ニコチンおよび緩衝剤を含む打錠可能なチューインガム
本発明は、禁煙を望む対象において特に投与後最初の１０分にわたって、高い率の口腔吸収および高い血漿濃度を提供するある種のニコチンチューインガムに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンを含むある種のチューインガムに関する。ニコチンを含む剤形は、ニコチン置換療法によって喫煙の欲求を軽減することを目標として禁煙治療に広く用いられている。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンを含む既知の経口剤形のうち、チューインガムを最も一般的なものとして挙げなければならない。Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）のような市販製品が長年使用されている。通常、ニコチンが口腔粘膜を通して吸収されることが意図される。
【０００３】
経口ニコチン剤形（すなわち、チューインガムであるが、例えば、トローチ剤でもある）を用いるとき、禁煙者は、一般に十分な量を投与されていないことがよく認められている。現在の使用されている１日量は、禁煙者の実際のニコチン必要量を満たしていない。このことは、例えば、自己用量設定実験によって、チューインガムおよびトローチ剤について示された。
【０００４】
本発明は、早い段階で、特に、投与後最初の１０分にわたって高い血漿濃度をもたらすことができる（これは通常、初期の吸収ピーク（ｔｍａｘ）とも組み合わされる）ニコチンチューインガムが、タバコの喫煙を最もよく模倣し、克服できない毒性の問題を示さず、したがって、禁煙治療において、すなわち、喫煙の欲求を軽減するのに好ましいことが多いという知見に基づいている。
【０００５】
しかし、今のところ知られている典型的なニコチンチューインガムは、ニコチンをかなりゆっくりと放出し、したがって、急速な経粘膜吸収を促進するために理想的ではない剤形であることが判明している。さらに、ニコチンチューインガムにニコチンの急速放出を提供するときでさえも、ニコチンの急速放出がニコチンの高速の口腔吸収にはならないことが判明した。
【０００６】
薬物動態学的な技術において、吸収速度は、通常、薬物動態学的パラメーター「最高血漿濃度までの時間」（ｔｍａｘ）および「最高血漿濃度」（Ｃｍａｘ）を用いることによって表される。臨床的な作用の開始をさらに示す他のパラメーターは、（１）投与５分後または１０分後に到達した血漿濃度［Ｃ（５分）、Ｃ（１０分）］、具体的には、（２）ｔ＝０（チューインガムの摂取）から様々な時点までの薬物動態学的曲線下面積（ＡＵＣ）［例えば、ＡＵＣ（０−５分）、ＡＵＣ（０−１０分）またはＡＵＣ（０−２０分）］である。対応する薬物動態曲線においては、血漿（ｎｇ／ｍｌ）中で見られるニコチン濃度が時間（ｈ）に対してプロットされる（以下の試験例４（表３）を参照のこと）。
【０００７】
早期に吸収ピーク（ｔｍａｘ）を有するニコチン剤形を提供するための成功した試みは、市販されているニコチン含有鼻内スプレーによって代表される。しかし、多くの喫煙者にとって、１日数回経鼻粘膜によってニコチンを投与するのは都合がよくない。さらに、鼻の刺激は、望まれない副作用である。
【０００８】
より高速のニコチン放出を有するチューインガムを得ようと試みる最新の傾向は、ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２およびＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２から示すことができる。
【０００９】
ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２において、焦点は、「ニコチンが分解に対して安定である、ニコチンの医薬製剤」であり、この医薬製剤は、「生物が利用可能な形態での高含有量の安定したニコチン」を有する。「従来技術およびその問題」で、前記医薬製剤の必要性は「当技術分野で知られているニコチン配合物によって全く達成されていない」と言われている。「ガムおよび錠剤などの剤形に」使用するための「伝統的な固形ニコチン種」として、「ニコチン樹脂複合体、ニコチンβ−シクロデキストリン複合体、および例えば、ニコチン酒石酸水素塩二水和物のような塩」が挙げられる。ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２によって提供される解決手段は、ニコチン種として「ニコチンを投与するためのセルロース担体」、言い換えれば、「ニコチン−セルロースマトリックス」、より正確には、（例えば、藻類から得られた）「非生物起源の種のセルロース」を用いたニコチン−セルロースマトリックスを用いることである。
【００１０】
ＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２において、「ニコチンの急速放出を提供」し、「高速のニコチン効果の開始」を達成するチューインガムを得ようと努めている。再度提供される解決手段は、ニコチン種として、「ニコチン−セルロース付加体」または「ニコチン−セルロース担体複合体」とも名付けられた「ニコチン−セルロースの組み合わせ」を用いることである。
【００１１】
ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２およびＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２の２つの文献では、場合による手段として、口腔中のｐＨを上げ、したがって、ニコチンを吸収しやすくする前記経口ニコチン配合物中の緩衝剤の存在を指し示している。両文献はまた、ニコチンチューインガムを製造するための方法として直接圧縮を挙げている。
【００１２】
ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２およびＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２とは明らかに対照的に、本発明の目的は、高い率のニコチンの口腔（＝口腔粘膜）吸収および早い段階で（特に、投与後最初の１０分にわたって）（通常、ニコチンの初期の血漿ピーク（＝短期ｔｍａｘ）と組み合わせた）高い血漿濃度を提供するニコチンチューインガムを提供することであるが、前記目的を「伝統的な固形ニコチン種」で達成することおよび特に、セルロースとの洗練された新規なニコチン複合体および液体を含まないニコチン基剤の両方の使用を避けることである。
【００１３】
したがって、本発明に従って考慮するニコチン活性物質は、薬学的に許容されるニコチンの塩および例えば、ニコチンポラクリレックスなどの薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂であり、好ましくは、薬学的に許容されるニコチンの塩である。
【００１４】
薬学的に許容されるニコチン塩は、例えば、ニコチン酒石酸水素塩、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩またはニコチン硫酸塩であり、特に、ニコチン酒石酸水素塩である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２３２２７号
【特許文献２】国際公開第２００７／１０４５７４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
要約すると、本発明の目的は、高い率のニコチンの口腔（＝口腔粘膜）吸収およびニコチンの早期の血漿ピーク（＝短期ｔｍａｘ）を提供し、薬学的に許容されるニコチンの塩またはニコチン樹脂など、伝統的な固形の化学的に安定したニコチン活性物質だけを含むニコチンチューインガムを提供することである。
【００１７】
密接に関連するが臨床的にさらに関連する本発明のさらなる目的は、許容されない毒性作用がなく、投与後最初の１０分にわたって高いニコチン血漿濃度を提供し、薬学的に許容されるニコチンの塩またはニコチン樹脂など、伝統的な固形の化学的に安定したニコチン活性物質だけを含む、ニコチンチューインガムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、口腔中での急速なニコチン放出を有するニコチンチューインガムを提供する。より短いｔｍａｘおよびより高いＣｍａｘ値、具体的には、投与後最初の、例えば、１０分にわたって観察されたより高いニコチン血漿濃度から見てわかるように、前記急速なニコチン放出はまた、高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収となり、これは、とりわけ、緩衝剤が、好ましくは均質の混合物中に組み込まれることによって説明することができる。
【００１９】
驚くべきことに、均質な混合物中でもニコチン活性物質および緩衝液の存在が組成物の不安定性をもたらすことはないが、本発明のチューインガムは、化学的および物理的に安定しており、２５℃および相対湿度６０％で貯蔵されるとき少なくとも１２カ月、好ましくは、少なくとも２４カ月の有効期間を有する。理論に縛られることを望まないが、これは、主に以下の理由によるものと考えられる。すなわち、（ａ）打錠によるチューインガムの製造および、（ｂ）好ましくは、一貫して常温であることである。通常、分子レベルにおけるすべての構成成分の均質な混合物が得られる７０−８０℃で混合物を溶融することによるチューインガムの通常の製造と対照的に、分散の少ない、好ましくは均質な混合物が、打錠中常温で加工される。これは、潜在的に安定性に悪影響を及ぼすニコチン活性物質と緩衝液の接触が本明細書では本質的に少ないことを意味する。（ｃ）好ましくは、本発明のチューインガムはコーティングされており、これは、水および酸素（一般に、最も安定性に悪影響を及ぼす２つの物質）がコーティングされていないチューインガムのコアへ接近することが妨げられることを意味する。したがって、本発明の具体的な実施形態は、本明細書に以前に開示され以後に開示される通り、（コーティングされていないチューインガムのコアへの水および酸素の接近を妨げる方法で）コーティングされるチューインガムを特徴とする。前記コーティングの組成は、さらに以下に本明細書に記載されている。
【００２０】
通常、患者の血漿中のＣｍａｘ値は５−２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは、５−１５ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは、７−１３ｎｇ／ｍｌ、または５−７ｎｇ／ｍｌに達する。Ｃｍａｘ値の増加は、ニコチン単一用量に関する安全性の問題によって制限されることがある。しかし、任意の「高すぎる」Ｃｍａｘ値はチューインガム中のニコチン用量を低下させることによって緩和することができるため、ニコチンチューインガムの高いＣｍａｘ値は一般に望ましい。したがって、本発明の他の目的は、この文献で開示した通り、Ｃｍａｘ値５−１５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは７−１３ｎｇ／ｍｌ、具体的には８−１１ｎｇ／ｍｌを有するニコチンチューインガムであるが、低用量のニコチン活性物質、例えば、ニコチン遊離塩基０．２−２ｍｇ、特に０．５−１ｍｇに相当する量だけを含めたニコチンチューインガムである。
【００２１】
すでに上記した通り、本発明のさらなる目的は、打錠技法によって製造することができ、したがって、従来のチューインガムの製造に必要な特定の（例えば、メルト押出）装置を必要としないニコチンチューインガムを提供することである。
【００２２】
したがって、本発明は、ニコチン置換療法に使用するためのチューインガムであって、口腔中での急速なニコチン放出および高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収を提供し、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質、および少なくとも１種の緩衝剤を含むことを特徴とするチューインガムに関する。
【００２３】
好ましくは、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤を含めたチューインガムのすべての構成成分は、均質な混合物の状態である。可能性のあるいかなる誤解をも避けるために、例えば、「均質な混合物の状態」という用語には、例えば、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）１２（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、ＵＫ）のような緩衝剤の（以下のさらなる説明を参照のこと）錠剤にしようとするチューインガム混合物への取り込みも含まれる。
【００２４】
一方では、「打錠」という用語には、好ましくは、従来の打錠技法が含まれるが、他方では、任意の洗練された技法も含まれる。これらの技法はすべて、普通、力の適用、すなわち、チューインガムのすべての構成成分の混合物の圧縮を有する。
【００２５】
「化学的および物理的に安定している」は、配合物が、従来の医薬包装で２５℃および相対湿度６０％で貯蔵されるとき少なくとも１２カ月、好ましくは、少なくとも２４カ月の許容される医薬の有効期間を有することを意味する。したがって、本発明の一実施形態では、チューインガムは、化学的および物理的に安定しており、２５℃および相対湿度６０％で貯蔵されるとき少なくとも１２カ月、好ましくは、少なくとも２４カ月の有効期間を有する。
【００２６】
急速なニコチン放出は、インビトロ溶出試験方法（４０ｍｌの緩衝液ｐＨ７．４、咀嚼するあごの距離１．６ｍｍ−２０°回転、１分間に５０回の咀嚼運動）において５分（咀嚼回数２５０回）でニコチンアッセイ値の少なくとも６０％、１０分（咀嚼回数５００回）で少なくとも７０％および３０分（咀嚼回数１５００回）で８０％超のニコチンが放出することを意味する。これらの測定に使用される装置は、Ｋｖｉｓｔら、ｌｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １８９巻（１９９９年）５７−６５頁に記載されている。
【００２７】
これは、薬用チューインガムからのインビトロ薬物放出を研究するために用いられる周知のデバイスである。
【００２８】
好ましくは、急速なニコチン放出は、５分（咀嚼回数２５０回）でニコチンアッセイ値の少なくとも６０％、１０分（咀嚼回数５００回）で少なくとも７５％（より好ましくは、少なくとも８５％）および３０分（咀嚼回数１５００回）で９０％を超えるインビトロ放出を特徴とする。
【００２９】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、３０分間にわたって患者の口中においてインビボで真に送達されるニコチンの総投与量が高いことをさらに特徴とし、例えば、３０分にわたってガム中のニコチンの元の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％）を送達することを特徴とする。
【００３０】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均血漿濃度Ｃ（５分）が１−６ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１−５ｎｇ／ｍｌ、特に１−３ｎｇ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３１】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均血漿濃度Ｃ（１０分）が３−１４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは３−１２ｎｇ／ｍｌ、特に３−８ｎｇ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３２】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均ＡＵＣ（０−１０分）が０．２−０．９ｎｇ×ｈ／ｍｌ、好ましくは０．２−０．８ｎｇ×ｈ／ｍｌ、特に０．２−０．５ｎｇ×ｈ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３３】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均ＡＵＣ（０−２０分）が０．８−３．２ｎｇ×ｈ／ｍｌ、好ましくは０．８−２．７ｎｇ×ｈ／ｍｌ、特に０．８−１．８ｎｇ×ｈ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３４】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は、患者の血漿中の平均ｔｍａｘ値が、４５分以内、好ましくは３５分以内、より好ましくは４−３０分、特に１０−３０分、より具体的には１５−３０分、具体的には１５−２５分になり；または２０−３０分になり、あるいは２５−３０分になることを意味する。例えば、実施例１４のニコチンチューインガム２ｍｇの場合、平均ｔｍａｘ値２５分（自然な咀嚼）および３０分（強制的な咀嚼）を測定した。
【００３５】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、患者の血漿中の平均Ｃｍａｘ値が５−２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５−１５ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは７−１３ｎｇ／ｍｌ、または５−７ｎｇ／ｍｌになることをさらに特徴とする。例えば、実施例１４のニコチンチューインガム２ｍｇの場合、同じ実験条件下でＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）２ｍｇチューインガムについて得られた平均Ｃｍａｘ値４．７７９ｎｇ／ｍｌ（咀嚼ししばらく放置）と直接比較して、平均Ｃｍａｘ値６．１３１ｎｇ／ｍｌ（自然な咀嚼）および６．５２５ｎｇ／ｍｌ（強制的な咀嚼）が測定された。
【００３６】
通常、本発明のニコチンチューインガムは、ニコチン遊離塩基０．２−８ｍｇ（好ましくは０．５−８ｍｇ、特に１−４ｍｇ、具体的には２−４ｍｇ）に相当する量でニコチン活性物質を含む。
【００３７】
緩衝剤は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属クエン酸塩またはアルカリ金属リン酸塩、またはその任意の混合物である。好ましくは、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、クエン酸カリウムまたはリン酸二カリウム、またはその任意の混合物である。より好ましくは、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウムおよびリン酸二カリウム、またはその任意の混合物である。特に、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム、またはその任意の混合物である。
【００３８】
緩衝剤の特別な実施形態は、チューインガムの組成中に２つの緩衝剤、例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの混合物などの、アルカリ金属炭酸水素塩のアルカリ金属炭酸塩との混合物を用いることを特徴とする。
【００３９】
この文献で挙げた百分率は、別段の指示がない限り、常に重量％であるものとする。
【００４０】
緩衝剤のさらなる具体的な実施形態は、異なる２つの緩衝剤を用いることを特徴とし、緩衝剤の一方が他方を化粧がけする（コーティングする）。その例として、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３の混合物を構成する（ＮａＨＣＯ３（約８５−９５％）のコアはＮａ２ＣＯ３（約５−１５％）によってコーティングされる）Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）１２（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、ＵＫ）が挙げられる。
【００４１】
チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性ガム基剤は通常、ガム基剤２０−４０％を含み、少なくとも１種の糖アルコール４０−８０％、好ましくは５０−８０％を含むことを特徴とする。
【００４２】
「ガム基剤」は、通常、メルト押出法による従来のチューインガムの製造のために広く用いられている従来のガム基剤を意味する。前記従来のガム基剤が打錠法において用いるのに、すなわち、圧縮力を適用することによって「錠剤」を得るのに適していないことは当技術分野で周知である。
【００４３】
前記ガム基剤は、通常、
ａ）エラストマー、例えば、ブチルゴム、天然ゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、酢酸ビニル樹脂（ＰＶＡｃ）またはスチレン‐ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、
ｂ）可塑剤、例えば、ロジンのメチルエステルもしくはグリセロールエステル、またはポリテルペン、
ｃ）テクスチャー剤、例えば、炭酸カルシウムまたはタルク、
ｄ）ワックス、例えば、パラフィンワックスまたは微結晶性ワックス、
ｅ）脂質、例えば、綿実油、パーム油またはダイズ油などの純粋食用油または硬化食用油、および
ｆ）乳化剤、例えば、レシチンまたはグリセロールモノステアラートを含む。
【００４４】
さらに、これらは、場合によっては、例えば、芳香料、着色料または酸化防止剤などの添加剤をさらに含むことができる。
【００４５】
糖アルコールは、例えば、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールまたはイソマルトである。
【００４６】
好ましくは、圧縮性ガム基剤は粉末化した形態である。
【００４７】
場合によっては、圧縮性ガム基剤は、例えば、
−可塑剤（例えば、０．１−５％）、例えば、鉱油、植物油またはトリグリセリド；
−凝結防止剤（例えば、０．１−３％）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））またはタルク；
−充填剤、例えば、炭酸カルシウム、
−芳香料、例えば、液体形態、スプレー乾燥した形態または被包された形態、
−強力な甘味剤、例えば、アセスルファームＫ、スクラロース、サッカリンナトリウムまたはアスパルテームなどの添加剤をさらに含む。
【００４８】
いくつかの「すぐ使用できる」（粉末化した）圧縮性ガム基剤は、市販されており、例えば、ＰＨＡＲＭＡＧＵＭ（商標）ＳおよびＰＨＡＲＭＡＧＵＭ（商標）Ｃ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ）、ＰＧ ＮＥＷ ＮＵＴＲＡ ＴＡおよびＭＯＮＤＯ Ｔ ＰＯＷＤＥＲＥＤ ＧＵＭ（Ｇｕｍ Ｂａｓｅ Ｃｏ．Ｓ．ｐ．Ａ．）、またはＡｌｌ ｉｎ ｇｕｍ ＳＦおよびＡｌｌ ｉｎ ｇｕｍ ＳＦ Ｃｏｏｌ（Ｃａｆｏｓａ Ｇｕｍ ＳＡ）などである。
【００４９】
利用可能な「すぐ使用できる」圧縮性ガム基剤の１つを用いることは別として、前に述べた通り、圧縮性ガム基剤の個別の構成成分を、本発明のチューインガムの組成物に含めることももちろん可能である。したがって、「チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤」という用語は、より詳細に上記に定義した通り、ガム基剤２０−４０％を含み、少なくとも１種の糖アルコール４０−８０％、好ましくは５０−８０％を含む任意の混合物をも包含するものとする。
【００５０】
本発明によるチューインガムには、これらの３つの主な構成成分（圧縮性チューインガム基剤、ニコチン活性物質および緩衝剤）は別として、場合によっては、添加剤がさらに含まれる。具体的には、これらは、例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、糖アルコール（上記で定義した通り、特にマンニトール）、凝結防止剤（上記で定義した通り、特にコロイド状二酸化ケイ素および／またはタルク、好ましくはその両方）、強力な甘味剤（上記で定義した通り、特にアセスルファームＫ）、芳香料［上記で定義した通り、特に、（粉末化した）ハッカ芳香料、レボメントール（固体）および−液体−ペパーミント油の混合物］となり得る。考慮するさらなる場合による添加剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素などの例えば、流動剤、例えば、ＢＨＴなどの酸化防止剤、炭酸カルシウムなどの例えば、鉱物塩などの歯を白くするための研磨剤、または例えば、酸化鉄または酸化チタンなどの色素である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の特別な実施形態は、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤がペパーミント油０．０１−１％、好ましくは０．０４−０．２％をさらに含む、チューインガムを特徴とする。その既知の矯味特性は別として、ペパーミント油は、驚くべきことに、消費者が気に入る非常に軟らかい口当たりに寄与することによって本発明のチューインガムのテクスチャーに有益であることが判明している。ペパーミント油が液体であるため、特別な製造方法は、通常、乾燥物でなければならない打錠に適した混合物にペパーミント油をうまく含めることを開発しなければならなかった。前記特別な方法には、（Ａ）微粉砕し、コロイド状二酸化ケイ素と混合し、混合を続けながら、ペパーミント油を混合物に噴霧することによって圧縮性ガム基剤の粒度を軽減するステップと；（Ｂ）次いで、構成成分の残りすべてを混合物に加えるだけのステップを含む。
【００５２】
場合によっては、本発明のチューインガムは、打錠による製造後、さらにコーティングすることができる。チューインガムのコーティングは、一般に、当技術分野で知られている。不可欠ではないが、とりわけ、以下の理由で本発明のチューインガムにコーティングすることが好ましい。すなわち、コーティングを用いることによって、最終のチューインガムのテクスチャーは、さらに改善することができる、具体的には、チューインガムは、特に、マルチトールをコーティングする混合物に用いることによって、よりよい歯ごたえを提供することができる。さらに、コーティングの存在によって、水および酸素のコーティングされていないチューインガムのコアへの接近を妨げることによってチューインガムの安定性を高めることができる。通常、糖衣またはポリマーコーティングは考慮に入れ、そのうち糖衣が好ましい。したがって、一実施形態では、本発明のチューインガムは、少なくとも１種の糖アルコール、好ましくはおよび驚くべきことにマルチトールを含むコーティングでコーティングされる。通常、コーティングの量は、コーティングされていないチューインガムの約１０−５０％、好ましくは２０−３５％である。通常、糖衣混合物は、糖アルコール（例えば、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールまたはイソマルト、特にマルチトール）；例えば、（ａ）ガム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーガム、アカシアゴム、キサンタンガム、アルギン酸、例えば、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、ジェランガム、グルコマンナンガム、カラギナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガムまたはタラガム、特にアラビアゴム）であれ、（ｂ）ゼラチンなどのタンパク質型結合剤であれ、結合剤；場合によっては、芳香料、色素、および使用される任意の微量の光沢化剤（特にタルクおよび／またはカルナウバロウ）を含む。
【００５３】
コーティングが本発明のチューインガムに施される場合、それは、通常、任意のニコチン活性物質を含まない。
【００５４】
本発明の特別な実施形態は、マルチトール（例えば、総コーティング質量の８０−９５％、特に８５−９３％）およびペパーミント油（例えば、総コーティング質量の０．５−３％、特に０．５−２％）を含むコーティングでコーティングされるチューインガムを特徴とする。前記コーティングは、対象によって認識される通り、チューインガムに（ペパーミント油により）軟らかいが軟らかすぎないある種の量を（マルチトールによる）十分な歯ごたえと組み合わされる優れたテクスチャーを提供する。
【００５５】
具体的には、前に述べた通り、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤（例えば、圧縮性チューインガム基剤０．０１−１％、好ましくは０．０４−０．２％）中のペパーミント油の存在と組み合わせて、マルチトール（例えば、総コーティング質量の８０−９５％、特に８５−９３％）およびペパーミント油（例えば、総コーティング質量の０．５−３％、特に０．５−２％）を含む前記コーティングの存在が好ましい。
【００５６】
本発明の非常に好ましい実施形態では、本発明のチューインガムは、上記で定義した糖アルコール、具体的にはマルチトール、および上記で定義したガム、具体的にはアラビアゴムを含むコーティングでコーティングされる。通常、糖アルコールは、総コーティング質量の８０−９５％、特に８５−９３％の量で存在する。通常、ガムは、総コーティング質量の１−１０％、特に３−８％の量で存在する。
【００５７】
さらに好ましい実施形態では、本発明のチューインガムは、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（＝ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ジアセチン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチルおよび２−ピロリドンからなる群から選択されるコーティング−可塑化物質を、通常、総コーティング質量の０．５−１０％、特に０．５−５％の量でさらに含むコーティングでコーティングされる。コーティング−可塑化物質として好ましいのは、グリセロールである。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質ならびに少なくとも１種の緩衝剤を含む（少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤は均質な混合物中に存在する。）、ニコチン置換療法に使用するためのチューインガムを特徴とする。
【００５９】
上文に見出すことができるならびに（請求項３から始まる）従属クレーム中のすべての定義および特定の実施形態は、前の段落で述べたものと同様に前記本発明の実施形態にあてはまる。
【００６０】
本発明はさらに、口腔中の急速なニコチン放出およびニコチン置換療法における高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収を提供するために；または、言い換えれば、ニコチンの欲求からの解放をもたらすための、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質、ならびに少なくとも１種の緩衝剤を含む（少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤は、均質な混合物中に存在する。）チューインガムの使用に関する。
【００６１】
上文に見出すことができるならびに（請求項３から始まる）従属クレーム中のすべての定義および特定の実施形態は、前の段落で述べたものと同様に本発明の前記実施形態にあてはまる。
【００６２】
以下の実施例は、本発明を例示するものとする。
【００６３】
実施例１
ニコチン酒石酸水素塩二水和物６．４０ｍｇ（ニコチン遊離塩基２ｍｇに相当する）を含むコーティングされたニコチンチューインガム
コーティングされていないチューインガム（＝「錠剤」コア）
ニコチン酒石酸水素塩二水和物 ６．４０ｍｇ
「Ａｌｌ ｉｎ ｇｕｍ ＳＦ Ｃｏｏｌ」圧縮性ガム基剤（Ｃａｆｏｓａ、Ｓｐａｉｎ） １１９０．００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）） ５．００ｍｇ
ペパーミント油 １．００ｍｇ
アセスルファームＫ １．５０ｍｇ
粉末化したハッカ芳香料 ５０．００ｍｇ
レボメントール ８．００ｍｇ
Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）１２（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、ＵＫ）［＝Ｎａ２ＣＯ３ ６．００ｍｇおよびＮａＨＣＯ３ ４４．００ｍｇの混合物］ ５０．００ｍｇ
マンニトールＳＤ−２００ １０．００ｍｇ
タルク １０．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５．００ｍｇ
コーティングされていないチューインガムの総質量： １３４６．９０ｍｇ
チューインガムコーティング
マルチトール（７０％水溶液として提供される） ４６０．００ｍｇ
アラビアゴム ２５．００ｍｇ
二酸化チタン ５．００ｍｇ
ペパーミント油 ６．５０ｍｇ
レボメントール ４．３０ｍｇ
コーティングされたチューインガムの質量： １８４７．７０ｍｇ
コーティングされていないチューインガム（「錠剤コア」）を製造する方法
代替方法１：高剪断ミキサーに４０インチの格子（＝１．０２ｍｍメッシュ）に合わせたハンマーミルで粉砕した圧縮性ガム基剤およびコロイド状二酸化ケイ素を投入する。混合物を混合する。ペパーミント油を混合物に噴霧し、細断機およびミキサーを稼働する。ニコチン活性物質、アセスルファーム、レボメントール、芳香料、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、マンニトールおよびタルクを加える。混合物を再度混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。従来の回転打錠機を用いて混合物をチューインガム（「錠剤」）に圧縮する。
【００６４】
代替方法２：容器に４０インチの格子（＝１．０２ｍｍメッシュ）に合わせたハンマーミルで粉砕した圧縮性ガム基剤および二酸化ケイ素を投入する。混合物を自由落下式配合機を用いて混合する。ニコチン活性物質、アセスルファーム、レボメントール、芳香料、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、マンニトールおよびタルクを加える。混合物を再び混合する。混合物を１．０ｍｍの格子でふるいにかける。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。従来の回転打錠機を用いて混合物をチューインガム（「錠剤」）に圧縮する。
【００６５】
代替方法１は、好ましくは、実施例１−１１、２１−２３および２６に、すなわち、液体、すなわちペパーミント油を含めた組成物のために用いる。
【００６６】
代替方法２は、好ましくは、実施例１２−２０、２４−２５および２７−２８のために用いる。
コーティングされていないチューインガムをコーティングする方法：
マルチトールを、撹拌し、７０−８０℃で加熱しながら水に溶解する。アラビアゴムおよび二酸化チタンを加える。この過程の間７０℃で形成したシロップを維持する。シロップ懸濁液を回転しているコーティングされていないチューインガム（「錠剤コア」）に適用し、これらの表面に分散させる。水を暖かい吸気（２０−４０℃）で蒸発させる。この方法を、総コーティング重量になるまで（コーティングされていないチューインガム質量の約２０−３５％）くり返す。芳香料をコーティング過程中に加える。この過程の終わりに、コーティングされたチューインガムをタルクおよびカルナウバロウで磨く。３０％コーティング層をコーティングされていないチューインガムに施すために約２４０−３００分の時間を要する。
【００６７】
実施例２−４
ニコチン塩基当量２ｍｇを含むコーティングされたニコチンチューインガム
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
実施例５−７
ニコチン塩基当量２ｍｇを含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
実施例８−１０
ニコチン塩基当量２ｍｇまたは１ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
実施例１１−１３
ニコチン塩基当量２ｍｇまたは４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００７７】
【表７】
【００７８】
【表８】
【００７９】
実施例１４−１６
ニコチン塩基当量２ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたニコチンチューインガム
【００８０】
【表９】
【００８１】
【表１０】
【００８２】
実施例１７−１９
ニコチン塩基当量２ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００８３】
【表１１】
【００８４】
【表１２】
【００８５】
実施例２０−２２
ニコチン塩基当量４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００８６】
【表１３】
【００８７】
実施例２３−２５
ニコチン塩基当量４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００８８】
【表１４】
【００８９】
実施例２６−２８
ニコチン塩基当量４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００９０】
【表１５】
【００９１】
実施例２９−３１
ニコチン塩基当量４ｍｇまたは２ｍｇを含むコーティングされていないおよびコーティングされたニコチンチューインガム
【００９２】
【表１６】
【００９３】
【表１７】
【００９４】
実施例３２−３４
ニコチン塩基当量２ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００９５】
【表１８】
【００９６】
実施例３５
ニコチン塩基当量４ｍｇを含むコーティングされたニコチンチューインガム
【００９７】
【表１９】
【００９８】
【表２０】
【００９９】
試験実施例１：実施例１４のコーティングされたニコチンチューインガムの安定性をニコチンのアッセイによって試験した。この試験をするためには、配合物を様々な条件（温度／相対湿度）下で様々な貯蔵時間で貯蔵し、最後に、さらに存在しているニコチンの量を（％で）決定した。使用される包装は、アルミ箔で密閉されたＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶｄＣ（＝ポリ塩化ビニル／ポリエチレン／ポリ塩化ビニリデン）の３種で構成されたフィルムで作られた、熱成形されたブリスターであった。得られた平均の結果は以下の通りであった。
【０１００】
【表２１】
【０１０１】
長期間過酷な貯蔵条件下でも活性物質は安定していることが実証された。
【０１０２】
試験実施例２：本発明のチューインガムからのニコチンのインビトロ放出をＫｖｉｓｔら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １８９巻（１９９９年）５７−６５頁で開示された装置で測定した。咀嚼機として、（ＡＢ ＦＩＡ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎからの）デバイスＥｒｗｅｋａ ＤＲＴ ６を使用した。緩衝液４０ｍｌ（ｐＨ７．４）は、溶解媒体として使用した。上部および下部の咀嚼表面間の距離は１．６ｍｍであり、ストローク回数５０回／分およびひねり角度２０°であった。実施例１４のチューインガムについて、以下のニコチンの平均インビトロ放出を（元の総ニコチン含有量％で）観察した。
【０１０３】
【表２２】
【０１０４】
試験実施例３：３０分間にわたって患者の口中で試験されるチューインガム（ニコチン遊離塩基当量２ｍｇを含むすべてのガム）から送達される、インビボで真に送達される平均総投与量を測定した（結果を表１に示す）。技術的に、これを咀嚼の３０分後に咀嚼されたガム中のニコチン残量を決定することによって行った。
【０１０５】
【表２３】
【０１０６】
本発明のニコチンガムは、その表示量の約９５％を送達したが、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）はその５０−６０％を送達したに過ぎないことが判明した。さらに、送達される投与量の患者間のばらつきは、本発明のニコチンガムにおいて有意に低かった。禁煙することを望む対象において所望のより高いニコチン血漿レベルがより速くより確実に達成されたため、これは有益である。これにより、欲求の解放がより速くなり、したがって、禁煙率がより高くなる。
【０１０７】
試験実施例４：様々な時点におけるニコチン血漿濃度および対応するＡＵＣ−比較データ
十分に定義された方式で試験ニコチンガムを咀嚼後に達成したニコチンの血漿濃度を測定し（表２を参照）、様々な時点におけるＡＵＣを対応する薬物動態学的曲線から得た（表３を参照）。
【０１０８】
【表２４】
【０１０９】
表２から得られた結果は、標準のニコチンチューインガム（Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標））に対して、どんな咀嚼リズムでも本発明のガムを咀嚼した初めの１０分以内に有意に高いニコチン血漿濃度が得られたことを示している。
【０１１０】
実施例１４対Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）２ｍｇについて観察された絶対平均値は、以下の通りである。
Ｃ（５分）：１．４３９ｎｇ／ｍＬ対０．１３０ｎｇ／ｍＬ
Ｃ（１０分）：３．９５７ｎｇ／ｍＬ対１．３１７ｎｇ／ｍＬ
Ｃ（２０分）：５．４８３ｎｇ／ｍＬ対３．６９６ｍｇ／ｍＬ
【０１１１】
【表２５】
【０１１２】
表３から得られた結果は、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）に対して、どんな咀嚼リズムでも本発明のチューインガムで咀嚼した最初の１０分以内に有意に高いニコチンＡＵＣ（４倍以上まで）が得られたことを示している。
【０１１３】
実施例１４対Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）２ｍｇについて観察された絶対平均値は、以下の通りである。
ＡＵＣ（０−５分）：０．０３６ｎｇ×ｈ／ｍＬ対０．００４ｎｇ×ｈ／ｍＬ
ＡＵＣ（０−１０分）：０．２６４ｎｇ×ｈ／ｍＬ対０．０６４ｎｇ×ｈ／ｍＬ
ＡＵＣ（０−２０分）：１．０６０ｎｇ×ｈ／ｍＬ対０．４８４ｎｇ×ｈ／ｍＬ
【０１１４】
したがって、表２および３から得られた結果は、本発明のガムは、咀嚼の最初の１０分にＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）よりも有意に速くニコチンを送達し、したがって、その結果、より高い禁煙率で欲求の最初の１０分以内により速い欲求の解放をもたらすことを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンを含むある種のチューインガムに関する。ニコチンを含む剤形は、ニコチン置換療法によって喫煙の欲求を軽減することを目標として禁煙治療に広く用いられている。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンを含む既知の経口剤形のうち、チューインガムを最も一般的なものとして挙げなければならない。Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）のような市販製品が長年使用されている。通常、ニコチンが口腔粘膜を通して吸収されることが意図される。
【０００３】
経口ニコチン剤形（すなわち、チューインガムであるが、例えば、トローチ剤でもある）を用いるとき、禁煙者は、一般に十分な量を投与されていないことがよく認められている。現在の使用されている１日量は、禁煙者の実際のニコチン必要量を満たしていない。このことは、例えば、自己用量設定実験によって、チューインガムおよびトローチ剤について示された。
【０００４】
本発明は、早い段階で、特に、投与後最初の１０分にわたって高い血漿濃度をもたらすことができる（これは通常、初期の吸収ピーク（ｔｍａｘ）とも組み合わされる）ニコチンチューインガムが、タバコの喫煙を最もよく模倣し、克服できない毒性の問題を示さず、したがって、禁煙治療において、すなわち、喫煙の欲求を軽減するのに好ましいことが多いという知見に基づいている。
【０００５】
しかし、今のところ知られている典型的なニコチンチューインガムは、ニコチンをかなりゆっくりと放出し、したがって、急速な経粘膜吸収を促進するために理想的ではない剤形であることが判明している。さらに、ニコチンチューインガムにニコチンの急速放出を提供するときでさえも、ニコチンの急速放出がニコチンの高速の口腔吸収にはならないことが判明した。
【０００６】
薬物動態学的な技術において、吸収速度は、通常、薬物動態学的パラメーター「最高血漿濃度までの時間」（ｔｍａｘ）および「最高血漿濃度」（Ｃｍａｘ）を用いることによって表される。臨床的な作用の開始をさらに示す他のパラメーターは、（１）投与５分後または１０分後に到達した血漿濃度［Ｃ（５分）、Ｃ（１０分）］、具体的には、（２）ｔ＝０（チューインガムの摂取）から様々な時点までの薬物動態学的曲線下面積（ＡＵＣ）［例えば、ＡＵＣ（０−５分）、ＡＵＣ（０−１０分）またはＡＵＣ（０−２０分）］である。対応する薬物動態曲線においては、血漿（ｎｇ／ｍｌ）中で見られるニコチン濃度が時間（ｈ）に対してプロットされる（以下の試験例４（表３）を参照のこと）。
【０００７】
早期に吸収ピーク（ｔｍａｘ）を有するニコチン剤形を提供するための成功した試みは、市販されているニコチン含有鼻内スプレーによって代表される。しかし、多くの喫煙者にとって、１日数回経鼻粘膜によってニコチンを投与するのは都合がよくない。さらに、鼻の刺激は、望まれない副作用である。
【０００８】
より高速のニコチン放出を有するチューインガムを得ようと試みる最新の傾向は、ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２およびＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２から示すことができる。
【０００９】
ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２において、焦点は、「ニコチンが分解に対して安定である、ニコチンの医薬製剤」であり、この医薬製剤は、「生物が利用可能な形態での高含有量の安定したニコチン」を有する。「従来技術およびその問題」で、前記医薬製剤の必要性は「当技術分野で知られているニコチン配合物によって全く達成されていない」と言われている。「ガムおよび錠剤などの剤形に」使用するための「伝統的な固形ニコチン種」として、「ニコチン樹脂複合体、ニコチンβ−シクロデキストリン複合体、および例えば、ニコチン酒石酸水素塩二水和物のような塩」が挙げられる。ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２によって提供される解決手段は、ニコチン種として「ニコチンを投与するためのセルロース担体」、言い換えれば、「ニコチン−セルロースマトリックス」、より正確には、（例えば、藻類から得られた）「非生物起源の種のセルロース」を用いたニコチン−セルロースマトリックスを用いることである。
【００１０】
ＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２において、「ニコチンの急速放出を提供」し、「高速のニコチン効果の開始」を達成するチューインガムを得ようと努めている。再度提供される解決手段は、ニコチン種として、「ニコチン−セルロース付加体」または「ニコチン−セルロース担体複合体」とも名付けられた「ニコチン−セルロースの組み合わせ」を用いることである。
【００１１】
ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２およびＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２の２つの文献では、場合による手段として、口腔中のｐＨを上げ、したがって、ニコチンを吸収しやすくする前記経口ニコチン配合物中の緩衝剤の存在を指し示している。両文献はまた、ニコチンチューインガムを製造するための方法として直接圧縮を挙げている。
【００１２】
ＷＯ ２００５／０２３２２７ Ａ２およびＷＯ２００７／１０４５７４ Ａ２とは明らかに対照的に、本発明の目的は、高い率のニコチンの口腔（＝口腔粘膜）吸収および早い段階で（特に、投与後最初の１０分にわたって）（通常、ニコチンの初期の血漿ピーク（＝短期ｔｍａｘ）と組み合わせた）高い血漿濃度を提供するニコチンチューインガムを提供することであるが、前記目的を「伝統的な固形ニコチン種」で達成することおよび特に、セルロースとの洗練された新規なニコチン複合体および液体を含まないニコチン基剤の両方の使用を避けることである。
【００１３】
したがって、本発明に従って考慮するニコチン活性物質は、薬学的に許容されるニコチンの塩および例えば、ニコチンポラクリレックスなどの薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂であり、好ましくは、薬学的に許容されるニコチンの塩である。
【００１４】
薬学的に許容されるニコチン塩は、例えば、ニコチン酒石酸水素塩、ニコチン塩酸塩、ニコチン二塩酸塩またはニコチン硫酸塩であり、特に、ニコチン酒石酸水素塩である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２３２２７号
【特許文献２】国際公開第２００７／１０４５７４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
要約すると、本発明の目的は、高い率のニコチンの口腔（＝口腔粘膜）吸収およびニコチンの早期の血漿ピーク（＝短期ｔｍａｘ）を提供し、薬学的に許容されるニコチンの塩またはニコチン樹脂など、伝統的な固形の化学的に安定したニコチン活性物質だけを含むニコチンチューインガムを提供することである。
【００１７】
密接に関連するが臨床的にさらに関連する本発明のさらなる目的は、許容されない毒性作用がなく、投与後最初の１０分にわたって高いニコチン血漿濃度を提供し、薬学的に許容されるニコチンの塩またはニコチン樹脂など、伝統的な固形の化学的に安定したニコチン活性物質だけを含む、ニコチンチューインガムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、口腔中での急速なニコチン放出を有するニコチンチューインガムを提供する。より短いｔｍａｘおよびより高いＣｍａｘ値、具体的には、投与後最初の、例えば、１０分にわたって観察されたより高いニコチン血漿濃度から見てわかるように、前記急速なニコチン放出はまた、高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収となり、これは、とりわけ、緩衝剤が、好ましくは均質の混合物中に組み込まれることによって説明することができる。
【００１９】
驚くべきことに、均質な混合物中でもニコチン活性物質および緩衝液の存在が組成物の不安定性をもたらすことはないが、本発明のチューインガムは、化学的および物理的に安定しており、２５℃および相対湿度６０％で貯蔵されるとき少なくとも１２カ月、好ましくは、少なくとも２４カ月の有効期間を有する。理論に縛られることを望まないが、これは、主に以下の理由によるものと考えられる。すなわち、（ａ）打錠によるチューインガムの製造および、（ｂ）好ましくは、一貫して常温であることである。通常、分子レベルにおけるすべての構成成分の均質な混合物が得られる７０−８０℃で混合物を溶融することによるチューインガムの通常の製造と対照的に、分散の少ない、好ましくは均質な混合物が、打錠中常温で加工される。これは、潜在的に安定性に悪影響を及ぼすニコチン活性物質と緩衝液の接触が本明細書では本質的に少ないことを意味する。（ｃ）好ましくは、本発明のチューインガムはコーティングされており、これは、水および酸素（一般に、最も安定性に悪影響を及ぼす２つの物質）がコーティングされていないチューインガムのコアへ接近することが妨げられることを意味する。したがって、本発明の具体的な実施形態は、本明細書に以前に開示され以後に開示される通り、（コーティングされていないチューインガムのコアへの水および酸素の接近を妨げる方法で）コーティングされるチューインガムを特徴とする。前記コーティングの組成は、さらに以下に本明細書に記載されている。
【００２０】
通常、患者の血漿中のＣｍａｘ値は５−２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは、５−１５ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは、７−１３ｎｇ／ｍｌ、または５−７ｎｇ／ｍｌに達する。Ｃｍａｘ値の増加は、ニコチン単一用量に関する安全性の問題によって制限されることがある。しかし、任意の「高すぎる」Ｃｍａｘ値はチューインガム中のニコチン用量を低下させることによって緩和することができるため、ニコチンチューインガムの高いＣｍａｘ値は一般に望ましい。したがって、本発明の他の目的は、この文献で開示した通り、Ｃｍａｘ値５−１５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは７−１３ｎｇ／ｍｌ、具体的には８−１１ｎｇ／ｍｌを有するニコチンチューインガムであるが、低用量のニコチン活性物質、例えば、ニコチン遊離塩基０．２−２ｍｇ、特に０．５−１ｍｇに相当する量だけを含めたニコチンチューインガムである。
【００２１】
すでに上記した通り、本発明のさらなる目的は、打錠技法によって製造することができ、したがって、従来のチューインガムの製造に必要な特定の（例えば、メルト押出）装置を必要としないニコチンチューインガムを提供することである。
【００２２】
したがって、本発明は、ニコチン置換療法に使用するためのチューインガムであって、口腔中での急速なニコチン放出および高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収を提供し、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質、および少なくとも１種の緩衝剤を含むことを特徴とするチューインガムに関する。
【００２３】
好ましくは、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤を含めたチューインガムのすべての構成成分は、均質な混合物の状態である。可能性のあるいかなる誤解をも避けるために、例えば、「均質な混合物の状態」という用語には、例えば、Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）１２（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、ＵＫ）のような緩衝剤の（以下のさらなる説明を参照のこと）錠剤にしようとするチューインガム混合物への取り込みも含まれる。
【００２４】
一方では、「打錠」という用語には、好ましくは、従来の打錠技法が含まれるが、他方では、任意の洗練された技法も含まれる。これらの技法はすべて、普通、力の適用、すなわち、チューインガムのすべての構成成分の混合物の圧縮を有する。
【００２５】
「化学的および物理的に安定している」は、配合物が、従来の医薬包装で２５℃および相対湿度６０％で貯蔵されるとき少なくとも１２カ月、好ましくは、少なくとも２４カ月の許容される医薬の有効期間を有することを意味する。したがって、本発明の一実施形態では、チューインガムは、化学的および物理的に安定しており、２５℃および相対湿度６０％で貯蔵されるとき少なくとも１２カ月、好ましくは、少なくとも２４カ月の有効期間を有する。
【００２６】
急速なニコチン放出は、インビトロ溶出試験方法（４０ｍｌの緩衝液ｐＨ７．４、咀嚼するあごの距離１．６ｍｍ−２０°回転、１分間に５０回の咀嚼運動）において５分（咀嚼回数２５０回）でニコチンアッセイ値の少なくとも６０％、１０分（咀嚼回数５００回）で少なくとも７０％および３０分（咀嚼回数１５００回）で８０％超のニコチンが放出することを意味する。これらの測定に使用される装置は、Ｋｖｉｓｔら、ｌｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １８９巻（１９９９年）５７−６５頁に記載されている。
【００２７】
これは、薬用チューインガムからのインビトロ薬物放出を研究するために用いられる周知のデバイスである。
【００２８】
好ましくは、急速なニコチン放出は、５分（咀嚼回数２５０回）でニコチンアッセイ値の少なくとも６０％、１０分（咀嚼回数５００回）で少なくとも７５％（より好ましくは、少なくとも８５％）および３０分（咀嚼回数１５００回）で９０％を超えるインビトロ放出を特徴とする。
【００２９】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、３０分間にわたって患者の口中においてインビボで真に送達されるニコチンの総投与量が高いことをさらに特徴とし、例えば、３０分にわたってガム中のニコチンの元の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％）を送達することを特徴とする。
【００３０】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均血漿濃度Ｃ（５分）が１−６ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１−５ｎｇ／ｍｌ、特に１−３ｎｇ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３１】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均血漿濃度Ｃ（１０分）が３−１４ｎｇ／ｍｌ、好ましくは３−１２ｎｇ／ｍｌ、特に３−８ｎｇ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３２】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均ＡＵＣ（０−１０分）が０．２−０．９ｎｇ×ｈ／ｍｌ、好ましくは０．２−０．８ｎｇ×ｈ／ｍｌ、特に０．２−０．５ｎｇ×ｈ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３３】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、平均ＡＵＣ（０−２０分）が０．８−３．２ｎｇ×ｈ／ｍｌ、好ましくは０．８−２．７ｎｇ×ｈ／ｍｌ、特に０．８−１．８ｎｇ×ｈ／ｍｌになることをさらに特徴とする。
【００３４】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は、患者の血漿中の平均ｔｍａｘ値が、４５分以内、好ましくは３５分以内、より好ましくは４−３０分、特に１０−３０分、より具体的には１５−３０分、具体的には１５−２５分になり；または２０−３０分になり、あるいは２５−３０分になることを意味する。例えば、実施例１４のニコチンチューインガム２ｍｇの場合、平均ｔｍａｘ値２５分（自然な咀嚼）および３０分（強制的な咀嚼）を測定した。
【００３５】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収は通常、患者の血漿中の平均Ｃｍａｘ値が５−２０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５−１５ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは７−１３ｎｇ／ｍｌ、または５−７ｎｇ／ｍｌになることをさらに特徴とする。例えば、実施例１４のニコチンチューインガム２ｍｇの場合、同じ実験条件下でＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）２ｍｇチューインガムについて得られた平均Ｃｍａｘ値４．７７９ｎｇ／ｍｌ（咀嚼ししばらく放置）と直接比較して、平均Ｃｍａｘ値６．１３１ｎｇ／ｍｌ（自然な咀嚼）および６．５２５ｎｇ／ｍｌ（強制的な咀嚼）が測定された。
【００３６】
通常、本発明のニコチンチューインガムは、ニコチン遊離塩基０．２−８ｍｇ（好ましくは０．５−８ｍｇ、特に１−４ｍｇ、具体的には２−４ｍｇ）に相当する量でニコチン活性物質を含む。
【００３７】
緩衝剤は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属クエン酸塩またはアルカリ金属リン酸塩、またはその任意の混合物である。好ましくは、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、クエン酸カリウムまたはリン酸二カリウム、またはその任意の混合物である。より好ましくは、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウムおよびリン酸二カリウム、またはその任意の混合物である。特に、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム、またはその任意の混合物である。
【００３８】
緩衝剤の特別な実施形態は、チューインガムの組成中に２つの緩衝剤、例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの混合物などの、アルカリ金属炭酸水素塩のアルカリ金属炭酸塩との混合物を用いることを特徴とする。
【００３９】
この文献で挙げた百分率は、別段の指示がない限り、常に重量％であるものとする。
【００４０】
緩衝剤のさらなる具体的な実施形態は、異なる２つの緩衝剤を用いることを特徴とし、緩衝剤の一方が他方を化粧がけする（コーティングする）。その例として、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３の混合物を構成する（ＮａＨＣＯ３（約８５−９５％）のコアはＮａ２ＣＯ３（約５−１５％）によってコーティングされる）Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）１２（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、ＵＫ）が挙げられる。
【００４１】
チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性ガム基剤は通常、ガム基剤２０−４０％を含み、少なくとも１種の糖アルコール４０−８０％、好ましくは５０−８０％を含むことを特徴とする。
【００４２】
「ガム基剤」は、通常、メルト押出法による従来のチューインガムの製造のために広く用いられている従来のガム基剤を意味する。前記従来のガム基剤が打錠法において用いるのに、すなわち、圧縮力を適用することによって「錠剤」を得るのに適していないことは当技術分野で周知である。
【００４３】
前記ガム基剤は、通常、
ａ）エラストマー、例えば、ブチルゴム、天然ゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、酢酸ビニル樹脂（ＰＶＡｃ）またはスチレン‐ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、
ｂ）可塑剤、例えば、ロジンのメチルエステルもしくはグリセロールエステル、またはポリテルペン、
ｃ）テクスチャー剤、例えば、炭酸カルシウムまたはタルク、
ｄ）ワックス、例えば、パラフィンワックスまたは微結晶性ワックス、
ｅ）脂質、例えば、綿実油、パーム油またはダイズ油などの純粋食用油または硬化食用油、および
ｆ）乳化剤、例えば、レシチンまたはグリセロールモノステアラートを含む。
【００４４】
さらに、これらは、場合によっては、例えば、芳香料、着色料または酸化防止剤などの添加剤をさらに含むことができる。
【００４５】
糖アルコールは、例えば、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールまたはイソマルトである。
【００４６】
好ましくは、圧縮性ガム基剤は粉末化した形態である。
【００４７】
場合によっては、圧縮性ガム基剤は、例えば、
−可塑剤（例えば、０．１−５％）、例えば、鉱油、植物油またはトリグリセリド；
−凝結防止剤（例えば、０．１−３％）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））またはタルク；
−充填剤、例えば、炭酸カルシウム、
−芳香料、例えば、液体形態、スプレー乾燥した形態または被包された形態、
−強力な甘味剤、例えば、アセスルファームＫ、スクラロース、サッカリンナトリウムまたはアスパルテームなどの添加剤をさらに含む。
【００４８】
いくつかの「すぐ使用できる」（粉末化した）圧縮性ガム基剤は、市販されており、例えば、ＰＨＡＲＭＡＧＵＭ（商標）ＳおよびＰＨＡＲＭＡＧＵＭ（商標）Ｃ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ）、ＰＧ ＮＥＷ ＮＵＴＲＡ ＴＡおよびＭＯＮＤＯ Ｔ ＰＯＷＤＥＲＥＤ ＧＵＭ（Ｇｕｍ Ｂａｓｅ Ｃｏ．Ｓ．ｐ．Ａ．）、またはＡｌｌ ｉｎ ｇｕｍ ＳＦおよびＡｌｌ ｉｎ ｇｕｍ ＳＦ Ｃｏｏｌ（Ｃａｆｏｓａ Ｇｕｍ ＳＡ）などである。
【００４９】
利用可能な「すぐ使用できる」圧縮性ガム基剤の１つを用いることは別として、前に述べた通り、圧縮性ガム基剤の個別の構成成分を、本発明のチューインガムの組成物に含めることももちろん可能である。したがって、「チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤」という用語は、より詳細に上記に定義した通り、ガム基剤２０−４０％を含み、少なくとも１種の糖アルコール４０−８０％、好ましくは５０−８０％を含む任意の混合物をも包含するものとする。
【００５０】
本発明によるチューインガムには、これらの３つの主な構成成分（圧縮性チューインガム基剤、ニコチン活性物質および緩衝剤）は別として、場合によっては、添加剤がさらに含まれる。具体的には、これらは、例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、糖アルコール（上記で定義した通り、特にマンニトール）、凝結防止剤（上記で定義した通り、特にコロイド状二酸化ケイ素および／またはタルク、好ましくはその両方）、強力な甘味剤（上記で定義した通り、特にアセスルファームＫ）、芳香料［上記で定義した通り、特に、（粉末化した）ハッカ芳香料、レボメントール（固体）および−液体−ペパーミント油の混合物］となり得る。考慮するさらなる場合による添加剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素などの例えば、流動剤、例えば、ＢＨＴなどの酸化防止剤、炭酸カルシウムなどの例えば、鉱物塩などの歯を白くするための研磨剤、または例えば、酸化鉄または酸化チタンなどの色素である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の特別な実施形態は、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤がペパーミント油０．０１−１％、好ましくは０．０４−０．２％をさらに含む、チューインガムを特徴とする。その既知の矯味特性は別として、ペパーミント油は、驚くべきことに、消費者が気に入る非常に軟らかい口当たりに寄与することによって本発明のチューインガムのテクスチャーに有益であることが判明している。ペパーミント油が液体であるため、特別な製造方法は、通常、乾燥物でなければならない打錠に適した混合物にペパーミント油をうまく含めることを開発しなければならなかった。前記特別な方法には、（Ａ）微粉砕し、コロイド状二酸化ケイ素と混合し、混合を続けながら、ペパーミント油を混合物に噴霧することによって圧縮性ガム基剤の粒度を軽減するステップと；（Ｂ）次いで、構成成分の残りすべてを混合物に加えるだけのステップを含む。
【００５２】
場合によっては、本発明のチューインガムは、打錠による製造後、さらにコーティングすることができる。チューインガムのコーティングは、一般に、当技術分野で知られている。不可欠ではないが、とりわけ、以下の理由で本発明のチューインガムにコーティングすることが好ましい。すなわち、コーティングを用いることによって、最終のチューインガムのテクスチャーは、さらに改善することができる、具体的には、チューインガムは、特に、マルチトールをコーティングする混合物に用いることによって、よりよい歯ごたえを提供することができる。さらに、コーティングの存在によって、水および酸素のコーティングされていないチューインガムのコアへの接近を妨げることによってチューインガムの安定性を高めることができる。通常、糖衣またはポリマーコーティングは考慮に入れ、そのうち糖衣が好ましい。したがって、一実施形態では、本発明のチューインガムは、少なくとも１種の糖アルコール、好ましくはおよび驚くべきことにマルチトールを含むコーティングでコーティングされる。通常、コーティングの量は、コーティングされていないチューインガムの約１０−５０％、好ましくは２０−３５％である。通常、糖衣混合物は、糖アルコール（例えば、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールまたはイソマルト、特にマルチトール）；例えば、（ａ）ガム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーガム、アカシアゴム、キサンタンガム、アルギン酸、例えば、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、ジェランガム、グルコマンナンガム、カラギナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガムまたはタラガム、特にアラビアゴム）であれ、（ｂ）ゼラチンなどのタンパク質型結合剤であれ、結合剤；場合によっては、芳香料、色素、および使用される任意の微量の光沢化剤（特にタルクおよび／またはカルナウバロウ）を含む。
【００５３】
コーティングが本発明のチューインガムに施される場合、それは、通常、任意のニコチン活性物質を含まない。
【００５４】
本発明の特別な実施形態は、マルチトール（例えば、総コーティング質量の８０−９５％、特に８５−９３％）およびペパーミント油（例えば、総コーティング質量の０．５−３％、特に０．５−２％）を含むコーティングでコーティングされるチューインガムを特徴とする。前記コーティングは、対象によって認識される通り、チューインガムに（ペパーミント油により）軟らかいが軟らかすぎないある種の量を（マルチトールによる）十分な歯ごたえと組み合わされる優れたテクスチャーを提供する。
【００５５】
具体的には、前に述べた通り、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤（例えば、圧縮性チューインガム基剤０．０１−１％、好ましくは０．０４−０．２％）中のペパーミント油の存在と組み合わせて、マルチトール（例えば、総コーティング質量の８０−９５％、特に８５−９３％）およびペパーミント油（例えば、総コーティング質量の０．５−３％、特に０．５−２％）を含む前記コーティングの存在が好ましい。
【００５６】
本発明の非常に好ましい実施形態では、本発明のチューインガムは、上記で定義した糖アルコール、具体的にはマルチトール、および上記で定義したガム、具体的にはアラビアゴムを含むコーティングでコーティングされる。通常、糖アルコールは、総コーティング質量の８０−９５％、特に８５−９３％の量で存在する。通常、ガムは、総コーティング質量の１−１０％、特に３−８％の量で存在する。
【００５７】
さらに好ましい実施形態では、本発明のチューインガムは、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（＝ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ジアセチン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチルおよび２−ピロリドンからなる群から選択されるコーティング−可塑化物質を、通常、総コーティング質量の０．５−１０％、特に０．５−５％の量でさらに含むコーティングでコーティングされる。コーティング−可塑化物質として好ましいのは、グリセロールである。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質ならびに少なくとも１種の緩衝剤を含む（少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤は均質な混合物中に存在する。）、ニコチン置換療法に使用するためのチューインガムを特徴とする。
【００５９】
上文に見出すことができるならびに（請求項３から始まる）従属クレーム中のすべての定義および特定の実施形態は、前の段落で述べたものと同様に前記本発明の実施形態にあてはまる。
【００６０】
本発明はさらに、口腔中の急速なニコチン放出およびニコチン置換療法における高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収を提供するために；または、言い換えれば、ニコチンの欲求からの解放をもたらすための、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質、ならびに少なくとも１種の緩衝剤を含む（少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤は、均質な混合物中に存在する。）チューインガムの使用に関する。
【００６１】
上文に見出すことができるならびに（請求項３から始まる）従属クレーム中のすべての定義および特定の実施形態は、前の段落で述べたものと同様に本発明の前記実施形態にあてはまる。
【００６２】
以下の実施例は、本発明を例示するものとする。
【００６３】
実施例１
ニコチン酒石酸水素塩二水和物６．４０ｍｇ（ニコチン遊離塩基２ｍｇに相当する）を含むコーティングされたニコチンチューインガム
コーティングされていないチューインガム（＝「錠剤」コア）
ニコチン酒石酸水素塩二水和物 ６．４０ｍｇ
「Ａｌｌ ｉｎ ｇｕｍ ＳＦ Ｃｏｏｌ」圧縮性ガム基剤（Ｃａｆｏｓａ、Ｓｐａｉｎ） １１９０．００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）） ５．００ｍｇ
ペパーミント油 １．００ｍｇ
アセスルファームＫ １．５０ｍｇ
粉末化したハッカ芳香料 ５０．００ｍｇ
レボメントール ８．００ｍｇ
Ｅｆｆｅｒ−Ｓｏｄａ（商標）１２（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ、ＵＫ）［＝Ｎａ２ＣＯ３ ６．００ｍｇおよびＮａＨＣＯ３ ４４．００ｍｇの混合物］ ５０．００ｍｇ
マンニトールＳＤ−２００ １０．００ｍｇ
タルク １０．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５．００ｍｇ
コーティングされていないチューインガムの総質量： １３４６．９０ｍｇ
チューインガムコーティング
マルチトール（７０％水溶液として提供される） ４６０．００ｍｇ
アラビアゴム ２５．００ｍｇ
二酸化チタン ５．００ｍｇ
ペパーミント油 ６．５０ｍｇ
レボメントール ４．３０ｍｇ
コーティングされたチューインガムの質量： １８４７．７０ｍｇ
コーティングされていないチューインガム（「錠剤コア」）を製造する方法
代替方法１：高剪断ミキサーに４０インチの格子（＝１．０２ｍｍメッシュ）に合わせたハンマーミルで粉砕した圧縮性ガム基剤およびコロイド状二酸化ケイ素を投入する。混合物を混合する。ペパーミント油を混合物に噴霧し、細断機およびミキサーを稼働する。ニコチン活性物質、アセスルファーム、レボメントール、芳香料、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、マンニトールおよびタルクを加える。混合物を再度混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。従来の回転打錠機を用いて混合物をチューインガム（「錠剤」）に圧縮する。
【００６４】
代替方法２：容器に４０インチの格子（＝１．０２ｍｍメッシュ）に合わせたハンマーミルで粉砕した圧縮性ガム基剤および二酸化ケイ素を投入する。混合物を自由落下式配合機を用いて混合する。ニコチン活性物質、アセスルファーム、レボメントール、芳香料、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、マンニトールおよびタルクを加える。混合物を再び混合する。混合物を１．０ｍｍの格子でふるいにかける。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。従来の回転打錠機を用いて混合物をチューインガム（「錠剤」）に圧縮する。
【００６５】
代替方法１は、好ましくは、実施例１−１１、２１−２３および２６に、すなわち、液体、すなわちペパーミント油を含めた組成物のために用いる。
【００６６】
代替方法２は、好ましくは、実施例１２−２０、２４−２５および２７−２８のために用いる。
コーティングされていないチューインガムをコーティングする方法：
マルチトールを、撹拌し、７０−８０℃で加熱しながら水に溶解する。アラビアゴムおよび二酸化チタンを加える。この過程の間７０℃で形成したシロップを維持する。シロップ懸濁液を回転しているコーティングされていないチューインガム（「錠剤コア」）に適用し、これらの表面に分散させる。水を暖かい吸気（２０−４０℃）で蒸発させる。この方法を、総コーティング重量になるまで（コーティングされていないチューインガム質量の約２０−３５％）くり返す。芳香料をコーティング過程中に加える。この過程の終わりに、コーティングされたチューインガムをタルクおよびカルナウバロウで磨く。３０％コーティング層をコーティングされていないチューインガムに施すために約２４０−３００分の時間を要する。
【００６７】
実施例２−４
ニコチン塩基当量２ｍｇを含むコーティングされたニコチンチューインガム
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】
実施例５−７
ニコチン塩基当量２ｍｇを含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
実施例８−１０
ニコチン塩基当量２ｍｇまたは１ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
実施例１１−１３
ニコチン塩基当量２ｍｇまたは４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００７７】
【表７】
【００７８】
【表８】
【００７９】
実施例１４−１６
ニコチン塩基当量２ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたニコチンチューインガム
【００８０】
【表９】
【００８１】
【表１０】
【００８２】
実施例１７−１９
ニコチン塩基当量２ｍｇをそれぞれ含むコーティングされたおよびコーティングされていないニコチンチューインガム
【００８３】
【表１１】
【００８４】
【表１２】
【００８５】
実施例２０−２２
ニコチン塩基当量４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００８６】
【表１３】
【００８７】
実施例２３−２５
ニコチン塩基当量４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００８８】
【表１４】
【００８９】
実施例２６−２８
ニコチン塩基当量４ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００９０】
【表１５】
【００９１】
実施例２９−３１
ニコチン塩基当量４ｍｇまたは２ｍｇを含むコーティングされていないおよびコーティングされたニコチンチューインガム
【００９２】
【表１６】
【００９３】
【表１７】
【００９４】
実施例３２−３４
ニコチン塩基当量２ｍｇをそれぞれ含むコーティングされていないニコチンチューインガム
【００９５】
【表１８】
【００９６】
実施例３５
ニコチン塩基当量４ｍｇを含むコーティングされたニコチンチューインガム
【００９７】
【表１９】
【００９８】
【表２０】
【００９９】
試験実施例１：実施例１４のコーティングされたニコチンチューインガムの安定性をニコチンのアッセイによって試験した。この試験をするためには、配合物を様々な条件（温度／相対湿度）下で様々な貯蔵時間で貯蔵し、最後に、さらに存在しているニコチンの量を（％で）決定した。使用される包装は、アルミ箔で密閉されたＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶｄＣ（＝ポリ塩化ビニル／ポリエチレン／ポリ塩化ビニリデン）の３種で構成されたフィルムで作られた、熱成形されたブリスターであった。得られた平均の結果は以下の通りであった。
【０１００】
【表２１】
【０１０１】
長期間過酷な貯蔵条件下でも活性物質は安定していることが実証された。
【０１０２】
試験実施例２：本発明のチューインガムからのニコチンのインビトロ放出をＫｖｉｓｔら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １８９巻（１９９９年）５７−６５頁で開示された装置で測定した。咀嚼機として、（ＡＢ ＦＩＡ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎからの）デバイスＥｒｗｅｋａ ＤＲＴ ６を使用した。緩衝液４０ｍｌ（ｐＨ７．４）は、溶解媒体として使用した。上部および下部の咀嚼表面間の距離は１．６ｍｍであり、ストローク回数５０回／分およびひねり角度２０°であった。実施例１４のチューインガムについて、以下のニコチンの平均インビトロ放出を（元の総ニコチン含有量％で）観察した。
【０１０３】
【表２２】
【０１０４】
試験実施例３：３０分間にわたって患者の口中で試験されるチューインガム（ニコチン遊離塩基当量２ｍｇを含むすべてのガム）から送達される、インビボで真に送達される平均総投与量を測定した（結果を表１に示す）。技術的に、これを咀嚼の３０分後に咀嚼されたガム中のニコチン残量を決定することによって行った。
【０１０５】
【表２３】
【０１０６】
本発明のニコチンガムは、その表示量の約９５％を送達したが、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）はその５０−６０％を送達したに過ぎないことが判明した。さらに、送達される投与量の患者間のばらつきは、本発明のニコチンガムにおいて有意に低かった。禁煙することを望む対象において所望のより高いニコチン血漿レベルがより速くより確実に達成されたため、これは有益である。これにより、欲求の解放がより速くなり、したがって、禁煙率がより高くなる。
【０１０７】
試験実施例４：様々な時点におけるニコチン血漿濃度および対応するＡＵＣ−比較データ
十分に定義された方式で試験ニコチンガムを咀嚼後に達成したニコチンの血漿濃度を測定し（表２を参照）、様々な時点におけるＡＵＣを対応する薬物動態学的曲線から得た（表３を参照）。
【０１０８】
【表２４】
【０１０９】
表２から得られた結果は、標準のニコチンチューインガム（Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標））に対して、どんな咀嚼リズムでも本発明のガムを咀嚼した初めの１０分以内に有意に高いニコチン血漿濃度が得られたことを示している。
【０１１０】
実施例１４対Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）２ｍｇについて観察された絶対平均値は、以下の通りである。
Ｃ（５分）：１．４３９ｎｇ／ｍＬ対０．１３０ｎｇ／ｍＬ
Ｃ（１０分）：３．９５７ｎｇ／ｍＬ対１．３１７ｎｇ／ｍＬ
Ｃ（２０分）：５．４８３ｎｇ／ｍＬ対３．６９６ｍｇ／ｍＬ
【０１１１】
【表２５】
【０１１２】
表３から得られた結果は、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）に対して、どんな咀嚼リズムでも本発明のチューインガムで咀嚼した最初の１０分以内に有意に高いニコチンＡＵＣ（４倍以上まで）が得られたことを示している。
【０１１３】
実施例１４対Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）２ｍｇについて観察された絶対平均値は、以下の通りである。
ＡＵＣ（０−５分）：０．０３６ｎｇ×ｈ／ｍＬ対０．００４ｎｇ×ｈ／ｍＬ
ＡＵＣ（０−１０分）：０．２６４ｎｇ×ｈ／ｍＬ対０．０６４ｎｇ×ｈ／ｍＬ
ＡＵＣ（０−２０分）：１．０６０ｎｇ×ｈ／ｍＬ対０．４８４ｎｇ×ｈ／ｍＬ
【０１１４】
したがって、表２および３から得られた結果は、本発明のガムは、咀嚼の最初の１０分にＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）よりも有意に速くニコチンを送達し、したがって、その結果、より高い禁煙率で欲求の最初の１０分以内により速い欲求の解放をもたらすことを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン置換療法に用いるためのチューインガムであって、口腔中での急速なニコチン放出および高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収を提供し、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質、ならびに少なくとも１種の緩衝剤を含むことを特徴とするチューインガム。
【請求項２】
少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤が均質な混合物中に存在する、請求項１に記載のチューインガム。
【請求項３】
少なくとも１種のニコチン活性物質が薬学的に許容されるニコチンの塩からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のチューインガム。
【請求項４】
ニコチン遊離塩基０．２−８ｍｇに対応する量で少なくとも１種のニコチン活性物質を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項５】
少なくとも１種の緩衝剤がアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属クエン酸塩およびアルカリ金属リン酸塩からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項６】
２つの異なる緩衝剤を含み、その第１の緩衝剤がアルカリ金属炭酸塩であり、その第２の緩衝剤がアルカリ金属炭酸水素塩である、請求項１から５のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項７】
緩衝剤として、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムをコーティングされた粒子の形態で含み、コーティングされた粒子が炭酸水素ナトリウムのコアおよび炭酸ナトリウムの外層を含む、請求項２または請求項６に記載のチューインガム。
【請求項８】
コーティングされている、請求項１から７のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項９】
マルチトールを含むコーティングでコーティングされている、請求項８に記載のチューインガム。
【請求項１０】
総コーティング質量の８０−９５％の量でマルチトールおよび総コーティング質量の０．５−３％の量でペパーミント油を含むコーティングでコーティングされている、請求項８または請求項９に記載のチューインガム。
【請求項１１】
コーティングが、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーガム、アカシアゴム、キサンタンガム、アルギン酸、アルギン酸の塩、ジェランガム、グルコマンナンガム、カラギナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、タラガム、ゼラチンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される結合剤を含む、請求項８から１０のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１２】
コーティングが、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（＝ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ジアセチン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、２−ピロリドンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択されるコーティング−可塑化物質を含む、請求項８から１１のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１３】
急速なニコチン放出が、インビトロ溶出試験方法（４０ｍｌの緩衝液ｐＨ７．４、咀嚼するあごの距離１．６ｍｍ−２０°回転、１分間に５０回の咀嚼運動）で、５分（咀嚼回数２５０回）で総ニコチン含有量の少なくとも６０％、１０分（咀嚼回数５００回）で少なくとも７０％および３０分（咀嚼回数１５００回）で８０％超が放出することを意味する、請求項１から１２のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１４】
急速なニコチン放出が、チューインガムの投与を開始してから３０分間にわたって、前記チューインガムに最初に存在するニコチンの元の量の少なくとも８０％を、患者の口にインビボで真に送達することを意味する、請求項１から１３のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１５】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が、平均血漿濃度Ｃ（５分）１ｎｇ／ｍｌから６ｎｇ／ｍｌに達することを意味する、請求項１から１４のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１６】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が、血漿濃度Ｃ（１０分）３ｎｇ／ｍｌから１４ｎｇ／ｍｌを意味する、請求項１から１５のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１７】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が、平均ＡＵＣ（０−１０分）０．２ｎｇ×ｈ／ｍｌから０．９ｎｇ×ｈ／ｍｌに達することを意味する、請求項１から１６のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１８】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が平均ＡＵＣ（０−２０分）０．８ｎｇ×ｈ／ｍｌ−３．２ｎｇ×ｈ／ｍｌに達することを意味する、請求項１から１７のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１９】
ニコチンの欲求からの解放をもたらす、請求項１から１８のいずれか１項に記載のチューインガムの使用。
【請求項１】
ニコチン置換療法に用いるためのチューインガムであって、口腔中での急速なニコチン放出および高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収を提供し、チューインガムを打錠によって製造することを可能にする圧縮性チューインガム基剤、薬学的に許容されるニコチンの塩および薬学的に許容されるニコチン複合体および樹脂からなる群から選択される少なくとも１種のニコチン活性物質、ならびに少なくとも１種の緩衝剤を含むことを特徴とするチューインガム。
【請求項２】
少なくとも１種のニコチン活性物質および少なくとも１種の緩衝剤が均質な混合物中に存在する、請求項１に記載のチューインガム。
【請求項３】
少なくとも１種のニコチン活性物質が薬学的に許容されるニコチンの塩からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載のチューインガム。
【請求項４】
ニコチン遊離塩基０．２−８ｍｇに対応する量で少なくとも１種のニコチン活性物質を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項５】
少なくとも１種の緩衝剤がアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属クエン酸塩およびアルカリ金属リン酸塩からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項６】
２つの異なる緩衝剤を含み、その第１の緩衝剤がアルカリ金属炭酸塩であり、その第２の緩衝剤がアルカリ金属炭酸水素塩である、請求項１から５のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項７】
緩衝剤として、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムをコーティングされた粒子の形態で含み、コーティングされた粒子が炭酸水素ナトリウムのコアおよび炭酸ナトリウムの外層を含む、請求項２または請求項６に記載のチューインガム。
【請求項８】
コーティングされている、請求項１から７のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項９】
マルチトールを含むコーティングでコーティングされている、請求項８に記載のチューインガム。
【請求項１０】
総コーティング質量の８０−９５％の量でマルチトールおよび総コーティング質量の０．５−３％の量でペパーミント油を含むコーティングでコーティングされている、請求項８または請求項９に記載のチューインガム。
【請求項１１】
コーティングが、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーガム、アカシアゴム、キサンタンガム、アルギン酸、アルギン酸の塩、ジェランガム、グルコマンナンガム、カラギナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、タラガム、ゼラチンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される結合剤を含む、請求項８から１０のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１２】
コーティングが、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（＝ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ジアセチン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、２−ピロリドンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択されるコーティング−可塑化物質を含む、請求項８から１１のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１３】
急速なニコチン放出が、インビトロ溶出試験方法（４０ｍｌの緩衝液ｐＨ７．４、咀嚼するあごの距離１．６ｍｍ−２０°回転、１分間に５０回の咀嚼運動）で、５分（咀嚼回数２５０回）で総ニコチン含有量の少なくとも６０％、１０分（咀嚼回数５００回）で少なくとも７０％および３０分（咀嚼回数１５００回）で８０％超が放出することを意味する、請求項１から１２のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１４】
急速なニコチン放出が、チューインガムの投与を開始してから３０分間にわたって、前記チューインガムに最初に存在するニコチンの元の量の少なくとも８０％を、患者の口にインビボで真に送達することを意味する、請求項１から１３のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１５】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が、平均血漿濃度Ｃ（５分）１ｎｇ／ｍｌから６ｎｇ／ｍｌに達することを意味する、請求項１から１４のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１６】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が、血漿濃度Ｃ（１０分）３ｎｇ／ｍｌから１４ｎｇ／ｍｌを意味する、請求項１から１５のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１７】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が、平均ＡＵＣ（０−１０分）０．２ｎｇ×ｈ／ｍｌから０．９ｎｇ×ｈ／ｍｌに達することを意味する、請求項１から１６のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１８】
高速であるが非毒性の薬学的に許容されるニコチンの口腔吸収が平均ＡＵＣ（０−２０分）０．８ｎｇ×ｈ／ｍｌ−３．２ｎｇ×ｈ／ｍｌに達することを意味する、請求項１から１７のいずれか１項に記載のチューインガム。
【請求項１９】
ニコチンの欲求からの解放をもたらす、請求項１から１８のいずれか１項に記載のチューインガムの使用。
【公表番号】特表２０１１−５２０９３８（Ｐ２０１１−５２０９３８Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９９４９（Ｐ２０１１−５０９９４９）
【出願日】平成２１年５月１９日（２００９．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６０３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４１３２１
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１９日（２００９．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６０３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４１３２１
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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