ヌクレオシダーゼ阻害剤及びホスホリラーゼ阻害剤のアゼチジン類似体
一般式（Ｉ）を有するヌクレオシダーゼ阻害剤及びヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤のアゼチジン類似体、薬剤としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を使用してある種の疾患を治療する方法、これらの化合物を調製する方法、並びにこれらの化合物の調製に有用な中間体（式中、Ｗ及びＸは、それぞれ独立に、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択され；Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、ＣＨ２ＳＱ、ＳＱ、ＯＱ、及びＱから選択され；Ｑは、各々がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；Ｒ１は式（ＩＩ）の基であるか、又はＲ１は式（ＩＩＩ）の基であり；Ａは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり、Ｒ２は、Ｒ２がアルキル、アラルキル、又はアリールである場合、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されており；Ｂは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素、及びハロゲンから選択され、Ｒ６は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；Ｄは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン、及びＳＣＨ３から選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｇは、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４の飽和又は不飽和アルキル基であるか、或いはＧは存在しない）、又はその互変異性体、又は薬剤として許容されるその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグ。
［化１］
［化２］
［化３］
［化１］
［化２］
［化３］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオシダーゼ阻害剤及びヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤のある種のアゼチジン類似体、薬剤としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を使用してある種の疾患を治療する方法、これらの化合物を調製する方法、並びにこれらの化合物の調製に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）、５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）、及びヌクレオシドヒドロラーゼの阻害剤の分野における最近の研究は、イムシリンとして知られる化合物クラスの設計を行っており、これらのうちのいくつかは、上記の酵素の１種又は複数の強力な阻害剤である。イムシリンは、分子の「糖」部分が「イミノ糖」部分で置き換えられているヌクレオシド類似体である。
【０００３】
ＰＮＰは、グアニン及びヒポキサンチンのリボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドの加リン酸分解による切断を触媒して、対応する糖−１−リン酸と、グアニン、ヒポキサンチン、又は他のプリン塩基を生じる。
【０００４】
ＰＮＰが欠損しているヒトは、Ｔリンパ球の刺激を妨げるｄＧＴＰの蓄積に起因する特異的なＴ細胞免疫不全を起こす。したがって、ＰＮＰ阻害剤は、免疫抑制性であり、Ｔ細胞悪性腫瘍及びＴ細胞増殖性障害に対して有効である。
【０００５】
米国特許第５，９８５，８４８号、米国特許第６，０６６，７２２号、及び米国特許第６，２２８，７４１号は、ＰＮＰ及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＰＲＴ）の阻害剤であるイムシリンとして知られる化合物を記載している。これらのイムシリンは、寄生虫感染症、Ｔ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び炎症性障害の治療に有用である。これらはまた、臓器移植における免疫抑制にも有用である。
【０００６】
米国特許第６，６９３，１９３号及び米国特許第７，０２２，８５２号は、このクラスの化合物の合成に有用な別の経路を提供して、いくつかのイムシリン化合物を調製する方法を記載している。米国特許第７，１０９，３３１号はさらに、ＰＮＰ及びＰＰＲＴの阻害剤であるイムシリンも開示している。
【０００７】
イムシリン分子のイミノ糖部分は、Ｃ−１とＣ−４の間に位置する窒素原子を有して、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール化合物を形成する。リビトール環中の窒素原子の位置は、酵素への結合に重要である可能性がある。さらに、イミノ糖部分とヌクレオシド塩基類似体の間の結合位置も、酵素阻害活性に重要である可能性がある。上述の化合物は、イミノ糖環のＣ−１にその結合を有する。
【０００８】
ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンとして知られる、別の関連するクラスのヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの阻害剤化合物が、開発されている。このクラスの化合物のイミノ糖環中の窒素原子の位置は変えられており、及び／又はイミノ糖部分はメチレン架橋によってヌクレオシド塩基類似体に結合している。ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、米国出願第１０／５２４，９９５号に記載されている。
【０００９】
イムシリンのうちのいくつかはまた、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの強力な阻害剤として確認されている。これらは、米国出願第１０／３９５，６３６号の主題である。ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮは、ポリアミン生合成経路、哺乳動物におけるプリンのサルベージ、及び細菌におけるクオラムセンシング経路において機能する。ＭＴＡＰは、ＭＴＡからアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボース−１−リン酸（ＭＴＲ−１Ｐ）への可逆的加リン酸分解を触媒する。ＭＴＡＮは、ＭＴＡからアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボースへの可逆的加水分解、並びにＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）からアデニン及びＳ−リボシル−ホモシステイン（ＳＲＨ）への可逆的加水分解を触媒する。その後、生成したアデニンは、再利用され、ヌクレオチドに変換される。ヒト細胞における唯一の遊離アデニン源は、これらの酵素の作用の結果である。その後、ＭＴＲ−１Ｐは、一連の酵素作用によってメチオニンに変換される。
【００１０】
ＭＴＡは、スペルミジンの生成中に起こる、脱カルボキシル化Ｓ−アデノシルメチオニンからプトレシンへのアミノプロピル基の転移を伴う反応の副生成物である。この反応は、スペルミジンシンターゼによって触媒される。同様に、スペルミンシンターゼは、スペルミジンからスペルミンへの転換を触媒し、同時に副生成物としてＭＴＡが生成する。スペルミジンシンターゼは、ＭＴＡの蓄積による生成物阻害に対して感受性が非常に高い。したがって、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害は、細胞におけるポリアミン生合成とアデニンのサルベージ経路とを厳しく制限する。
【００１１】
ＭＴＡはまた、細菌がＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とアシル−アシルキャリアタンパク質とからアシル化ホモセリンラクトンを合成する際の副生成物であり、この合成では、後続のラクトン化によって、ＭＴＡ及びアシル化ホモセリンラクトンの放出が引き起こされる。アシル化ホモセリンラクトンは、ヒト組織に対する細菌毒性に関与する細菌中の細菌クオラムセンシング分子である。ホモセリンラクトン経路は、ＭＴＡの蓄積によってフィードバック阻害を受ける。
【００１２】
遺伝子欠失に起因するＭＴＡＰ欠損が、多くの悪性腫瘍で報告されている。これらの細胞におけるＭＴＡＰ酵素機能の喪失は、密接に関連しているＭＴＡＰ及びｐ１６／ＭＴＳ１腫瘍抑制遺伝子の第９染色体でのホモ接合性欠失に起因することが分かっている。ｐ１６／ＭＴＳ１の不在がおそらく腫瘍の原因であるので、ＭＴＡＰ活性の欠如は遺伝子欠失の結果であって、癌の原因ではない。しかし、ＭＴＡＰの不在は、これらの細胞がプリンの供給を主としてデノボ経路に依存することになるように、これらの細胞におけるプリン代謝を変化させる。
【００１３】
ＭＴＡＰ阻害剤はまた、赤血球（ＲＢＣ）に感染するマラリアなどの寄生虫感染症に対しても非常に有効であることが予想されている。というのは、こうした感染症が、プリン生合成用のデノボ経路を欠いているからである。寄生原虫は、その成長及び増殖をサルベージ経路によって産生されるプリンにもっぱら依存している。したがって、ＲＢＣは最終分化細胞であり、プリンを合成せず、ポリアミンを産生せず、増殖しないので、ＭＴＡＰ阻害剤は、宿主ＲＢＣに負の効果を全く及ぼすことなく、これらの寄生虫を殺す。
【００１４】
ＭＴＡは癌細胞の分裂の際にアポトーシスを誘発するが、肝細胞などの正常細胞の分裂に対しては逆の抗アポトーシス効果を有することが示された（Ｅ．Ａｎｓｏｒｅｎａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、３５：２７４〜２８０頁）。ＭＴＡＰによるＭＴＡの分解がＭＴＡＰ阻害剤によって阻害される状況でＭＴＡを投与すると、ＭＴＡの循環及び組織内レベルがより大きくなり、その結果、癌治療の効果が向上する。
【００１５】
したがって、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤は、癌、細菌感染症、又は原虫性寄生虫感染症など、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患の治療で使用することができる。こうした治療は、米国出願第１０／３９５，６３６号及び米国出願第１０／５２４，９９５号に記載されている。
【００１６】
イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンはまた、ヌクレオシドヒドロラーゼ阻害剤としても有用である。これらの酵素は、ヌクレオシドの加水分解を触媒する。これらの酵素は哺乳動物では見られないが、いくつかの寄生原虫でのヌクレオシドサルベージに必要である。このために、ある寄生原虫は、ヌクレオシドヒドロラーゼの代わりにヌクレオシドホスホリラーゼを、又はヌクレオシドヒドロラーゼと同様にヌクレオシドホスホリラーゼも使用する。ヌクレオシドヒドロラーゼ及びホスホリラーゼの阻害剤は、寄生虫の代謝を妨害し、それ故に、寄生原虫に対して有用に使用されると予想することができる。
【００１７】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＰＮＰに結合している阻害剤化合物の１種（ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈ）のＸ線結晶構造が記載されている（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｗ．Ｓｈｉ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ｌ．Ａ．Ｂａｓｓｏ、Ｄ．Ｓ．Ｓａｎｔｏｓ、Ｓ．Ｃ．Ａｌｍｏ、及びＶ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４２（２００３年）６０５７〜６０６６頁）。この阻害剤のＰＮＰとの複合体は、複合体中のほぼすべての水素結合ドナー−アクセプター部位への有利な水素結合を有する。ヒトと熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）ＰＮＰとの遷移状態類似体相互作用の精力的なマッピングによって実証されるように、わずかな構造変化でさえ、この有利な水素結合パターンを乱す恐れがある（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｅ．Ａ．Ｔ．Ｒｉｎｇｉａ、Ｌ．−Ｍ．Ｔｉｎｇ、Ｋ．Ｋｉｍ、Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｏ．Ｖ．Ｚｕｂｋｏｖａ、Ｓ．Ｍｅｅ、Ｇ．Ｆ．Ｐａｉｎｔｅｒ、Ｄ．Ｈ．Ｌｅｎｚ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、及びＶ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２８０（２００５年）３０３２０〜３０３２８頁）。
【００１８】
従来、水素結合の重要性及びドナー−アクセプター部位中の化学的部分の位置から見て、これらの酵素の阻害剤は、５員環を有するために、及びいくつかの位置にキラリティーを有するために、イミノ糖部分を必要とする可能性が高いと考えられていた。しかし、本出願人らは、新たな改善されたヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの阻害剤に関する継続中の研究において、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンのアゼチジン類似体が、イミノ糖類似体として４員環を有し、そのアゼチジン類似体のいくつかはアキラルであり、驚くべきことにＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、及びＭＴＡＮのうちの少なくとも１種の強力な阻害剤であることを見出した。アゼチジンの４員環が、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンに観察される強力な阻害に関与すると考えられる水素結合ネットワークに効果的に関与するのに十分近い配向にヒドロキシル基などの官能性置換基を配向させるとは予想されていなかったであろう。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシドヒドロラーゼの新規な阻害剤を提供すること、又は少なくとも有用な選択肢を提供することである。
【発明の説明】
【００２０】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、Ｗ及びＸは、それぞれ独立に、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択され；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、ＣＨ２ＳＱ、ＳＱ、ＯＱ、及びＱから選択され；
Ｑは、各々がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）の基であるか、
【化２】
又はＲ１は、式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
Ａは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり、Ｒ２は、Ｒ２がアルキル、アラルキル、又はアリールである場合、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されており；
Ｂは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素、及びハロゲンから選択され、Ｒ６は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｄは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン、及びＳＣＨ３から選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｇは、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４の飽和又は不飽和アルキル基であるか、或いはＧは存在しない）
又はその互変異性体、又は薬剤として許容されるその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグを提供する。
【００２１】
好ましくは、Ｚは、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択される。より好ましくは、Ｚは、ＣＨ２ＯＨである。或いは、Ｚは、ＣＨ２ＳＱであることが好ましい。別の好ましい実施形態では、Ｚは、Ｑである。
【００２２】
Ｇは、ＣＨ２であることが好ましい。
【００２３】
Ｒ１は、式（ＩＩ）の基でも、或いは式（ＩＩＩ）の基でもよい。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、Ｙ及びＺの一方がＣＨ２ＯＱであり、他方が水素であるものを含む。
【００２５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙ及びＺの一方がＣＨ２ＳＱであり、他方が水素であるものを含む。
【００２６】
Ｂは、好ましくはヒドロキシ又はＮＨ２である。Ａは、好ましくはＣＨ又はＮである。Ｄは、好ましくはＨ又はＮＨ２である。また、Ｅは、Ｎであることが好ましい。
【００２７】
Ｙ、Ｚ、Ｂ、及びＤのいずれかがハロゲンである場合、各ハロゲンは、それぞれ独立に、塩素又はフッ素であることが好ましい。
【００２８】
本発明の好ましい化合物として、以下のものが挙げられる。
ｉ．メソ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉ．（±）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉｉ．（＋）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｖ．（−）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖ．７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉ．（±）７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉ．７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｘ．７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘ．７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉ．（±）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉ．（＋）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉｉ．（−）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｖ．（±）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖ．（＋）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉ．（−）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉ．メソ−２−アミノ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘ．（−）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉ．２−アミノ−７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
【００２９】
ｘｘｉｉｉ．２−アミノ−７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｖ．２−アミノ−７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖ．２−アミノ−７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉ．２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉｉ．（１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｖ．１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール；
ｘｘｘｖ．（±）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉ．（＋）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉ．（−）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉｉ．メソ−（２，４−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｘ．７−（（（２ＲＳ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌ．７−（（（２Ｒ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉｉ．７−（（３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；及び
ｘｌｉｉｉ．（±）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｉｖ．（＋）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖ．（−）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉ．（±）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉ．（＋）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉｉ．（−）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
好ましくは、この医薬組成物は、本発明の上記の好ましい化合物の１種を含む。
【００３２】
本発明の別の態様では、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は状態を治療又は予防する方法が提供される。この疾患又は状態には、癌、細菌及び寄生虫感染症、並びに乾癬、狼瘡、関節炎、及び他の自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性疾患がある。本発明のこの態様はまた、この化合物を臓器移植の免疫抑制のために使用することも含む。好ましくは、この化合物は、本発明の上記の好ましい化合物の１種である。
【００３３】
寄生虫感染症には、ジアルジア属（Ｇｉａｒｄｉａ）、トリコモナス属（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、クリチジア属（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）、ヘルペトモナス属（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）、レプトモナス属（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）、ヒストモナス属（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）、イソスポラ属（Ｉｓｏｐｏｒａ）、及びプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）などの寄生原虫によって引き起こされるものがある。この方法は、有利には、酵素が局在する位置に本発明の化合物を有効濃度で提供できる量で投与したときに、本発明の化合物によって阻害される１種又は複数のヌクレオシドヒドロラーゼを含むどんな寄生虫にも適用することができる。
【００３４】
別の態様では、本発明は、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。この疾患には、癌、例えば、前立腺及び頭頚部腫瘍がある。
【００３５】
別の態様では、本発明は、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。この疾患には細菌感染症がある。
【００３６】
別の態様では、本発明は、これらの疾患又は状態のうちの１種又は複数を治療するための医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３７】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ヒトＰＮＰとイムシリン−Ｈ及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈとの触媒部位を示す図である。
【図２】肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＭＴＡＮ及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＭＴＡＮとＭＴ−イムシリン−Ａとの触媒部位を示す図である。
【詳細な説明】
【００３９】
定義
用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むことを意図している。この用語は、アラルキル基の非芳香族部分に適用される。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、及び１−メチル−２−エチルプロピル基が挙げられる。この用語は、飽和及び不飽和アルキル基の両方を含むことを意図している。
【００４０】
用語「アリール」は、炭素原子を６〜１８個有する芳香族基を意味し、複素環式芳香族基を含む。例としては、単環式基、並びに二環式基や三環式基などの縮合基が挙げられる。いくつかの例として、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基、及びイソオキサゾリル基が挙げられる。
【００４１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００４２】
この化合物は、ヒト及び他の動物におけるある種の疾患及び障害の治療に有用である。したがって、本明細書で使用する用語「患者」は、ヒト及び他の動物の患者の両方を含む。
【００４３】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の薬理学上許容される誘導体を意味しており、この誘導体がｉｎ ｖｉｖｏで生体内変化することによって式（Ｉ）に定義される化合物が生じるようになっている。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで開裂して親化合物を生じるように式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。
【００４４】
用語「薬剤として許容される塩」は、例えば以下に挙げる酸性塩を含む、無機酸又は有機酸から誘導される無毒な塩に適用されることを意図している：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデカン酸塩。
【００４５】
本明細書では、用語「スルホナート脱離基」は、メタンスルホナートやベンゼンスルホナートなどのアルキル若しくはアリールスルホナート、又はブロモベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、若しくはｐ−トルエンスルホナートなどのそれらの置換形を意味する。
【００４６】
本明細書では、用語「保護基」は、有機官能基の化学的性質を一時的にマスキングし、この官能基に影響を及ぼすことなく、分子中の他の部位を処理することを可能にする、有機官能基を選択的に保護する基を意味する。適切な保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９年）に記載されている。
【００４７】
阻害剤化合物の説明
ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、及びＭＴＡなどの酵素に対する基質が一般にキラル化合物であり、さらにエナンチオマー形の一方のみが酵素と強く相互作用することはよく知られている。
【００４８】
図１は、ヒトＰＮＰと肺炎レンサ球菌及び大腸菌ＭＴＡＮとの触媒部位からのコンタクトマップを示している。ヒトＰＮＰのＸ線結晶構造に基づき、触媒部位でのイムシリンの結合が、イミノ糖の２’及び３’ヒドロキシルの両方への有利な水素結合を含むことが知られている。触媒部位でＭＴ−イムシリンＡと結合する大腸菌ＭＴＡＮの場合、Ｍｅｔ１７３とＧｌｕ１７４はどちらも、２’−ヒドロキシル基への２．７Åの非常に有利な結合を形成し、Ｇｌｕ１７４は、３’−ヒドロキシル基への２．７Åの非常に有利な結合を形成する。肺炎レンサ球菌ＭＴＡＮの触媒部位では、同様の水素結合が、Ｇｌｕ１７４と２’−及び３’−ヒドロキシル基との間で形成される。同様に、ヒトＰＮＰ、及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈとの複合体に関しては、３’−ヒドロキシルへのコンタクトは、Ｔｙｒ８８への２．９Åの結合を含むことが分かる。式（Ｉ）のアゼチジン化合物中のこれらの相互作用の喪失は、結合の喪失を引き起こすと予想されるであろう。しかし、本出願人らは、驚くべきことに、これらのアゼチジン化合物のいくつかは、重要な２’−及び３’−ヒドロキシル基に相当するヒドロキシル基を有さないが、依然としてナノモルからピコモルの親和性で結合していることを見出した。
【００４９】
また、従来、触媒部位中のヒドロキシル基を他の基の十分近くに配置して水素結合相互作用による結合を可能にするために、イムシリンの５員環イミノ糖環の三次元構造が重要であると考えられていた。従来、４員環アゼチジン環類似体は、阻害活性に必要なこれらの立体的要件を満たさないであろうと考えられていた。
【００５０】
それ故に、本発明のアゼチジン化合物が、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシドヒドロラーゼの阻害剤であることは驚くべきもので、予想外のことである。したがって、本発明の化合物は、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシドヒドロラーゼの阻害剤の新規なクラスを表すものである。したがって、これらは、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、Ｔ細胞媒介性疾患、及び他の自己免疫疾患などの疾患及び状態の治療に、並びに臓器移植のための免疫抑制に有用である。癌は、頭部、頚部、膀胱、腸、皮膚、脳、ＣＮＳ、乳房、子宮頚部、腎臓、喉頭、肝臓、食道、卵巣、膵臓、前立腺、肺、胃、精巣、甲状腺、子宮の癌、並びにメラノーマ、白血病、リンパ腫、骨肉腫、ホジキン病、グリオーマ、肉腫、及び結腸直腸、内分泌腺、消化管の癌を含むが、それらだけに限らないどんなタイプの癌も意味する。
【００５１】
一般的態様
本発明の化合物は、遊離塩基の形と塩の形のどちらも有用である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物（Ｂ及び／又はＤはヒドロキシ基である）の表示は対応するアミドのエノール型互変異性体であり、これは主としてアミド形で存在することが理解されよう。エノール型互変異性表示の使用によって、より少数の構造式で本発明の化合物を簡単に表すことが可能になる。
【００５３】
同様に、式（Ｉ）の化合物（Ｂはチオール基である）の表示は対応するチオアミドのチオエノール型互変異性体であり、これは主としてチオアミド形で存在することが理解されよう。チオエノール型互変異性表示の使用によって、より少数の構造式で本発明の化合物を簡単に表すことが可能になる。
【００５４】
有効化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、経鼻、経頬、又は埋込型リザーバー経由を含めた様々な経路で患者に投与することができる。投与される化合物の量は、患者の性質、並びに治療すべき障害の性質及び程度によって大きく変わるであろう。一般に、成人の用量は、１〜１０００ｍｇ未満の範囲にあり、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。任意の特定の患者に必要な特異的な用量は、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別などを含めた様々な要因に依存するであろう。
【００５５】
経口投与では、これらの化合物は、固体又は液体の製剤、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、及び分散剤に製剤化することができる。こうした製剤は、ここに挙げなかった他の経口投薬法と共に当技術分野でよく知られている。錠剤形では、これらの化合物は、ラクトース、ショ糖、及びトウモロコシ澱粉などの従来の錠剤基剤と共に、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤と一緒にして錠剤化することができる。結合剤は、例えば、トウモロコシ澱粉でもゼラチンでもよく、崩壊剤は、ジャガイモ澱粉でもアルギン酸でもよく、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムでもよい。カプセル形状での経口投与では、ラクトースや乾燥トウモロコシ澱粉などの希釈剤を使用することができる。着色剤、甘味剤、又は香味剤などの他の成分を添加してもよい。
【００５６】
経口用途用に水性懸濁剤が必要な場合には、有効成分を、水やエタノールなどの担体と組み合わせることができ、乳化剤、懸濁化剤、及び／又は界面活性剤を使用することができる。着色剤、甘味剤、又は香味剤を添加することもできる。
【００５７】
化合物はまた、水や生理食塩水などの生理学的に許容される希釈剤中で注射によって投与することもできる。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油、又は製薬上許容される界面活性剤など１種又は複数の他の成分を含むことができる。
【００５８】
化合物はまた、局所投与することもできる。化合物の局所投与用担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が挙げられる。化合物は、皮膚又は粘膜への局所投与のためにローション又はクリーム中の成分として存在することができる。こうしたクリームは、１種又は複数の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解させた有効化合物を含むことができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。
【００５９】
これらの化合物はさらに、徐放系によって投与することもできる。例えば、これらの化合物を、徐溶性の錠剤又はカプセルに組み込むことができる。
【００６０】
阻害剤化合物の合成
これらの化合物は、適切なアゼチジンを合成し、続いて所望のプリン又は９−デアザプリンにリンカーによって結合させる標準的な方法を使用して調製することができる。実施例におけるスキーム１〜５は、調製に関する指示的で非限定的な方法を示す。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例はさらに、本発明を示すものである。本発明が実施例に限定されないことを理解されたい。
【００６２】
一般
すべての試薬は供給されたまま使用し、無水溶媒は市販品を購入して入手した。別段の指示がない限り、空気に敏感な反応は、アルゴン下で実施した。有機溶液は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒は、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー溶媒は、使用する前に蒸留した。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）は、６０Ｆ２５４シリカでコーティングされたガラス又はアルミニウム板上で行った。有機化合物は、紫外光の下で、又は硫酸セリウム（ＩＶ）（０．２％、ｗ／ｖ）とモリブデン酸アンモニウム（５％）とを含む硫酸（２Ｍ）のスプレー若しくはディップを使用して、Ｉ２（０．２％）とＫＩ（７％）との一方を含むＨ２ＳＯ４（Ｍ）のスプレー若しくはディップを使用して、又は窒素含有化合物では、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１％）を含むＨＣｌ（３７％）−ＭｅＯＨ、１：３（１００ｍｌ）（エーリッヒ試薬）を使用して視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０ ４０／６０シリカ、Ｓｃｈａｒｌａｕ又はＭｅｒｃｋシリカゲル６０（４０〜６０μｍ）で行った。融点は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔホットステージ顕微鏡で記録し、補正は行わなかった。旋光度は、経路長が１ｄｍのＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で記録し、単位が１０−１ｄｅｇ ｃｍ２ ｇ−１であり；濃度は、単位がｇ／１００ｍｌである。
【００６３】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｅ分光計で記録した。３００ＭＨｚでの１Ｈスペクトルを、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、又はＣＤ３ＣＮ（内部標準Ｍｅ４Ｓｉ、δ０）中で測定し、７５．５又は１００．６ＭＨｚでの１３Ｃスペクトルを、ＣＤＣｌ３（標準、溶媒の中心線、δ７７．０）、ＣＤ３ＯＤ（標準、溶媒の中心線、δ４９．０）、又はＣＤ３ＣＮ（標準、溶媒の中心線、δ１１８．７、ＣＮ）中で測定した。１Ｈ及び１３Ｃの共鳴の帰属は、２Ｄ（１Ｈ−１Ｈ ＤＱＦ−ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ）スペクトルに基づくものであり、ＤＥＰＴ実験から各炭素原子に結合したプロトンの数について明白なデータを得た。１３Ｃ共鳴の帰属は、観察された多重度と一致していた。カップリング定数（Ｊ）は、単位Ｈｚで示す。赤外スペクトルは、ＮａＣｌ板上の薄膜を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１７５０ＩＲフーリエ変換で記録した（薄膜法）。特徴的な吸収だけを示す。高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）のＥＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ２７９０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計を半値全幅（ｆｕｌｌ ｗｉｄｔｈ ｈａｌｆ ｈｅｉｇｈｔ）が５０００の分解能で操作して収集した。陽イオンエレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）スペクトルは、内部標準ロックマス（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｌｏｃｋ ｍａｓｓ）として臭化テトラオクチルアンモニウムを含むＰＥＧに対して較正した。陰イオンＥＳスペクトルは、内部標準ロックマスとしてＬｅｕ−エンケファリンを含むポリ−ＤＬ−アラニンに対して較正した。陽イオン高速原子衝突イオン化（ＦＡＢ＋）ＨＲＭＳは、グリセロールマトリクス中においてＶＧ７０７０器機で測定し、陽イオン電子衝撃（ＥＩ＋）ＨＲＭＳは、ＶＧ７０ＳＥ器機で測定した。微量分析は、キャンベル微量分析（Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ）研究所、オタゴ大学によって実施した。
【００６４】
スキーム１
【化４】
【００６５】
試薬：（ａ）Ｔｆ２Ｏ、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基、アセトニトリル、−１０℃→−２０℃。（ｂ）ベンジルアミン、ヒューニッヒ塩基、アセトニトリル、−１０℃→７０℃。（ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、５０℃。（ｄ）水、還流。（ｅ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、室温。（ｆ）酸化ジブチルスズ、トルエン、還流。（ｇ）ＭｓＣｌ、トルエン、室温。（ｈ）ＮａＳＭｅ、ＤＭＦ、室温。（ｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温。（ｊ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ガス）、ＭｅＯＨ、室温。（ｋ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ、室温。（ｌ）ＢｏＣ２、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ、室温。（ｍ）ＭｓＣｌ、ヒューニッヒ塩基、ＣＨ２Ｃｌ２。
【００６６】
１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジメタノール（４）
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）をジエチル１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、水（０．２５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）、及び水（０．７５ｍＬ）でクエンチし、セライトでろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（７ＮのＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：９０）にかけて、４（４５０ｍｇ、６３％）をオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｓ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １３７．４、１２９．０２、１２８．８、１２７．７、６６．８、６３．３、５８．７、４１．０。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２０７．１２５９；実測値、２０７．１２５９。
【００６７】
アゼチジン−３，３−ジメタノール塩酸塩（５）
Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持、１５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、４（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌放置した。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）でろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（１，４−ジオキサン／ＮＨ４ＯＨ＝５０：５０）にかけて、５を無色のオイルとして得、キャラクタリゼーション用にそのＨＣｌ塩（２００ｍｇ、６８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ３．９７（ｓ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ６２．４、４９．８。
【００６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．９ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を、５（９６１ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温で少しずつ添加した。１時間後、反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：９０）にかけて、６（９００ｍｇ、５１％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８１（ｓ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５７．２、８０．３、６６．２、５４．１、３９．８、２８．８。Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２１８．１３９２；実測値、２１８．１３９１。
【００６９】
１−ベンジルアゼチジン−３−メタノール（７）
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２．３Ｍ、１０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、３（２をけん化及び脱炭酸して得た）（２．２ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に室温で滴下し、得られた反応物を１６時間撹拌放置した。反応物を水（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）、及び水（２．１ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、セライト（登録商標）でろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（７ＮのＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：９０）にかけて、７（１．６ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １３８．２、１２８．９、１２８．７、１２７．５、６４．６、６３．９、５７．３、３３．１。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、１７７．１１５４；実測値、１７７．１１５０。
【００７０】
アゼチジン−３−メタノール塩酸塩（８）
Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持、６００ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、７（１．４ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水素雰囲気下で少しずつ添加した。２４時間後、反応物をセライト（登録商標）でろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＣｌ塩に変換して、８（８２０ｍｇ、８４％）をシロップとして得た。これを追加の精製なしにキャラクタリゼーションを行った。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ４．２０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ６１．７、４８．８、４８．８、３３．６。Ｃ４Ｈ９ＮＯ［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、８７．０６８４；実測値、８７．０６８３。
【００７１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９）
Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、８（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８４６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：８０）にかけて、９を無色のオイル（５６０ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．９、７９．８、６４．５、５１．７、３０．９、２８．７。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、１８７．１２０８；実測値、１８７．１２０７。
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１０）
酸化ジブチルスズ（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、６（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．３９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をその透明な溶液に滴下し、得られた反応物を１６時間静置した。粗製溶液をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）にかけて、１０をオイル（８００ｍｇ、２７０９μｍｏｌ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．８、８０．４、７０．５、６３．６、５３．６、３８．９、３７．６、２８．７。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ６Ｓ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２０７．１２５９；実測値、２０７．１２５９。
【００７３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１１）
ナトリウムチオメトキシド（２８５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、１０（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に室温で少しずつ添加した。３時間後、反応物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）にかけて、１１をオイル（４５０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．９、８０．０、６５．８、５６．１、４０．１、３９．９、２８．７、１７．５。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２４７．１２４２；実測値、２４７．１２４６。
【００７４】
３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−メタノール塩酸塩（１２）
ＨＣｌ（３０％水溶液、１．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、１１（４３０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間放置し、真空下で濃縮して、１２をシロップ（３００ｍｇ、９４％）として得、これを精製又はキャラクタリゼーションせずに次のステップで使用した。
【００７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３）
塩化メタンスルホニル（０．５３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、９（５３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．９８６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下し、室温で一晩放置した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空下で濃縮した。ナトリウムチオメトキシド（２１８ｍｇ、３１０９μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メタンスルホニルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、７３％）と推定される残渣のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に少しずつ添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）にかけて、１３をオイル（１２０ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５５．３、７８．３、５３．１、３７．４、２７．４、１４．５。
【００７６】
３−（メチルチオメチル）アゼチジン塩酸塩（１４）
ＨＣｌ（３０％水溶液、１．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、１３（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間放置し、真空下で濃縮して、１４（７６ｍｇ、９０％）をシロップとして得、これを精製又はキャラクタリゼーションせずに次のステップで使用した。
【００７７】
スキーム２
【化５】
試薬：（ａ）ＮａＣＮＢＨ３、ＭｅＯＨ、室温。（ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流。
【００７８】
１−［（７−ベンジルオキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］アゼチジン−３，３−ジメタノール（１６）
７−ベンジルオキシメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−カルバルデヒド（１５）（２１９ｍｇ、６４５μｍｏｌ）を、５．ＨＣｌ（９０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５５．２ｍｇ、８７９μｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：９０→２０：８０）にかけて、１６をシロップ（１８０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．６６（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５６．８、１５０．８、１４９．４、１３７．５、１３５．８、１２８．７、１２８．１、１２７．８、１１７．２、１０４．６、８４．３、７８．１、７０．０、６２．４、５７．２、４８．５、４２．５、２８．９。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、４４１．２５０２；実測値、４４１．２５０９。
【００７９】
１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチジン−３，３ジメタノール（１８）
濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を１６（９８ｍｇ、２２２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を２．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝５０：４０：１０）をかけて、１８をシロップ（５２ｍｇ、収率８８％）として得、キャラクタリゼーション用にそのＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ １５５．３、１１４．３、１４３．４、１３１．７、１１８．１、１０５．０２、６２．３、６１．６、５５．８、４７．４、４１．３。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２６５．１３０１；実測値、２６５．１３０８。Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３．３ＨＣｌ） Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８０】
１−［（７−ベンジルオキシメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］アゼチジン−３−メタノール（１７）
７−ベンジルオキシメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−カルバルデヒド（１５）（２７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、８（９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６８．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→２０：８０）にかけて、１７をシロップ（１３５ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．７、１５０．９、１４９．７、１３７．４、１３５．５、１２８．８、１２８．１、１２７．８、１１７．２、１０４．８、８４．２、７８．１、７０．８、６０．４、５５．４、４８．２、３１．４、２８．９。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、４１１．２３９６；実測値、４１１．２４０９。
【００８１】
１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチンジン（ａｚｅｔｉｎｄｉｎｅ）−３−メタノール（１９）
化合物１７（９５ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）に溶解させ、２時間加熱還流し、次いで、反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝５：４：１）にかけて、１９を白色固体（２８ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｓ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １５７．４、１４４．７、１４４．０６、１２９．１、１１７．８、１０９．５２、６３．２、５５．３、５５．３、４９．６、３１．３。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２３５．１１９６；実測値、２３５．１１９４。Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８２】
スキーム３
【化６】
試薬：（ａ）ＨＣＨＯ、ＮａＯＡｃ、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、９５℃。
【００８３】
１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−メチルチオメチルアゼチジン−３−メタノール塩酸塩（２１）
ＮａＯＡｃ（１３４ｍｇ、１６３３μｍｏｌ）を１２．ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含む水（４ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）との溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド溶液（０．１３１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて９−デアザアデニン（２０）（２４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を９５℃（浴温度）に加熱した。２時間後、粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：４８：５０）にかけて、２１をシロップ（１８０ｍｇ、３３．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １５０．５、１５０．２、１４５．２、１３０．５、１１３．８、１０６．２、６４．２、５７．８、４８．３、３９．８、３８．６、１６．５。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５ＯＳ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２９４．１３８８；実測値、２９４．１３８８。Ａｎａｌ．（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５ＯＳ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８４】
１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−メチルチオメチルアゼチジン（２２）
ＮａＯＡｃ（０．０４８ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を１４．ＨＣｌ（０．０９ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌した。ホルムアルデヒド溶液（０．０４７ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（２０）（８６ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を連続して添加し、得られた懸濁液を９５℃で３時間撹拌した。粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：４８：５０）にかけて、酢酸アンモニウムが混入した生成物を得た。アンバーリスト１５を使用してさらにクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ→２％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけて、２２をシロップ（８０ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ １５２．５、１５１．４、１４７．２、１２９．８、１１５．６、１１２．４、６０．２、６０．２、５２．４、３９．１、３１．７、１５．７。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｓ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２６４．１２８３；実測値、２６４．１２８８。Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｓ．２／３Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８５】
スキーム４
【化７】
試薬：ａ）ｉ）Ｂｒ２、ｈν、ｉｉ）ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ＢｎＮＨ２、Ｃ６Ｈ８；ｃ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｂｏｃ２Ｏ；ｅ）ｉ）ＨＣｌ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｆ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ；ｇ）濃ＨＣｌ、還流。
【００８６】
メソ−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９）
２，４−ｃｉｓ−１−ベンジル−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン（２７）（Ｇ．Ｇｕａｎｔｉ、Ｒ．Ｒｉｖａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００１年、１２（４）、６０５〜６１８頁）（１．１６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。連続的に真空にして雰囲気を水素と置き換え、次いで、水素バルーンを反応容器に取り付けた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、懸濁液をセライト（登録商標）でろ過し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０：４０→１００：０）によって精製して、２９を無色のオイル（９１５ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２７〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４ ６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．４、８０．８、６４．５、６０．３、２８．２、１９．７；Ｃ１０Ｈ１９Ｎ１Ｏ４Ｎａ１［Ｍ＋Ｎａ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、２４０．１２１２；実測値、２４０．１２１８；Ａｎａｌ．Ｃ１０Ｈ１９Ｎ１Ｏ４．（０．２Ｈ２Ｏ） Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８７】
メソ−２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン塩酸塩（３１）
２９（４８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の２：１ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって生成物を共沸乾燥させて、高真空下で乾燥させた後、３１を無色の吸湿性固体（３４４ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．６２〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６０．９、５８．２、２２．５。
【００８８】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０）
（±）Ｎ−ベンジル２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン（２８）（Ｇ．Ｇｕａｎｔｉ、Ｒ．Ｒｉｖａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００１年、１２（４）、６０５〜６１８頁）（５７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。連続的に真空にして雰囲気を水素と置き換え、水素バルーンを反応容器に取り付けた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、セライト（登録商標）でろ過した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０を無色のオイル（４９０ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５８〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．９３〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１５〜１．８５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．５、８１．４、６７．０、６４．８、６１．７、６１．５、２８．３、２０．８；Ｃ１０Ｈ１９Ｎ１Ｏ４Ｎａ１［Ｍ＋Ｎａ］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、２４０．１２１２；実測値、２４０．１２１３。
【００８９】
（±）２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン塩酸塩（３２）
３０（４８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の２：１ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって生成物を共沸乾燥させて、３２を無色の吸湿性固体（３３９ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．５０〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６１．０、５９．０、２２．３。
【００９０】
メソ−２，４−ｃｉｓ−１−［（７−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−メトキシ−プリン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３４）
アルデヒド３３（２７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３ｍＬ）の撹拌溶液に３１．ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、続いて５分後にＮａＢＨ３ＣＮ（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌放置した後、出発物のアルデヒドすべてが溶解していた。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９５：５→８０：２０）によって精製して、無色の結晶を得た。これを水に溶解させ、濃ＨＣｌを添加し、次いで、減圧下で濃縮乾燥して、３４（７０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １５９．４、１４８．４、１４２．５、１３９．９、１３７．０、１２８．８、１２８．６、１２８．２、１１６．７、１０２．６、７８．７、７２．０、６６．６、６０．２、５６．５、４７．３、２０．４；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、３９９．２０３２；実測値、３９９．２０４６。
【００９１】
メソ−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３６）
３４（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）溶液を、還流下で３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって残留ＨＣｌを除去した。残渣をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（２−プロパノール／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：１）によって精製して、無色のゴム状物を得た。濃ＨＣｌを添加及び蒸発させることによって、これをキャラクタリゼーション用のその塩酸塩に変換して、２−プロパノールでトリチュレートした後に３６を無色の固体（５３ｍｇ、６７％）として得た。ＨＰＬＣ純度９９．５％（２２０ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．２１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，５．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（１３．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，９．０，Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，遊離塩基）δ １５５．９、１４４．２、１４２．９、１３０．２、１１７．５、１１１．５、６４．５、６２．７、４９．１、２４．０；Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ計算値、２６５．１３０１；実測値、２６５．１３１６；Ａｎａｌ．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３．（２．６Ｈ２Ｏ）、Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９２】
（±）２，４−ｔｒａｎｓ−１−［（７−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−メトキシ−プリン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３５）
アルデヒド３３（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（７ｍＬ）の撹拌溶液に、３２．ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、続いて５分後にＮａＢＨ３ＣＮ（６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌放置した後、出発物のアルデヒドのほとんどが溶解していた。反応混合物を減圧下でシリカゲルに吸収させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９５：５→８０：２０）によって精製して、無色の結晶を得た。これを水に溶解させ、濃ＨＣｌを添加し、次いで、混合物を減圧下で濃縮して、３５を無色の吸湿性固体（２３５ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．０４（ｍ，５Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．４７（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、４．２６〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １６０．０、１４７．４、１４０．２、１４０．１、１３６．９、１２８．９、１２８．７、１２８．３、１１６．８、１０２．３、７８．８、７２．１、６８．４、６５．０、６０．２、５８．８、５７．０、４２．２、２０．８；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、３９９．２０３２；実測値、３９９．２０１４。
【００９３】
（±）２，４−ｔｒａｎｓ−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３７）
アゼチジン３５（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中で加熱還流した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカの連続フラッシュクロマトグラフィー（２−プロパノール／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（９：１：１）、次いでＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（６５：３５：７：１））によって精製した。単離した生成物を１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、再度真空下で濃縮して、３７を吸湿性の無色のゴム状物（３５ｍｇ、８４％）として得た。ＨＰＬＣ純度９６％（２９０ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１４．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １５４．２、１４４．７、１３７．７、１３２．４、１１８．６、１０４．１、６７．８、６４．７、６０．０、５８．８、４２．５、２０．６；Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、２６５．１３０１；実測値、２６５．１３１６。
【００９４】
スキーム５
【化８】
試薬：ａ）Ｂｒ２、ＰＢｒ３；ｂ）ＢｎＮＨ２、ＮＥｔ３、ＣＨ３ＣＮ；ｃ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｂｏｃ２Ｏ；ｅ）ｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｉｉ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ；ｆ）濃ＨＣｌ、還流。
【００９５】
エチル２，４−ジブロモブタノアート（３９）
（Ｈ．Ｈ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６（１５）、２９９１〜２９９９頁）。１１０℃に加熱したγ−ブチロラクトン（３８）（２２．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）と三臭化リン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物に、臭素（４１．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり添加した。反応混合物からの臭素色の消失によって、反応の進行をモニターした。反応をさらにこの温度で１５分間維持し、次いで、氷で冷却し、注意深くエタノール（１００ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を硫酸（１ｍｌ）で酸性化し、２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、ＣＯ２が発生しなくなるまで固体ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、淡褐色のオイルを得、これを蒸留して、３９を無色のオイル（４０．９ｇ、５７％）として得た。沸点６２℃、０．３ｍｍＨｇ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９６】
（±）エチル１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレート（４０）
（Ｈ．Ｈ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６（１５）、２９９１〜２９９９頁）。（±）エチル２，４−ジブロモブタノアート（３９）（１５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（５．８７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮して、固体懸濁液を得た。次いで、水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：３））によって精製して、４０を淡黄色のオイル（６．３ｇ、５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．１６〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７２．５、１３７．１、１２９．０、１２８．７、１２８．２、１２７．１、６４．５、６２．４、６０．５、５０．８、２１．５、１４．０。
【００９７】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボキシレート（４１）
（Ｍ．Ａ．Ａｂｒｅｏら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６年、３９（４）、８１７〜８２５頁）。４℃に冷却した（±）エチル１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレート（４０）（３．６７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１６ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル、続いて２ＭのＮａＯＨ（４ｍｌ）で注意深くクエンチした。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、アルミン酸塩をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色のオイルを得た。このオイルをエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．２４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。連続的に真空にして雰囲気を水素と置き換え、次いで、水素バルーンを反応容器に取り付け、一晩撹拌した。水素雰囲気をＡｒで置き換え、次いで、懸濁液をセライト（登録商標）に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４１を無色のオイル（８５０ｍｇ、２８％）として得た。Ｒｆ０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１））。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５２〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【００９８】
（±）（１−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アゼチジン−２−イル）メタノール（４２）
アゼチジン４１（１６２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（２ｍｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって、残留ＨＣｌを除去した。ゴム様の塩酸塩中間体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、アルデヒド３３（１９７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化した。この時点で少量のＨＣＮが発生した。反応混合物を減圧下でシリカに吸収させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３（９０：１０：０．５））によって精製して、４２を無色の固体（１７０ｍｇ、６９％）として得た。融点２１４〜２１６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．１，８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．２、１４９．９、１４９．８、１３６．７、１３１．５、１２８．３、１２７．８、１２７．５、１１５．８、１１４．０、７６．８、７０．０、６６．６、６４．０、５３．５、５１．３、５０．６、１８．７；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋、ＥＳＩ）のＨＲＭＳ；計算値：３６９．１９２７；実測値：３６９．１９４８。
【００９９】
（±）７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（４３）
アゼチジン４２（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中で２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリルを添加及び蒸発させることによって共沸乾燥した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（６５：３５：７：１））によって精製して、２１を非晶質の白色固体（３３ｍｇ、７６％）として得た。融点２１３〜２１６℃。ＨＰＬＣ純度９８．９％、２２０ｎｍ（シナジー（Ｓｙｎｅｒｇｉ）（商標）Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ（３０分かけて０：１００から１００：０）を含むＨ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，６０：４０ ＣＤ４ＯＤ／Ｄ２Ｏ）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，６０：４０ ＣＤ４ＯＤ／Ｄ２Ｏ）δ １５６．１、１４４．９、１４３．６、１３０．８、１１８．７、１０９．９、６８．３、６３．４、５１．１、４９．４、２０．０；Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ、ＥＳＩ）のＨＲＭＳ；計算値：２３５．１１９５；実測値：２３５．１１９６。
【０１００】
酵素阻害アッセイ
ＰＮＰのアッセイでは、イノシン及び阻害剤の濃度を、それぞれ７．１ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ６）のε２６０［Ｄａｗｓｏｎら、Ｄａｔａ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３版、１９８６年、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード、英国］及び９．５４ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ７）のε２６１［Ｍ．−Ｉ．Ｌｉｍ；Ｙ．−Ｙ．Ｒｅｎ；Ｂ．Ａ．Ｏｔｔｅｒ；Ｒ．Ｓ．Ｋｌｅｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８、７８０〜７８８頁］を使用して、分光光度法で決定した。ＭＴＡＮ／ＭＴＡＰのアッセイでは、メチルチオアデノシン及び阻害剤の濃度を、それぞれ１４．９ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ６）のε２６０［Ｄａｗｓｏｎら、上記と同様］及び８．５ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ７）のε２７５、［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８、７８０〜７８８頁］を使用して決定した。ＰＮＰ及びＭＴＡＮ／ＭＴＡＰの活性は、既に記載されている通りに［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、４５、１２９２９〜１２９４１頁；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、３７、８６１５〜８６２１頁］、キサンチンオキシダーゼ結合アッセイによってモニターした。すべての場合で、阻害剤濃度は、遅発性強結合阻害の簡単な分析の必要に応じて、酵素濃度より少なくとも１０倍大きくした［Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ；Ｃ．Ｔ．Ｗａｌｓｈ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８８年、６１、２０１〜３０１頁］。データフィッティング中に使用するミカエリス定数は、以下の通りとした：イノシンとヒトＰＮＰ、ウシＰＮＰ、及び熱帯熱マラリア原虫ＰＮＰとでは、それぞれ４０μＭ、３４μＭ、及び５μＭ、ＭＴＡとヒトＭＴＡＰ、大腸菌ＭＴＡＮ、及び肺炎レンサ球菌ＭＴＡＮとでは、それぞれ５μＭ、０．４３μＭ、及び２３μＭ。
【０１０１】
生物学データ
【表１】
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
本発明を実施例を挙げて説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく改変又は変更を行い得ることを理解されたい。さらに、特定の特徴に対して既知の等価物が存在する場合、こうした等価物は、本明細書に具体的に言及されている場合と同じ程度に、組み込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明のイムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンのアゼチジン類似体は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、及びＭＴＡＮのうちの少なくとも１種の潜在的又は実際的な阻害剤であり、このことは、それらが、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞媒介性疾患などの疾患又は状態を治療できる治療剤として有用であることを意味している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオシダーゼ阻害剤及びヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤のある種のアゼチジン類似体、薬剤としてのこれらの化合物の使用、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を使用してある種の疾患を治療する方法、これらの化合物を調製する方法、並びにこれらの化合物の調製に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）、５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）、及びヌクレオシドヒドロラーゼの阻害剤の分野における最近の研究は、イムシリンとして知られる化合物クラスの設計を行っており、これらのうちのいくつかは、上記の酵素の１種又は複数の強力な阻害剤である。イムシリンは、分子の「糖」部分が「イミノ糖」部分で置き換えられているヌクレオシド類似体である。
【０００３】
ＰＮＰは、グアニン及びヒポキサンチンのリボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドの加リン酸分解による切断を触媒して、対応する糖−１−リン酸と、グアニン、ヒポキサンチン、又は他のプリン塩基を生じる。
【０００４】
ＰＮＰが欠損しているヒトは、Ｔリンパ球の刺激を妨げるｄＧＴＰの蓄積に起因する特異的なＴ細胞免疫不全を起こす。したがって、ＰＮＰ阻害剤は、免疫抑制性であり、Ｔ細胞悪性腫瘍及びＴ細胞増殖性障害に対して有効である。
【０００５】
米国特許第５，９８５，８４８号、米国特許第６，０６６，７２２号、及び米国特許第６，２２８，７４１号は、ＰＮＰ及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＰＲＴ）の阻害剤であるイムシリンとして知られる化合物を記載している。これらのイムシリンは、寄生虫感染症、Ｔ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、及び炎症性障害の治療に有用である。これらはまた、臓器移植における免疫抑制にも有用である。
【０００６】
米国特許第６，６９３，１９３号及び米国特許第７，０２２，８５２号は、このクラスの化合物の合成に有用な別の経路を提供して、いくつかのイムシリン化合物を調製する方法を記載している。米国特許第７，１０９，３３１号はさらに、ＰＮＰ及びＰＰＲＴの阻害剤であるイムシリンも開示している。
【０００７】
イムシリン分子のイミノ糖部分は、Ｃ−１とＣ−４の間に位置する窒素原子を有して、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール化合物を形成する。リビトール環中の窒素原子の位置は、酵素への結合に重要である可能性がある。さらに、イミノ糖部分とヌクレオシド塩基類似体の間の結合位置も、酵素阻害活性に重要である可能性がある。上述の化合物は、イミノ糖環のＣ−１にその結合を有する。
【０００８】
ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンとして知られる、別の関連するクラスのヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの阻害剤化合物が、開発されている。このクラスの化合物のイミノ糖環中の窒素原子の位置は変えられており、及び／又はイミノ糖部分はメチレン架橋によってヌクレオシド塩基類似体に結合している。ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、米国出願第１０／５２４，９９５号に記載されている。
【０００９】
イムシリンのうちのいくつかはまた、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの強力な阻害剤として確認されている。これらは、米国出願第１０／３９５，６３６号の主題である。ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮは、ポリアミン生合成経路、哺乳動物におけるプリンのサルベージ、及び細菌におけるクオラムセンシング経路において機能する。ＭＴＡＰは、ＭＴＡからアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボース−１−リン酸（ＭＴＲ−１Ｐ）への可逆的加リン酸分解を触媒する。ＭＴＡＮは、ＭＴＡからアデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボースへの可逆的加水分解、並びにＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）からアデニン及びＳ−リボシル−ホモシステイン（ＳＲＨ）への可逆的加水分解を触媒する。その後、生成したアデニンは、再利用され、ヌクレオチドに変換される。ヒト細胞における唯一の遊離アデニン源は、これらの酵素の作用の結果である。その後、ＭＴＲ−１Ｐは、一連の酵素作用によってメチオニンに変換される。
【００１０】
ＭＴＡは、スペルミジンの生成中に起こる、脱カルボキシル化Ｓ−アデノシルメチオニンからプトレシンへのアミノプロピル基の転移を伴う反応の副生成物である。この反応は、スペルミジンシンターゼによって触媒される。同様に、スペルミンシンターゼは、スペルミジンからスペルミンへの転換を触媒し、同時に副生成物としてＭＴＡが生成する。スペルミジンシンターゼは、ＭＴＡの蓄積による生成物阻害に対して感受性が非常に高い。したがって、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮの阻害は、細胞におけるポリアミン生合成とアデニンのサルベージ経路とを厳しく制限する。
【００１１】
ＭＴＡはまた、細菌がＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とアシル−アシルキャリアタンパク質とからアシル化ホモセリンラクトンを合成する際の副生成物であり、この合成では、後続のラクトン化によって、ＭＴＡ及びアシル化ホモセリンラクトンの放出が引き起こされる。アシル化ホモセリンラクトンは、ヒト組織に対する細菌毒性に関与する細菌中の細菌クオラムセンシング分子である。ホモセリンラクトン経路は、ＭＴＡの蓄積によってフィードバック阻害を受ける。
【００１２】
遺伝子欠失に起因するＭＴＡＰ欠損が、多くの悪性腫瘍で報告されている。これらの細胞におけるＭＴＡＰ酵素機能の喪失は、密接に関連しているＭＴＡＰ及びｐ１６／ＭＴＳ１腫瘍抑制遺伝子の第９染色体でのホモ接合性欠失に起因することが分かっている。ｐ１６／ＭＴＳ１の不在がおそらく腫瘍の原因であるので、ＭＴＡＰ活性の欠如は遺伝子欠失の結果であって、癌の原因ではない。しかし、ＭＴＡＰの不在は、これらの細胞がプリンの供給を主としてデノボ経路に依存することになるように、これらの細胞におけるプリン代謝を変化させる。
【００１３】
ＭＴＡＰ阻害剤はまた、赤血球（ＲＢＣ）に感染するマラリアなどの寄生虫感染症に対しても非常に有効であることが予想されている。というのは、こうした感染症が、プリン生合成用のデノボ経路を欠いているからである。寄生原虫は、その成長及び増殖をサルベージ経路によって産生されるプリンにもっぱら依存している。したがって、ＲＢＣは最終分化細胞であり、プリンを合成せず、ポリアミンを産生せず、増殖しないので、ＭＴＡＰ阻害剤は、宿主ＲＢＣに負の効果を全く及ぼすことなく、これらの寄生虫を殺す。
【００１４】
ＭＴＡは癌細胞の分裂の際にアポトーシスを誘発するが、肝細胞などの正常細胞の分裂に対しては逆の抗アポトーシス効果を有することが示された（Ｅ．Ａｎｓｏｒｅｎａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、３５：２７４〜２８０頁）。ＭＴＡＰによるＭＴＡの分解がＭＴＡＰ阻害剤によって阻害される状況でＭＴＡを投与すると、ＭＴＡの循環及び組織内レベルがより大きくなり、その結果、癌治療の効果が向上する。
【００１５】
したがって、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤は、癌、細菌感染症、又は原虫性寄生虫感染症など、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患の治療で使用することができる。こうした治療は、米国出願第１０／３９５，６３６号及び米国出願第１０／５２４，９９５号に記載されている。
【００１６】
イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンはまた、ヌクレオシドヒドロラーゼ阻害剤としても有用である。これらの酵素は、ヌクレオシドの加水分解を触媒する。これらの酵素は哺乳動物では見られないが、いくつかの寄生原虫でのヌクレオシドサルベージに必要である。このために、ある寄生原虫は、ヌクレオシドヒドロラーゼの代わりにヌクレオシドホスホリラーゼを、又はヌクレオシドヒドロラーゼと同様にヌクレオシドホスホリラーゼも使用する。ヌクレオシドヒドロラーゼ及びホスホリラーゼの阻害剤は、寄生虫の代謝を妨害し、それ故に、寄生原虫に対して有用に使用されると予想することができる。
【００１７】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＰＮＰに結合している阻害剤化合物の１種（ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈ）のＸ線結晶構造が記載されている（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｗ．Ｓｈｉ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、Ｌ．Ａ．Ｂａｓｓｏ、Ｄ．Ｓ．Ｓａｎｔｏｓ、Ｓ．Ｃ．Ａｌｍｏ、及びＶ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４２（２００３年）６０５７〜６０６６頁）。この阻害剤のＰＮＰとの複合体は、複合体中のほぼすべての水素結合ドナー−アクセプター部位への有利な水素結合を有する。ヒトと熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）ＰＮＰとの遷移状態類似体相互作用の精力的なマッピングによって実証されるように、わずかな構造変化でさえ、この有利な水素結合パターンを乱す恐れがある（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ、Ｅ．Ａ．Ｔ．Ｒｉｎｇｉａ、Ｌ．−Ｍ．Ｔｉｎｇ、Ｋ．Ｋｉｍ、Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ、Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ、Ｏ．Ｖ．Ｚｕｂｋｏｖａ、Ｓ．Ｍｅｅ、Ｇ．Ｆ．Ｐａｉｎｔｅｒ、Ｄ．Ｈ．Ｌｅｎｚ、Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ、及びＶ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２８０（２００５年）３０３２０〜３０３２８頁）。
【００１８】
従来、水素結合の重要性及びドナー−アクセプター部位中の化学的部分の位置から見て、これらの酵素の阻害剤は、５員環を有するために、及びいくつかの位置にキラリティーを有するために、イミノ糖部分を必要とする可能性が高いと考えられていた。しかし、本出願人らは、新たな改善されたヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの阻害剤に関する継続中の研究において、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンのアゼチジン類似体が、イミノ糖類似体として４員環を有し、そのアゼチジン類似体のいくつかはアキラルであり、驚くべきことにＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、及びＭＴＡＮのうちの少なくとも１種の強力な阻害剤であることを見出した。アゼチジンの４員環が、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンに観察される強力な阻害に関与すると考えられる水素結合ネットワークに効果的に関与するのに十分近い配向にヒドロキシル基などの官能性置換基を配向させるとは予想されていなかったであろう。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシドヒドロラーゼの新規な阻害剤を提供すること、又は少なくとも有用な選択肢を提供することである。
【発明の説明】
【００２０】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、Ｗ及びＸは、それぞれ独立に、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択され；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、ＣＨ２ＳＱ、ＳＱ、ＯＱ、及びＱから選択され；
Ｑは、各々がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）の基であるか、
【化２】
又はＲ１は、式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
Ａは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり、Ｒ２は、Ｒ２がアルキル、アラルキル、又はアリールである場合、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されており；
Ｂは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素、及びハロゲンから選択され、Ｒ６は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｄは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン、及びＳＣＨ３から選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｇは、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４の飽和又は不飽和アルキル基であるか、或いはＧは存在しない）
又はその互変異性体、又は薬剤として許容されるその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグを提供する。
【００２１】
好ましくは、Ｚは、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択される。より好ましくは、Ｚは、ＣＨ２ＯＨである。或いは、Ｚは、ＣＨ２ＳＱであることが好ましい。別の好ましい実施形態では、Ｚは、Ｑである。
【００２２】
Ｇは、ＣＨ２であることが好ましい。
【００２３】
Ｒ１は、式（ＩＩ）の基でも、或いは式（ＩＩＩ）の基でもよい。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、Ｙ及びＺの一方がＣＨ２ＯＱであり、他方が水素であるものを含む。
【００２５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙ及びＺの一方がＣＨ２ＳＱであり、他方が水素であるものを含む。
【００２６】
Ｂは、好ましくはヒドロキシ又はＮＨ２である。Ａは、好ましくはＣＨ又はＮである。Ｄは、好ましくはＨ又はＮＨ２である。また、Ｅは、Ｎであることが好ましい。
【００２７】
Ｙ、Ｚ、Ｂ、及びＤのいずれかがハロゲンである場合、各ハロゲンは、それぞれ独立に、塩素又はフッ素であることが好ましい。
【００２８】
本発明の好ましい化合物として、以下のものが挙げられる。
ｉ．メソ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉ．（±）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉｉ．（＋）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｖ．（−）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖ．７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉ．（±）７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉ．７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｘ．７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘ．７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉ．（±）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉ．（＋）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉｉ．（−）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｖ．（±）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖ．（＋）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉ．（−）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉ．メソ−２−アミノ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘ．（−）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉ．２−アミノ−７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
【００２９】
ｘｘｉｉｉ．２−アミノ−７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｖ．２−アミノ−７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖ．２−アミノ−７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉ．２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉｉ．（１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｖ．１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール；
ｘｘｘｖ．（±）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉ．（＋）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉ．（−）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉｉ．メソ−（２，４−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｘ．７−（（（２ＲＳ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌ．７−（（（２Ｒ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉｉ．７−（（３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；及び
ｘｌｉｉｉ．（±）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｉｖ．（＋）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖ．（−）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉ．（±）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉ．（＋）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉｉ．（−）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
好ましくは、この医薬組成物は、本発明の上記の好ましい化合物の１種を含む。
【００３２】
本発明の別の態様では、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は状態を治療又は予防する方法が提供される。この疾患又は状態には、癌、細菌及び寄生虫感染症、並びに乾癬、狼瘡、関節炎、及び他の自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性疾患がある。本発明のこの態様はまた、この化合物を臓器移植の免疫抑制のために使用することも含む。好ましくは、この化合物は、本発明の上記の好ましい化合物の１種である。
【００３３】
寄生虫感染症には、ジアルジア属（Ｇｉａｒｄｉａ）、トリコモナス属（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、クリチジア属（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）、ヘルペトモナス属（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）、レプトモナス属（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）、ヒストモナス属（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）、イソスポラ属（Ｉｓｏｐｏｒａ）、及びプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）などの寄生原虫によって引き起こされるものがある。この方法は、有利には、酵素が局在する位置に本発明の化合物を有効濃度で提供できる量で投与したときに、本発明の化合物によって阻害される１種又は複数のヌクレオシドヒドロラーゼを含むどんな寄生虫にも適用することができる。
【００３４】
別の態様では、本発明は、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。この疾患には、癌、例えば、前立腺及び頭頚部腫瘍がある。
【００３５】
別の態様では、本発明は、薬剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供する。この疾患には細菌感染症がある。
【００３６】
別の態様では、本発明は、これらの疾患又は状態のうちの１種又は複数を治療するための医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３７】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ヒトＰＮＰとイムシリン−Ｈ及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈとの触媒部位を示す図である。
【図２】肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＭＴＡＮ及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＭＴＡＮとＭＴ−イムシリン−Ａとの触媒部位を示す図である。
【詳細な説明】
【００３９】
定義
用語「アルキル」は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むことを意図している。この用語は、アラルキル基の非芳香族部分に適用される。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、及び１−メチル−２−エチルプロピル基が挙げられる。この用語は、飽和及び不飽和アルキル基の両方を含むことを意図している。
【００４０】
用語「アリール」は、炭素原子を６〜１８個有する芳香族基を意味し、複素環式芳香族基を含む。例としては、単環式基、並びに二環式基や三環式基などの縮合基が挙げられる。いくつかの例として、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基、及びイソオキサゾリル基が挙げられる。
【００４１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００４２】
この化合物は、ヒト及び他の動物におけるある種の疾患及び障害の治療に有用である。したがって、本明細書で使用する用語「患者」は、ヒト及び他の動物の患者の両方を含む。
【００４３】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の薬理学上許容される誘導体を意味しており、この誘導体がｉｎ ｖｉｖｏで生体内変化することによって式（Ｉ）に定義される化合物が生じるようになっている。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで開裂して親化合物を生じるように式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。
【００４４】
用語「薬剤として許容される塩」は、例えば以下に挙げる酸性塩を含む、無機酸又は有機酸から誘導される無毒な塩に適用されることを意図している：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデカン酸塩。
【００４５】
本明細書では、用語「スルホナート脱離基」は、メタンスルホナートやベンゼンスルホナートなどのアルキル若しくはアリールスルホナート、又はブロモベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、若しくはｐ−トルエンスルホナートなどのそれらの置換形を意味する。
【００４６】
本明細書では、用語「保護基」は、有機官能基の化学的性質を一時的にマスキングし、この官能基に影響を及ぼすことなく、分子中の他の部位を処理することを可能にする、有機官能基を選択的に保護する基を意味する。適切な保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９年）に記載されている。
【００４７】
阻害剤化合物の説明
ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、及びＭＴＡなどの酵素に対する基質が一般にキラル化合物であり、さらにエナンチオマー形の一方のみが酵素と強く相互作用することはよく知られている。
【００４８】
図１は、ヒトＰＮＰと肺炎レンサ球菌及び大腸菌ＭＴＡＮとの触媒部位からのコンタクトマップを示している。ヒトＰＮＰのＸ線結晶構造に基づき、触媒部位でのイムシリンの結合が、イミノ糖の２’及び３’ヒドロキシルの両方への有利な水素結合を含むことが知られている。触媒部位でＭＴ−イムシリンＡと結合する大腸菌ＭＴＡＮの場合、Ｍｅｔ１７３とＧｌｕ１７４はどちらも、２’−ヒドロキシル基への２．７Åの非常に有利な結合を形成し、Ｇｌｕ１７４は、３’−ヒドロキシル基への２．７Åの非常に有利な結合を形成する。肺炎レンサ球菌ＭＴＡＮの触媒部位では、同様の水素結合が、Ｇｌｕ１７４と２’−及び３’−ヒドロキシル基との間で形成される。同様に、ヒトＰＮＰ、及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈとの複合体に関しては、３’−ヒドロキシルへのコンタクトは、Ｔｙｒ８８への２．９Åの結合を含むことが分かる。式（Ｉ）のアゼチジン化合物中のこれらの相互作用の喪失は、結合の喪失を引き起こすと予想されるであろう。しかし、本出願人らは、驚くべきことに、これらのアゼチジン化合物のいくつかは、重要な２’−及び３’−ヒドロキシル基に相当するヒドロキシル基を有さないが、依然としてナノモルからピコモルの親和性で結合していることを見出した。
【００４９】
また、従来、触媒部位中のヒドロキシル基を他の基の十分近くに配置して水素結合相互作用による結合を可能にするために、イムシリンの５員環イミノ糖環の三次元構造が重要であると考えられていた。従来、４員環アゼチジン環類似体は、阻害活性に必要なこれらの立体的要件を満たさないであろうと考えられていた。
【００５０】
それ故に、本発明のアゼチジン化合物が、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシドヒドロラーゼの阻害剤であることは驚くべきもので、予想外のことである。したがって、本発明の化合物は、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシドヒドロラーゼの阻害剤の新規なクラスを表すものである。したがって、これらは、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、Ｔ細胞媒介性疾患、及び他の自己免疫疾患などの疾患及び状態の治療に、並びに臓器移植のための免疫抑制に有用である。癌は、頭部、頚部、膀胱、腸、皮膚、脳、ＣＮＳ、乳房、子宮頚部、腎臓、喉頭、肝臓、食道、卵巣、膵臓、前立腺、肺、胃、精巣、甲状腺、子宮の癌、並びにメラノーマ、白血病、リンパ腫、骨肉腫、ホジキン病、グリオーマ、肉腫、及び結腸直腸、内分泌腺、消化管の癌を含むが、それらだけに限らないどんなタイプの癌も意味する。
【００５１】
一般的態様
本発明の化合物は、遊離塩基の形と塩の形のどちらも有用である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物（Ｂ及び／又はＤはヒドロキシ基である）の表示は対応するアミドのエノール型互変異性体であり、これは主としてアミド形で存在することが理解されよう。エノール型互変異性表示の使用によって、より少数の構造式で本発明の化合物を簡単に表すことが可能になる。
【００５３】
同様に、式（Ｉ）の化合物（Ｂはチオール基である）の表示は対応するチオアミドのチオエノール型互変異性体であり、これは主としてチオアミド形で存在することが理解されよう。チオエノール型互変異性表示の使用によって、より少数の構造式で本発明の化合物を簡単に表すことが可能になる。
【００５４】
有効化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、経鼻、経頬、又は埋込型リザーバー経由を含めた様々な経路で患者に投与することができる。投与される化合物の量は、患者の性質、並びに治療すべき障害の性質及び程度によって大きく変わるであろう。一般に、成人の用量は、１〜１０００ｍｇ未満の範囲にあり、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。任意の特定の患者に必要な特異的な用量は、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別などを含めた様々な要因に依存するであろう。
【００５５】
経口投与では、これらの化合物は、固体又は液体の製剤、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、及び分散剤に製剤化することができる。こうした製剤は、ここに挙げなかった他の経口投薬法と共に当技術分野でよく知られている。錠剤形では、これらの化合物は、ラクトース、ショ糖、及びトウモロコシ澱粉などの従来の錠剤基剤と共に、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤と一緒にして錠剤化することができる。結合剤は、例えば、トウモロコシ澱粉でもゼラチンでもよく、崩壊剤は、ジャガイモ澱粉でもアルギン酸でもよく、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムでもよい。カプセル形状での経口投与では、ラクトースや乾燥トウモロコシ澱粉などの希釈剤を使用することができる。着色剤、甘味剤、又は香味剤などの他の成分を添加してもよい。
【００５６】
経口用途用に水性懸濁剤が必要な場合には、有効成分を、水やエタノールなどの担体と組み合わせることができ、乳化剤、懸濁化剤、及び／又は界面活性剤を使用することができる。着色剤、甘味剤、又は香味剤を添加することもできる。
【００５７】
化合物はまた、水や生理食塩水などの生理学的に許容される希釈剤中で注射によって投与することもできる。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油、又は製薬上許容される界面活性剤など１種又は複数の他の成分を含むことができる。
【００５８】
化合物はまた、局所投与することもできる。化合物の局所投与用担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が挙げられる。化合物は、皮膚又は粘膜への局所投与のためにローション又はクリーム中の成分として存在することができる。こうしたクリームは、１種又は複数の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解させた有効化合物を含むことができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。
【００５９】
これらの化合物はさらに、徐放系によって投与することもできる。例えば、これらの化合物を、徐溶性の錠剤又はカプセルに組み込むことができる。
【００６０】
阻害剤化合物の合成
これらの化合物は、適切なアゼチジンを合成し、続いて所望のプリン又は９−デアザプリンにリンカーによって結合させる標準的な方法を使用して調製することができる。実施例におけるスキーム１〜５は、調製に関する指示的で非限定的な方法を示す。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例はさらに、本発明を示すものである。本発明が実施例に限定されないことを理解されたい。
【００６２】
一般
すべての試薬は供給されたまま使用し、無水溶媒は市販品を購入して入手した。別段の指示がない限り、空気に敏感な反応は、アルゴン下で実施した。有機溶液は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒は、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー溶媒は、使用する前に蒸留した。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）は、６０Ｆ２５４シリカでコーティングされたガラス又はアルミニウム板上で行った。有機化合物は、紫外光の下で、又は硫酸セリウム（ＩＶ）（０．２％、ｗ／ｖ）とモリブデン酸アンモニウム（５％）とを含む硫酸（２Ｍ）のスプレー若しくはディップを使用して、Ｉ２（０．２％）とＫＩ（７％）との一方を含むＨ２ＳＯ４（Ｍ）のスプレー若しくはディップを使用して、又は窒素含有化合物では、ｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１％）を含むＨＣｌ（３７％）−ＭｅＯＨ、１：３（１００ｍｌ）（エーリッヒ試薬）を使用して視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｏｒｂｓｉｌ Ｃ６０ ４０／６０シリカ、Ｓｃｈａｒｌａｕ又はＭｅｒｃｋシリカゲル６０（４０〜６０μｍ）で行った。融点は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔホットステージ顕微鏡で記録し、補正は行わなかった。旋光度は、経路長が１ｄｍのＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で記録し、単位が１０−１ｄｅｇ ｃｍ２ ｇ−１であり；濃度は、単位がｇ／１００ｍｌである。
【００６３】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｅ分光計で記録した。３００ＭＨｚでの１Ｈスペクトルを、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、又はＣＤ３ＣＮ（内部標準Ｍｅ４Ｓｉ、δ０）中で測定し、７５．５又は１００．６ＭＨｚでの１３Ｃスペクトルを、ＣＤＣｌ３（標準、溶媒の中心線、δ７７．０）、ＣＤ３ＯＤ（標準、溶媒の中心線、δ４９．０）、又はＣＤ３ＣＮ（標準、溶媒の中心線、δ１１８．７、ＣＮ）中で測定した。１Ｈ及び１３Ｃの共鳴の帰属は、２Ｄ（１Ｈ−１Ｈ ＤＱＦ−ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ）スペクトルに基づくものであり、ＤＥＰＴ実験から各炭素原子に結合したプロトンの数について明白なデータを得た。１３Ｃ共鳴の帰属は、観察された多重度と一致していた。カップリング定数（Ｊ）は、単位Ｈｚで示す。赤外スペクトルは、ＮａＣｌ板上の薄膜を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１７５０ＩＲフーリエ変換で記録した（薄膜法）。特徴的な吸収だけを示す。高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）のＥＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ２７９０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計を半値全幅（ｆｕｌｌ ｗｉｄｔｈ ｈａｌｆ ｈｅｉｇｈｔ）が５０００の分解能で操作して収集した。陽イオンエレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）スペクトルは、内部標準ロックマス（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｌｏｃｋ ｍａｓｓ）として臭化テトラオクチルアンモニウムを含むＰＥＧに対して較正した。陰イオンＥＳスペクトルは、内部標準ロックマスとしてＬｅｕ−エンケファリンを含むポリ−ＤＬ−アラニンに対して較正した。陽イオン高速原子衝突イオン化（ＦＡＢ＋）ＨＲＭＳは、グリセロールマトリクス中においてＶＧ７０７０器機で測定し、陽イオン電子衝撃（ＥＩ＋）ＨＲＭＳは、ＶＧ７０ＳＥ器機で測定した。微量分析は、キャンベル微量分析（Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ）研究所、オタゴ大学によって実施した。
【００６４】
スキーム１
【化４】
【００６５】
試薬：（ａ）Ｔｆ２Ｏ、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基、アセトニトリル、−１０℃→−２０℃。（ｂ）ベンジルアミン、ヒューニッヒ塩基、アセトニトリル、−１０℃→７０℃。（ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、５０℃。（ｄ）水、還流。（ｅ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、室温。（ｆ）酸化ジブチルスズ、トルエン、還流。（ｇ）ＭｓＣｌ、トルエン、室温。（ｈ）ＮａＳＭｅ、ＤＭＦ、室温。（ｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温。（ｊ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（ガス）、ＭｅＯＨ、室温。（ｋ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ、室温。（ｌ）ＢｏＣ２、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ、室温。（ｍ）ＭｓＣｌ、ヒューニッヒ塩基、ＣＨ２Ｃｌ２。
【００６６】
１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジメタノール（４）
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）をジエチル１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、水（０．２５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）、及び水（０．７５ｍＬ）でクエンチし、セライトでろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（７ＮのＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：９０）にかけて、４（４５０ｍｇ、６３％）をオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｓ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １３７．４、１２９．０２、１２８．８、１２７．７、６６．８、６３．３、５８．７、４１．０。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２０７．１２５９；実測値、２０７．１２５９。
【００６７】
アゼチジン−３，３−ジメタノール塩酸塩（５）
Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持、１５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、４（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌放置した。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）でろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（１，４−ジオキサン／ＮＨ４ＯＨ＝５０：５０）にかけて、５を無色のオイルとして得、キャラクタリゼーション用にそのＨＣｌ塩（２００ｍｇ、６８％）に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ３．９７（ｓ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ６２．４、４９．８。
【００６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．９ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を、５（９６１ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温で少しずつ添加した。１時間後、反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：９０）にかけて、６（９００ｍｇ、５１％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８１（ｓ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５７．２、８０．３、６６．２、５４．１、３９．８、２８．８。Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２１８．１３９２；実測値、２１８．１３９１。
【００６９】
１−ベンジルアゼチジン−３−メタノール（７）
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２．３Ｍ、１０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、３（２をけん化及び脱炭酸して得た）（２．２ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に室温で滴下し、得られた反応物を１６時間撹拌放置した。反応物を水（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）、及び水（２．１ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、セライト（登録商標）でろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（７ＮのＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：９０）にかけて、７（１．６ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １３８．２、１２８．９、１２８．７、１２７．５、６４．６、６３．９、５７．３、３３．１。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、１７７．１１５４；実測値、１７７．１１５０。
【００７０】
アゼチジン−３−メタノール塩酸塩（８）
Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持、６００ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、７（１．４ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水素雰囲気下で少しずつ添加した。２４時間後、反応物をセライト（登録商標）でろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＣｌ塩に変換して、８（８２０ｍｇ、８４％）をシロップとして得た。これを追加の精製なしにキャラクタリゼーションを行った。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ４．２０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ６１．７、４８．８、４８．８、３３．６。Ｃ４Ｈ９ＮＯ［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、８７．０６８４；実測値、８７．０６８３。
【００７１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９）
Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、８（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８４６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１０：８０）にかけて、９を無色のオイル（５６０ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．９、７９．８、６４．５、５１．７、３０．９、２８．７。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３［Ｍ＋］のＨＲＭＳ：計算値、１８７．１２０８；実測値、１８７．１２０７。
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１０）
酸化ジブチルスズ（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、６（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．３９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をその透明な溶液に滴下し、得られた反応物を１６時間静置した。粗製溶液をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）にかけて、１０をオイル（８００ｍｇ、２７０９μｍｏｌ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．８、８０．４、７０．５、６３．６、５３．６、３８．９、３７．６、２８．７。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ６Ｓ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２０７．１２５９；実測値、２０７．１２５９。
【００７３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１１）
ナトリウムチオメトキシド（２８５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、１０（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に室温で少しずつ添加した。３時間後、反応物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）にかけて、１１をオイル（４５０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．９、８０．０、６５．８、５６．１、４０．１、３９．９、２８．７、１７．５。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２４７．１２４２；実測値、２４７．１２４６。
【００７４】
３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−メタノール塩酸塩（１２）
ＨＣｌ（３０％水溶液、１．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、１１（４３０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間放置し、真空下で濃縮して、１２をシロップ（３００ｍｇ、９４％）として得、これを精製又はキャラクタリゼーションせずに次のステップで使用した。
【００７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３）
塩化メタンスルホニル（０．５３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、９（５３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．９８６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下し、室温で一晩放置した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空下で濃縮した。ナトリウムチオメトキシド（２１８ｍｇ、３１０９μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メタンスルホニルオキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、７３％）と推定される残渣のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に少しずつ添加し、室温で一晩撹拌した。反応物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）にかけて、１３をオイル（１２０ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５５．３、７８．３、５３．１、３７．４、２７．４、１４．５。
【００７６】
３−（メチルチオメチル）アゼチジン塩酸塩（１４）
ＨＣｌ（３０％水溶液、１．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、１３（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間放置し、真空下で濃縮して、１４（７６ｍｇ、９０％）をシロップとして得、これを精製又はキャラクタリゼーションせずに次のステップで使用した。
【００７７】
スキーム２
【化５】
試薬：（ａ）ＮａＣＮＢＨ３、ＭｅＯＨ、室温。（ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流。
【００７８】
１−［（７−ベンジルオキシメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］アゼチジン−３，３−ジメタノール（１６）
７−ベンジルオキシメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−カルバルデヒド（１５）（２１９ｍｇ、６４５μｍｏｌ）を、５．ＨＣｌ（９０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５５．２ｍｇ、８７９μｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：９０→２０：８０）にかけて、１６をシロップ（１８０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．６６（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５６．８、１５０．８、１４９．４、１３７．５、１３５．８、１２８．７、１２８．１、１２７．８、１１７．２、１０４．６、８４．３、７８．１、７０．０、６２．４、５７．２、４８．５、４２．５、２８．９。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、４４１．２５０２；実測値、４４１．２５０９。
【００７９】
１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチジン−３，３ジメタノール（１８）
濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を１６（９８ｍｇ、２２２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を２．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝５０：４０：１０）をかけて、１８をシロップ（５２ｍｇ、収率８８％）として得、キャラクタリゼーション用にそのＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ １５５．３、１１４．３、１４３．４、１３１．７、１１８．１、１０５．０２、６２．３、６１．６、５５．８、４７．４、４１．３。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２６５．１３０１；実測値、２６５．１３０８。Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３．３ＨＣｌ） Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８０】
１−［（７−ベンジルオキシメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］アゼチジン−３−メタノール（１７）
７−ベンジルオキシメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−デアザプリン−９−カルバルデヒド（１５）（２７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、８（９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６８．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→２０：８０）にかけて、１７をシロップ（１３５ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １５６．７、１５０．９、１４９．７、１３７．４、１３５．５、１２８．８、１２８．１、１２７．８、１１７．２、１０４．８、８４．２、７８．１、７０．８、６０．４、５５．４、４８．２、３１．４、２８．９。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、４１１．２３９６；実測値、４１１．２４０９。
【００８１】
１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチンジン（ａｚｅｔｉｎｄｉｎｅ）−３−メタノール（１９）
化合物１７（９５ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）に溶解させ、２時間加熱還流し、次いで、反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝５：４：１）にかけて、１９を白色固体（２８ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｓ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（七重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １５７．４、１４４．７、１４４．０６、１２９．１、１１７．８、１０９．５２、６３．２、５５．３、５５．３、４９．６、３１．３。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ３［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２３５．１１９６；実測値、２３５．１１９４。Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ３）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８２】
スキーム３
【化６】
試薬：（ａ）ＨＣＨＯ、ＮａＯＡｃ、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、９５℃。
【００８３】
１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−メチルチオメチルアゼチジン−３−メタノール塩酸塩（２１）
ＮａＯＡｃ（１３４ｍｇ、１６３３μｍｏｌ）を１２．ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含む水（４ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）との溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド溶液（０．１３１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて９−デアザアデニン（２０）（２４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を９５℃（浴温度）に加熱した。２時間後、粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：４８：５０）にかけて、２１をシロップ（１８０ｍｇ、３３．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １５０．５、１５０．２、１４５．２、１３０．５、１１３．８、１０６．２、６４．２、５７．８、４８．３、３９．８、３８．６、１６．５。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５ＯＳ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２９４．１３８８；実測値、２９４．１３８８。Ａｎａｌ．（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５ＯＳ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８４】
１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−メチルチオメチルアゼチジン（２２）
ＮａＯＡｃ（０．０４８ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を１４．ＨＣｌ（０．０９ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌した。ホルムアルデヒド溶液（０．０４７ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）、９−デアザアデニン（２０）（８６ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を連続して添加し、得られた懸濁液を９５℃で３時間撹拌した。粗製反応物をシリカに吸収させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２：４８：５０）にかけて、酢酸アンモニウムが混入した生成物を得た。アンバーリスト１５を使用してさらにクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ→２％ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけて、２２をシロップ（８０ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ １５２．５、１５１．４、１４７．２、１２９．８、１１５．６、１１２．４、６０．２、６０．２、５２．４、３９．１、３１．７、１５．７。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｓ［ＭＨ＋］のＨＲＭＳ：計算値、２６４．１２８３；実測値、２６４．１２８８。Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｓ．２／３Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８５】
スキーム４
【化７】
試薬：ａ）ｉ）Ｂｒ２、ｈν、ｉｉ）ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ＢｎＮＨ２、Ｃ６Ｈ８；ｃ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｂｏｃ２Ｏ；ｅ）ｉ）ＨＣｌ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｆ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ；ｇ）濃ＨＣｌ、還流。
【００８６】
メソ−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２９）
２，４−ｃｉｓ−１−ベンジル−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン（２７）（Ｇ．Ｇｕａｎｔｉ、Ｒ．Ｒｉｖａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００１年、１２（４）、６０５〜６１８頁）（１．１６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。連続的に真空にして雰囲気を水素と置き換え、次いで、水素バルーンを反応容器に取り付けた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、懸濁液をセライト（登録商標）でろ過し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６０：４０→１００：０）によって精製して、２９を無色のオイル（９１５ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２７〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４ ６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．４、８０．８、６４．５、６０．３、２８．２、１９．７；Ｃ１０Ｈ１９Ｎ１Ｏ４Ｎａ１［Ｍ＋Ｎａ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、２４０．１２１２；実測値、２４０．１２１８；Ａｎａｌ．Ｃ１０Ｈ１９Ｎ１Ｏ４．（０．２Ｈ２Ｏ） Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００８７】
メソ−２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン塩酸塩（３１）
２９（４８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の２：１ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって生成物を共沸乾燥させて、高真空下で乾燥させた後、３１を無色の吸湿性固体（３４４ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．６２〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６０．９、５８．２、２２．５。
【００８８】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０）
（±）Ｎ−ベンジル２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン（２８）（Ｇ．Ｇｕａｎｔｉ、Ｒ．Ｒｉｖａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００１年、１２（４）、６０５〜６１８頁）（５７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。連続的に真空にして雰囲気を水素と置き換え、水素バルーンを反応容器に取り付けた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、セライト（登録商標）でろ過した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０を無色のオイル（４９０ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５８〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、３．９３〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．１５〜１．８５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．５、８１．４、６７．０、６４．８、６１．７、６１．５、２８．３、２０．８；Ｃ１０Ｈ１９Ｎ１Ｏ４Ｎａ１［Ｍ＋Ｎａ］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、２４０．１２１２；実測値、２４０．１２１３。
【００８９】
（±）２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン塩酸塩（３２）
３０（４８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の２：１ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって生成物を共沸乾燥させて、３２を無色の吸湿性固体（３３９ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．５０〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６１．０、５９．０、２２．３。
【００９０】
メソ−２，４−ｃｉｓ−１−［（７−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−メトキシ−プリン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３４）
アルデヒド３３（２７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３ｍＬ）の撹拌溶液に３１．ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、続いて５分後にＮａＢＨ３ＣＮ（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌放置した後、出発物のアルデヒドすべてが溶解していた。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９５：５→８０：２０）によって精製して、無色の結晶を得た。これを水に溶解させ、濃ＨＣｌを添加し、次いで、減圧下で濃縮乾燥して、３４（７０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １５９．４、１４８．４、１４２．５、１３９．９、１３７．０、１２８．８、１２８．６、１２８．２、１１６．７、１０２．６、７８．７、７２．０、６６．６、６０．２、５６．５、４７．３、２０．４；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、３９９．２０３２；実測値、３９９．２０４６。
【００９１】
メソ−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３６）
３４（１１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３ｍＬ）溶液を、還流下で３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって残留ＨＣｌを除去した。残渣をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（２−プロパノール／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：１）によって精製して、無色のゴム状物を得た。濃ＨＣｌを添加及び蒸発させることによって、これをキャラクタリゼーション用のその塩酸塩に変換して、２−プロパノールでトリチュレートした後に３６を無色の固体（５３ｍｇ、６７％）として得た。ＨＰＬＣ純度９９．５％（２２０ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．２１〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，５．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（１３．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，９．０，Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，遊離塩基）δ １５５．９、１４４．２、１４２．９、１３０．２、１１７．５、１１１．５、６４．５、６２．７、４９．１、２４．０；Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ計算値、２６５．１３０１；実測値、２６５．１３１６；Ａｎａｌ．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３．（２．６Ｈ２Ｏ）、Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９２】
（±）２，４−ｔｒａｎｓ−１−［（７−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−メトキシ−プリン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３５）
アルデヒド３３（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（７ｍＬ）の撹拌溶液に、３２．ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、続いて５分後にＮａＢＨ３ＣＮ（６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌放置した後、出発物のアルデヒドのほとんどが溶解していた。反応混合物を減圧下でシリカゲルに吸収させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９５：５→８０：２０）によって精製して、無色の結晶を得た。これを水に溶解させ、濃ＨＣｌを添加し、次いで、混合物を減圧下で濃縮して、３５を無色の吸湿性固体（２３５ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．０４（ｍ，５Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．４７（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、４．２６〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １６０．０、１４７．４、１４０．２、１４０．１、１３６．９、１２８．９、１２８．７、１２８．３、１１６．８、１０２．３、７８．８、７２．１、６８．４、６５．０、６０．２、５８．８、５７．０、４２．２、２０．８；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、３９９．２０３２；実測値、３９９．２０１４。
【００９３】
（±）２，４−ｔｒａｎｓ−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］アゼチジン−２，４−ジメタノール塩酸塩（３７）
アゼチジン３５（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中で加熱還流した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカの連続フラッシュクロマトグラフィー（２−プロパノール／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（９：１：１）、次いでＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（６５：３５：７：１））によって精製した。単離した生成物を１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、再度真空下で濃縮して、３７を吸湿性の無色のゴム状物（３５ｍｇ、８４％）として得た。ＨＰＬＣ純度９６％（２９０ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１４．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．３７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ １５４．２、１４４．７、１３７．７、１３２．４、１１８．６、１０４．１、６７．８、６４．７、６０．０、５８．８、４２．５、２０．６；Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ＋］のＥＳＩ−ＨＲＭＳ：計算値、２６５．１３０１；実測値、２６５．１３１６。
【００９４】
スキーム５
【化８】
試薬：ａ）Ｂｒ２、ＰＢｒ３；ｂ）ＢｎＮＨ２、ＮＥｔ３、ＣＨ３ＣＮ；ｃ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｂｏｃ２Ｏ；ｅ）ｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｉｉ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ；ｆ）濃ＨＣｌ、還流。
【００９５】
エチル２，４−ジブロモブタノアート（３９）
（Ｈ．Ｈ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６（１５）、２９９１〜２９９９頁）。１１０℃に加熱したγ−ブチロラクトン（３８）（２２．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）と三臭化リン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物に、臭素（４１．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり添加した。反応混合物からの臭素色の消失によって、反応の進行をモニターした。反応をさらにこの温度で１５分間維持し、次いで、氷で冷却し、注意深くエタノール（１００ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を硫酸（１ｍｌ）で酸性化し、２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、ＣＯ２が発生しなくなるまで固体ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、淡褐色のオイルを得、これを蒸留して、３９を無色のオイル（４０．９ｇ、５７％）として得た。沸点６２℃、０．３ｍｍＨｇ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９６】
（±）エチル１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレート（４０）
（Ｈ．Ｈ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８１年、４６（１５）、２９９１〜２９９９頁）。（±）エチル２，４−ジブロモブタノアート（３９）（１５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６．６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（５．８７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮して、固体懸濁液を得た。次いで、水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：３））によって精製して、４０を淡黄色のオイル（６．３ｇ、５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．１６〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７２．５、１３７．１、１２９．０、１２８．７、１２８．２、１２７．１、６４．５、６２．４、６０．５、５０．８、２１．５、１４．０。
【００９７】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボキシレート（４１）
（Ｍ．Ａ．Ａｂｒｅｏら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６年、３９（４）、８１７〜８２５頁）。４℃に冷却した（±）エチル１−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレート（４０）（３．６７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１６ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル、続いて２ＭのＮａＯＨ（４ｍｌ）で注意深くクエンチした。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、アルミン酸塩をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、無色のオイルを得た。このオイルをエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．２４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。連続的に真空にして雰囲気を水素と置き換え、次いで、水素バルーンを反応容器に取り付け、一晩撹拌した。水素雰囲気をＡｒで置き換え、次いで、懸濁液をセライト（登録商標）に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４１を無色のオイル（８５０ｍｇ、２８％）として得た。Ｒｆ０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１））。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５２〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【００９８】
（±）（１−（（５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アゼチジン−２−イル）メタノール（４２）
アゼチジン４１（１６２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（２ｍｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。何回かアセトニトリルを添加及び蒸発させることによって、残留ＨＣｌを除去した。ゴム様の塩酸塩中間体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、アルデヒド３３（１９７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、濃ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化した。この時点で少量のＨＣＮが発生した。反応混合物を減圧下でシリカに吸収させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３（９０：１０：０．５））によって精製して、４２を無色の固体（１７０ｍｇ、６９％）として得た。融点２１４〜２１６℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．１，８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．２、１４９．９、１４９．８、１３６．７、１３１．５、１２８．３、１２７．８、１２７．５、１１５．８、１１４．０、７６．８、７０．０、６６．６、６４．０、５３．５、５１．３、５０．６、１８．７；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋、ＥＳＩ）のＨＲＭＳ；計算値：３６９．１９２７；実測値：３６９．１９４８。
【００９９】
（±）７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（４３）
アゼチジン４２（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（３ｍｌ）中で２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリルを添加及び蒸発させることによって共沸乾燥した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（６５：３５：７：１））によって精製して、２１を非晶質の白色固体（３３ｍｇ、７６％）として得た。融点２１３〜２１６℃。ＨＰＬＣ純度９８．９％、２２０ｎｍ（シナジー（Ｓｙｎｅｒｇｉ）（商標）Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ（３０分かけて０：１００から１００：０）を含むＨ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，６０：４０ ＣＤ４ＯＤ／Ｄ２Ｏ）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，６０：４０ ＣＤ４ＯＤ／Ｄ２Ｏ）δ １５６．１、１４４．９、１４３．６、１３０．８、１１８．７、１０９．９、６８．３、６３．４、５１．１、４９．４、２０．０；Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ、ＥＳＩ）のＨＲＭＳ；計算値：２３５．１１９５；実測値：２３５．１１９６。
【０１００】
酵素阻害アッセイ
ＰＮＰのアッセイでは、イノシン及び阻害剤の濃度を、それぞれ７．１ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ６）のε２６０［Ｄａｗｓｏｎら、Ｄａｔａ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３版、１９８６年、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード、英国］及び９．５４ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ７）のε２６１［Ｍ．−Ｉ．Ｌｉｍ；Ｙ．−Ｙ．Ｒｅｎ；Ｂ．Ａ．Ｏｔｔｅｒ；Ｒ．Ｓ．Ｋｌｅｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８、７８０〜７８８頁］を使用して、分光光度法で決定した。ＭＴＡＮ／ＭＴＡＰのアッセイでは、メチルチオアデノシン及び阻害剤の濃度を、それぞれ１４．９ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ６）のε２６０［Ｄａｗｓｏｎら、上記と同様］及び８．５ｍＭ−１ｃｍ−１（ｐＨ７）のε２７５、［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８、７８０〜７８８頁］を使用して決定した。ＰＮＰ及びＭＴＡＮ／ＭＴＡＰの活性は、既に記載されている通りに［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、４５、１２９２９〜１２９４１頁；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、３７、８６１５〜８６２１頁］、キサンチンオキシダーゼ結合アッセイによってモニターした。すべての場合で、阻害剤濃度は、遅発性強結合阻害の簡単な分析の必要に応じて、酵素濃度より少なくとも１０倍大きくした［Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ；Ｃ．Ｔ．Ｗａｌｓｈ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８８年、６１、２０１〜３０１頁］。データフィッティング中に使用するミカエリス定数は、以下の通りとした：イノシンとヒトＰＮＰ、ウシＰＮＰ、及び熱帯熱マラリア原虫ＰＮＰとでは、それぞれ４０μＭ、３４μＭ、及び５μＭ、ＭＴＡとヒトＭＴＡＰ、大腸菌ＭＴＡＮ、及び肺炎レンサ球菌ＭＴＡＮとでは、それぞれ５μＭ、０．４３μＭ、及び２３μＭ。
【０１０１】
生物学データ
【表１】
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
本発明を実施例を挙げて説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく改変又は変更を行い得ることを理解されたい。さらに、特定の特徴に対して既知の等価物が存在する場合、こうした等価物は、本明細書に具体的に言及されている場合と同じ程度に、組み込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明のイムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンのアゼチジン類似体は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＰ、及びＭＴＡＮのうちの少なくとも１種の潜在的又は実際的な阻害剤であり、このことは、それらが、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞媒介性疾患などの疾患又は状態を治療できる治療剤として有用であることを意味している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中：
Ｗ及びＸは、それぞれ独立に、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択され；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、ＣＨ２ＳＱ、ＳＱ、ＯＱ、及びＱから選択され；
Ｑは、各々がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）の基であるか、
【化２】
又はＲ１は、式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
Ａは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり、Ｒ２は、Ｒ２がアルキル、アラルキル、又はアリールである場合、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されており；
Ｂは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＳＨ、水素、及びハロゲンから選択され、Ｒ６は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｄは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン、及びＳＣＨ３から選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｇは、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４の飽和又は不飽和アルキル基であるか、或いはＧは存在しない）
又はその互変異性体、又は薬剤として許容されるその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｗが、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＳＱである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、ＣＨ２ＳＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＳＱである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、ＣＨ２ＳＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ又はＺが、ＣＨ２ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ又はＺが、ＣＨ２ＳＱ又はＣＨ２ＯＱである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、Ｑである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ及びＸの両方が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＳＱである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ及びＺの両方が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、ＣＨ２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、式（ＩＩ）の基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）の基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、ヒドロキシ又はＮＨ２である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、ＣＨ又はＮである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄが、Ｈ又はＮＨ２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｅが、Ｎである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ、Ｚ、Ｂ、及びＤのいずれかがハロゲンである場合、各ハロゲンが、それぞれ独立に、塩素又はフッ素である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
以下のものである、請求項１に記載の化合物。
ｉ．メソ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉ．（±）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉｉ．（＋）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｖ．（−）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖ．７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉ．（±）７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉ．７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｘ．７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘ．７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉ．（±）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉ．（＋）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉｉ．（−）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｖ．（±）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖ．（＋）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉ．（−）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉ．メソ−２−アミノ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘ．（−）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉ．２−アミノ−７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｉｉ．２−アミノ−７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｖ．２−アミノ−７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖ．２−アミノ−７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉ．２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉｉ．（１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｖ．１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール；
ｘｘｘｖ．（±）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉ．（＋）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉ．（−）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉｉ．メソ−（２，４−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｘ．７−（（（２ＲＳ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌ．７−（（（２Ｒ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉｉ．７−（（３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；及び
ｘｌｉｉｉ．（±）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｉｖ．（＋）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖ．（−）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉ．（±）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉ．（＋）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉｉ．（−）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、及び製薬上有効な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤として有効な量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は状態のリスクを治療、予防、又は軽減する方法。
【請求項２８】
前記疾患又は状態が、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞媒介性疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｔ細胞媒介性疾患が、乾癬、狼瘡、又は関節炎である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患又は状態が、臓器移植のための免疫抑制である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記寄生虫感染症が、寄生原虫感染症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
寄生原虫感染症が、ジアルジア属（Ｇｉａｒｄｉａ）、トリコモナス属（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、クリチジア属（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）、ヘルペトモナス属（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）、レプトモナス属（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）、ヒストモナス属（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）、イソスポラ属（Ｉｓｏｐｏｒａ）、及びプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の寄生原虫によって引き起こされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
薬剤として有効な量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は状態のリスクを治療、予防、又は軽減する方法。
【請求項３４】
前記疾患が、癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、前立腺癌、又は頭頚部腫瘍である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
薬剤として有効な量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態のリスクを治療、予防、又は軽減する方法。
【請求項３７】
前記疾患又は状態が、細菌感染症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中：
Ｗ及びＸは、それぞれ独立に、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択され；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、ＣＨ２ＳＱ、ＳＱ、ＯＱ、及びＱから選択され；
Ｑは、各々がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩ）の基であるか、
【化２】
又はＲ１は、式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
Ａは、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ２から選択され、Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり、Ｒ２は、Ｒ２がアルキル、アラルキル、又はアリールである場合、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されており；
Ｂは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＳＨ、水素、及びハロゲンから選択され、Ｒ６は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｄは、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン、及びＳＣＨ３から選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたアルキル、アラルキル、又はアリール基であり；
Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｇは、ヒドロキシ又はハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４の飽和又は不飽和アルキル基であるか、或いはＧは存在しない）
又はその互変異性体、又は薬剤として許容されるその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｗが、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＳＱである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、ＣＨ２ＳＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＳＱである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、ＣＨ２ＳＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、水素、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＱ、及びＣＨ２ＳＱから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ又はＺが、ＣＨ２ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ又はＺが、ＣＨ２ＳＱ又はＣＨ２ＯＱである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、Ｑである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ及びＸの両方が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＳＱである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ及びＺの両方が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ又はＺのいずれか又は両方が、ＣＨ２ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、ＣＨ２である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、式（ＩＩ）の基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、式（ＩＩＩ）の基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、ヒドロキシ又はＮＨ２である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、ＣＨ又はＮである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄが、Ｈ又はＮＨ２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｅが、Ｎである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ、Ｚ、Ｂ、及びＤのいずれかがハロゲンである場合、各ハロゲンが、それぞれ独立に、塩素又はフッ素である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
以下のものである、請求項１に記載の化合物。
ｉ．メソ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉ．（±）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｉｉ．（＋）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｖ．（−）７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖ．７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉ．（±）７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉ．７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｖｉｉｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｉｘ．７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘ．７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉ．（±）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉ．（＋）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｉｉ．（−）７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｖ．（±）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖ．（＋）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉ．（−）７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉ．メソ−２−アミノ−７−（（２，４−ｃｉｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｖｉｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘ．（−）２−アミノ−７−（（２，４−ｔｒａｎｓ−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉ．２−アミノ−７−（（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｉｉ．２−アミノ−７−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｖ．２−アミノ−７−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖ．２−アミノ−７−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉ．２−アミノ−７−（（３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｖｉｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｉｘ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘ．（±）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉ．（＋）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉ．（−）２−アミノ−７−（（２，３−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
ｘｘｘｉｉｉ．（１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｖ．１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−３−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール；
ｘｘｘｖ．（±）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉ．（＋）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉ．（−）−（２，４−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｖｉｉｉ．メソ−（２，４−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）アゼチジン−２−イル）メタノール；
ｘｘｘｉｘ．７−（（（２ＲＳ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌ．７−（（（２Ｒ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉ．７−（（（２Ｓ）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
ｘｌｉｉ．７−（（３−（メチルチオメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；及び
ｘｌｉｉｉ．（±）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｉｖ．（＋）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖ．（−）２，３−ｔｒａｎｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉ．（±）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉ．（＋）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
ｘｌｖｉｉｉ．（−）２，３−ｃｉｓ−１−（（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（メチルチオメチル）アゼチジン−３−オール。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、及び製薬上有効な賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤として有効な量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は状態のリスクを治療、予防、又は軽減する方法。
【請求項２８】
前記疾患又は状態が、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞媒介性疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｔ細胞媒介性疾患が、乾癬、狼瘡、又は関節炎である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患又は状態が、臓器移植のための免疫抑制である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記寄生虫感染症が、寄生原虫感染症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
寄生原虫感染症が、ジアルジア属（Ｇｉａｒｄｉａ）、トリコモナス属（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、クリチジア属（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）、ヘルペトモナス属（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）、レプトモナス属（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）、ヒストモナス属（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）、イソスポラ属（Ｉｓｏｐｏｒａ）、及びプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の寄生原虫によって引き起こされる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
薬剤として有効な量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は状態のリスクを治療、予防、又は軽減する方法。
【請求項３４】
前記疾患が、癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、前立腺癌、又は頭頚部腫瘍である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
薬剤として有効な量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を治療を必要としている患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は状態のリスクを治療、予防、又は軽減する方法。
【請求項３７】
前記疾患又は状態が、細菌感染症である、請求項３６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５１３４７７（Ｐ２０１０−５１３４７７Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４２６９２（Ｐ２００９−５４２６９２）
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＺ２００７／０００３８７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７９０２８
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（５０６３６４９２７）インダストリアル リサーチ リミテッド (12)
【出願人】（３０３０６５８８７）アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン・オブ・イエシヴァ・ユニバーシティー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＺ２００７／０００３８７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７９０２８
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（５０６３６４９２７）インダストリアル リサーチ リミテッド (12)
【出願人】（３０３０６５８８７）アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン・オブ・イエシヴァ・ユニバーシティー (3)
【Ｆターム（参考）】
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