ヒスタミンＨ４受容体のモジュレーターとしてのベンゾイミダゾール−２−イルピリジン
アレルギー、喘息、自己免疫病および掻痒を包含するＨ４受容体活性媒介病気状態、障害および疾患を治療するためのベンゾイミダゾール−２−イルピリジン、製薬学的組成物および方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のベンゾイミダゾール−２−イルピリジン、これらを含有させた製薬学的組成物、およびそれらをヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気状態、障害および疾患の治療で用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ４受容体（Ｈ４Ｒ）は最も最近同定されたヒスタミン受容体である（論評に関しては非特許文献１、２を参照）。この受容体は骨髄および脾臓に存在しかつ好酸球、好塩基球、肥満細胞（非特許文献３、４、５、６、７）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞（非特許文献８）、樹状細胞および関節リウマチ患者から得たヒト滑膜細胞（非特許文献９）に発現する。しかしながら、好中球および単球における発現はあまり明確ではない（非特許文献１０）。受容体の発現は少なくともある程度ではあるがいろいろな炎症性刺激によって制御され（非特許文献１１、４）、このように、Ｈ４受容体の活性化が炎症反応に影響を与えることは裏付けされている。Ｈ４受容体は免疫担当細胞上に優先的に発現することから、それは免疫反応中にヒスタミンが示す調節機能と密に関係している。
【０００３】
ヒスタミンが免疫および自己免疫病に関連して示す生物学的活性はアレルギー反応およびそれの有害な影響、例えば炎症などと密に関連している。炎症反応を引き起こすイベントには、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染および異物の侵入が含まれる。そのような炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、発汗、機能低下またはそれらの組み合わせを伴うことを特徴とする。
【０００４】
肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）が起こるとヒスタミンが放出されそして最初にヒスタミンによってモジュレートされる膨疹および発赤反応で特徴づけ可能な炎症反応がもたらされる。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫（例えば化学的）刺激によって肥満細胞の活性化、動員および脱顆粒が引き起こされ得る。肥満細胞が活性化するとアレルギー性炎症反応が始まり、それによって今度は炎症反応を更に助長する他のエフェクター細胞の動員が引き起こされる。ヒスタミンによってマウス肥満細胞の走化性が誘発されることが示された（非特許文献５）。Ｈ４受容体ノックアウトマウスから得た肥満細胞を用いると走化性は生じない。その上、その反応はＨ４特異的拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない（非特許文献５、非特許文献１２）。また、肥満細胞が生体内でヒスタミンに向かって移動することも調査され、その移動がＨ４受容体に依存することが示された（非特許文献１２）。肥満細胞の移動がアレルギー性鼻炎および肥満細胞数の増加が見られるアレルギーである役割を果たしている可能性がある（非特許文献１３、１４、１５、１６、１７）。加うるに、肥満細胞がアレルゲンに反応すると鼻粘膜の上皮層に再分配されることも知られている（非特許文献１８、１９）。そのような結果は、肥満細胞の走化性反応をヒスタミンＨ４受容体が媒介することを示している。
【０００５】
好酸球がヒスタミンに向かう走化性を示し得ることが示された（非特許文献２０、２１、１０）。Ｈ４選択的リガンドを用いることで好酸球のヒスタミン誘発走化性をＨ４受容体が媒介することが示された（非特許文献２１、非特許文献１０）。好酸球をヒスタミンで処置すると細胞表面に発現する接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（ＬＦＡ−１）およびＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）の量が増加する（非特許文献１０）。そのような増加はＨ４受容体の拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない。
【０００６】
また、Ｈ４Ｒは樹状細胞およびＴ細胞でもある役割を果たす。ヒト単球由来樹状細胞では、Ｈ４Ｒの刺激によってＩＬ−１２ｐ７０の産生が抑制されかつヒスタミン媒介走化性が促進される（非特許文献２２）。また、Ｈ４受容体がＣＤ８＋ Ｔ細胞である役割を果たすことも報告された。Ｈ４およびＨ２両方の受容体がヒスタミンによって誘発されるヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞からのＩＬ−１６放出を制御することが非特許文献８に示された。アレルゲンまたはヒスタミンによるチャレンジを受けさせた喘息患者の気管支肺胞洗浄液の中にＩＬ−１６が存在することが確認され（非特許文献２３、２４）、このことがＣＤ４＋細胞の移動にとって重要であると考えられる。前記受容体が前記種類の細胞の中でそのような作用を示すことは、適応的免疫反応、例えば自己免疫病で活発になる適応的免疫反応などでそれが重要な役割を果たしていることを示している。
【０００７】
生体内Ｈ４受容体拮抗薬はザイモサン誘発腹膜炎もしくは胸膜炎モデルで好中球増加症を阻止する能力を有する（非特許文献２５、非特許文献１２）。加うるに、Ｈ４受容体拮抗薬は幅広く用いられていて充分に特徴づけられている大腸炎モデルでも活性を示す（非特許文献２６）。このような結果はＨ４受容体拮抗薬が生体内で抗炎症性を示し得ると言った結論を裏付けている。
【０００８】
ヒスタミンが果たす別の生理学的役割は痒みのメディエーターとしての役割であるが、臨床的にはＨ１受容体拮抗薬はあまり有効ではない。最近、また、マウスがヒスタミンに誘発されて引っ掻き傷を作ることにＨ４受容体が関係しているとも考えられている（非特許文献２７）。そのようなヒスタミンの影響はＨ４拮抗薬によって阻止され得る。このような結果は、Ｈ４受容体がヒスタミン誘発痒みに関与し、従ってＨ４受容体拮抗薬は掻痒の治療に肯定的な効果を示すであろうと言った仮定を裏付けている。
【０００９】
Ｈ４受容体をモジュレートすると炎症メディエーターの放出が制御されかつ白血球の動員が抑制させることで、Ｈ４媒介病および疾患を予防および／または治療することが可能になるが、そのような病気および疾患には、アレルギー反応の有害な影響、例えば炎症などが含まれる。本発明に従う化合物はＨ４受容体をモジュレートする特性を有する。本発明に従う化合物は白血球動員を抑制する特性を有する。本発明に従う化合物は抗炎症特性を有する。
【００１０】
炎症が主題の参考書の例には下記が含まれる：１）非特許文献２８、２９、３０および３１。
【００１１】
炎症および炎症に関連した状態に関する背景および論評を論文、例えば下記の如き論文の中に見ることができる：（非特許文献３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９）。
【００１２】
このように、本発明に従う低分子ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターは、炎症メディエーターの放出を制御しかつ白血球動員を抑制することで、いろいろな病因の炎症を治療する時に有用であり得、そのような炎症には下記の疾患および病気が含まれる：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患、掻痒および免疫不全疾患。ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害および病状には、本明細書に示すそれらが含まれる。
【００１３】
２−アリールベンゾイミダゾールがヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして記述された。特許文献１を参照。しかしながら、それでも価値有る製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ４受容体モジュレーターが必要とされているままである。
【特許文献１】国際特許出願公開番号２００５／００７０５５０Ａ１
【非特許文献１】Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ、Ｗ．−Ｐ．他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２００４、５（１１）、１１７４−１１８３
【非特許文献２】ｄｅ Ｅｓｃｈ、Ｉ．Ｊ．Ｐ．他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５、２６（９）、４６２−４６９）
【非特許文献３】Ｌｉｕ、Ｃ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）、４２０−４２６
【非特許文献４】Ｍｏｒｓｅ、Ｋ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９６（３）、１０５８−１０６６
【非特許文献５】Ｈｏｆｓｔｒａ、Ｃ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５（３）、１２１２−１２２１
【非特許文献６】Ｌｉｐｐｅｒｔ、Ｕ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４、１２３（１）、１１６−１２３
【非特許文献７】Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｄ．他、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００４、２０（３）、２６７−２７７）
【非特許文献８】Ｇａｎｔｎｅｒ、Ｆ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３（１）、３００−３０７
【非特許文献９】Ｉｋａｗａ、Ｙ．他、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５、２８（１０）、２０１６−２０１８
【非特許文献１０】Ｌｉｎｇ、Ｐ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（１）、１６１−１７１
【非特許文献１１】Ｃｏｇｅ、Ｆ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１、２８４（２）、３０１−３０９
【非特許文献１２】Ｔｈｕｒｍｏｎｄ、Ｒ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３０９（１）、４０４−４１３
【非特許文献１３】Ｋｉｒｂｙ、Ｊ．Ｇ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８７、１３６（２）、３７９−３８３
【非特許文献１４】Ｃｒｉｍｉ、Ｅ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１、１４４（６）、１２８２−１２８６
【非特許文献１５】Ａｍｉｎ、Ｋ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（６）、２２９５−２３０１
【非特許文献１６】Ｇａｕｖｒｅａｕ、Ｇ．Ｍ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６１（５）、１４７３−１４７８
【非特許文献１７】Ｋａｓｓｅｌ、Ｏ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２００１、３１（９）、１４３２−１４４０
【非特許文献１８】Ｆｏｋｋｅｎｓ、Ｗ．Ｊ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ １９９２、２２（７）、７０１−７１０
【非特許文献１９】Ｓｌａｔｅｒ、Ａ．他、Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．１９９６、１１０、９２９−９３３
【非特許文献２０】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ、Ｍ．他、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ２００２、２２（１−４）、４３１−４４８
【非特許文献２１】Ｂｕｃｋｌａｎｄ、Ｋ．Ｆ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３、１４０（６）、１１１７−１１２７
【非特許文献２２】Ｇｕｔｚｍｅｒ、Ｒ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５、１７４（９）、５２２４−５２３２
【非特許文献２３】Ｍａｓｈｉｋｉａｎ、Ｖ．Ｍ．他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１０１（６、Ｐａｒｔ １）、７８６−７９２
【非特許文献２４】Ｋｒｕｇ、Ｎ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（１）、１０５−１１１
【非特許文献２５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａ、Ｋ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０７（３）、１０７２−１０７８
【非特許文献２６】Ｖａｒｇａ、Ｃ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５２２（１−３）、１３０−１３８
【非特許文献２７】Ｂｅｌｌ、Ｊ．Ｋ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（２）、３７４−３８０
【非特許文献２８】Ｇａｌｌｉｎ、Ｊ．Ｉ．；Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ、Ｒ．、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ、第３版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９９
【非特許文献２９】Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ、Ｖ．他、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｖｅｒ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔｕｄｅｎｔｓ）；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９５
【非特許文献３０】Ｃｅｃｉｌ他、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１８版；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、１９８８
【非特許文献３１】Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．
【非特許文献３２】Ｎａｔｈａｎ、Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８４６−８５２
【非特許文献３３】Ｔｒａｃｅｙ、Ｋ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８５３−８５９
【非特許文献３４】Ｃｏｕｓｓｅｎｓ、Ｌ．Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８６０−８６７
【非特許文献３５】Ｌｉｂｂｙ、Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０、８６８−８７４
【非特許文献３６】Ｂｅｎｏｉｓｔ、Ｃ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７５−８７８
【非特許文献３７】Ｗｅｉｎｅｒ、Ｈ．Ｌ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７９−８８４
【非特許文献３８】Ｃｏｈｅｎ、Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８８５−８９１
【非特許文献３９】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２００２、８（１１）、１２１１−１２１７
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
ここに、特定のベンゾイミダゾール−２−イルピリジンがヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする活性を有することを見いだした。
【００１５】
本発明は、１つの一般的面において、下記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１】
【００１７】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
で表される化合物に関する。
【００１８】
本発明はまた下記のいずれにも関する：式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物。
【００１９】
他の態様における式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の詳細な説明に記述または例示する種から選択した化合物である。
【００２０】
さらなる一般的面において、本発明は、各々が（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物に関する。
【００２１】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物および前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で投与することを含んで成る。本発明の方法の好適な特定態様における病気、障害または病状は炎症である。本明細書に示す炎症は、ヒスタミンが放出される結果として発症する反応を指し、そのような放出は少なくとも１種の刺激によって引き起こされる。そのような刺激の例は免疫刺激および非免疫刺激である。
【００２２】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法に向けたものであり、この方法は、ヒスタミンＨ４受容体を有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物およびこれらの塩の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。
【００２３】
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２４】
発明の詳細な説明
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２５】
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る”を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２６】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号“／”で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２７】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって生じる）。具体的アルケニル基には、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロポ−２−エニル、ヘキソ−２−エニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２８】
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００２９】
【化２】
【００３０】
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３から１２個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００３１】
【化３】
【００３２】
用語“ヘテロアリール”は、複素環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３３】
【化４】
【００３４】
当技術分野の技術者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３５】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３６】
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。
【００３７】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた当技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろう前記所定値の近似値［実験および／または測定条件による前記所定値の相当値および近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なると示さない限り、質量比を指す。
【００３８】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプイソメリック形態（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）およびこれらの混合物を表すことを意図する。
【００３９】
その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプイソマー（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００４０】
本明細書で化学物質を言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の前記化学物質および（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で前記化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つを言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）およびＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤または他のある種の固体状の製薬学的組成物または製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するか或は媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ−をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、“ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に接触させる”などの如き表現は、そのような接触を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに前記物質を接触させることを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも前記同じ媒体中に存在することで前記物質がＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）および／またはＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）［ここで、下つき文字“（ａｑ）”は化学および生化学における通常の意味に従って“水性”を表す］などの如き種に接触すると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員および当該化合物が入っている媒体中で公知様式に従って相互作用または変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用および変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化および脱プロトンが含まれる。別の例として、双性イオンが双性イオン形態で存在するとして明確には命名しないとしても双性イオンを形成することが知られている化合物を言及することで双性イオン化合物を本明細書に包含させる。双性イオン、双性イオン類およびこれらの同義語である双性イオン化合物などの用語は良く知られておりかつ定義されている科学的名称の標準的組の一部である標準的ＩＵＰＡＣ承認名である。これに関して、化合物のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書は双性イオンの名称に名称識別ＣＨＥＢＩ：２７３６９を割り当てている（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｃｈｅｂｉ／ｉｎｉｔ．ｄｏのオンラインバージョンを参照）。一般に良く知られているように、双性イオンまたは双性イオン化合物は、符号が反対の形式的単位電荷を有する中性の化合物である。そのような化合物は時には用語“内塩”と呼ばれる。他の源はそのような化合物を“二極性イオン”と呼んでいるが、更に他の源は後者の用語は誤った名称であると見なしている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨで表されかつこれはある媒体（このケースでは中性媒体）中に双性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ−の形態で存在する。双性イオン、双性イオン化合物、内塩および二極性イオンは、如何なるケースでも当技術分野の通常の技術者がそのように理解するであろうように、それらの用語の充分に確立された公知意味として本発明の範囲内である。本発明の化合物に関連した双性イオン化合物の構造を本明細書には明確に示さない、と言うのは、当技術分野の通常の技術者が理解するであろう態様の各々および全てを命名する必要はないからである。しかしながら、それらも本発明の態様の一部である。本明細書ではそれに関してさらなる例を示さない、と言うのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用および変換は当技術分野の通常の技術を持つ如何なる人にも公知であるからである。
【００４１】
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識付き化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００４２】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００４３】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありかつ置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；の選択および前記選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の態様を指す。より短い用語“Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つでありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ１−１１、Ｘ１、Ｘ２およびｎおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００４４】
その上、いずれかの員または置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の態様は、独立して解釈するその挙げる割り当ておよびこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである；そしてＳｅｘａｍｐｌｅがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである；本発明の態様を指す。より短い用語“ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ１−１１、Ｘ１、Ｘ２およびｎおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００４５】
用語“Ｃｉ−ｊ”（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉおよびｊを包含）までの炭素員数の各々および全てが独立し実現される本発明の態様を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１−３は独立して１個の炭素員（Ｃ１）を有する態様、２個の炭素員（Ｃ２）を有する態様および３個の炭素員（Ｃ３）を有する態様を指す。
【００４６】
用語Ｃｎ−ｍアルキルは、直鎖であるか或は分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ＜Ｎ＜ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪酸鎖を指す。
【００４７】
本明細書に示す如何なる二置換もいろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換-Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００４８】
この上で行った割り当ておよび用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の態様を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な態様の各々および全てを言及することを意味すると理解する。
【００４９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１−４は各々独立してＨ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、メトキシカルボニルまたはベンゾイルである。
【００５０】
いくつかの態様において、ｎは１である。
【００５１】
いくつかの態様において、ＺはＮまたはＣＨである。さらなる態様において、ＺはＣＨである。
【００５２】
いくつかの態様において、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、エチル、ＣＦ３またはシクロブチルである。さらなる態様において、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨまたはメチルである。
【００５３】
いくつかの態様において、Ｒ６はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。さらなる態様において、Ｒ６はＨまたはメチルである。
【００５４】
いくつかの態様において、Ｒ７は各々Ｈである。
【００５５】
いくつかの態様において、Ｒ８はＨである。
【００５６】
いくつかの態様において、Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨまたはメチルである。さらなる態様において、Ｒ９およびＲ１０は両方ともＨである。
【００５７】
いくつかの態様において、Ｒ１１はメチルである。
【００５８】
本発明は、また、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、好適にはこの上に記述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩も包含する。
【００５９】
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。製薬学的に許容される塩の例は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。典型的な製薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅｓ）、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００６０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００６１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００６２】
本発明は、また、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００６３】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００６４】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明の典型的なエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００６５】
また、製薬学的に有効な代謝産物を本発明の方法で用いることも可能である。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有効な代謝産物の測定は当技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
【００６６】
本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物（集合的に“薬剤”）はヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。本薬剤はヒスタミンＨ４受容体のモジュレーションが媒介する病状、病気または障害、例えば本明細書に記述するそれらなどを治療または予防する本発明の方法で使用可能である。従って、本発明に従う薬剤は抗炎症薬として使用可能である。症状または病気状態を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
【００６７】
従って、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば炎症などに苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する目的で本明細書に記述する製薬学的薬剤を用いる方法に関する。
【００６８】
好適な態様では、本発明の薬剤を炎症を治療する目的で投与する。炎症はいろいろな病気、障害または疾患、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患（以下により具体的に示す疾患および病気を包含）などに関連している可能性がある。炎症の発症および進化に関して、炎症性疾患または炎症が媒介する病気または疾患には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。
【００６９】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な炎症の例となる種類には、多数の疾患、例えばアレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒（蕁麻疹）、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病および狼瘡の中のいずれか１つが原因で起こる炎症が含まれ、それらは病気のある段階で炎症が過度であるか長期に渡ることを特徴とする。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群が含まれる。
【００７０】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な掻痒には、アレルギー性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎および蕁麻疹）および他の代謝障害（例えば慢性腎不全、肝胆汁うっ滞および糖尿病）の症状である掻痒が含まれる。
【００７１】
別の好適な態様では、本発明の薬剤をアレルギー、喘息、自己免疫病または掻痒を治療する目的で投与する。
【００７２】
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の薬剤または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ４受容体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を逆転させること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
【００７３】
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、指定の病気、障害または疾患に関してそのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。本発明の薬剤の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験などでか或は常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。例となる用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００７４】
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００７５】
加うるに、本発明の薬剤を前記疾患の治療で追加的活性化合物と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的化合物を式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される薬剤とは個別であるが一緒に投与してもよいか、或はそのような薬剤を本発明に従う製薬学的組成物に追加的有効成分として含有させることも可能である。典型的な態様における追加的活性化合物は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であることが知られているか或は確認された化合物、例えば別のヒスタミンＨ４受容体モジュレーターまたは個々の疾患、障害または病気に関連した別の標的に対して有効な化合物などである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明に従う薬剤が示す効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、或は本発明に従う薬剤の必要量を低下させることができる。
【００７６】
標的受容体をモジュレートすることを言及する時の“有効な量”は、そのような受容体が示す活性に影響を与えるに充分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常規の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体のモジュレーションはいろいろな設定（検定を包含）で用いるに有用である。
【００７７】
本発明の薬剤を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
【００７８】
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で製薬学的薬剤の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００７９】
１投与単位以上の製薬学的薬剤を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当技術分野の技術者に公知であるか或は利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所または眼経路などでか或は吸入によって投与してもよい。
【００８０】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
【００８１】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本薬剤を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００８２】
経口錠剤に本薬剤および他の任意の有効成分を含有させてもよく、それらを適合し得る製薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が典型的な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００８３】
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、有効成分を水、油、例えば落花生油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００８４】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或は使用前に水または他の適切な媒体で再構成する凍結乾燥品であってもよいか或は再構成する乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
【００８５】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００８６】
局所投与の場合には、本薬剤を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００８７】
本発明の方法では、別法として、薬剤を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００８８】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な好適な薬剤の例を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）または式（ＩＩ）を言及する時に定義した如くである。
【００８９】
当技術分野の技術者は、以下の示すスキームではＲ１１を適切な窒素保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）などに置き換えてもよくそして合成の後の段階でその保護基に置換を受けさせてもよいことを理解するであろう。
【００９０】
【化５】
【００９１】
スキームＡを参照して、アミンＡ２は商業的に入手可能であるか或はそれの調製を酸Ａ１またはアルコールＡ３を用いて実施する。酸Ａ１とアミンＲ６ＮＨ２のカップリングを活性化剤、例えばジシクロヘキシル−カルボジイミド、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはカルボニルジイミダゾールの存在下の溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦなど中で起こさせることで相当するアミドを生じさせる（示していない）。別法として、酸Ａ１に活性化を受けさせることで相当する酸クロライドを生じさせた後、それをアミンＲ６ＮＨ２と適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばＤＣＭまたはＴＨＦなど中で反応させる。その結果として得たアミドに還元を適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４などを用いて溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることでアミンＡ２を生じさせる。アルコールＡ３に活性化を適切な方法を用いて受けさせることで例えばハロゲン化アルキルまたはトシル酸アルキルなどを生じさせる。Ｒ６ＮＨ２による置換を適切な塩基、例えばＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばＤＣＭまたはＴＨＦなど中で起こさせることでアミンＡ２を生じさせる。別法として、アミンＡ２の調製をアルコールＡ３とフタルイミドまたは適切なアミノ代理物を光延条件下で反応させることでも実施する。フタルイミドを用いた場合、ヒドラジンを用いた処理で遊離アミンを生じさせる。
【００９２】
【化６】
【００９３】
スキームＢを参照して、アミンＡ２とピリジンＢ１（これは商業的に入手可能であるか或はこれの製造を一般的方法を用いて実施する）を溶媒、例えばピリジン、ＤＭＦ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨまたはこれらの混合物など中でほぼ室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で反応させるか或は密封型管内で約１２０℃以下の温度で反応させる。２−アミノピリジンＢ２からアルデヒドＢ３を生じさせる変換をＹ置換基に適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いた還元を受けさせることで実施する。Ｙがエステル基の場合には、還元によってアルデヒドＢ３または相当するアルコール（示していない）が生じる。アルコールが生じる場合、適切な酸化剤、例えばＭｎＯ２、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）またはＳｗｅｒｎ条件などを用いた酸化を実施することでアルデヒドＢ３を生じさせる。アルデヒドＢ３と適切に置換されているジアミンＢ４の縮合を脱水剤、例えばＮａＨ２Ｓ２Ｏ５などの存在下の溶媒、例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨまたはこれらの混合物など中でほぼ室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で起こさせることでＲ７の各々がＨである式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００９４】
【化７】
【００９５】
スキームＣを参照して、酸Ａ１またはアルコールＡ３と２−アミノピリジンＣ１のカップリングをスキームＡに記述した方法を用いて起こさせることでアミドおよびアミンＣ２を生じさせることができる。化合物Ｃ２に処理をスキームＢに記述したようにして受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００９６】
式（ＩＩ）で表される化合物の調製をピリジンＢ１の代わりにＮ−オキソ類似物である２−クロロ−１−オキシ−イソニコチノニトリルを用いる以外は式（Ｉ）で表される化合物に関して示した方法と同様な方法を用いて実施する。
【００９７】
追加的合成方法が米国特許出願公開２００５／００７０５５０Ａ１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００９８】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体としてか或はラセミ混合物または鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得られる可能性がある。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、異性体に通常方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いた分離を受けさせることができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、当技術分野の技術者に公知の通常の分離方法を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、または誘導体化でジアステレオマー付加体を生じさせた後に分離を行うことが含まれ得る。
【００９９】
以下の実施例は本発明の面およびいろいろな好適な態様を更に例示する目的で示すものである。
【０１００】
実施例
化学：
以下の実施例に記述する化合物および相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験および分析プロトコルに従った。
【０１０１】
特に明記しない限り、反応混合物を室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を“乾燥”させる場合、それらを一般に乾燥剤、例えばＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４などで乾燥させる。混合物、溶液および抽出液に“濃縮”を受けさせる場合、それらに濃縮を典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせた。
【０１０２】
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２．５ｃｍ ｘ ７．５ｃｍ ２５０μｍまたは５．０ｃｍ ｘ １０．０ｃｍ ２５０μｍのシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用薄層クロマトグラフィーをＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ ０．５ｍｍプレート（２０ｃｍ ｘ ４ｃｍの濃縮ゾーンが備わっている）を用いて実施した。
【０１０３】
順相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を特に明記しない限りシリカゲル（ＳｉＯ２）を用いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭで溶離させることで実施した。反応混合物を処理無しにＳｉＯ２カラムに充填した。
【０１０４】
逆相ＨＰＬＣをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）カラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ １１００を用いて実施した。検出をλ＝２３０、２５４および２８０ｎｍで実施した。流量を１ｍＬ／分にして１０から９９％のアセトニトリル／水（トリフルオロ酢酸が０．０５％）に５．０分かけて至らせる勾配をかけた。別法として、ＨＰＬＣをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ、３０ ｘ １００ｍｍ）カラムが備わっているＤｉｏｎｅｘ ＡＰＳ２０００ ＬＣ／ＭＳを用いて実施し、流量を３０ｍＬ／分にして５から１００％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ）に１６．３分かけて至らせる勾配をかけた。
【０１０５】
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算した質量は正確な質量に相当する。
【０１０６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１０７】
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて得た。
【実施例１】
【０１０８】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１０９】
【化８】
【０１１０】
段階Ａ；４−（２−メチルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１１．６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩酸１−（３−ジメチルプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ；３．３５ｇ、１７．４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；２．３６ｇ、１７．４ミリモル）およびＭｅＮＨ２（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２Ｍ；８．７４ｍＬ、１７．４ミリモル）を加えた。１８時間後の混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＣＨＣｌ３（２ Ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで３．０２ｇ（９６％）の黄色油を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、２７０．１９；ｍ／ｚ測定値：２７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
段階Ｂ；メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
４−（２−メチルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１１．１ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４ペレット（１．６９ｇ、４．４７ミリモル）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌した後、７０℃に４時間加熱した。その混合物を０℃に冷却した後、水（１．７ｍＬ）、１０％ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）そして水（１．７ｍＬ）を用いて反応を逐次的に消滅させた（ゆっくり）。その結果として得たスラリーをケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで１．６ｇ（８５％）の生成物を黄色油として得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２、１７０．１８；ｍ／ｚ測定値：１７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
段階Ｃ；６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ニコチノニトリル．
６−クロロ−ニコチノニトリル（３２２ｍｇ、２．３３ミリモル）とメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（０．４００ｇ、２．５６ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を密封型管に入れて１００℃に４時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、濃縮することで粗生成物を得て、それをＦＣＣで精製することで２６０ｍｇ（４１％）の表題の化合物を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．１６（ｍ、８Ｈ）、０．９３−０．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０１１３】
段階Ｄ；６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−カルボアルデヒド．
６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ニコチノニトリル（１１５ｍｇ、０．４２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれに水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ；０．８５ｍＬ、０．８５ミリモル）を滴下した。その混合物を室温になるまで１時間かけて温めた。１ＭのＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を用いて反応を消滅させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）および飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を激しく撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗生成物（１１７ｍｇ）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ、２７５．２０；ｍ／ｚ測定値：２７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
段階Ｅ；［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１１７ｍｇ、０．４３ミリモル）と３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（６４ｍｇ、０．４７ミリモル）とＮａ２Ｈ２Ｓ２Ｏ５（１０６ｍｇ、０．５５ミリモル）をＤＭＦ（０．２５Ｍ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物をＦＣＣで精製することで７２ｍｇ（４３％）の表題の化合物を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５、３９１．２７；ｍ／ｚ測定値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ、５Ｈ）。
【０１１５】
以下の実施例２−１０に示す化合物の調製を実施例１に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例２】
【０１１６】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１１７】
【化９】
【０１１８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５、３９５．２５；ｍ／ｚ測定値：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３４−１．１１（ｍ、５Ｈ）。
【実施例３】
【０１１９】
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２０】
【化１０】
【０１２１】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５、３８３．１９；ｍ／ｚ測定値：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．１９（ｍ、５Ｈ）。
【実施例４】
【０１２２】
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５、４０５．２９；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．２７−１．０７（ｍ、５Ｈ）。
【実施例５】
【０１２５】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２６】
【化１２】
【０１２７】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ５、３８１．２３；ｍ／ｚ測定値：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．１８（ｍ、５Ｈ）。
【実施例６】
【０１２８】
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２９】
【化１３】
【０１３０】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５、３９７．２１；ｍ／ｚ測定値：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９６−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．００（ｍ、０．５Ｈ）、７．００−６．７４（ｍ、０．５Ｈ）、６．３９−６．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．２７−０．９４（ｍ、５Ｈ）。
【実施例７】
【０１３１】
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１３２】
【化１４】
【０１３３】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ、３７９．２４；ｍ／ｚ測定値：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．２２（ｍ、５Ｈ）。
【実施例８】
【０１３４】
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル．
【０１３５】
【化１５】
【０１３６】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２、４０７．２３；ｍ／ｚ測定値：４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．２３（ｍ、５Ｈ）。
【実施例９】
【０１３７】
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０１３８】
【化１６】
【０１３９】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６、３９８．２０；ｍ／ｚ測定値：３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．４５−６．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１１−６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８０−１．６２（ｍ、１７Ｈ）、１．５６−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１４０】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０１４１】
【化１７】
【０１４２】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ６、３８２．２３；ｍ／ｚ測定値：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．３８（ｍ、１３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１１】
【０１４３】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１４４】
【化１８】
【０１４５】
段階Ａ；６−ブロモ−５−メチル−ニコチノニトリル．
２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（１．４８ｇ、５．８９ミリモル）をジエチルエーテル（６５ｍＬ）に入れることで生じさせた-７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；２．５９ｍＬ、６．４８ミリモル）を滴下した。４０分後にシアン化ｐ−トルエンスルホニル（１．１７ｇ、６．４９ミリモル）を加えた後、その混合物を０℃に温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで３１０ｍｇ（２７％）の白色固体を得た。
【０１４６】
段階Ｂ；［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
表題の化合物の調製を６−ブロモ−５−メチル−ニコチノニトリルを用いて実施例１の段階Ｃ−Ｅに記述した方法と同様な方法で実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５、３９５．２５；ｍ／ｚ測定値：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．１９（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１２】
【０１４７】
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１４８】
【化１９】
【０１４９】
表題の化合物の調製を実施例１１に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５、３９９．２２；ｍ／ｚ測定値：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、３．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１３】
【０１５０】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１５１】
【化２０】
【０１５２】
段階Ａ；４−｛３−［（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
６−イソプロピルアミノ−ニコチノニトリル（０．５０ｇ、３．１１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨ（鉱油中６０％；０．１９ｍｇ、４．６６ミリモル）を加えた。１時間後に４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．１１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて滴下した。１８時間後の混合物をＣＨＣｌ３で希釈した後、水（１ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１６０ｍｇ（２７％）得た。
【０１５３】
段階Ｂ；６−｛イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−カルボアルデヒド．
４−｛３−［（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１６ｍｇ、０．４１ミリモル）を蟻酸（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。３０分後の混合物を水で希釈した後、ＣＨＣｌ３を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それを直ちにジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。その溶液にホルムアルデヒド（１ｍＬ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．４３ｍｇ、２．０５ミリモル）を加えた。３０分後の混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で消滅させた後、ＣＨＣｌ３（２ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）させた後、濃縮した。その粗残留物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１６０ｍｇの生成物を得て、それをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ；１．０３ｍＬ、１．０３ミリモル）で処理した。その混合物を室温になるまで１時間かけて温めた後、１ＭのＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）および飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を激しく撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗生成物（６５ｍｇ）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ、１１Ｈ）。
【０１５４】
段階Ｃ；［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
表題の化合物（１２ｍｇ、４０％）の調製を実施例１の段階Ｅのパート２に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ、１１Ｈ）。
【実施例１４】
【０１５５】
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミンの塩酸塩．
【０１５６】
【化２１】
【０１５７】
段階Ａ；２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−１−オキシ−イソニコチノニトリル．
表題の化合物（０．０６ｇ、２１％）の調製を２−クロロ−１−オキシ−イソニコチノニトリルおよびメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンを用いて実施例１の段階Ｃと同様な方法で実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．００（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．１３（ｍ、７Ｈ）。
【０１５８】
段階Ｂ；２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−イソニコチノニトリル．
２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−１−オキシ−イソニコチノニトリル（０．１７ｇ、０．５６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに炭素に１０％担持されているパラジウム（１０モル％）を加えた。その混合物に真空排気を受けさせた後、それを１気圧の水素下に３時間置いた。その混合物をケイソウ土に通して濾過し、濃縮した後、その粗残留物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで０．１５ｇ（９４％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４、２８６．２２；ｍ／ｚ測定値：２８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
段階Ｃ．表題の化合物（０．０３ｇ、３２％）の調製を２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−イソニコチノニトリルを用いて実施例１の段階Ｄ−Ｅと同様にして実施した。得た遊離塩基をＤＣＭで希釈した後、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ；１当量）で処理した。その結果として得た混合物に濃縮を受けさせることで塩酸塩を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４、４０５．２９；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２０（ｍ、７Ｈ）。
【実施例１５】
【０１６０】
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１６１】
【化２２】
【０１６２】
段階Ａ；２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン．
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オール（３．９６ｇ、２３．１ミリモル）とフタルイミド（３．４０ｇ、２３．１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１０．０ｇ、３４．７ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に入れてこれに０℃でアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（６．９５ｇ、３４．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れて加えた。その混合物を室温に温めて２４時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をＦＣＣで精製することで２．６７ｇ（３８％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、３００．１８；ｍ／ｚ測定値：３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
段階Ｂ；４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミン．
２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２．６７ｇ、８．８９ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに過剰量の水加ヒドラジン（１５ｍＬ）を加えた。１８時間後の混合物を濾過した後、その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物にＣＨＣｌ３（３ ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして濃縮することで１．３６ｇ（９０％）の黄色油を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１６４】
段階Ｃ；［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｃ−Ｅに示した如くであるが、段階Ｃでエタノールの代わりにピリジンを用いることで実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５、３７７．２６；ｍ／ｚ測定値：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．１４（ｍ、５Ｈ）。
【０１６５】
実施例１６−１８に示す化合物の調製を実施例１５に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例１６】
【０１６６】
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１６７】
【化２３】
【０１６８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５、３９５．２５；ｍ／ｚ測定値：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０１６９】
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１７０】
【化２４】
【０１７１】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５、４１１．２２；ｍ／ｚ測定値：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．１８（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１８】
【０１７２】
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１７３】
【化２５】
【０１７４】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５、３９１．２７；ｍ／ｚ測定値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１９】
【０１７５】
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン．
【０１７６】
【化２６】
【０１７７】
段階Ａ；２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン．
１−メチル−［１，４］ジアゼパン（９．０ｇ、７８．３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．３ｍＬ、４９ミリモル）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１４ｇ、４９．０ミリモル）を加えた。その混合物を５０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後の混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ）に続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで６．０ｇ（２４％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３１５．１９；ｍ／ｚ測定値：３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
段階Ｂ；４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミン．
２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．１４ｍＬ、０．０１モル）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水加ヒドラジン（３．１４ｍＬ、０．１０ミリモル）を加えた。３時間後の混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＣＨＣｌ３（３ｘ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで１．１５ｇ（６２％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１０Ｈ２３Ｎ３、１８５．１９；ｍ／ｚ測定値：１８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
段階Ｃ；２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミノ］−イソニコチノニトリル．
６−クロロ−ニコチノニトリル（０．１６ｇ、１．１３ミリモル）と４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミン（０．２１ｇ、１．１３ミリモル）をピリジン（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて１８時間加熱した。その混合物に濃縮を受けさせることで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで１００ｍｇ（３１％）得た。
【０１８０】
段階Ｄ．表題の化合物（０．０５ｍｇ、２３％）の調製を２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミノ］−イソニコチノニトリルを用いて実施例１の段階Ｃ−Ｄと同様にして実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ６、４１０．２６；ｍ／ｚ測定値：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、８Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２０】
【０１８１】
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０１８２】
【化２７】
【０１８３】
段階Ａ；２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−イソニコチン酸エチルエステル．
２−アミノ−イソニコチン酸エチルエステル（１．６６ｇ、１０．０ミリモル）とピリジン（０．２５ｍＬ、３．００ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに４−（３−クロロカルボニル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．８９ｇ、１０．０ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れて滴下した。１時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈洗浄した後、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．３４ｇ（３２％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０１８４】
段階Ｂ；４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−イソニコチン酸エチルエステル（５．４２ｇ、１２．９ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＢＨ４（１．４７ｇ、３８．８ミリモル）を加えた。その混合物を５５℃に１８時間加熱し、室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応をゆっくり消滅させた。その混合物にＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで２．８０ｇ（５７％）の生成物を得て、それを精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．０７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１１−０．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｃ；４−｛３−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．２９ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｎＯ２（４．６０ｇ、５３．０ミリモル）を分割して８時間かけて加えた。その混合物をケイソウ土に通して濾過した。その濾液を濃縮した後、直ちにＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、その溶液の一部（１９３ｍｇ、０．５１ミリモルの４−［３−（４−ホルミル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに相当）に処理を実施例１の段階Ｅのパート２に記述した条件と同様な条件下で受けさせることで粗生成物を得て、それを次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１４−０．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｄ；Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
４−｛３−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後の混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で消滅させた後、ＣＨＣｌ３を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それを直ちにジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。その溶液にホルムアルデヒド（０．２０ｍＬ、２．５０ミリモル）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．５０ｇ、２．５０ミリモル）を加えた。３０分後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した後、ＣＨＣｌ３（２ ｘ １５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで２９ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ、４０９．２３；ｍ／ｚ測定値：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．１９（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２１】
【０１８７】
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０１８８】
【化２８】
【０１８９】
表題の化合物の調製を実施例２０に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ、４０５．２５；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．２３（ｍ、５Ｈ）。
【０１９０】
実施例２２−３８に示す化合物の調製をこの上に示した実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例２２】
【０１９１】
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル．
【０１９２】
【化２９】
【０１９３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．１７（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２３】
【０１９４】
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１９５】
【化３０】
【０１９６】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５、３６３．２４；ｍ／ｚ測定値：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０１９７】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１９８】
【化３１】
【０１９９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１７−０．８５（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２５】
【０２００】
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２０１】
【化３２】
【０２０２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２−０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．０４−−０．１４（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２６】
【０２０３】
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２０４】
【化３３】
【０２０５】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ５、４０１．１８；ｍ／ｚ測定値：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０２０６】
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２０７】
【化３４】
【０２０８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５、３９１．２７；ｍ／ｚ測定値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例２８】
【０２０９】
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２１０】
【化３５】
【０２１１】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５、３９９．２２；ｍ／ｚ測定値：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例２９】
【０２１２】
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２１３】
【化３６】
【０２１４】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ５、３８５．２１；ｍ／ｚ測定値：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３０】
【０２１５】
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン．
【０２１６】
【化３７】
【０２１７】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ、４５３．２５；ｍ／ｚ測定値：４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３１】
【０２１８】
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２１９】
【化３８】
【０２２０】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５、３８３．１９；ｍ／ｚ測定値：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３２】
【０２２１】
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２２２】
【化３９】
【０２２３】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５、３６７．２２；ｍ／ｚ測定値：３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３３】
【０２２４】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０２２５】
【化４０】
【０２２６】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６、３７８．２５；ｍ／ｚ測定値：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３４】
【０２２７】
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０２２８】
【化４１】
【０２２９】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６、３７８．２５；ｍ／ｚ測定値：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３５】
【０２３０】
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０２３１】
【化４２】
【０２３２】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ、４０５．２５；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０２３３】
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０２３４】
【化４３】
【０２３５】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ、４１１．１８；ｍ／ｚ測定値：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３７】
【０２３６】
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２３７】
【化４４】
【０２３８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５、４１９．３０；ｍ／ｚ測定値：４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３８】
【０２３９】
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０２４０】
【化４５】
【０２４１】
生物学的試験：
組換え型ヒトヒスタミンＨ４受容体を用いた結合検定
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒを用いた過渡的トランスフェクションを受けさせた後、それを１５０ｃｍ２の組織培養皿内で増殖させた。細胞を食塩水溶液で洗浄し、細胞掻器で掻き落とした後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分）で集めた。その細胞沈澱物を２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れてポリトロン組織ホモジナイザー（ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を高速で用いて１０秒間均一にすることで細胞膜を調製した。ホモジネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００ ｘ ｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的な沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れて再び懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５-７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１０，０００ｎＭ）の存在有り無しでインキュベートした。インキュベーションを室温で４５分間実施した。膜をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを用いた迅速濾過で収穫した後、氷で冷却しておいた５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌで４回洗浄した。次に、フィルターを乾燥させ、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合した後、放射能の計数を実施した。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を用いて、上述した反応物をいろいろな濃度の阻害剤または試験すべき化合物の存在下でインキュベートすることを通して、他の化合物が示す結合親和性および結合している３Ｈ−リガンドを追い出す能力を測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合検定では、Ｋｉ値の計算を実験的に測定した５ｎＭのＫＤ値および５ｎＭのリガンド濃度を基にしてＹ．−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２（２３）：３０９９-３１０８）：Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））に従うことで行った。この検定試験を受けさせた化合物が示した結果を、得た結果の平均値の１０ｎＭ未満を四捨五入した値として表１に示す。
【０２４２】
【表１】
【０２４３】
実施例を言及することで本発明を例証してきたが、本発明をこの上で行った詳細な説明に限定することを意図するものでないと理解する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のベンゾイミダゾール−２−イルピリジン、これらを含有させた製薬学的組成物、およびそれらをヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気状態、障害および疾患の治療で用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ４受容体（Ｈ４Ｒ）は最も最近同定されたヒスタミン受容体である（論評に関しては非特許文献１、２を参照）。この受容体は骨髄および脾臓に存在しかつ好酸球、好塩基球、肥満細胞（非特許文献３、４、５、６、７）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞（非特許文献８）、樹状細胞および関節リウマチ患者から得たヒト滑膜細胞（非特許文献９）に発現する。しかしながら、好中球および単球における発現はあまり明確ではない（非特許文献１０）。受容体の発現は少なくともある程度ではあるがいろいろな炎症性刺激によって制御され（非特許文献１１、４）、このように、Ｈ４受容体の活性化が炎症反応に影響を与えることは裏付けされている。Ｈ４受容体は免疫担当細胞上に優先的に発現することから、それは免疫反応中にヒスタミンが示す調節機能と密に関係している。
【０００３】
ヒスタミンが免疫および自己免疫病に関連して示す生物学的活性はアレルギー反応およびそれの有害な影響、例えば炎症などと密に関連している。炎症反応を引き起こすイベントには、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染および異物の侵入が含まれる。そのような炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、発汗、機能低下またはそれらの組み合わせを伴うことを特徴とする。
【０００４】
肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）が起こるとヒスタミンが放出されそして最初にヒスタミンによってモジュレートされる膨疹および発赤反応で特徴づけ可能な炎症反応がもたらされる。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫（例えば化学的）刺激によって肥満細胞の活性化、動員および脱顆粒が引き起こされ得る。肥満細胞が活性化するとアレルギー性炎症反応が始まり、それによって今度は炎症反応を更に助長する他のエフェクター細胞の動員が引き起こされる。ヒスタミンによってマウス肥満細胞の走化性が誘発されることが示された（非特許文献５）。Ｈ４受容体ノックアウトマウスから得た肥満細胞を用いると走化性は生じない。その上、その反応はＨ４特異的拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない（非特許文献５、非特許文献１２）。また、肥満細胞が生体内でヒスタミンに向かって移動することも調査され、その移動がＨ４受容体に依存することが示された（非特許文献１２）。肥満細胞の移動がアレルギー性鼻炎および肥満細胞数の増加が見られるアレルギーである役割を果たしている可能性がある（非特許文献１３、１４、１５、１６、１７）。加うるに、肥満細胞がアレルゲンに反応すると鼻粘膜の上皮層に再分配されることも知られている（非特許文献１８、１９）。そのような結果は、肥満細胞の走化性反応をヒスタミンＨ４受容体が媒介することを示している。
【０００５】
好酸球がヒスタミンに向かう走化性を示し得ることが示された（非特許文献２０、２１、１０）。Ｈ４選択的リガンドを用いることで好酸球のヒスタミン誘発走化性をＨ４受容体が媒介することが示された（非特許文献２１、非特許文献１０）。好酸球をヒスタミンで処置すると細胞表面に発現する接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（ＬＦＡ−１）およびＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）の量が増加する（非特許文献１０）。そのような増加はＨ４受容体の拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ１受容体拮抗薬によってもＨ２受容体拮抗薬によってもＨ３受容体拮抗薬によっても阻止されない。
【０００６】
また、Ｈ４Ｒは樹状細胞およびＴ細胞でもある役割を果たす。ヒト単球由来樹状細胞では、Ｈ４Ｒの刺激によってＩＬ−１２ｐ７０の産生が抑制されかつヒスタミン媒介走化性が促進される（非特許文献２２）。また、Ｈ４受容体がＣＤ８＋ Ｔ細胞である役割を果たすことも報告された。Ｈ４およびＨ２両方の受容体がヒスタミンによって誘発されるヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞からのＩＬ−１６放出を制御することが非特許文献８に示された。アレルゲンまたはヒスタミンによるチャレンジを受けさせた喘息患者の気管支肺胞洗浄液の中にＩＬ−１６が存在することが確認され（非特許文献２３、２４）、このことがＣＤ４＋細胞の移動にとって重要であると考えられる。前記受容体が前記種類の細胞の中でそのような作用を示すことは、適応的免疫反応、例えば自己免疫病で活発になる適応的免疫反応などでそれが重要な役割を果たしていることを示している。
【０００７】
生体内Ｈ４受容体拮抗薬はザイモサン誘発腹膜炎もしくは胸膜炎モデルで好中球増加症を阻止する能力を有する（非特許文献２５、非特許文献１２）。加うるに、Ｈ４受容体拮抗薬は幅広く用いられていて充分に特徴づけられている大腸炎モデルでも活性を示す（非特許文献２６）。このような結果はＨ４受容体拮抗薬が生体内で抗炎症性を示し得ると言った結論を裏付けている。
【０００８】
ヒスタミンが果たす別の生理学的役割は痒みのメディエーターとしての役割であるが、臨床的にはＨ１受容体拮抗薬はあまり有効ではない。最近、また、マウスがヒスタミンに誘発されて引っ掻き傷を作ることにＨ４受容体が関係しているとも考えられている（非特許文献２７）。そのようなヒスタミンの影響はＨ４拮抗薬によって阻止され得る。このような結果は、Ｈ４受容体がヒスタミン誘発痒みに関与し、従ってＨ４受容体拮抗薬は掻痒の治療に肯定的な効果を示すであろうと言った仮定を裏付けている。
【０００９】
Ｈ４受容体をモジュレートすると炎症メディエーターの放出が制御されかつ白血球の動員が抑制させることで、Ｈ４媒介病および疾患を予防および／または治療することが可能になるが、そのような病気および疾患には、アレルギー反応の有害な影響、例えば炎症などが含まれる。本発明に従う化合物はＨ４受容体をモジュレートする特性を有する。本発明に従う化合物は白血球動員を抑制する特性を有する。本発明に従う化合物は抗炎症特性を有する。
【００１０】
炎症が主題の参考書の例には下記が含まれる：１）非特許文献２８、２９、３０および３１。
【００１１】
炎症および炎症に関連した状態に関する背景および論評を論文、例えば下記の如き論文の中に見ることができる：（非特許文献３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９）。
【００１２】
このように、本発明に従う低分子ヒスタミンＨ４受容体モジュレーターは、炎症メディエーターの放出を制御しかつ白血球動員を抑制することで、いろいろな病因の炎症を治療する時に有用であり得、そのような炎症には下記の疾患および病気が含まれる：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患、掻痒および免疫不全疾患。ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害および病状には、本明細書に示すそれらが含まれる。
【００１３】
２−アリールベンゾイミダゾールがヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして記述された。特許文献１を参照。しかしながら、それでも価値有る製薬学的特性を有する効力のあるヒスタミンＨ４受容体モジュレーターが必要とされているままである。
【特許文献１】国際特許出願公開番号２００５／００７０５５０Ａ１
【非特許文献１】Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ、Ｗ．−Ｐ．他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２００４、５（１１）、１１７４−１１８３
【非特許文献２】ｄｅ Ｅｓｃｈ、Ｉ．Ｊ．Ｐ．他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５、２６（９）、４６２−４６９）
【非特許文献３】Ｌｉｕ、Ｃ．他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）、４２０−４２６
【非特許文献４】Ｍｏｒｓｅ、Ｋ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９６（３）、１０５８−１０６６
【非特許文献５】Ｈｏｆｓｔｒａ、Ｃ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５（３）、１２１２−１２２１
【非特許文献６】Ｌｉｐｐｅｒｔ、Ｕ．他、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４、１２３（１）、１１６−１２３
【非特許文献７】Ｖｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｄ．他、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００４、２０（３）、２６７−２７７）
【非特許文献８】Ｇａｎｔｎｅｒ、Ｆ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３（１）、３００−３０７
【非特許文献９】Ｉｋａｗａ、Ｙ．他、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５、２８（１０）、２０１６−２０１８
【非特許文献１０】Ｌｉｎｇ、Ｐ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（１）、１６１−１７１
【非特許文献１１】Ｃｏｇｅ、Ｆ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１、２８４（２）、３０１−３０９
【非特許文献１２】Ｔｈｕｒｍｏｎｄ、Ｒ．Ｌ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３０９（１）、４０４−４１３
【非特許文献１３】Ｋｉｒｂｙ、Ｊ．Ｇ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８７、１３６（２）、３７９−３８３
【非特許文献１４】Ｃｒｉｍｉ、Ｅ．他、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１、１４４（６）、１２８２−１２８６
【非特許文献１５】Ａｍｉｎ、Ｋ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（６）、２２９５−２３０１
【非特許文献１６】Ｇａｕｖｒｅａｕ、Ｇ．Ｍ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６１（５）、１４７３−１４７８
【非特許文献１７】Ｋａｓｓｅｌ、Ｏ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２００１、３１（９）、１４３２−１４４０
【非特許文献１８】Ｆｏｋｋｅｎｓ、Ｗ．Ｊ．他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ １９９２、２２（７）、７０１−７１０
【非特許文献１９】Ｓｌａｔｅｒ、Ａ．他、Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．１９９６、１１０、９２９−９３３
【非特許文献２０】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ、Ｍ．他、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ２００２、２２（１−４）、４３１−４４８
【非特許文献２１】Ｂｕｃｋｌａｎｄ、Ｋ．Ｆ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３、１４０（６）、１１１７−１１２７
【非特許文献２２】Ｇｕｔｚｍｅｒ、Ｒ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５、１７４（９）、５２２４−５２３２
【非特許文献２３】Ｍａｓｈｉｋｉａｎ、Ｖ．Ｍ．他、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１０１（６、Ｐａｒｔ １）、７８６−７９２
【非特許文献２４】Ｋｒｕｇ、Ｎ．他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００、１６２（１）、１０５−１１１
【非特許文献２５】Ｔａｋｅｓｈｉｔａ、Ｋ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０７（３）、１０７２−１０７８
【非特許文献２６】Ｖａｒｇａ、Ｃ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５２２（１−３）、１３０−１３８
【非特許文献２７】Ｂｅｌｌ、Ｊ．Ｋ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（２）、３７４−３８０
【非特許文献２８】Ｇａｌｌｉｎ、Ｊ．Ｉ．；Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ、Ｒ．、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ、第３版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９９
【非特許文献２９】Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ、Ｖ．他、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｖｅｒ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔｕｄｅｎｔｓ）；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９５
【非特許文献３０】Ｃｅｃｉｌ他、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１８版；Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、１９８８
【非特許文献３１】Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．
【非特許文献３２】Ｎａｔｈａｎ、Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８４６−８５２
【非特許文献３３】Ｔｒａｃｅｙ、Ｋ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８５３−８５９
【非特許文献３４】Ｃｏｕｓｓｅｎｓ、Ｌ．Ｍ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８６０−８６７
【非特許文献３５】Ｌｉｂｂｙ、Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０、８６８−８７４
【非特許文献３６】Ｂｅｎｏｉｓｔ、Ｃ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７５−８７８
【非特許文献３７】Ｗｅｉｎｅｒ、Ｈ．Ｌ．他、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８７９−８８４
【非特許文献３８】Ｃｏｈｅｎ、Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４２０（６９１７）、８８５−８９１
【非特許文献３９】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２００２、８（１１）、１２１１−１２１７
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
ここに、特定のベンゾイミダゾール−２−イルピリジンがヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする活性を有することを見いだした。
【００１５】
本発明は、１つの一般的面において、下記の式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【００１６】
【化１】
【００１７】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
で表される化合物に関する。
【００１８】
本発明はまた下記のいずれにも関する：式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグおよび式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物。
【００１９】
他の態様における式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の詳細な説明に記述または例示する種から選択した化合物である。
【００２０】
さらなる一般的面において、本発明は、各々が（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、これらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る製薬学的組成物に関する。
【００２１】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法に向けたものであり、この方法は前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物および前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で投与することを含んで成る。本発明の方法の好適な特定態様における病気、障害または病状は炎症である。本明細書に示す炎症は、ヒスタミンが放出される結果として発症する反応を指し、そのような放出は少なくとも１種の刺激によって引き起こされる。そのような刺激の例は免疫刺激および非免疫刺激である。
【００２２】
別の一般的面において、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法に向けたものであり、この方法は、ヒスタミンＨ４受容体を有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物およびこれらの塩の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。
【００２３】
以下の詳細な説明および本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２４】
発明の詳細な説明
以下に行う用語解説および最後の実施例を包含する以下の説明を参照することで本発明をより詳細に理解することができるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２５】
本明細書で用いる如き用語“包含”、“含有”および“含んで成る”を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２６】
用語“アルキル”は、鎖中の炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。典型的なアルキル基にはメチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号“／”で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２７】
用語“アルケニル”は、鎖中の炭素原子数が２から１２の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基を指す（アルケニル基の二重結合は２個のｓｐ２混成炭素原子によって生じる）。具体的アルケニル基には、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロポ−２−エニル、ヘキソ−２−エニルおよび当技術分野の通常の技術および本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が含まれる。
【００２８】
用語“シクロアルキル”は、炭素環当たりの環原子数が３から１２の飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００２９】
【化２】
【００３０】
“ヘテロシクロアルキル”は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３から１２個有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する飽和もしくは部分飽和の単環式または縮合、橋状もしくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素もしくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００３１】
【化３】
【００３２】
用語“ヘテロアリール”は、複素環当たりの環原子数が３から１２の単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３３】
【化４】
【００３４】
当技術分野の技術者は、この上に示したか或は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなくかつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３５】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３６】
用語“置換されている”は、特定の基または部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語“置換されていない”は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定の基が１個以上の置換基で置換されているか或は置換されていないことを意味する。用語“置換されている”を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。
【００３７】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた当技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろう前記所定値の近似値［実験および／または測定条件による前記所定値の相当値および近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なると示さない限り、質量比を指す。
【００３８】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表される構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形または形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を持つ可能性があり、従って、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表される化合物の光学異性体および立体異性体およびこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なす。このように、本明細書に示す如何なる式もそれのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプイソメリック形態（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）およびこれらの混合物を表すことを意図する。
【００３９】
その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプイソマー（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ）として存在し得る。加うるに、本明細書に示す如何なる式にも前記化合物の水化物、溶媒和物および多形体およびこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００４０】
本明細書で化学物質を言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の前記化学物質および（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で前記化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つを言及することを表す。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨの如き化合物を言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）およびＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓ）は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤または他のある種の固体状の製薬学的組成物または製剤などの中に存在していてもよく、Ｒ−ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ−（ｓｏｌ）は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、これの塩に由来するか或は媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ−をもたらす他のいずれかの物質に由来するかに拘らず水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、“ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表される化合物に接触させる”などの如き表現は、そのような接触を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨに前記物質を接触させることを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも前記同じ媒体中に存在することで前記物質がＲ−ＣＯＯＨ（ａｑ）および／またはＲ−ＣＯＯ−（ａｑ）［ここで、下つき文字“（ａｑ）”は化学および生化学における通常の意味に従って“水性”を表す］などの如き種に接触すると理解する。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員および当該化合物が入っている媒体中で公知様式に従って相互作用または変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用および変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化および脱プロトンが含まれる。別の例として、双性イオンが双性イオン形態で存在するとして明確には命名しないとしても双性イオンを形成することが知られている化合物を言及することで双性イオン化合物を本明細書に包含させる。双性イオン、双性イオン類およびこれらの同義語である双性イオン化合物などの用語は良く知られておりかつ定義されている科学的名称の標準的組の一部である標準的ＩＵＰＡＣ承認名である。これに関して、化合物のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書は双性イオンの名称に名称識別ＣＨＥＢＩ：２７３６９を割り当てている（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｃｈｅｂｉ／ｉｎｉｔ．ｄｏのオンラインバージョンを参照）。一般に良く知られているように、双性イオンまたは双性イオン化合物は、符号が反対の形式的単位電荷を有する中性の化合物である。そのような化合物は時には用語“内塩”と呼ばれる。他の源はそのような化合物を“二極性イオン”と呼んでいるが、更に他の源は後者の用語は誤った名称であると見なしている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨで表されかつこれはある媒体（このケースでは中性媒体）中に双性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ−の形態で存在する。双性イオン、双性イオン化合物、内塩および二極性イオンは、如何なるケースでも当技術分野の通常の技術者がそのように理解するであろうように、それらの用語の充分に確立された公知意味として本発明の範囲内である。本発明の化合物に関連した双性イオン化合物の構造を本明細書には明確に示さない、と言うのは、当技術分野の通常の技術者が理解するであろう態様の各々および全てを命名する必要はないからである。しかしながら、それらも本発明の態様の一部である。本明細書ではそれに関してさらなる例を示さない、と言うのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用および変換は当技術分野の通常の技術を持つ如何なる人にも公知であるからである。
【００４１】
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好適には１４Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いた）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］（薬剤または基質組織分布検定を包含）または患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識付き化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか或は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物およびこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキームまたは本実施例に開示する手順および以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００４２】
本明細書に示すいずれかの式を言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００４３】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありかつ置換基Ｓ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；の選択および前記選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の態様を指す。より短い用語“Ｓ１ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つでありかつＳ２ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ１−１１、Ｘ１、Ｘ２およびｎおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００４４】
その上、いずれかの員または置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の態様は、独立して解釈するその挙げる割り当ておよびこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の中の１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである；そしてＳｅｘａｍｐｌｅがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである；本発明の態様を指す。より短い用語“ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである”を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ１−１１、Ｘ１、Ｘ２およびｎおよび本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などの如き員に適用可能な場合、それらにも拡大適用する。
【００４５】
用語“Ｃｉ−ｊ”（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉおよびｊを包含）までの炭素員数の各々および全てが独立し実現される本発明の態様を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１−３は独立して１個の炭素員（Ｃ１）を有する態様、２個の炭素員（Ｃ２）を有する態様および３個の炭素員（Ｃ３）を有する態様を指す。
【００４６】
用語Ｃｎ−ｍアルキルは、直鎖であるか或は分枝しているかに拘わらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ＜Ｎ＜ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪酸鎖を指す。
【００４７】
本明細書に示す如何なる二置換もいろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換-Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００４８】
この上で行った割り当ておよび用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の態様を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な態様の各々および全てを言及することを意味すると理解する。
【００４９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１−４は各々独立してＨ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、メトキシカルボニルまたはベンゾイルである。
【００５０】
いくつかの態様において、ｎは１である。
【００５１】
いくつかの態様において、ＺはＮまたはＣＨである。さらなる態様において、ＺはＣＨである。
【００５２】
いくつかの態様において、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、エチル、ＣＦ３またはシクロブチルである。さらなる態様において、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨまたはメチルである。
【００５３】
いくつかの態様において、Ｒ６はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。さらなる態様において、Ｒ６はＨまたはメチルである。
【００５４】
いくつかの態様において、Ｒ７は各々Ｈである。
【００５５】
いくつかの態様において、Ｒ８はＨである。
【００５６】
いくつかの態様において、Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨまたはメチルである。さらなる態様において、Ｒ９およびＲ１０は両方ともＨである。
【００５７】
いくつかの態様において、Ｒ１１はメチルである。
【００５８】
本発明は、また、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、好適にはこの上に記述した化合物および本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容される塩も包含する。
【００５９】
“製薬学的に許容される塩”は、無毒で生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適した式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の遊離酸もしくは塩基の塩を意味することを意図する。一般にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２を参照のこと。製薬学的に許容される塩の例は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した薬理学的に有効な塩である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基または両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機もしくは有機塩基および無機および有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。典型的な製薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅｓ）、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００６０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物が塩基性窒素を含有する場合、当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか或は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の酸およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
【００６１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの如き塩基の適合し得る任意混合物および当技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物または許容される代替物であると見なされる他の塩基およびこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミンおよび環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどから生じさせた有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００６２】
本発明は、また、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語“プロドラッグ”は、被験体に投与した後に化学的または生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解または酵素による開裂などでか或は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。“製薬学的に許容されるプロドラッグ”は、毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する例となる手順が例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００６３】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基とアミドまたはエステル結合で共有結合しているアミノ酸残基を有する化合物またはアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３または４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表される）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
【００６４】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される構造物が有する遊離カルボキシル基にアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明の典型的なエステルには、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグの調製をまた遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステルおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化をＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６、１９、１１５に概略が示されている如き手順に従って受けさせることで実施することも可能である。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル［このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミンまたはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、或はアシル基はこの上に記述した如きアミノ酸エステルである］として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種類のプロドラッグの調製はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記述されているようにして実施可能である。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミンおよびカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００６５】
また、製薬学的に有効な代謝産物を本発明の方法で用いることも可能である。“製薬学的に有効な代謝産物”は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物またはこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグおよび有効な代謝産物の測定は当技術分野で公知または利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ、１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１）を参照のこと。
【００６６】
本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグおよび製薬学的に有効な代謝産物（集合的に“薬剤”）はヒスタミンＨ４受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるに有用である。本薬剤はヒスタミンＨ４受容体のモジュレーションが媒介する病状、病気または障害、例えば本明細書に記述するそれらなどを治療または予防する本発明の方法で使用可能である。従って、本発明に従う薬剤は抗炎症薬として使用可能である。症状または病気状態を“病状、障害または病気”の範囲内に包含させることを意図する。
【００６７】
従って、本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または疾患、例えば炎症などに苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する目的で本明細書に記述する製薬学的薬剤を用いる方法に関する。
【００６８】
好適な態様では、本発明の薬剤を炎症を治療する目的で投与する。炎症はいろいろな病気、障害または疾患、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患（以下により具体的に示す疾患および病気を包含）などに関連している可能性がある。炎症の発症および進化に関して、炎症性疾患または炎症が媒介する病気または疾患には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。
【００６９】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な炎症の例となる種類には、多数の疾患、例えばアレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒（蕁麻疹）、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病および狼瘡の中のいずれか１つが原因で起こる炎症が含まれ、それらは病気のある段階で炎症が過度であるか長期に渡ることを特徴とする。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群が含まれる。
【００７０】
本発明に従ってヒスタミンＨ４受容体をモジュレートする薬剤を用いて治療可能な掻痒には、アレルギー性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎および蕁麻疹）および他の代謝障害（例えば慢性腎不全、肝胆汁うっ滞および糖尿病）の症状である掻痒が含まれる。
【００７１】
別の好適な態様では、本発明の薬剤をアレルギー、喘息、自己免疫病または掻痒を治療する目的で投与する。
【００７２】
本明細書で用いる如き用語“治療”または“治療する”は、ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートすることによって治療的または予防的な利益をもたらす目的で本発明の薬剤または組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ４受容体の活性のモジュレーションが媒介する病気、障害または疾患またはそのような病気、障害または疾患の１種以上の症状を逆転させること、改善すること、軽減すること、進行を抑制することまたはひどさを和らげることまたは予防することが含まれる。用語“被験体”は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。“モジュレーター”には阻害剤および活性化剤の両方が含まれ、ここで、“阻害剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか或は下方調節する化合物を指し、そして“活性化剤”は、ヒスタミンＨ４受容体の発現または活性を増加させるか、活性化させるか、助長するか、感作させるか或は上方調節する化合物である。
【００７３】
本発明に従う治療方法では、そのような病気、障害または疾患に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体に本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効な量で投与する。“有効な量”は、一般に、指定の病気、障害または疾患に関してそのような治療を必要としている患者に所望の治療または予防的利点をもたらすに充分な量または用量を意味する。本発明の薬剤の有効な量もしくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験または臨床試験などでか或は常規要因、例えば投与様式もしくは経路または薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害または疾患のひどさおよび過程、被験体が以前または現在受けている治療、被験体の健康状態および薬剤に対する反応および治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。例となる用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または１回または投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日または約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００７４】
患者の病気、障害または疾患の改善が生じたならば用量を防止または維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量および頻度または両方を症状の関数として所望の治療もしくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００７５】
加うるに、本発明の薬剤を前記疾患の治療で追加的活性化合物と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的化合物を式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される薬剤とは個別であるが一緒に投与してもよいか、或はそのような薬剤を本発明に従う製薬学的組成物に追加的有効成分として含有させることも可能である。典型的な態様における追加的活性化合物は、ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する疾患、障害または病気の治療に有効であることが知られているか或は確認された化合物、例えば別のヒスタミンＨ４受容体モジュレーターまたは個々の疾患、障害または病気に関連した別の標的に対して有効な化合物などである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明に従う薬剤が示す効力または効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、或は本発明に従う薬剤の必要量を低下させることができる。
【００７６】
標的受容体をモジュレートすることを言及する時の“有効な量”は、そのような受容体が示す活性に影響を与えるに充分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常規の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体のモジュレーションはいろいろな設定（検定を包含）で用いるに有用である。
【００７７】
本発明の薬剤を単独でか或は他の１種以上の有効成分と一緒に用いることで本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は（ａ）本発明に従う少なくとも１種の製薬学的薬剤を有効な量で含有しかつ（ｂ）製薬学的に許容される賦形剤を含有して成る。
【００７８】
“製薬学的に許容される賦形剤”は、薬理学的組成物に添加されるか或は他の様式で製薬学的薬剤の投与を助長する賦形剤、担体または希釈剤として用いられかつそれと適合し得る毒性がないか、生物学的に許容されるか或は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖およびいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００７９】
１投与単位以上の製薬学的薬剤を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当技術分野の技術者に公知であるか或は利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所または眼経路などでか或は吸入によって投与してもよい。
【００８０】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤または座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与または経口投与に適するように構築する。
【００８１】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤またはカプセルの形態でか或は溶液、乳液または懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本薬剤を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００８２】
経口錠剤に本薬剤および他の任意の有効成分を含有させてもよく、それらを適合し得る製薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロースおよびアルギン酸が典型的な崩壊剤である。結合剤には澱粉およびゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、或は腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００８３】
経口投与用カプセルには、硬質および軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分を固体状、半固体状または液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、有効成分を水、油、例えば落花生油またはオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００８４】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液またはシロップの形態であってもよいか、或は使用前に水または他の適切な媒体で再構成する凍結乾燥品であってもよいか或は再構成する乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および必要ならば香味または着色剤を含有させてもよい。
【００８５】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、本組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液または非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプルまたは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、または注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物もしくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間に渡って約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００８６】
局所投与の場合には、本薬剤を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００８７】
本発明の方法では、別法として、薬剤を吸入、鼻または口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００８８】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な好適な薬剤の例を以下の一般的調製および以下の具体的実施例に例示する合成スキームを言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有り無しで反応スキーム全体に渡って担持されて所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか或はその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変項は、この上で式（Ｉ）または式（ＩＩ）を言及する時に定義した如くである。
【００８９】
当技術分野の技術者は、以下の示すスキームではＲ１１を適切な窒素保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）などに置き換えてもよくそして合成の後の段階でその保護基に置換を受けさせてもよいことを理解するであろう。
【００９０】
【化５】
【００９１】
スキームＡを参照して、アミンＡ２は商業的に入手可能であるか或はそれの調製を酸Ａ１またはアルコールＡ３を用いて実施する。酸Ａ１とアミンＲ６ＮＨ２のカップリングを活性化剤、例えばジシクロヘキシル−カルボジイミド、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはカルボニルジイミダゾールの存在下の溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦなど中で起こさせることで相当するアミドを生じさせる（示していない）。別法として、酸Ａ１に活性化を受けさせることで相当する酸クロライドを生じさせた後、それをアミンＲ６ＮＨ２と適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばＤＣＭまたはＴＨＦなど中で反応させる。その結果として得たアミドに還元を適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４などを用いて溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることでアミンＡ２を生じさせる。アルコールＡ３に活性化を適切な方法を用いて受けさせることで例えばハロゲン化アルキルまたはトシル酸アルキルなどを生じさせる。Ｒ６ＮＨ２による置換を適切な塩基、例えばＮａＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばＤＣＭまたはＴＨＦなど中で起こさせることでアミンＡ２を生じさせる。別法として、アミンＡ２の調製をアルコールＡ３とフタルイミドまたは適切なアミノ代理物を光延条件下で反応させることでも実施する。フタルイミドを用いた場合、ヒドラジンを用いた処理で遊離アミンを生じさせる。
【００９２】
【化６】
【００９３】
スキームＢを参照して、アミンＡ２とピリジンＢ１（これは商業的に入手可能であるか或はこれの製造を一般的方法を用いて実施する）を溶媒、例えばピリジン、ＤＭＦ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨまたはこれらの混合物など中でほぼ室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で反応させるか或は密封型管内で約１２０℃以下の温度で反応させる。２−アミノピリジンＢ２からアルデヒドＢ３を生じさせる変換をＹ置換基に適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いた還元を受けさせることで実施する。Ｙがエステル基の場合には、還元によってアルデヒドＢ３または相当するアルコール（示していない）が生じる。アルコールが生じる場合、適切な酸化剤、例えばＭｎＯ２、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）またはＳｗｅｒｎ条件などを用いた酸化を実施することでアルデヒドＢ３を生じさせる。アルデヒドＢ３と適切に置換されているジアミンＢ４の縮合を脱水剤、例えばＮａＨ２Ｓ２Ｏ５などの存在下の溶媒、例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨまたはこれらの混合物など中でほぼ室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で起こさせることでＲ７の各々がＨである式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００９４】
【化７】
【００９５】
スキームＣを参照して、酸Ａ１またはアルコールＡ３と２−アミノピリジンＣ１のカップリングをスキームＡに記述した方法を用いて起こさせることでアミドおよびアミンＣ２を生じさせることができる。化合物Ｃ２に処理をスキームＢに記述したようにして受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００９６】
式（ＩＩ）で表される化合物の調製をピリジンＢ１の代わりにＮ−オキソ類似物である２−クロロ−１−オキシ−イソニコチノニトリルを用いる以外は式（Ｉ）で表される化合物に関して示した方法と同様な方法を用いて実施する。
【００９７】
追加的合成方法が米国特許出願公開２００５／００７０５５０Ａ１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００９８】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は単一の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体としてか或はラセミ混合物または鏡像異性体、ジアステレオマーまたは位置異性体の混合物として得られる可能性がある。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合、異性体に通常方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などを用いた分離を受けさせることができる。鏡像異性体のラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、当技術分野の技術者に公知の通常の分離方法を用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。特に有用な分離方法には、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、または誘導体化でジアステレオマー付加体を生じさせた後に分離を行うことが含まれ得る。
【００９９】
以下の実施例は本発明の面およびいろいろな好適な態様を更に例示する目的で示すものである。
【０１００】
実施例
化学：
以下の実施例に記述する化合物および相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験および分析プロトコルに従った。
【０１０１】
特に明記しない限り、反応混合物を室温（ｒｔ）で磁気撹拌した。溶液を“乾燥”させる場合、それらを一般に乾燥剤、例えばＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４などで乾燥させる。混合物、溶液および抽出液に“濃縮”を受けさせる場合、それらに濃縮を典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせた。
【０１０２】
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２．５ｃｍ ｘ ７．５ｃｍ ２５０μｍまたは５．０ｃｍ ｘ １０．０ｃｍ ２５０μｍのシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用薄層クロマトグラフィーをＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ２５４で前以て被覆されている２０ｃｍ ｘ ２０ｃｍ ０．５ｍｍプレート（２０ｃｍ ｘ ４ｃｍの濃縮ゾーンが備わっている）を用いて実施した。
【０１０３】
順相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を特に明記しない限りシリカゲル（ＳｉＯ２）を用いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／ＤＣＭで溶離させることで実施した。反応混合物を処理無しにＳｉＯ２カラムに充填した。
【０１０４】
逆相ＨＰＬＣをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）カラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰＬＣ Ｓｅｒｉｅｓ １１００を用いて実施した。検出をλ＝２３０、２５４および２８０ｎｍで実施した。流量を１ｍＬ／分にして１０から９９％のアセトニトリル／水（トリフルオロ酢酸が０．０５％）に５．０分かけて至らせる勾配をかけた。別法として、ＨＰＬＣをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ、３０ ｘ １００ｍｍ）カラムが備わっているＤｉｏｎｅｘ ＡＰＳ２０００ ＬＣ／ＭＳを用いて実施し、流量を３０ｍＬ／分にして５から１００％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ）に１６．３分かけて至らせる勾配をかけた。
【０１０５】
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算した質量は正確な質量に相当する。
【０１０６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１０７】
化学名をＣｈｅｍＤｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて得た。
【実施例１】
【０１０８】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１０９】
【化８】
【０１１０】
段階Ａ；４−（２−メチルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１１．６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに塩酸１−（３−ジメチルプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ；３．３５ｇ、１７．４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；２．３６ｇ、１７．４ミリモル）およびＭｅＮＨ２（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２Ｍ；８．７４ｍＬ、１７．４ミリモル）を加えた。１８時間後の混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＣＨＣｌ３（２ Ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで３．０２ｇ（９６％）の黄色油を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、２７０．１９；ｍ／ｚ測定値：２７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
段階Ｂ；メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
４−（２−メチルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１１．１ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＬｉＡｌＨ４ペレット（１．６９ｇ、４．４７ミリモル）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌した後、７０℃に４時間加熱した。その混合物を０℃に冷却した後、水（１．７ｍＬ）、１０％ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）そして水（１．７ｍＬ）を用いて反応を逐次的に消滅させた（ゆっくり）。その結果として得たスラリーをケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで１．６ｇ（８５％）の生成物を黄色油として得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２、１７０．１８；ｍ／ｚ測定値：１７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
段階Ｃ；６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ニコチノニトリル．
６−クロロ−ニコチノニトリル（３２２ｍｇ、２．３３ミリモル）とメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン（０．４００ｇ、２．５６ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を密封型管に入れて１００℃に４時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、濃縮することで粗生成物を得て、それをＦＣＣで精製することで２６０ｍｇ（４１％）の表題の化合物を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．１６（ｍ、８Ｈ）、０．９３−０．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０１１３】
段階Ｄ；６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−カルボアルデヒド．
６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ニコチノニトリル（１１５ｍｇ、０．４２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれに水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ；０．８５ｍＬ、０．８５ミリモル）を滴下した。その混合物を室温になるまで１時間かけて温めた。１ＭのＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を用いて反応を消滅させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）および飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を激しく撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗生成物（１１７ｍｇ）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ、２７５．２０；ｍ／ｚ測定値：２７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
段階Ｅ；［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１１７ｍｇ、０．４３ミリモル）と３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（６４ｍｇ、０．４７ミリモル）とＮａ２Ｈ２Ｓ２Ｏ５（１０６ｍｇ、０．５５ミリモル）をＤＭＦ（０．２５Ｍ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物をＦＣＣで精製することで７２ｍｇ（４３％）の表題の化合物を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５、３９１．２７；ｍ／ｚ測定値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ、５Ｈ）。
【０１１５】
以下の実施例２−１０に示す化合物の調製を実施例１に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例２】
【０１１６】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１１７】
【化９】
【０１１８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５、３９５．２５；ｍ／ｚ測定値：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３４−１．１１（ｍ、５Ｈ）。
【実施例３】
【０１１９】
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２０】
【化１０】
【０１２１】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５、３８３．１９；ｍ／ｚ測定値：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．１９（ｍ、５Ｈ）。
【実施例４】
【０１２２】
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５、４０５．２９；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．２７−１．０７（ｍ、５Ｈ）。
【実施例５】
【０１２５】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２６】
【化１２】
【０１２７】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ５、３８１．２３；ｍ／ｚ測定値：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．１８（ｍ、５Ｈ）。
【実施例６】
【０１２８】
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１２９】
【化１３】
【０１３０】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５、３９７．２１；ｍ／ｚ測定値：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９６−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．００（ｍ、０．５Ｈ）、７．００−６．７４（ｍ、０．５Ｈ）、６．３９−６．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．２７−０．９４（ｍ、５Ｈ）。
【実施例７】
【０１３１】
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１３２】
【化１４】
【０１３３】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ、３７９．２４；ｍ／ｚ測定値：３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．２２（ｍ、５Ｈ）。
【実施例８】
【０１３４】
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル．
【０１３５】
【化１５】
【０１３６】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２、４０７．２３；ｍ／ｚ測定値：４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．２３（ｍ、５Ｈ）。
【実施例９】
【０１３７】
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０１３８】
【化１６】
【０１３９】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６、３９８．２０；ｍ／ｚ測定値：３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．４５−６．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１１−６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８０−１．６２（ｍ、１７Ｈ）、１．５６−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１４０】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０１４１】
【化１７】
【０１４２】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ６、３８２．２３；ｍ／ｚ測定値：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．３８（ｍ、１３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１１】
【０１４３】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１４４】
【化１８】
【０１４５】
段階Ａ；６−ブロモ−５−メチル−ニコチノニトリル．
２，５−ジブロモ−３−メチル−ピリジン（１．４８ｇ、５．８９ミリモル）をジエチルエーテル（６５ｍＬ）に入れることで生じさせた-７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；２．５９ｍＬ、６．４８ミリモル）を滴下した。４０分後にシアン化ｐ−トルエンスルホニル（１．１７ｇ、６．４９ミリモル）を加えた後、その混合物を０℃に温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた後、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで３１０ｍｇ（２７％）の白色固体を得た。
【０１４６】
段階Ｂ；［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
表題の化合物の調製を６−ブロモ−５−メチル−ニコチノニトリルを用いて実施例１の段階Ｃ−Ｅに記述した方法と同様な方法で実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５、３９５．２５；ｍ／ｚ測定値：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．１９（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１２】
【０１４７】
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１４８】
【化１９】
【０１４９】
表題の化合物の調製を実施例１１に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５、３９９．２２；ｍ／ｚ測定値：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、３．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１３】
【０１５０】
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１５１】
【化２０】
【０１５２】
段階Ａ；４−｛３−［（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
６−イソプロピルアミノ−ニコチノニトリル（０．５０ｇ、３．１１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨ（鉱油中６０％；０．１９ｍｇ、４．６６ミリモル）を加えた。１時間後に４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．１１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れて滴下した。１８時間後の混合物をＣＨＣｌ３で希釈した後、水（１ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１６０ｍｇ（２７％）得た。
【０１５３】
段階Ｂ；６−｛イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−カルボアルデヒド．
４−｛３−［（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−イソプロピル−アミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１６ｍｇ、０．４１ミリモル）を蟻酸（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。３０分後の混合物を水で希釈した後、ＣＨＣｌ３を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それを直ちにジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。その溶液にホルムアルデヒド（１ｍＬ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．４３ｍｇ、２．０５ミリモル）を加えた。３０分後の混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で消滅させた後、ＣＨＣｌ３（２ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）させた後、濃縮した。その粗残留物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１６０ｍｇの生成物を得て、それをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ；１．０３ｍＬ、１．０３ミリモル）で処理した。その混合物を室温になるまで１時間かけて温めた後、１ＭのＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）および飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を激しく撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗生成物（６５ｍｇ）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ、１１Ｈ）。
【０１５４】
段階Ｃ；［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
表題の化合物（１２ｍｇ、４０％）の調製を実施例１の段階Ｅのパート２に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ、１１Ｈ）。
【実施例１４】
【０１５５】
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミンの塩酸塩．
【０１５６】
【化２１】
【０１５７】
段階Ａ；２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−１−オキシ−イソニコチノニトリル．
表題の化合物（０．０６ｇ、２１％）の調製を２−クロロ−１−オキシ−イソニコチノニトリルおよびメチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンを用いて実施例１の段階Ｃと同様な方法で実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．００（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．１３（ｍ、７Ｈ）。
【０１５８】
段階Ｂ；２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−イソニコチノニトリル．
２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−１−オキシ−イソニコチノニトリル（０．１７ｇ、０．５６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに炭素に１０％担持されているパラジウム（１０モル％）を加えた。その混合物に真空排気を受けさせた後、それを１気圧の水素下に３時間置いた。その混合物をケイソウ土に通して濾過し、濃縮した後、その粗残留物をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで０．１５ｇ（９４％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４、２８６．２２；ｍ／ｚ測定値：２８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
段階Ｃ．表題の化合物（０．０３ｇ、３２％）の調製を２−｛メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミノ｝−イソニコチノニトリルを用いて実施例１の段階Ｄ−Ｅと同様にして実施した。得た遊離塩基をＤＣＭで希釈した後、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ；１当量）で処理した。その結果として得た混合物に濃縮を受けさせることで塩酸塩を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４、４０５．２９；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．２０（ｍ、７Ｈ）。
【実施例１５】
【０１６０】
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１６１】
【化２２】
【０１６２】
段階Ａ；２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン．
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オール（３．９６ｇ、２３．１ミリモル）とフタルイミド（３．４０ｇ、２３．１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１０．０ｇ、３４．７ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に入れてこれに０℃でアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（６．９５ｇ、３４．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れて加えた。その混合物を室温に温めて２４時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をＦＣＣで精製することで２．６７ｇ（３８％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ２、３００．１８；ｍ／ｚ測定値：３０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
段階Ｂ；４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミン．
２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２．６７ｇ、８．８９ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに過剰量の水加ヒドラジン（１５ｍＬ）を加えた。１８時間後の混合物を濾過した後、その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物にＣＨＣｌ３（３ ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させそして濃縮することで１．３６ｇ（９０％）の黄色油を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１６４】
段階Ｃ；［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｃ−Ｅに示した如くであるが、段階Ｃでエタノールの代わりにピリジンを用いることで実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５、３７７．２６；ｍ／ｚ測定値：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．１４（ｍ、５Ｈ）。
【０１６５】
実施例１６−１８に示す化合物の調製を実施例１５に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例１６】
【０１６６】
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１６７】
【化２３】
【０１６８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５、３９５．２５；ｍ／ｚ測定値：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０１６９】
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１７０】
【化２４】
【０１７１】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５、４１１．２２；ｍ／ｚ測定値：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．１８（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１８】
【０１７２】
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン．
【０１７３】
【化２５】
【０１７４】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５、３９１．２７；ｍ／ｚ測定値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ、５Ｈ）。
【実施例１９】
【０１７５】
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン．
【０１７６】
【化２６】
【０１７７】
段階Ａ；２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン．
１−メチル−［１，４］ジアゼパン（９．０ｇ、７８．３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．３ｍＬ、４９ミリモル）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１４ｇ、４９．０ミリモル）を加えた。その混合物を５０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後の混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ）に続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで６．０ｇ（２４％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２、３１５．１９；ｍ／ｚ測定値：３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
段階Ｂ；４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミン．
２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．１４ｍＬ、０．０１モル）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水加ヒドラジン（３．１４ｍＬ、０．１０ミリモル）を加えた。３時間後の混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＣＨＣｌ３（３ｘ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで１．１５ｇ（６２％）得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ１０Ｈ２３Ｎ３、１８５．１９；ｍ／ｚ測定値：１８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
段階Ｃ；２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミノ］−イソニコチノニトリル．
６−クロロ−ニコチノニトリル（０．１６ｇ、１．１３ミリモル）と４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミン（０．２１ｇ、１．１３ミリモル）をピリジン（６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて１８時間加熱した。その混合物に濃縮を受けさせることで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで１００ｍｇ（３１％）得た。
【０１８０】
段階Ｄ．表題の化合物（０．０５ｍｇ、２３％）の調製を２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチルアミノ］−イソニコチノニトリルを用いて実施例１の段階Ｃ−Ｄと同様にして実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ６、４１０．２６；ｍ／ｚ測定値：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、８Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２０】
【０１８１】
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０１８２】
【化２７】
【０１８３】
段階Ａ；２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−イソニコチン酸エチルエステル．
２−アミノ−イソニコチン酸エチルエステル（１．６６ｇ、１０．０ミリモル）とピリジン（０．２５ｍＬ、３．００ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに４−（３−クロロカルボニル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．８９ｇ、１０．０ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れて滴下した。１時間後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈洗浄した後、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．３４ｇ（３２％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０１８４】
段階Ｂ；４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−イソニコチン酸エチルエステル（５．４２ｇ、１２．９ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮａＢＨ４（１．４７ｇ、３８．８ミリモル）を加えた。その混合物を５５℃に１８時間加熱し、室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応をゆっくり消滅させた。その混合物にＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで２．８０ｇ（５７％）の生成物を得て、それを精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．０７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１１−０．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｃ；４−｛３−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル．
４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．２９ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｎＯ２（４．６０ｇ、５３．０ミリモル）を分割して８時間かけて加えた。その混合物をケイソウ土に通して濾過した。その濾液を濃縮した後、直ちにＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、その溶液の一部（１９３ｍｇ、０．５１ミリモルの４−［３−（４−ホルミル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに相当）に処理を実施例１の段階Ｅのパート２に記述した条件と同様な条件下で受けさせることで粗生成物を得て、それを次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１４−０．９７（ｍ、２Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｄ；Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
４−｛３−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３０分後の混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で消滅させた後、ＣＨＣｌ３を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それを直ちにジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。その溶液にホルムアルデヒド（０．２０ｍＬ、２．５０ミリモル）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．５０ｇ、２．５０ミリモル）を加えた。３０分後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した後、ＣＨＣｌ３（２ ｘ １５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗残留物を得て、それをＦＣＣで精製することで２９ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ、４０９．２３；ｍ／ｚ測定値：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．１９（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２１】
【０１８７】
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０１８８】
【化２８】
【０１８９】
表題の化合物の調製を実施例２０に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ、４０５．２５；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．２３（ｍ、５Ｈ）。
【０１９０】
実施例２２−３８に示す化合物の調製をこの上に示した実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【実施例２２】
【０１９１】
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル．
【０１９２】
【化２９】
【０１９３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．１７（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２３】
【０１９４】
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１９５】
【化３０】
【０１９６】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５、３６３．２４；ｍ／ｚ測定値：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０１９７】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０１９８】
【化３１】
【０１９９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１７−０．８５（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２５】
【０２００】
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２０１】
【化３２】
【０２０２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、０．９３−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．４６−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．３２−０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．０４−−０．１４（ｍ、５Ｈ）。
【実施例２６】
【０２０３】
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２０４】
【化３３】
【０２０５】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ５、４０１．１８；ｍ／ｚ測定値：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０２０６】
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２０７】
【化３４】
【０２０８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５、３９１．２７；ｍ／ｚ測定値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例２８】
【０２０９】
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２１０】
【化３５】
【０２１１】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５、３９９．２２；ｍ／ｚ測定値：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例２９】
【０２１２】
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２１３】
【化３６】
【０２１４】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ５、３８５．２１；ｍ／ｚ測定値：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３０】
【０２１５】
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン．
【０２１６】
【化３７】
【０２１７】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ、４５３．２５；ｍ／ｚ測定値：４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３１】
【０２１８】
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２１９】
【化３８】
【０２２０】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５、３８３．１９；ｍ／ｚ測定値：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３２】
【０２２１】
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２２２】
【化３９】
【０２２３】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５、３６７．２２；ｍ／ｚ測定値：３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３３】
【０２２４】
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０２２５】
【化４０】
【０２２６】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６、３７８．２５；ｍ／ｚ測定値：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３４】
【０２２７】
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン．
【０２２８】
【化４１】
【０２２９】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６、３７８．２５；ｍ／ｚ測定値：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．。
【実施例３５】
【０２３０】
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０２３１】
【化４２】
【０２３２】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ、４０５．２５；ｍ／ｚ測定値：４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０２３３】
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０２３４】
【化４３】
【０２３５】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ、４１１．１８；ｍ／ｚ測定値：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３７】
【０２３６】
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン．
【０２３７】
【化４４】
【０２３８】
ＭＳ：下記として計算した質量：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５、４１９．３０；ｍ／ｚ測定値：４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３８】
【０２３９】
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド．
【０２４０】
【化４５】
【０２４１】
生物学的試験：
組換え型ヒトヒスタミンＨ４受容体を用いた結合検定
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒを用いた過渡的トランスフェクションを受けさせた後、それを１５０ｃｍ２の組織培養皿内で増殖させた。細胞を食塩水溶液で洗浄し、細胞掻器で掻き落とした後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分）で集めた。その細胞沈澱物を２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れてポリトロン組織ホモジナイザー（ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を高速で用いて１０秒間均一にすることで細胞膜を調製した。ホモジネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００ ｘ ｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的な沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れて再び懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５-７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１０，０００ｎＭ）の存在有り無しでインキュベートした。インキュベーションを室温で４５分間実施した。膜をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを用いた迅速濾過で収穫した後、氷で冷却しておいた５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌで４回洗浄した。次に、フィルターを乾燥させ、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合した後、放射能の計数を実施した。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を用いて、上述した反応物をいろいろな濃度の阻害剤または試験すべき化合物の存在下でインキュベートすることを通して、他の化合物が示す結合親和性および結合している３Ｈ−リガンドを追い出す能力を測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合検定では、Ｋｉ値の計算を実験的に測定した５ｎＭのＫＤ値および５ｎＭのリガンド濃度を基にしてＹ．−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２（２３）：３０９９-３１０８）：Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））に従うことで行った。この検定試験を受けさせた化合物が示した結果を、得た結果の平均値の１０ｎＭ未満を四捨五入した値として表１に示す。
【０２４２】
【表１】
【０２４３】
実施例を言及することで本発明を例証してきたが、本発明をこの上で行った詳細な説明に限定することを意図するものでないと理解する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
で表される化合物、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグまたは式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物である化学物質。
【請求項２】
Ｒ１−４が各々独立してＨ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、メトキシカルボニルまたはベンゾイルである請求項１記載の化学物質。
【請求項３】
ｎが１である請求項１記載の化学物質。
【請求項４】
ＺがＮまたはＣＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項５】
ＺがＣＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方がＨでありそしてもう一方がＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３またはシクロブチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方がＨでありそしてもう一方がＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項８】
Ｒ６がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項９】
Ｒ６がＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項１０】
Ｒ７の各々がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１１】
Ｒ８がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１２】
Ｒ９およびＲ１０が各々独立してＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項１３】
Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１４】
Ｒ１１がメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項１５】
下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
から選択した化学物質。
【請求項１６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩である請求項１記載の化学物質。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物：
【化２】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
から選択される少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の薬剤が下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
から選択される請求項１７記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物：
【化３】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種の薬剤を下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
から選択する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記病気、障害または病状が炎症である請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記病気、障害または病状が炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患から選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒、蕁麻疹、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群から選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、自己免疫病および掻痒から成る群より選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法であって、ヒスタミンＨ４受容体を有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の塩および式（ＩＩ）で表される化合物の塩
【化４】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
から選択した少なくとも１種の薬剤に接触させることを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の薬剤が下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
の中の少なくとも１種である請求項２５記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
で表される化合物、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグまたは式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物である化学物質。
【請求項２】
Ｒ１−４が各々独立してＨ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、メトキシカルボニルまたはベンゾイルである請求項１記載の化学物質。
【請求項３】
ｎが１である請求項１記載の化学物質。
【請求項４】
ＺがＮまたはＣＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項５】
ＺがＣＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方がＨでありそしてもう一方がＨ、メチル、エチル、−ＣＦ３またはシクロブチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方がＨでありそしてもう一方がＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項８】
Ｒ６がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項９】
Ｒ６がＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項１０】
Ｒ７の各々がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１１】
Ｒ８がＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１２】
Ｒ９およびＲ１０が各々独立してＨまたはメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項１３】
Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨである請求項１記載の化学物質。
【請求項１４】
Ｒ１１がメチルである請求項１記載の化学物質。
【請求項１５】
下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
から選択した化学物質。
【請求項１６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物または前記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩である請求項１記載の化学物質。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状を治療するための製薬学的組成物であって、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物：
【化２】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
から選択される少なくとも１種の薬剤を有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の薬剤が下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
から選択される請求項１７記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
ヒスタミンＨ４受容体の活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物および式（ＩＩ）で表される化合物の製薬学的に有効な代謝産物：
【化３】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
から選択した少なくとも１種の薬剤を有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種の薬剤を下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
から選択する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記病気、障害または病状が炎症である請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記病気、障害または病状が炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患および免疫不全疾患から選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒、蕁麻疹、眼の炎症、結膜炎、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在性糖尿病、狼瘡、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群から選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
前記病気、障害または病状がアレルギー、喘息、自己免疫病および掻痒から成る群より選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
ヒスタミンＨ４受容体の活性をモジュレートする方法であって、ヒスタミンＨ４受容体を有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物の塩および式（ＩＩ）で表される化合物の塩
【化４】
［式中、
Ｒ１−４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方はＨでありそしてもう一方はＨ、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは単環式シクロアルキルであり；
Ｒ７の各々がＨであるか；或は両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成しており；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、但し
両方のＲ７基が一緒になってカルボニルを形成している場合にはＲ１１がＨではないことを条件とする］
から選択した少なくとも１種の薬剤に接触させることを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の薬剤が下記：
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−アミン；
［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブチル］−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
２−（６−｛メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
［５−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
（２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン；
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；
［５−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−イソプロピル−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン；
Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド；および
これらの製薬学的に許容される塩
の中の少なくとも１種である請求項２５記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３２３６７（Ｐ２００９−５３２３６７Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０３０７５（Ｐ２００９−５０３０７５）
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７４００
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７４００
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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