本発明は、サイトカインが病因に関係している免疫疾患を治療するための物質および方法を提供する。本発明の物質および方法は、自己免疫疾患の治療に有用である。本発明の物質および方法は、ヒトＩＬ−２３および／またはヒトＩＬ−１２サイトカインに結合することができ、従ってそれらの生物活性を調節する、かつ免疫、自己免疫および癌療法における治療薬として有用である核酸リガンドに関する。１実施形態において、本発明はＩＬ−２３に特異的に結合するアプタマーを提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−２３に特異的に結合するアプタマー。
【請求項２】
ＩＬ−２３が、ＩＬ−２３の機能と本質的に同じである生体機能を果たすＩＬ−２３の改変体である、請求項１に記載のアプタマー。
【請求項３】
前記ＩＬ−２３の改変体が、ＩＬ−２３のものと実質的に同じ構造および実質的に同じ前記アプタマーへの結合能力を有する、請求項２に記載のアプタマー。
【請求項４】
ＩＬ−２３またはその改変体が、配列番号４および５を含む配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のアプタマー。
【請求項５】
ＩＬ−２３またはその改変体が、配列番号４および５を含む配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のアプタマー。
【請求項６】
ＩＬ−２３またはその改変体が、配列番号４および５を含む配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のアプタマー。
【請求項７】
ＩＬ−２３またはその改変体が、配列番号４および５を含むアミノ酸配列を有する、請求項３に記載のアプタマー。
【請求項８】
リボ核酸である、請求項７に記載のアプタマー。
【請求項９】
１本鎖リボ核酸である、請求項８に記載のアプタマー。
【請求項１０】
デオキシリボ核酸である、請求項７に記載のアプタマー。
【請求項１１】
１本鎖デオキシリボ核酸である、請求項１０に記載のアプタマー。
【請求項１２】
約１００ｎＭまたはそれ以下のＩＬ−２３またはその改変体についての解離定数を有する、請求項７に記載のアプタマー。
【請求項１３】
約５０ｎＭまたはそれ以下のＩＬ−２３またはその改変体についての解離定数を有する、請求項１２に記載のアプタマー。
【請求項１４】
約１０ｎＭまたはそれ以下のヒトＩＬ−２３またはその改変体についての解離定数を有する、請求項１３に記載のアプタマー。
【請求項１５】
約１ｎＭまたはそれ以下のヒトＩＬ−２３またはその改変体についての解離定数を有する、請求項１４に記載のアプタマー。
【請求項１６】
少なくとも１つの化学修飾を含む、請求項７に記載のアプタマー。
【請求項１７】
前記修飾が、核酸の、糖位置での化学的置換、リン酸エステル位置での化学的置換および塩基位置での化学的置換から成る群より選択される、請求項１６に記載のアプタマー。
【請求項１８】
前記修飾が、修飾ヌクレオチドの組み込み；３’キャッピング；高分子量非免疫原性化合物への結合体化；親油性化合物への結合体化；およびリン酸エステル骨格修飾から成る群より選択される、請求項１６に記載のアプタマー。
【請求項１９】
前記非免疫原性高分子量化合物が、ポリアルキレングリコールである、請求項１８に記載のアプタマー。
【請求項２０】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項１９に記載のアプタマー。
【請求項２１】
前記骨格修飾が、１つまたはそれ以上のホスホロチオエートのリン酸エステル骨格への組み込みを含む、請求項１８に記載のアプタマー。
【請求項２２】
前記リン酸エステル骨格における１０より少ないホスホロチオエートの組み込みを含む、請求項２１に記載のアプタマー。
【請求項２３】
前記リン酸エステル骨格における６より少ないホスホロチオエートの組み込みを含む、請求項２２に記載のアプタマー。
【請求項２４】
前記リン酸エステル骨格における３より少ないホスホロチオエートの組み込みを含む、請求項２３に記載のアプタマー。
【請求項２５】
ＩＬ−２３またはその改変体の機能を調節する、請求項７に記載のアプタマー。
【請求項２６】
ＩＬ−２３またはその改変体の機能を阻害する、請求項２５に記載のアプタマー。
【請求項２７】
ＩＬ−２３またはその改変体の機能をインビボで阻害する、請求項２６に記載のアプタマー。
【請求項２８】
ＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を防止する、請求項２６に記載のアプタマー。
【請求項２９】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含むアプタマーのものと実質的に同じＩＬ−２３への結合能力を有する、請求項１に記載のアプタマー。
【請求項３０】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含むアプタマーのものと実質的の同じ構造および実質的に同じＩＬ−２３への結合能力を有する、請求項１に記載のアプタマー。
【請求項３１】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択される配列のうちのいずれか１つと少なくとも８０％同一の核酸配列を含む、請求項１に記載ののアプタマー。
【請求項３２】
前記アプタマー核酸配列が、配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択される配列のうちのいずれか１つと少なくとも９０％同一である、請求項３１に記載のアプタマー。
【請求項３３】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択される配列のうちのいずれか１つの固有の配列領域における２０の連続するヌクレオチド配列と同一である２０の連続するヌクレオチドを含む、請求項１に記載のアプタマー。
【請求項３４】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択される配列のうちのいずれか１つの固有の配列領域における８つの連続するヌクレオチド配列と同一である８つの連続するヌクレオチドを含む、請求項３３に記載のアプタマー。
【請求項３５】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択される配列のうちのいずれか１つの固有の配列領域における４つの連続するヌクレオチドの配列と同一である４つの連続するヌクレオチドを含む、請求項３４に記載のアプタマー。
【請求項３６】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３４、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号１９９−３１４から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含む、ＩＬ−２３またはその改変体に結合し得る、アプタマー。
【請求項３７】
少なくとも１つの化学修飾をさらに含む、請求項３６に記載のアプタマー。
【請求項３８】
前記修飾が、核酸の、糖位置での化学的置換、リン酸エステル位置での化学的置換および塩基位置での化学的置換から成る群より選択される、請求項３７に記載のアプタマー。
【請求項３９】
前記修飾が、修飾ヌクレオチドの組み込み；３’キャッピング；高分子量、非免疫原性化合物への結合体化；親油性化合物への結合体化；およびリン酸エステル骨格修飾から成る群より選択される、請求項３７に記載のアプタマー。
【請求項４０】
前記高分子量非免疫原性化合物が、ポリアルキレングリコールである、請求項３９に記載のアプタマー。
【請求項４１】
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項４０に記載のアプタマー。
【請求項４２】
前記骨格修飾が、１つまたはそれ以上のホスホロチオエートのリン酸エステル骨格への組み込みを含む、請求項３９に記載のアプタマー。
【請求項４３】
前記リン酸エステル骨格における１０より少ないホスホロチオエートの組み込みを含む、請求項４２に記載のアプタマー。
【請求項４４】
前記リン酸エステル骨格における６より少ないホスホロチオエートの組み込みを含む、請求項４３に記載のアプタマー。
【請求項４５】
前記リン酸エステル骨格における３より少ないホスホロチオエートの組み込みを含む、請求項４４に記載のアプタマー。
【請求項４６】
ＩＬ−１２にさらに結合し得る、請求項１に記載のアプタマー。
【請求項４７】
ＩＬ−１２が、ＩＬ−１２の機能と本質的に同じ機能である生体機能を果たすＩＬ−１２の改変体である、請求項４６に記載のアプタマー。
【請求項４８】
ＩＬ−１２の改変体が、ＩＬ−１２のものと実質的に同じ構造および実質的に同じ前記アプタマーへの結合能力を有する、請求項４７に記載のアプタマー。
【請求項４９】
ＩＬ−１２またはその改変体が、配列番号４および６を含む配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載のアプタマー。
【請求項５０】
ＩＬ−１２またはその改変体が、配列番号４および６を含む配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載のアプタマー。
【請求項５１】
ＩＬ−１２またはその改変体が、配列番号４および６を含むアミノ酸配列を有する、請求項４８に記載のアプタマー。
【請求項５２】
ＩＬ−１２またはその改変体の機能を調節する、請求項５１に記載のアプタマー。
【請求項５３】
ＩＬ−１２またはその改変体の機能を阻害する、請求項５２に記載のアプタマー。
【請求項５４】
ＩＬ−１２またはその改変体の機能をインビボで阻害する、請求項５３に記載のアプタマー。
【請求項５５】
ＩＬ−１２受容体へのＩＬ−１２の結合を防止する、請求項５３に記載のアプタマー。
【請求項５６】
ＩＬ−２３またはその改変体が、マウスＩＬ−２３である、請求項４に記載のアプタマー。
【請求項５７】
マウスＩＬ−２３が、配列番号３１５および配列番号３１６を含むアミノ酸配列を有する、請求項５６に記載のアプタマー。
【請求項５８】
配列番号１３−６６、配列番号７１−８８、配列番号９１−９６、配列番号１０３−１１８、配列番号１２４−１３０、配列番号１３５−１５９、配列番号１６２、配列番号１６４−１７２、配列番号１７６−１７８、配列番号１８１−１９６、および配列番号２０３−３１４から成る群より選択される核酸配列を含むアプタマーまたはその塩の治療有効量、および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５９】
請求項５８に記載の組成物を脊椎動物に投与することを含む、ＩＬ−２３により媒介される疾患を治療、予防または改善する方法。
【請求項６０】
前記脊椎動物が、哺乳動物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、骨粗しょう症における骨吸収、およびＩ型糖尿病から成る群より選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび過敏性腸疾患から成る群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が、結腸癌、肺癌および肺転移から成る群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記過敏性疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎から成る群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
配列番号１４、配列番号１７−１９、配列番号２１、配列番号２７−３２、配列番号３４−４０、配列番号４２、配列番号４９、配列番号６０−６１、配列番号９１−９２、配列番号９４、および配列番号１０３−１１８から成る群より選択される核酸配列を含むアプタマーまたはその塩の治療有効量および薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６７】
請求項６６に記載の組成物をヒトに投与することを含む、ＩＬ−１２により媒介される疾患を治療、予防または改善する方法。
【請求項６８】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、骨粗しょう症における骨吸収、およびＩ型糖尿病から成る群より選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび過敏性腸疾患から成る群より選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が、結腸癌、肺癌および肺転移から成る群より選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記過敏性疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎から成る群より選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
ＩＬ−２３またはその改変体含むことが推測される組成物と請求項３６に記載のアプタマーとを接触させる工程、およびＩＬ−２３またはその改変体の存在または不在を検出する工程を含む、診断方法。
【請求項７３】
インビトロ診断薬として使用するための請求項３６に記載のアプタマー。
【請求項７４】
インビボ診断薬として使用するための請求項３６に記載のアプタマー。
【請求項７５】
インビボでの疾患の治療、予防または改善において使用するための請求項３６に記載のアプタマー。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【公表番号】特表２００７−５２７２４６（Ｐ２００７−５２７２４６Ａ）
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０２１１４（Ｐ２００７−５０２１１４）
【出願日】平成１７年３月７日（２００５．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００７６６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８６８３５
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（５０４４６６４８７）アーケミックス　コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】