジスクシンイミジルカーボネート、パラニトロクロロホーメート、ホスゲンおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドからなる群から選択される活性化剤を用いて活性化することを包含する、上記製造方法。
【請求項１７３】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項０の生成物を、溶媒中で塩基の存在下に、式：
で表わされる化合物と反応させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７４】
塩基がＫ2ＣＯ3であり、および溶媒が水性および／または有機溶媒である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
式：
（式中、
各Ｃは独立して選択され、ｍ個の炭素を有するアルキル基であり、ｍは１〜２０であり；および
各ＰＡＧは独立して選択され、ｎ個の付属単位を有するポリアルキレングリコール基であり、ｎは２〜２５であり；
各Ｘは独立して選択され、結合性部分であり；
ｏは１〜１５である）
で表わされる化合物の製造方法であって、
請求項１の方法に従い生成された化合物を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることを包含する、上記製造方法。
【請求項１７６】
構造：
ＳＰＸ1ＭＭＨＸ2ＳＧＣＦＧＲＲＬＤＲＩＧＳＬＳＧＬＧＣＮＶＬＲＸ3Ｙ
（ここで、Ｘ1はＬｙｓ、ＡｒｇまたはＨｉｓであり、Ｘ2はＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓであり、およびＸ3はＡｒｇまたはＨｉｓである）
を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１７７】
Ｓ残基で結合している修飾部分を含有する、請求項１７６に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１７８】
構造：
ＳＰＺ1ＭＶＱＧＡＧ−ＣＦＧＲＺ2ＭＤＲＩＳＳＳＳＸ1Ｘ2Ｘ3Ｃ
（ここで、Ｚ1はＡｒｇであるか、またはＬｙｓ以外のアミノ酸であり、およびＺ2はＡｒｇであるか、またはＬｙｓ以外のアミノ酸であり、Ｘ1はＧｌｙ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅまたはその同類置換であり、Ｘ2はＬｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅまたはその同類置換であり、およびＸ3はＧｌｙおよびＡｒｇであるか、またはその同類置換である）
を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１７９】
Ｚ1がＬｙｓであり、およびＺ2がＬｙｓ以外である、請求項１７８に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１８０】
構造：
ＫＣＦＫＧＫＮＤＲＸ1ＫＸ2ＱＳＧＬＸ3Ｃ−ＮＳＦＫＹ
（ここで、Ｘ1はＴ、ａ、Ｒ、Ｈ、Ｐ、Ｔ、Ｅであり；Ｘ2はＫ、Ｎ−メチル、Ａｒｇ、Ｓ、Ｄ、Ｐであり；Ｘ3はＡｒｇ、Ｋ、Ｙ、Ｆ、Ｓ、Ｐ、Ｏｒｎ、Ｈａｒ、ｐ−アミジノフェニルＡｌａ、Ｉ、であるか、ＧｌｙまたはＴｒｙ以外の陽電荷を有するいずれか別のアミノ酸である）
を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド類縁体。
【請求項１８１】
１個または２個以上のＬｙｓ残基がそこに結合している修飾部分を含有するナトリウム排泄増加性ペプチド結合体を包含することをさらに特徴とする、請求項１７８または１８０に記載のナトリウム排泄増加性ペプチド。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００６−５１５５７９（Ｐ２００６−５１５５７９Ａ）
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５５８０９（Ｐ２００４−５５５８０９）
【出願日】平成１５年１１月２６日（２００３．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４７８７１
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５０５１９３０７０）ノベックス コーポレーション (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月２６日（２００３．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４７８７１
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５０５１９３０７０）ノベックス コーポレーション (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]