ヒンバシン類似体の合成において使用される｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルの合成
【課題】トロンビン受容体アンタゴニストとして有用なヒンバシン類似体の合成中間体として有用であるホスホン酸エステルの新規調製方法の提供。
【解決手段】下記スキーム
［式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基等を示し、Ｒ１１は、独立して、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基等を示し、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され、ＰｄＬｎは、パラジウム金属担持触媒等である。Ｌ−誘導体化試薬は、特定のアルコール官能基を、任意の脱離基に変換する部分である。］によって調製される。
【解決手段】下記スキーム
［式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基等を示し、Ｒ１１は、独立して、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基等を示し、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され、ＰｄＬｎは、パラジウム金属担持触媒等である。Ｌ−誘導体化試薬は、特定のアルコール官能基を、任意の脱離基に変換する部分である。］によって調製される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本願は、それら自体トロンビン受容体アンタゴニストとして有用なヒンバシン（ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）類似体の合成に有用である｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］アルキル｝ホスホン酸ジアルキル化合物の調製における新規方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２００６年１月１２日出願の同時係属中の米国特許出願第１１／３３１，３２４号に記載のように（本明細書では「’３２４出願」とする）、ヒンバシン類似体は、トロンビン受容体アンタゴニストとして有用である。トロンビンは、異なる細胞型において様々な活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞などの様々な細胞型に存在することが知られている。トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害、および線維増殖性障害、ならびに例えばその開示が参照によって組み込まれる特許文献１に記載のように、トロンビンおよびその受容体が病理学的役割を担う他の障害の処置に有用となり得る。血栓障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害、および線維増殖性障害の処置に有用なトロンビン受容体アンタゴニストのさらなる例、ならびにこれらの化合物の合成は、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる特許文献２（本明細書では「’４３７出願」とする）に記載されている。
【０００３】
同定されている１つのトロンビン受容体アンタゴニストは、化合物１１の構造を有する、ヒンバシン由来の、経口投与で生体利用可能な化合物である。
【０００４】
【化１】
これおよび類似のヒンバシン類似体トロンビン受容体アンタゴニストの合成方法は、特許文献１および特許文献２に開示されており、トロンビン受容体アンタゴニストの使用方法は、特許文献３に開示されており、特定のヒンバシン類似体の重硫酸塩の合成は、特許文献４に開示されており、それらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００５】
本明細書で先に述べた’３２４出願に記載のように、化合物１１は、化合物１５：
【０００６】
【化２】
から、スキームＩに従って化合物１６を用いた処理によって合成することができる。
【０００７】
【化３】
化合物１５は、化合物１：
【０００８】
【化４】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、およびヘテロアリール基からなる群から選択される）から、参照によって本明細書に組み込まれる、同時係属中の’３２４出願に示される合成スキームに従う４つのステップで、順に調製される。
【０００９】
同時係属中の’３２４出願には、以下のスキームＩＩに従う化合物１６の調製が記載されている。
【００１０】
【化５】
スキームＩＩに関して、Ｌは、ハロゲン、エステル、スルホン酸エステル、およびリン酸エステルから選択される脱離基であり、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基から選択され、Ｒ１１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される。’３２４出願に記載のように、化合物１６の調製のためのスキームでは、炭酸ナトリウムでの最初の処理によってピリジルアルコール遊離塩基が放出され、その後このアルコールが反応してヒドロキシル基が脱離基（Ｌ）に変換することによって、化合物３６を化合物３７に変換し、該脱離基（Ｌ）を亜リン酸エステル試薬で置き換えて、対応するホスホン酸エステルを形成することができる。したがって’３２４出願に記載のように、好ましくは、化合物３７は、化合物３６から単離したアルコール中間体の溶液を、ヒドロキシル官能基を脱離基に変換する試薬と共に加熱することによって調製され、該脱離基はジオルガノ−亜リン酸エステル化合物で置き換えることができる。好ましくは、Ｌはハロゲン、好ましくはＣｌであり、好ましくはアルコールを、ハロゲン化試薬、例えばＰＢｒ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、および塩化チオニル、好ましくは塩化チオニルで処理し、その後炭酸ナトリウムでこの反応をクエンチし、生成物をトルエン中に抽出することによって調製される。
【００１１】
トルエン抽出物中に含有される化合物３７は、強塩基、例えば金属アルキル、例えばリチウムアルキルおよび金属アミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、化合物３７の溶液をジオルガノ亜リン酸エステルと反応させることによって化合物３８に変換する。
【００１２】
化合物３８の化合物１６への変換は、化合物３８をボロネートと反応させることによって行われ、この反応はパラジウム触媒によって触媒される。使用される触媒は、均一触媒、例えばパラジウムホスフィン、例えばパラジウムトリストリフェニルホスフィン、およびパラジウムトリスオルト−トリルホスフィン（ｔｏｌｙｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ならびにアミン触媒、例えばビスパラジウムトリスビピリジン、または不均一触媒、例えばカーボンブラック上に担持されたパラジウムであってよい。
【００１３】
様々なトロンビン受容体アンタゴニストの調製において非常に重要な中間体である化合物１６の合成について、’３４５出願で提示されているスキームでは、４つのステップのうち２つで中間体の単離または抽出が必要とされ、１つのステップでは強力な塩基と、水に反応しやすいジオルガノ−亜リン酸エステル化合物が利用される。さらに、未単離の化合物３８をボロネートと反応させて化合物１６を形成するスキームＩＩに示されるステップは、可変の結果をもたらし、それによってスキームＩＩの方法は、商業的量の材料の調製への使用には望ましくないものになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０２１６４３７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０１７６４１８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
（課題）
前述のことを考慮すると、トロンビン受容体アンタゴニストの調製にとって非常に重要な化合物の調製に有用な合成スキームが必要とされている。特に必要なのは、より安全な材料を利用し、商業規模の調製に適するバッチサイズに実際的に拡大する反応ステップおよび方法を提供し、中間体および生成物の単離および精製ならびに生成物の収率改善のための装置を最小限しか必要としない合成スキームである。これらおよび他の目的および／または利点は、本発明によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
一実施形態では、本発明は、トロンビン受容体アンタゴニスト化合物として有用なヒンバシン類似体の合成に有用である｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジアルキル化合物（化合物１１６の構造を有する化合物）の容易な新規製造方法である。
【００１７】
【化６】
式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択され、該方法は、
（ａ）式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを、
【００１８】
【化７】
Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【００１９】
【化８】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて、
【００２０】
【化９】
化合物１３８を生成するステップ
【００２１】
【化１０】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ、
【００２２】
【化１１】
および
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Ｂの構造の３−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
【００２３】
【化１２】
（式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される）、化合物１１６を生成するステップを含む。
【００２４】
好ましくは、ステップ「ｃ」で使用されるハロゲン化試薬は、ＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２、ＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２から選択される塩素化剤（したがってＸ１はＣｌである）または臭素化剤（したがってＸ１はＢｒである）から選択され、より好ましくは、ハロゲン化試薬は塩化チオニルである（したがってＸ１はＣｌである）。好ましくは、ステップ「ｂ」で使用される亜リン酸エステル化合物は、亜リン酸トリアルキルであり、より好ましくは亜リン酸トリエチルである。好ましくは、ステップ「ｄ」で使用されるボロネート化合物は、３−フルオロ−フェニル−ボロン酸である。ステップ「ｄ」の反応で触媒が使用される場合、好ましくは、触媒はカーボンブラック上に担持されたパラジウムである。好ましくは、ステップ「ｄ」では触媒が使用される。
【００２５】
本発明の幾つかの実施形態では、化合物１１６の構造の化合物の調製のための本発明の方法は、以下のスキームＩＩＩに示される、化合物１１の構造を有するトロンビン受容体アンタゴニストの調製のためのより大きな反応スキームの一部分である。
【００２６】
【化１３】
式中、ハロゲン化試薬は、ＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２から選択される塩素化剤（Ｘ１はＣｌである）およびＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２から選択される臭素化剤（Ｘ１はＢｒである）から選択され、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、選択されるハロゲン化試薬を基にＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され、Ｒ１は、好ましくは１〜約４個の炭素原子を有する、直鎖、分岐、または環式のアルキルであり、より好ましくはＣ２Ｈ５−であり、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択され、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される。幾つかの実施形態では、ハロゲン化試薬は、好ましくは塩化チオニルであり、Ｘ１およびＸ３は、好ましくはＣｌであり、Ｘ２は好ましくはＢｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ９は好ましくはＣ２Ｈ５−である。幾つかの実施形態では、使用される亜リン酸エステル化合物は、好ましくは亜リン酸トリアルキル、より好ましくは亜リン酸トリエチルである。好ましくは、使用されるボロネート化合物は、３−フルオロ−フェニル−ボロン酸である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物１１の構造を有する化合物の製造方法であって
【化２９】
（式中、Ｒ１は、１〜約４個の炭素原子のアルキル基である）、
（ａ）式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを
【化３０】
（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）、
Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【化３１】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、先に定義の通りである）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
【化３２】
（式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、化合物１３８を生成するステップ
【化３３】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ、
【化３４】
ならびに
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Ｂの構造の３−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
【化３５】
（式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される）、化合物１１６を生成するステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目２）
化合物１１の構造を有する化合物の製造方法であって
【化３６】
（式中、Ｒ１は、１〜約４個の炭素原子のアルキル基である）、
（ａ）（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン）を、ＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５から選択される塩素化剤と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ、
【化３７】
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて、
【化３８】
化合物１３８を生成するステップ
【化３９】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
（ｃ）化合物１３８をＨＣｌで処理して、対応する塩酸塩を得るステップ、
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られた塩酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、３−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、化合物１１６の構造を有する化合物を生成するステップ、
【化４０】
および
（ｅ）ステップ「ｄ」で形成された化合物１１６を、化合物１５の構造の化合物と反応させて、
【化４１】
化合物１１を得るステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目３）
ステップ「ｂ」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、項目２に記載の方法。
（項目４）
ステップ「ｂ」で使用した亜リン酸エステルが亜リン酸トリエチルである、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
化合物１１６の構造の化合物の製造方法であって
【化４２】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
化合物１３９の構造を有する塩酸塩化合物（Ｒ９は先に定義の通りである）を、
【化４３】
パラジウム触媒の存在下、３−フルオロフェニルボロン酸と反応させるステップを含む、化合物の製造方法。
（項目６）
化合物１３９が、
（ａ）化合物１３７の構造の塩酸塩を、
【化４４】
式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させるステップ
【化４５】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
および
（ｂ）ステップ「ａ」で得られた反応生成物をＨＣｌで処理して、化合物１３９を得るステップ
によって提供される、項目５に記載の方法。
（項目７）
ステップ「ａ」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、項目５および６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
ステップ「ａ」で使用した亜リン酸トリアルキルが亜リン酸トリエチルである、項目７に記載の方法。
（項目９）
「処理」ステップ「ｂ」の後、構造１３９のホスホン酸エステル塩酸塩化合物を含有する反応混合物に反溶媒を添加することによって、ステップ「ｂ」で形成されたホスホン酸エステル塩酸塩を沈殿させるステップをさらに含む、項目５から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記パラジウム触媒が、カーボンブラック上に担持されたパラジウム金属である、項目１から９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記パラジウム触媒が可溶性パラジウム触媒である、項目１から９のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
化合物１１６の構造の化合物の製造方法であって
【化４６】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
Ａ．式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを、
【化４７】
（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）
Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【化４８】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、先に定義の通りである）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
【化４９】
（式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、化合物１３８を生成するステップ
【化５０】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
【化５１】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、および
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Ｂの構造の３−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
【化５２】
（式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される）、化合物１１６を生成するステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目１３）
化合物１１６の構造の化合物の製造方法であって
【化５３】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
（ａ）式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを
【化５４】
（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）、Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【化５５】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、先に定義の通りである）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
【化５６】
（Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、化合物１３８を生成するステップ
【化５７】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
【化５８】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、ならびに
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、式１３８ＡのＸ２を式Ｂ’の３−フルオロフェニル部分で置き換えることができる有機金属化合物と反応させて、
【化５９】
化合物１１６を生成するステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目１４）
ステップ「ｄ」で使用した有機金属化合物が、フルオロアリール−アルキルボラン、フルオロアリール−ハロボラン、ならびにフルオロアリール亜鉛試薬、フルオロアリールアルミニウム試薬、フルオロアリールマグネシウム試薬、およびフルオロアリールスズ試薬からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
【００２７】
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、以下の説明によって明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
以下の定義および用語は本明細書で使用されるが、そうでなければ当業者に公知であるものである。他に指定される場合を除き、この定義は本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。化学名、一般名、および化学構造を交換可能に使用して、同じ構造を説明することができる。用語がそのまま使用されるか、または他の用語と併用されるかに関わらず、別段の指定が無い限りこれらの定義が適用される。したがって、「アルキル」という定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２９】
それとは反対のことが別段知られていないか、指定されていないか、または示されていない限り、多重用語置換基（組み合わさって単一部分を同定する２つ以上の用語）の、対象となる構造への結合点は、その多重用語置換基の最後の名称の用語を介する。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、置換基の後者の「アルキル」部分を介して標的構造に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
【００３０】
式中に１回より多く出現する各変数の実体は、別段の指定が無い限り、その変数についての定義から独立に選択することができる。
【００３１】
それとは反対のことが指定されていないか、示されていないか、または別段知られていない限り、共有結合化合物について化学式に示される全ての原子は、通常の原子価を有する。したがって、水素原子、二重結合、三重結合、および環構造を、一般化学式に明示する必要はない。
【００３２】
二重結合は、適切な場合には、化学式中の原子周りの丸括弧の存在によって表すことができる。例えば、カルボニル官能基、−ＣＯ−は、化学式中、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−によって表すこともできる。当業者は、共有結合分子中の二重結合（および三重結合）の存在または非存在を決定することができる。例えば、カルボキシル官能基を、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＣＯ２Ｈによって同等に表し得ることは容易に理解される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。同じ基の中の多数のヘテロ原子は、同じでも異なっていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であってよく、鎖中に１〜約２４個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１５個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。「低級アルキル」は、鎖中に１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味する。「分岐」とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（アルキルは、同じでも異なっていてもよい）、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００３５】
「アルケニル」は、共役でも非共役でもよい、鎖中に１つまたは複数の二重結合を含む脂肪族炭化水素基（直鎖または分岐の炭素鎖）を意味する。有用なアルケニル基は、鎖中に２〜約１５個の炭素原子、好ましくは鎖中に２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に２〜約６個の炭素原子を含むことができる。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニル、およびｎ−ペンテニルが含まれる。
【００３６】
アルキルまたはアルケニル鎖が、他の２つの変数を結合し、したがって二価となる場合、それぞれ、アルキレンおよびアルケニレンという用語が使用される。
【００３７】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載される通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシ基は、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含むことができる。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシが含まれる。アルコキシのアルキル基は、エーテル酸素を介して隣接部分に結合する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、好ましくは３〜１５個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する、非置換または置換の、化学的に可能な安定な飽和非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル炭素環基は飽和であり、１〜２個のシクロアルキル、芳香族、複素環式または複素環式芳香族環と縮合、例えばベンゾ縮合されていてもよい。シクロアルキルは、安定な構造をもたらす任意の環内炭素原子で結合することができる。好ましい炭素環は、５〜６個の炭素を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００３９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含む。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが含まれる。アルキニル基は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基によって置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、１〜２個の芳香族環を有する、置換または非置換の、芳香族の単環式または二環式の化学的に可能な炭素環系を意味する。アリール部分は、一般に６〜１４個の炭素原子を有し、アリール部分の利用可能で置換可能な全ての炭素原子は、可能な結合点として企図される。代表的な例には、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれる。所望ならば、炭素環部分は、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなどの１〜５個、好ましくは１〜３個の部分で置換され得る。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を有し、その環系中の、原子の１つまたは複数が、炭素以外の原子、例えば窒素、酸素、または硫黄である、単環式または多環式芳香族環系を意味する。単環式および多環式（例えば、二環式）ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、または複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１、２、または３個の置換基（例えば、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換されていてもよい。一般に、ヘテロアリール基は、５または６個の原子の化学的に可能な環式基、または９または１０個の原子の化学的に可能な二環式基を表し、その少なくとも１つは炭素であり、芳香族の特徴をもたらすのに十分な数のπ電子を有する、炭素環に割り込む少なくとも１つの酸素、硫黄、または窒素原子を有する。代表的なヘテロアリール（複素環式芳香族）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、およびインドリル基である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロサイクル」という用語は、環中、複数の炭素原子および１つまたは複数のヘテロ原子からなる、非置換または置換の、飽和、不飽和、または芳香族の化学的に可能な環を意味する。複素環は、単環式であっても多環式であってもよい。単環式環は、好ましくは環構造中に３〜８個の原子、より好ましくは５〜７個の原子を含有する。２個の環からなる多環式環系は、好ましくは６〜１６個の原子、最も好ましくは１０〜１２個の原子を含有する。３個の環からなる多環式環系は、好ましくは１３〜１７個の原子、最も好ましくは１４または１５個の原子を含有する。各複素環は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する。別段の指定が無い限り、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群からそれぞれ独立に選択することができる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「Ｈａｌ」、「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」という用語は、クロロ原子基、ブロモ原子基、フルオロ原子基、またはヨード原子基を意味する。塩化物、臭化物、およびフッ化物が好ましいハロゲン化物である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「炭酸塩」という用語は、重炭酸塩を含むと理解される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および同じ種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の配列または構造に関して異なっている２つ以上の分子の１つを意味すると理解される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「エピマー化」という用語は、ある異性体から別の異性体への変換を意味すると理解され、ここで２つの異性体間で異なるのは、結合したＨの相対位置である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「沈殿」という用語は、固体として溶液から出てくることを意味すると理解される。沈殿は、不溶性塩の「インサイチュ」形成、または溶媒の溶解度特性の変化と等しく適用される。溶媒の溶解度特性の変化の例には、溶液の冷却、および十分な量の「反溶媒」の溶液への添加により、沈殿化合物が混合溶媒中での溶解度を低減されることが含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「動力学的分割」という用語は、溶液中の同じ化合物の第１の異性体から第２の異性体への変換が、第２の異性体の沈殿によって溶液から第２の異性体が減少することによって熱力学的に行われるプロセスを意味すると理解される。
【００４９】
以下の略語が定義される。ＥｔＯＨはエタノール、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、ｎ−Ｂｕはノルマル−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、ＯＡｃはアセテート、ＫＯｔ−Ｂｕはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒはテトラブチルアンモニウムブロミド、ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨはテトラブチルアンモニウム水酸化物、ｎ−Ｂｕ４ＮＨ２ＳＯ４は硫酸水素テトラブチルアンモニウム、および「ｅｑｕｉｖ．」または「ｅｑ．」は当量を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ｎ」という用語は、それより後に列挙された範囲を包含する値を有する整数と理解される。したがって「ｎは０および４の間である」および「ｎは０〜４の範囲である」は両方、ｎが、０、１、２、３、または４の値のいずれかを有し得ることを意味する。
【００５１】
前述のように、同時係属中の米国特許出願第１１／３３１，３２４号（本明細書では、「’３２４出願」）には、トロンビン受容体阻害剤として見込みのある活性を有する化合物１１の構造の化合物の合成が記載されている。
【００５２】
【化１４】
スキームＩＶおよびＶで以下に示されるように、’３２４出願には、参照によって本明細書に組み込まれる、化合物１１および関連化合物の合成が、詳細に記載されている。
【００５３】
【化１５】
【００５４】
【化１６】
化合物１１の合成において非常に重要な中間体は、化合物１６および関連するホスホン酸エステルの構造を有する化合物である（本明細書では、便宜上、時に化合物１１６の構造を有する化合物と呼ぶ）。驚くべきことに、本発明者らは、化合物１１６の構造を有する化合物の合成方法を発見しており、その方法は、’３２４出願に記載の化合物１１６の構造を有する化合物の調製方法よりも活性ではない試薬を使用し、各合成ステップの単位操作を容易にするものである。特に、５−ハロピリジン−２−イル−メチルホスホン酸エステル（１３９）の単離、および化合物１３７の化合物１３８への変換におけるトリオルガノ亜リン酸エステルホスホン酸化剤の選択によって、収率、特異性、および生成物純度の改善が実現する。さらにこれらの方法ステップを利用して、本発明の方法は、出発ピリジルアルコールを基にした、化合物１１６の構造を有する化合物の全収率をさらに増大し、’３２４出願に記載の方法の全収率６０％と比較して、本発明の方法の全収率は７５％である。
【００５５】
本発明の全反応スキームは、スキームＶＩに概略的に示されている。
【００５６】
【化１７】
式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基から選択され、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択され、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され、ＰｄＬｎは、パラジウム金属担持触媒または可溶性不均一パラジウム触媒である。Ｌ−誘導体化試薬は、ハロゲン化試薬（したがってＬはハロゲンである）、例えば塩素化剤、例えばＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２（したがってＬはＣｌである）、および臭素化剤、例えばＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２（したがってＬはＢｒである）であってよい。理解されるように、Ｌ−誘導体化試薬は、アルコール官能基を任意の脱離基に変換する部分であってもよく、該脱離基は、化合物１３７Ｄを化合物１３８Ｄに変換するために使用されるホスホン酸化剤（トリオルガノ−亜リン酸エステル）、例えばスルホニルエステル（例えば、ベンゼンスルホニル塩化物Ｌ−誘導体化試薬によって提供される）、スルホン酸エステル、および同時係属中の’３２４出願（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のＬ−誘導体化試薬によって置き換えることができる。
【００５７】
反応スキームＶＩの全てのステップは、個々に実施することができ、各段階で調製された中間体は単離されるが、本発明の反応スキームでは、ハロゲン化物からホスホン酸エステル（化合物１３８）に変換する次のステップで使用するために、後処理後に得られた中間体化合物１３７を、反応媒体中で「インサイチュ」利用することが有利である。
【００５８】
反応スキームＶＩの各ステップを、次に論じる。
【００５９】
本発明の方法の第１ステップは、ピリジルヒドロキシアルキルを、対応するホスホノ−アルキルに変換することである。これをスキームＶＩでは、化合物１３６を構造１３８の化合物に変換する第１ステップとして示す。スキームＶＩの第１のステップでは、［（５−（ハロ）−２−ヒドロキシメチル］−ピリジンのアルコール官能基（ここで「ハロ」は、臭素、塩素、およびヨウ素から選択される）を、溶液中で、上記のＬ−誘導体化試薬、例えば塩素化剤、例えばＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２（したがってＬはＣｌである）、臭素化剤、例えばＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２（したがってＬはＢｒである）、およびスルホン化剤（したがって、Ｌはスルホニルエステルである）と反応させて、対応する５−ブロモ−２−（Ｌ）メチル−ピリジン、好ましくは５−ブロモ−２−（ハロ）メチル−ピリジン（ここで「ハロ」は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、およびＩである）を提供する。前述のＬ−誘導体化試薬のいずれも本発明の方法に適しているが、塩化チオニルを使用するのが好ましい。本明細書で特に言及されない他のＬ−誘導体化試薬も、本発明の方法で使用できることが理解される。任意の適切な溶媒系、好ましくは中程度の極性の非プロトン性溶媒を含む溶媒系、例えばトルエンとアセトニトリル（ＭｅＣＮ）との混合物を使用することができる。約０℃〜約７０℃、より好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度範囲、より好ましくは約４５℃で反応を実施することが好ましい。好ましくは、アルコール基体の最初の濃度は、約０．５Ｍ〜約０．９Ｍである。好ましくは、アルコール基体に対して少なくとも１．５倍過剰の塩素化剤が使用される。
【００６０】
アルコールが完全に消費されるまで、反応を実施することが好ましい。例えば、ＨＰＬＣまたはガスクロマトグラフィー技術によって、アルコールの完全な変換について反応を監視することができる。反応の最後に、必要に応じて反応混合物を水性塩基でクエンチする。反応が大規模で実施される場合には、その反応をクエンチすることが特に好ましい。クエンチのステップが反応に含まれる場合、好ましくは、炭酸カリウム溶液を使用して反応がクエンチされる。反応の完了後、反応混合物の有機層を分離し、洗浄し、濃縮する。
【００６１】
このように得られた濃縮物を、適切な装置に入れ、式Ａの構造（式中、Ｒ９は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基から選択される）を有するトリオルガノ−亜リン酸エステル化合物と混合する。
【００６２】
【化１８】
好ましくは、Ｒ９は、全ての存在について同じであり、アルキル、より好ましくは直鎖アルキル、より好ましくはエチルである。
【００６３】
反応混合物を、反応を実施するための温度、好ましくは約１３０℃〜約１５０℃の温度に加熱し維持する。反応混合物を、十分な時間（好ましくはメチル−Ｌ誘導体化基体（化合物１３７Ｄ、例えば塩素化Ｌ−誘導体化試薬が使用される場合、塩化メチル基体）が完全に変化するまで）、適切な温度に維持した後、反応混合物を冷却し、塩酸で処理して、ホスホン酸エステル（化合物１３８Ｄ）を対応する塩酸塩（化合物１３９Ｄ）に変換する。好ましくは、反応混合物の温度は、この処理の間約２０℃未満に維持される。ＨＣｌ処理は、任意の従来の手段を使用して、例えばＨＣｌガスを気泡として反応混合物に通すことによって、またはＨＣｌ溶液で混合物を処理することによって実施できるが、反応混合物をＨＣｌ溶液、好ましくはＨＣｌ／イソプロパノール溶液と一緒に撹拌することによって処理することが好都合である。
【００６４】
塩が形成された後、反応混合物から沈殿し始める。ヘプタンを添加して塩の沈殿を完了させ、反応混合物から回収される塩の収率を改善する。この添加の間、反応混合物を約２０℃未満の温度に維持することが好ましい。次いで、真空濾過によってホスホン酸エステルハロゲン化水素酸塩（化合物１３９Ｄ）を反応混合物から回収し、洗浄し、真空乾燥して、化合物１１６の合成で使用する。
【００６５】
スキームＶＩの最後のステップでは、式Ｂの化合物の構造の３−フルオロフェニルボロネートと反応させることによって、化合物１１６を、ホスホン酸エステル塩酸塩から合成する。
【００６６】
【化１９】
式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される。
【００６７】
いずれの３−フルオロフェニルボロネートも、（５−ハロ−ピリド−２−イル）−メチルホスホン酸エステルの塩化合物（１３９Ｄ）と反応することができることが理解されるが、３−フルオロボロン酸（したがって、出現する毎にＲ１１はＨである）を使用することが好ましい。この反応は、１つは水性であり１つは有機性（好ましくは酢酸イソブチル）の２相反応媒体中で実施することが好ましい。したがって、この反応は、パラジウム担持触媒、例えばカーボンブラック上に担持されたパラジウム、例えばＤｅｇｕｓｓａ５％Ｐｄ／ＣタイプＥ１０５ＣＡ／Ｗでスラリー化されたボロン酸水溶液を提供することによって実施される。ホスホン酸エステル塩酸塩（化合物１３９Ｄ）の変換は、ＨＰＬＣアッセイにより追跡することができる。ＨＰＬＣ分析が出発ホスホン酸エステルの完全な変換を示すまで、反応条件を維持することが好ましい。反応中、反応混合物を約７０℃〜約８０℃の温度に維持することが好ましい。約０．５Ｍ〜約１．０Ｍの濃度で存在する出発ホスホン酸エステル（化合物１３９Ｄ）を用いて反応を開始し、少なくとも１．３倍過剰のボロネート試薬を使用することが好ましい。反応混合物の後処理は、混合物を塩基性のｐＨ、好ましくは約ｐＨ１１〜約ｐＨ１３のｐＨに調整し、分割によって有機層を分離し、バッチを２％のＮａＣｌ水溶液で洗浄することによってプロセスの不純物を除去し、有機層を濃縮することによって、過剰のボロン酸を除去することを含む。後処理中、反応混合物を約２０℃〜約３０℃の温度に維持することが好ましい。反溶媒沈殿によって、例えば溶液から生成物が沈殿するまで有機相を十分な量のヘプタンで処理して、生成物である化合物１１６を得る。
【００６８】
スキームＩＶに関して、式１１６の中間体化合物は、式１３９ｄの中間体化合物を、ボロネートの代わりの他の有機金属反応物質と、例えばそれに限定されるものではないが、フルオロアリール−アルキルボラン、フルオロアリール−ハロボラン、フルオロアリール亜鉛試薬、フルオロアリールアルミニウム試薬、フルオロアリールマグネシウム試薬、およびフルオロアリールスズ試薬、ならびに次式で表される他の有機金属試薬と反応させることによって調製できることが理解される。
【００６９】
【化２０】
式中、「Ｍ」は、化合物１３８のＸ２ハロゲンを３−フルオロアリール部分で置き換えることができる有機金属試薬である。
【００７０】
出発アルコールである５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン、化合物１３６は、５−ブロモ−２メチル−ピリジン−Ｎ−オキシドから調製することができる。この合成は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる同時係属中の’３２４出願に詳細に開示されている。本発明の方法は、様々に置換されたヒドロキシメチルピリジン、ならびに他の任意の手段によって得られる５−ブロモ−２ヒドロキシメチル−ピリジンを使用して実施できることが理解される。
【００７１】
以下は、［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物１６）の例示的調製を示すが、これは本発明を限定することなく例示するものである。
【実施例】
【００７２】
以下の溶媒および試薬は、丸括弧内のそれらの略語によって呼ぶことができる。
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
イソプロパノール：ＩＰＡ
第３ブチル−メチルエーテル：ＴＢＭＥ
ナトリウムビストリメチルシリルアミド：ＮａＨＭＤＳ
トリエチルアミン：ＴＥＡ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
第３級−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢＯＣ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ
モル：ｍｏｌ．
ＨＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィー
（実施例１ ［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステルの調製）
【００７３】
【化２１】
反応容器に、ホスホン酸エステル化合物１３９（式中、Ｒ９は、全ての存在についてエチル−である）（１００ｇ、０．２９ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ５０％湿潤（５．０ｇ）、３−フルオロフェニルボロン酸（６１ｇ、０．４４ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１００ｇ、０．９４ｍｏｌ）を入れた。酢酸イソ−ブチル６００ｍｌを入れ、混合物を撹拌した。水４００ｍｌを入れ、撹拌した混合物を、ＨＰＬＣアッセイが反応の完了を示すまでの少なくとも３時間、７０〜８０℃に加熱した。完了時に、反応混合物を２５℃に冷却し、濾過してＰｄ／Ｃ触媒を除去した。触媒ケーキを、酢酸イソ−ブチル２００ｍｌ（濾液／バッチと混合した）および水１００ｍｌ（破棄）で洗浄した。２５％の水酸化ナトリウム溶液を使用して、バッチをｐＨ１１〜１３に調整した。この方法の間、反応混合物を２０℃〜３０℃の温度に維持した。有機層を分離し、撹拌しながら水５００ｍｌで洗浄した。２５％の水酸化ナトリウム溶液を使用して、バッチのｐＨを、ｐＨ１１〜ｐＨ１３のｐＨ値に調整した。この処理を通して、温度を約２０℃〜約３０℃の値に維持した。
【００７４】
洗浄後、各層を分離し、２％の塩酸ナトリウム溶液３００ｍｌを用いて、１０〜１５分間撹拌しながら有機層を洗浄した。各層が分離し、有機層のＨＰＬＣアッセイは、不純物が所望のレベルに低減したことを示した。Ｄａｒｃｏ（１０ｇ）を有機層に添加した。得られたスラリーを１時間撹拌し、次いで濾過して脱色剤を除去した。濾過ケーキを酢酸イソ−ブチル２００ｍｌで洗浄し（濾液／バッチと混合した）、そのバッチを４０℃〜５０℃で減圧下で約２００ｍｌに濃縮し、次いで１５℃〜２５℃の温度に冷却した。ヘプタン（１０００ｍｌ）を２．５〜３時間かけて冷却濃縮物に入れ、約１５℃〜２５℃の温度に維持した。混合物を３時間かけて−１５℃〜−５℃の温度に冷却し、同じ温度で１時間撹拌した。結晶固体を濾過し、ヘプタン２００ｍｌで洗浄し、真空下、約２５℃〜３５℃の温度で終夜乾燥して７０．３７ｇ（７５％）を得た。ＭＰ ６１℃〜６３℃。
【００７５】
【化２２】
（実施例１Ａ ［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル］塩酸塩の調製）
【００７６】
【化２３】
５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン（ＢＨＭＰ、５０．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３５．０ｍＬ、５７．１ｇ、４７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。トルエン（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。２０％の炭酸カリウム溶液（４５０ｍｌ）で反応をクエンチし、３０℃未満の温度に維持した。反応混合物を１０分間撹拌し、各層を分割した。有機層を水（１００ｍＬ）で一度洗浄し、有機層を減圧下で濃縮して体積約２００ｍＬにした。濃縮した粗溶液を蒸留装置に移した。室温で、粗濃縮溶液に亜リン酸トリエチル（２００ｍＬ、１１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を１４５℃に加熱した。加熱期間中にとばされた反応混合物の留分を収集した（約２００ｍＬ）。加熱の１２時間後、反応混合物を０℃に冷却した。イソプロパノール中５〜６ＮのＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を、冷却反応混合物に１時間かけてゆっくり添加し、内部温度を５℃未満に維持した。次いでヘプタン（３５０ｍＬ）を１時間かけて混合物に添加し、得られたスラリーをさらに１時間撹拌した。固体生成物を真空濾過で収集し、１０％ＩＰＡ／ヘプタンで洗浄し、真空下、室温で乾燥して、生成物８１ｇ（８９％）を得た。ＭＰ １１８℃〜１２０℃。
【００７７】
【化２４】
（出発材料：５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジンの調製）
実施例１で先に使用した出発アルコール（５−ブロモ−２ヒドロキシメチルピリジン）を、２ステップで調製した。
【００７８】
ステップＩ
【００７９】
【化２５】
０℃の５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−オキシド（１０．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０．０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（９．８ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）を滴加すると同時に、温度を５０℃未満に維持した。添加の完了後、混合物を７５℃〜８０℃の温度に加熱し、少なくとも１時間撹拌した。５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−オキシドが最初の値の５％未満で存在したら、混合物のＨＰＬＣアッセイは、反応が完了したことを示した。
【００８０】
完了時に、混合物を５０℃未満に冷却し、ＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で少なくとも１時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃ（４０．０ｍｌ）で置き換えることによって除去し、体積３０ｍｌに濃縮した。この濃縮物にトルエン（２０．０ｍｌ）を添加し、溶液を２時間にわたり−１０℃に冷却した。結晶固体を濾過し、冷却トルエンで洗浄し、真空下、３５℃で終夜乾燥して生成物１０．１ｇ（６３％）を得た。ＭＰ ８９℃〜９２℃。
【００８１】
【化２６】
ステップＩＩ
【００８２】
【化２７】
ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）中の化合物３６（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のスラリーを、２０％の炭酸カリウム溶液（２０ｍｌ）で処理して、１時間室温で撹拌した。各層を分離し、有機層を水で洗浄した。こうして得た溶液を、体積約１０ｍＬに濃縮し、ヘプタン２０ｍＬを４５〜５０℃で添加した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、追加のヘプタン２０ｍＬを入れた。反応物を２０〜２５℃で２時間撹拌し、濾過した。生成物を、真空下、１５〜２５℃で終夜乾燥して、生成物５．０ｇ（８０％）を得た。
【００８３】
【化２８】
本発明の先の説明は例示的なものであり、限定的なものではないことが意図される。本明細書に記載の実施形態における様々な変更形態または改変形態を当業者は思いつくことができる。本発明の範囲または精神から逸脱することなく、これらの変更形態を加えることができる。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本願は、それら自体トロンビン受容体アンタゴニストとして有用なヒンバシン（ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）類似体の合成に有用である｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］アルキル｝ホスホン酸ジアルキル化合物の調製における新規方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２００６年１月１２日出願の同時係属中の米国特許出願第１１／３３１，３２４号に記載のように（本明細書では「’３２４出願」とする）、ヒンバシン類似体は、トロンビン受容体アンタゴニストとして有用である。トロンビンは、異なる細胞型において様々な活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞などの様々な細胞型に存在することが知られている。トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害、および線維増殖性障害、ならびに例えばその開示が参照によって組み込まれる特許文献１に記載のように、トロンビンおよびその受容体が病理学的役割を担う他の障害の処置に有用となり得る。血栓障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害、および線維増殖性障害の処置に有用なトロンビン受容体アンタゴニストのさらなる例、ならびにこれらの化合物の合成は、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる特許文献２（本明細書では「’４３７出願」とする）に記載されている。
【０００３】
同定されている１つのトロンビン受容体アンタゴニストは、化合物１１の構造を有する、ヒンバシン由来の、経口投与で生体利用可能な化合物である。
【０００４】
【化１】
これおよび類似のヒンバシン類似体トロンビン受容体アンタゴニストの合成方法は、特許文献１および特許文献２に開示されており、トロンビン受容体アンタゴニストの使用方法は、特許文献３に開示されており、特定のヒンバシン類似体の重硫酸塩の合成は、特許文献４に開示されており、それらの開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００５】
本明細書で先に述べた’３２４出願に記載のように、化合物１１は、化合物１５：
【０００６】
【化２】
から、スキームＩに従って化合物１６を用いた処理によって合成することができる。
【０００７】
【化３】
化合物１５は、化合物１：
【０００８】
【化４】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、およびヘテロアリール基からなる群から選択される）から、参照によって本明細書に組み込まれる、同時係属中の’３２４出願に示される合成スキームに従う４つのステップで、順に調製される。
【０００９】
同時係属中の’３２４出願には、以下のスキームＩＩに従う化合物１６の調製が記載されている。
【００１０】
【化５】
スキームＩＩに関して、Ｌは、ハロゲン、エステル、スルホン酸エステル、およびリン酸エステルから選択される脱離基であり、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基から選択され、Ｒ１１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される。’３２４出願に記載のように、化合物１６の調製のためのスキームでは、炭酸ナトリウムでの最初の処理によってピリジルアルコール遊離塩基が放出され、その後このアルコールが反応してヒドロキシル基が脱離基（Ｌ）に変換することによって、化合物３６を化合物３７に変換し、該脱離基（Ｌ）を亜リン酸エステル試薬で置き換えて、対応するホスホン酸エステルを形成することができる。したがって’３２４出願に記載のように、好ましくは、化合物３７は、化合物３６から単離したアルコール中間体の溶液を、ヒドロキシル官能基を脱離基に変換する試薬と共に加熱することによって調製され、該脱離基はジオルガノ−亜リン酸エステル化合物で置き換えることができる。好ましくは、Ｌはハロゲン、好ましくはＣｌであり、好ましくはアルコールを、ハロゲン化試薬、例えばＰＢｒ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、および塩化チオニル、好ましくは塩化チオニルで処理し、その後炭酸ナトリウムでこの反応をクエンチし、生成物をトルエン中に抽出することによって調製される。
【００１１】
トルエン抽出物中に含有される化合物３７は、強塩基、例えば金属アルキル、例えばリチウムアルキルおよび金属アミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、化合物３７の溶液をジオルガノ亜リン酸エステルと反応させることによって化合物３８に変換する。
【００１２】
化合物３８の化合物１６への変換は、化合物３８をボロネートと反応させることによって行われ、この反応はパラジウム触媒によって触媒される。使用される触媒は、均一触媒、例えばパラジウムホスフィン、例えばパラジウムトリストリフェニルホスフィン、およびパラジウムトリスオルト−トリルホスフィン（ｔｏｌｙｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ならびにアミン触媒、例えばビスパラジウムトリスビピリジン、または不均一触媒、例えばカーボンブラック上に担持されたパラジウムであってよい。
【００１３】
様々なトロンビン受容体アンタゴニストの調製において非常に重要な中間体である化合物１６の合成について、’３４５出願で提示されているスキームでは、４つのステップのうち２つで中間体の単離または抽出が必要とされ、１つのステップでは強力な塩基と、水に反応しやすいジオルガノ−亜リン酸エステル化合物が利用される。さらに、未単離の化合物３８をボロネートと反応させて化合物１６を形成するスキームＩＩに示されるステップは、可変の結果をもたらし、それによってスキームＩＩの方法は、商業的量の材料の調製への使用には望ましくないものになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０２１６４３７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０１７６４１８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
（課題）
前述のことを考慮すると、トロンビン受容体アンタゴニストの調製にとって非常に重要な化合物の調製に有用な合成スキームが必要とされている。特に必要なのは、より安全な材料を利用し、商業規模の調製に適するバッチサイズに実際的に拡大する反応ステップおよび方法を提供し、中間体および生成物の単離および精製ならびに生成物の収率改善のための装置を最小限しか必要としない合成スキームである。これらおよび他の目的および／または利点は、本発明によって提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
一実施形態では、本発明は、トロンビン受容体アンタゴニスト化合物として有用なヒンバシン類似体の合成に有用である｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジアルキル化合物（化合物１１６の構造を有する化合物）の容易な新規製造方法である。
【００１７】
【化６】
式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択され、該方法は、
（ａ）式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを、
【００１８】
【化７】
Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【００１９】
【化８】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて、
【００２０】
【化９】
化合物１３８を生成するステップ
【００２１】
【化１０】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ、
【００２２】
【化１１】
および
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Ｂの構造の３−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
【００２３】
【化１２】
（式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される）、化合物１１６を生成するステップを含む。
【００２４】
好ましくは、ステップ「ｃ」で使用されるハロゲン化試薬は、ＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２、ＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２から選択される塩素化剤（したがってＸ１はＣｌである）または臭素化剤（したがってＸ１はＢｒである）から選択され、より好ましくは、ハロゲン化試薬は塩化チオニルである（したがってＸ１はＣｌである）。好ましくは、ステップ「ｂ」で使用される亜リン酸エステル化合物は、亜リン酸トリアルキルであり、より好ましくは亜リン酸トリエチルである。好ましくは、ステップ「ｄ」で使用されるボロネート化合物は、３−フルオロ−フェニル−ボロン酸である。ステップ「ｄ」の反応で触媒が使用される場合、好ましくは、触媒はカーボンブラック上に担持されたパラジウムである。好ましくは、ステップ「ｄ」では触媒が使用される。
【００２５】
本発明の幾つかの実施形態では、化合物１１６の構造の化合物の調製のための本発明の方法は、以下のスキームＩＩＩに示される、化合物１１の構造を有するトロンビン受容体アンタゴニストの調製のためのより大きな反応スキームの一部分である。
【００２６】
【化１３】
式中、ハロゲン化試薬は、ＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２から選択される塩素化剤（Ｘ１はＣｌである）およびＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２から選択される臭素化剤（Ｘ１はＢｒである）から選択され、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、選択されるハロゲン化試薬を基にＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され、Ｒ１は、好ましくは１〜約４個の炭素原子を有する、直鎖、分岐、または環式のアルキルであり、より好ましくはＣ２Ｈ５−であり、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択され、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される。幾つかの実施形態では、ハロゲン化試薬は、好ましくは塩化チオニルであり、Ｘ１およびＸ３は、好ましくはＣｌであり、Ｘ２は好ましくはＢｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ９は好ましくはＣ２Ｈ５−である。幾つかの実施形態では、使用される亜リン酸エステル化合物は、好ましくは亜リン酸トリアルキル、より好ましくは亜リン酸トリエチルである。好ましくは、使用されるボロネート化合物は、３−フルオロ−フェニル−ボロン酸である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
化合物１１の構造を有する化合物の製造方法であって
【化２９】
（式中、Ｒ１は、１〜約４個の炭素原子のアルキル基である）、
（ａ）式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを
【化３０】
（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）、
Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【化３１】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、先に定義の通りである）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
【化３２】
（式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、化合物１３８を生成するステップ
【化３３】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ、
【化３４】
ならびに
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Ｂの構造の３−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
【化３５】
（式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される）、化合物１１６を生成するステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目２）
化合物１１の構造を有する化合物の製造方法であって
【化３６】
（式中、Ｒ１は、１〜約４個の炭素原子のアルキル基である）、
（ａ）（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン）を、ＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５から選択される塩素化剤と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ、
【化３７】
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて、
【化３８】
化合物１３８を生成するステップ
【化３９】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
（ｃ）化合物１３８をＨＣｌで処理して、対応する塩酸塩を得るステップ、
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られた塩酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、３−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、化合物１１６の構造を有する化合物を生成するステップ、
【化４０】
および
（ｅ）ステップ「ｄ」で形成された化合物１１６を、化合物１５の構造の化合物と反応させて、
【化４１】
化合物１１を得るステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目３）
ステップ「ｂ」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、項目２に記載の方法。
（項目４）
ステップ「ｂ」で使用した亜リン酸エステルが亜リン酸トリエチルである、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
化合物１１６の構造の化合物の製造方法であって
【化４２】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
化合物１３９の構造を有する塩酸塩化合物（Ｒ９は先に定義の通りである）を、
【化４３】
パラジウム触媒の存在下、３−フルオロフェニルボロン酸と反応させるステップを含む、化合物の製造方法。
（項目６）
化合物１３９が、
（ａ）化合物１３７の構造の塩酸塩を、
【化４４】
式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させるステップ
【化４５】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
および
（ｂ）ステップ「ａ」で得られた反応生成物をＨＣｌで処理して、化合物１３９を得るステップ
によって提供される、項目５に記載の方法。
（項目７）
ステップ「ａ」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、項目５および６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
ステップ「ａ」で使用した亜リン酸トリアルキルが亜リン酸トリエチルである、項目７に記載の方法。
（項目９）
「処理」ステップ「ｂ」の後、構造１３９のホスホン酸エステル塩酸塩化合物を含有する反応混合物に反溶媒を添加することによって、ステップ「ｂ」で形成されたホスホン酸エステル塩酸塩を沈殿させるステップをさらに含む、項目５から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記パラジウム触媒が、カーボンブラック上に担持されたパラジウム金属である、項目１から９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記パラジウム触媒が可溶性パラジウム触媒である、項目１から９のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
化合物１１６の構造の化合物の製造方法であって
【化４６】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
Ａ．式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを、
【化４７】
（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）
Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【化４８】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、先に定義の通りである）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
【化４９】
（式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、化合物１３８を生成するステップ
【化５０】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
【化５１】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、および
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Ｂの構造の３−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
【化５２】
（式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される）、化合物１１６を生成するステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目１３）
化合物１１６の構造の化合物の製造方法であって
【化５３】
（式中、Ｒ９は、出現する毎に個別に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、
（ａ）式１３７Ａの（５−ハロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを
【化５４】
（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独立に選択される）、Ｘ１ハロゲン化試薬と反応させて、化合物１３７の式の化合物を生成するステップ
【化５５】
（式中、Ｘ１は、出現する毎に同じであり、ＣｌまたはＢｒから選択され、Ｘ２は、先に定義の通りである）、
（ｂ）化合物１３７を式Ａの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
【化５６】
（Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）、化合物１３８を生成するステップ
【化５７】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、
（ｃ）化合物１３８をＨＸ３（Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択される）で処理して、対応する式１３８Ａのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
【化５８】
（式中、Ｒ９は先に定義の通りである）、ならびに
（ｄ）ステップ「ｃ」で得られたハロゲン化水素酸塩を、式１３８ＡのＸ２を式Ｂ’の３−フルオロフェニル部分で置き換えることができる有機金属化合物と反応させて、
【化５９】
化合物１１６を生成するステップ
を含む、化合物の製造方法。
（項目１４）
ステップ「ｄ」で使用した有機金属化合物が、フルオロアリール−アルキルボラン、フルオロアリール−ハロボラン、ならびにフルオロアリール亜鉛試薬、フルオロアリールアルミニウム試薬、フルオロアリールマグネシウム試薬、およびフルオロアリールスズ試薬からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
【００２７】
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、以下の説明によって明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
以下の定義および用語は本明細書で使用されるが、そうでなければ当業者に公知であるものである。他に指定される場合を除き、この定義は本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。化学名、一般名、および化学構造を交換可能に使用して、同じ構造を説明することができる。用語がそのまま使用されるか、または他の用語と併用されるかに関わらず、別段の指定が無い限りこれらの定義が適用される。したがって、「アルキル」という定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２９】
それとは反対のことが別段知られていないか、指定されていないか、または示されていない限り、多重用語置換基（組み合わさって単一部分を同定する２つ以上の用語）の、対象となる構造への結合点は、その多重用語置換基の最後の名称の用語を介する。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、置換基の後者の「アルキル」部分を介して標的構造に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
【００３０】
式中に１回より多く出現する各変数の実体は、別段の指定が無い限り、その変数についての定義から独立に選択することができる。
【００３１】
それとは反対のことが指定されていないか、示されていないか、または別段知られていない限り、共有結合化合物について化学式に示される全ての原子は、通常の原子価を有する。したがって、水素原子、二重結合、三重結合、および環構造を、一般化学式に明示する必要はない。
【００３２】
二重結合は、適切な場合には、化学式中の原子周りの丸括弧の存在によって表すことができる。例えば、カルボニル官能基、−ＣＯ−は、化学式中、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−によって表すこともできる。当業者は、共有結合分子中の二重結合（および三重結合）の存在または非存在を決定することができる。例えば、カルボキシル官能基を、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＣＯ２Ｈによって同等に表し得ることは容易に理解される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。同じ基の中の多数のヘテロ原子は、同じでも異なっていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であってよく、鎖中に１〜約２４個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１５個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。「低級アルキル」は、鎖中に１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味する。「分岐」とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（アルキルは、同じでも異なっていてもよい）、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００３５】
「アルケニル」は、共役でも非共役でもよい、鎖中に１つまたは複数の二重結合を含む脂肪族炭化水素基（直鎖または分岐の炭素鎖）を意味する。有用なアルケニル基は、鎖中に２〜約１５個の炭素原子、好ましくは鎖中に２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に２〜約６個の炭素原子を含むことができる。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテニル、およびｎ−ペンテニルが含まれる。
【００３６】
アルキルまたはアルケニル鎖が、他の２つの変数を結合し、したがって二価となる場合、それぞれ、アルキレンおよびアルケニレンという用語が使用される。
【００３７】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に記載される通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシ基は、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含むことができる。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシが含まれる。アルコキシのアルキル基は、エーテル酸素を介して隣接部分に結合する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、好ましくは３〜１５個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する、非置換または置換の、化学的に可能な安定な飽和非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル炭素環基は飽和であり、１〜２個のシクロアルキル、芳香族、複素環式または複素環式芳香族環と縮合、例えばベンゾ縮合されていてもよい。シクロアルキルは、安定な構造をもたらす任意の環内炭素原子で結合することができる。好ましい炭素環は、５〜６個の炭素を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００３９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含む。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが含まれる。アルキニル基は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基によって置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、１〜２個の芳香族環を有する、置換または非置換の、芳香族の単環式または二環式の化学的に可能な炭素環系を意味する。アリール部分は、一般に６〜１４個の炭素原子を有し、アリール部分の利用可能で置換可能な全ての炭素原子は、可能な結合点として企図される。代表的な例には、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれる。所望ならば、炭素環部分は、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなどの１〜５個、好ましくは１〜３個の部分で置換され得る。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を有し、その環系中の、原子の１つまたは複数が、炭素以外の原子、例えば窒素、酸素、または硫黄である、単環式または多環式芳香族環系を意味する。単環式および多環式（例えば、二環式）ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、または複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１、２、または３個の置換基（例えば、モノ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換されていてもよい。一般に、ヘテロアリール基は、５または６個の原子の化学的に可能な環式基、または９または１０個の原子の化学的に可能な二環式基を表し、その少なくとも１つは炭素であり、芳香族の特徴をもたらすのに十分な数のπ電子を有する、炭素環に割り込む少なくとも１つの酸素、硫黄、または窒素原子を有する。代表的なヘテロアリール（複素環式芳香族）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、およびインドリル基である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロサイクル」という用語は、環中、複数の炭素原子および１つまたは複数のヘテロ原子からなる、非置換または置換の、飽和、不飽和、または芳香族の化学的に可能な環を意味する。複素環は、単環式であっても多環式であってもよい。単環式環は、好ましくは環構造中に３〜８個の原子、より好ましくは５〜７個の原子を含有する。２個の環からなる多環式環系は、好ましくは６〜１６個の原子、最も好ましくは１０〜１２個の原子を含有する。３個の環からなる多環式環系は、好ましくは１３〜１７個の原子、最も好ましくは１４または１５個の原子を含有する。各複素環は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する。別段の指定が無い限り、ヘテロ原子は、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群からそれぞれ独立に選択することができる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「Ｈａｌ」、「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」という用語は、クロロ原子基、ブロモ原子基、フルオロ原子基、またはヨード原子基を意味する。塩化物、臭化物、およびフッ化物が好ましいハロゲン化物である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「炭酸塩」という用語は、重炭酸塩を含むと理解される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および同じ種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の配列または構造に関して異なっている２つ以上の分子の１つを意味すると理解される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「エピマー化」という用語は、ある異性体から別の異性体への変換を意味すると理解され、ここで２つの異性体間で異なるのは、結合したＨの相対位置である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「沈殿」という用語は、固体として溶液から出てくることを意味すると理解される。沈殿は、不溶性塩の「インサイチュ」形成、または溶媒の溶解度特性の変化と等しく適用される。溶媒の溶解度特性の変化の例には、溶液の冷却、および十分な量の「反溶媒」の溶液への添加により、沈殿化合物が混合溶媒中での溶解度を低減されることが含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「動力学的分割」という用語は、溶液中の同じ化合物の第１の異性体から第２の異性体への変換が、第２の異性体の沈殿によって溶液から第２の異性体が減少することによって熱力学的に行われるプロセスを意味すると理解される。
【００４９】
以下の略語が定義される。ＥｔＯＨはエタノール、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、ｎ−Ｂｕはノルマル−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、ＯＡｃはアセテート、ＫＯｔ−Ｂｕはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒはテトラブチルアンモニウムブロミド、ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨはテトラブチルアンモニウム水酸化物、ｎ−Ｂｕ４ＮＨ２ＳＯ４は硫酸水素テトラブチルアンモニウム、および「ｅｑｕｉｖ．」または「ｅｑ．」は当量を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ｎ」という用語は、それより後に列挙された範囲を包含する値を有する整数と理解される。したがって「ｎは０および４の間である」および「ｎは０〜４の範囲である」は両方、ｎが、０、１、２、３、または４の値のいずれかを有し得ることを意味する。
【００５１】
前述のように、同時係属中の米国特許出願第１１／３３１，３２４号（本明細書では、「’３２４出願」）には、トロンビン受容体阻害剤として見込みのある活性を有する化合物１１の構造の化合物の合成が記載されている。
【００５２】
【化１４】
スキームＩＶおよびＶで以下に示されるように、’３２４出願には、参照によって本明細書に組み込まれる、化合物１１および関連化合物の合成が、詳細に記載されている。
【００５３】
【化１５】
【００５４】
【化１６】
化合物１１の合成において非常に重要な中間体は、化合物１６および関連するホスホン酸エステルの構造を有する化合物である（本明細書では、便宜上、時に化合物１１６の構造を有する化合物と呼ぶ）。驚くべきことに、本発明者らは、化合物１１６の構造を有する化合物の合成方法を発見しており、その方法は、’３２４出願に記載の化合物１１６の構造を有する化合物の調製方法よりも活性ではない試薬を使用し、各合成ステップの単位操作を容易にするものである。特に、５−ハロピリジン−２−イル−メチルホスホン酸エステル（１３９）の単離、および化合物１３７の化合物１３８への変換におけるトリオルガノ亜リン酸エステルホスホン酸化剤の選択によって、収率、特異性、および生成物純度の改善が実現する。さらにこれらの方法ステップを利用して、本発明の方法は、出発ピリジルアルコールを基にした、化合物１１６の構造を有する化合物の全収率をさらに増大し、’３２４出願に記載の方法の全収率６０％と比較して、本発明の方法の全収率は７５％である。
【００５５】
本発明の全反応スキームは、スキームＶＩに概略的に示されている。
【００５６】
【化１７】
式中、Ｒ９は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基から選択され、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択され、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ３は、ＣｌおよびＢｒから選択され、ＰｄＬｎは、パラジウム金属担持触媒または可溶性不均一パラジウム触媒である。Ｌ−誘導体化試薬は、ハロゲン化試薬（したがってＬはハロゲンである）、例えば塩素化剤、例えばＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２（したがってＬはＣｌである）、および臭素化剤、例えばＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２（したがってＬはＢｒである）であってよい。理解されるように、Ｌ−誘導体化試薬は、アルコール官能基を任意の脱離基に変換する部分であってもよく、該脱離基は、化合物１３７Ｄを化合物１３８Ｄに変換するために使用されるホスホン酸化剤（トリオルガノ−亜リン酸エステル）、例えばスルホニルエステル（例えば、ベンゼンスルホニル塩化物Ｌ−誘導体化試薬によって提供される）、スルホン酸エステル、および同時係属中の’３２４出願（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のＬ−誘導体化試薬によって置き換えることができる。
【００５７】
反応スキームＶＩの全てのステップは、個々に実施することができ、各段階で調製された中間体は単離されるが、本発明の反応スキームでは、ハロゲン化物からホスホン酸エステル（化合物１３８）に変換する次のステップで使用するために、後処理後に得られた中間体化合物１３７を、反応媒体中で「インサイチュ」利用することが有利である。
【００５８】
反応スキームＶＩの各ステップを、次に論じる。
【００５９】
本発明の方法の第１ステップは、ピリジルヒドロキシアルキルを、対応するホスホノ−アルキルに変換することである。これをスキームＶＩでは、化合物１３６を構造１３８の化合物に変換する第１ステップとして示す。スキームＶＩの第１のステップでは、［（５−（ハロ）−２−ヒドロキシメチル］−ピリジンのアルコール官能基（ここで「ハロ」は、臭素、塩素、およびヨウ素から選択される）を、溶液中で、上記のＬ−誘導体化試薬、例えば塩素化剤、例えばＯＳＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、Ｏ２ＳＣｌ２、（ＯＣＣｌ）２（したがってＬはＣｌである）、臭素化剤、例えばＯＳＢｒ２、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５、ＰＯＢｒ３、Ｏ２ＳＢｒ２、（ＯＣＢｒ）２（したがってＬはＢｒである）、およびスルホン化剤（したがって、Ｌはスルホニルエステルである）と反応させて、対応する５−ブロモ−２−（Ｌ）メチル−ピリジン、好ましくは５−ブロモ−２−（ハロ）メチル−ピリジン（ここで「ハロ」は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、およびＩである）を提供する。前述のＬ−誘導体化試薬のいずれも本発明の方法に適しているが、塩化チオニルを使用するのが好ましい。本明細書で特に言及されない他のＬ−誘導体化試薬も、本発明の方法で使用できることが理解される。任意の適切な溶媒系、好ましくは中程度の極性の非プロトン性溶媒を含む溶媒系、例えばトルエンとアセトニトリル（ＭｅＣＮ）との混合物を使用することができる。約０℃〜約７０℃、より好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度範囲、より好ましくは約４５℃で反応を実施することが好ましい。好ましくは、アルコール基体の最初の濃度は、約０．５Ｍ〜約０．９Ｍである。好ましくは、アルコール基体に対して少なくとも１．５倍過剰の塩素化剤が使用される。
【００６０】
アルコールが完全に消費されるまで、反応を実施することが好ましい。例えば、ＨＰＬＣまたはガスクロマトグラフィー技術によって、アルコールの完全な変換について反応を監視することができる。反応の最後に、必要に応じて反応混合物を水性塩基でクエンチする。反応が大規模で実施される場合には、その反応をクエンチすることが特に好ましい。クエンチのステップが反応に含まれる場合、好ましくは、炭酸カリウム溶液を使用して反応がクエンチされる。反応の完了後、反応混合物の有機層を分離し、洗浄し、濃縮する。
【００６１】
このように得られた濃縮物を、適切な装置に入れ、式Ａの構造（式中、Ｒ９は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基から選択される）を有するトリオルガノ−亜リン酸エステル化合物と混合する。
【００６２】
【化１８】
好ましくは、Ｒ９は、全ての存在について同じであり、アルキル、より好ましくは直鎖アルキル、より好ましくはエチルである。
【００６３】
反応混合物を、反応を実施するための温度、好ましくは約１３０℃〜約１５０℃の温度に加熱し維持する。反応混合物を、十分な時間（好ましくはメチル−Ｌ誘導体化基体（化合物１３７Ｄ、例えば塩素化Ｌ−誘導体化試薬が使用される場合、塩化メチル基体）が完全に変化するまで）、適切な温度に維持した後、反応混合物を冷却し、塩酸で処理して、ホスホン酸エステル（化合物１３８Ｄ）を対応する塩酸塩（化合物１３９Ｄ）に変換する。好ましくは、反応混合物の温度は、この処理の間約２０℃未満に維持される。ＨＣｌ処理は、任意の従来の手段を使用して、例えばＨＣｌガスを気泡として反応混合物に通すことによって、またはＨＣｌ溶液で混合物を処理することによって実施できるが、反応混合物をＨＣｌ溶液、好ましくはＨＣｌ／イソプロパノール溶液と一緒に撹拌することによって処理することが好都合である。
【００６４】
塩が形成された後、反応混合物から沈殿し始める。ヘプタンを添加して塩の沈殿を完了させ、反応混合物から回収される塩の収率を改善する。この添加の間、反応混合物を約２０℃未満の温度に維持することが好ましい。次いで、真空濾過によってホスホン酸エステルハロゲン化水素酸塩（化合物１３９Ｄ）を反応混合物から回収し、洗浄し、真空乾燥して、化合物１１６の合成で使用する。
【００６５】
スキームＶＩの最後のステップでは、式Ｂの化合物の構造の３−フルオロフェニルボロネートと反応させることによって、化合物１１６を、ホスホン酸エステル塩酸塩から合成する。
【００６６】
【化１９】
式中、Ｒ１１は、出現する毎に独立に、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアリールアルキル基、ならびに水素から選択される。
【００６７】
いずれの３−フルオロフェニルボロネートも、（５−ハロ−ピリド−２−イル）−メチルホスホン酸エステルの塩化合物（１３９Ｄ）と反応することができることが理解されるが、３−フルオロボロン酸（したがって、出現する毎にＲ１１はＨである）を使用することが好ましい。この反応は、１つは水性であり１つは有機性（好ましくは酢酸イソブチル）の２相反応媒体中で実施することが好ましい。したがって、この反応は、パラジウム担持触媒、例えばカーボンブラック上に担持されたパラジウム、例えばＤｅｇｕｓｓａ５％Ｐｄ／ＣタイプＥ１０５ＣＡ／Ｗでスラリー化されたボロン酸水溶液を提供することによって実施される。ホスホン酸エステル塩酸塩（化合物１３９Ｄ）の変換は、ＨＰＬＣアッセイにより追跡することができる。ＨＰＬＣ分析が出発ホスホン酸エステルの完全な変換を示すまで、反応条件を維持することが好ましい。反応中、反応混合物を約７０℃〜約８０℃の温度に維持することが好ましい。約０．５Ｍ〜約１．０Ｍの濃度で存在する出発ホスホン酸エステル（化合物１３９Ｄ）を用いて反応を開始し、少なくとも１．３倍過剰のボロネート試薬を使用することが好ましい。反応混合物の後処理は、混合物を塩基性のｐＨ、好ましくは約ｐＨ１１〜約ｐＨ１３のｐＨに調整し、分割によって有機層を分離し、バッチを２％のＮａＣｌ水溶液で洗浄することによってプロセスの不純物を除去し、有機層を濃縮することによって、過剰のボロン酸を除去することを含む。後処理中、反応混合物を約２０℃〜約３０℃の温度に維持することが好ましい。反溶媒沈殿によって、例えば溶液から生成物が沈殿するまで有機相を十分な量のヘプタンで処理して、生成物である化合物１１６を得る。
【００６８】
スキームＩＶに関して、式１１６の中間体化合物は、式１３９ｄの中間体化合物を、ボロネートの代わりの他の有機金属反応物質と、例えばそれに限定されるものではないが、フルオロアリール−アルキルボラン、フルオロアリール−ハロボラン、フルオロアリール亜鉛試薬、フルオロアリールアルミニウム試薬、フルオロアリールマグネシウム試薬、およびフルオロアリールスズ試薬、ならびに次式で表される他の有機金属試薬と反応させることによって調製できることが理解される。
【００６９】
【化２０】
式中、「Ｍ」は、化合物１３８のＸ２ハロゲンを３−フルオロアリール部分で置き換えることができる有機金属試薬である。
【００７０】
出発アルコールである５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン、化合物１３６は、５−ブロモ−２メチル−ピリジン−Ｎ−オキシドから調製することができる。この合成は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる同時係属中の’３２４出願に詳細に開示されている。本発明の方法は、様々に置換されたヒドロキシメチルピリジン、ならびに他の任意の手段によって得られる５−ブロモ−２ヒドロキシメチル−ピリジンを使用して実施できることが理解される。
【００７１】
以下は、［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（化合物１６）の例示的調製を示すが、これは本発明を限定することなく例示するものである。
【実施例】
【００７２】
以下の溶媒および試薬は、丸括弧内のそれらの略語によって呼ぶことができる。
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
イソプロパノール：ＩＰＡ
第３ブチル−メチルエーテル：ＴＢＭＥ
ナトリウムビストリメチルシリルアミド：ＮａＨＭＤＳ
トリエチルアミン：ＴＥＡ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
第３級−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢＯＣ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ
モル：ｍｏｌ．
ＨＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィー
（実施例１ ［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ホスホン酸ジエチルエステルの調製）
【００７３】
【化２１】
反応容器に、ホスホン酸エステル化合物１３９（式中、Ｒ９は、全ての存在についてエチル−である）（１００ｇ、０．２９ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ５０％湿潤（５．０ｇ）、３−フルオロフェニルボロン酸（６１ｇ、０．４４ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１００ｇ、０．９４ｍｏｌ）を入れた。酢酸イソ−ブチル６００ｍｌを入れ、混合物を撹拌した。水４００ｍｌを入れ、撹拌した混合物を、ＨＰＬＣアッセイが反応の完了を示すまでの少なくとも３時間、７０〜８０℃に加熱した。完了時に、反応混合物を２５℃に冷却し、濾過してＰｄ／Ｃ触媒を除去した。触媒ケーキを、酢酸イソ−ブチル２００ｍｌ（濾液／バッチと混合した）および水１００ｍｌ（破棄）で洗浄した。２５％の水酸化ナトリウム溶液を使用して、バッチをｐＨ１１〜１３に調整した。この方法の間、反応混合物を２０℃〜３０℃の温度に維持した。有機層を分離し、撹拌しながら水５００ｍｌで洗浄した。２５％の水酸化ナトリウム溶液を使用して、バッチのｐＨを、ｐＨ１１〜ｐＨ１３のｐＨ値に調整した。この処理を通して、温度を約２０℃〜約３０℃の値に維持した。
【００７４】
洗浄後、各層を分離し、２％の塩酸ナトリウム溶液３００ｍｌを用いて、１０〜１５分間撹拌しながら有機層を洗浄した。各層が分離し、有機層のＨＰＬＣアッセイは、不純物が所望のレベルに低減したことを示した。Ｄａｒｃｏ（１０ｇ）を有機層に添加した。得られたスラリーを１時間撹拌し、次いで濾過して脱色剤を除去した。濾過ケーキを酢酸イソ−ブチル２００ｍｌで洗浄し（濾液／バッチと混合した）、そのバッチを４０℃〜５０℃で減圧下で約２００ｍｌに濃縮し、次いで１５℃〜２５℃の温度に冷却した。ヘプタン（１０００ｍｌ）を２．５〜３時間かけて冷却濃縮物に入れ、約１５℃〜２５℃の温度に維持した。混合物を３時間かけて−１５℃〜−５℃の温度に冷却し、同じ温度で１時間撹拌した。結晶固体を濾過し、ヘプタン２００ｍｌで洗浄し、真空下、約２５℃〜３５℃の温度で終夜乾燥して７０．３７ｇ（７５％）を得た。ＭＰ ６１℃〜６３℃。
【００７５】
【化２２】
（実施例１Ａ ［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル］塩酸塩の調製）
【００７６】
【化２３】
５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン（ＢＨＭＰ、５０．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３５．０ｍＬ、５７．１ｇ、４７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。トルエン（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。２０％の炭酸カリウム溶液（４５０ｍｌ）で反応をクエンチし、３０℃未満の温度に維持した。反応混合物を１０分間撹拌し、各層を分割した。有機層を水（１００ｍＬ）で一度洗浄し、有機層を減圧下で濃縮して体積約２００ｍＬにした。濃縮した粗溶液を蒸留装置に移した。室温で、粗濃縮溶液に亜リン酸トリエチル（２００ｍＬ、１１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を１４５℃に加熱した。加熱期間中にとばされた反応混合物の留分を収集した（約２００ｍＬ）。加熱の１２時間後、反応混合物を０℃に冷却した。イソプロパノール中５〜６ＮのＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を、冷却反応混合物に１時間かけてゆっくり添加し、内部温度を５℃未満に維持した。次いでヘプタン（３５０ｍＬ）を１時間かけて混合物に添加し、得られたスラリーをさらに１時間撹拌した。固体生成物を真空濾過で収集し、１０％ＩＰＡ／ヘプタンで洗浄し、真空下、室温で乾燥して、生成物８１ｇ（８９％）を得た。ＭＰ １１８℃〜１２０℃。
【００７７】
【化２４】
（出発材料：５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジンの調製）
実施例１で先に使用した出発アルコール（５−ブロモ−２ヒドロキシメチルピリジン）を、２ステップで調製した。
【００７８】
ステップＩ
【００７９】
【化２５】
０℃の５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−オキシド（１０．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０．０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（９．８ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）を滴加すると同時に、温度を５０℃未満に維持した。添加の完了後、混合物を７５℃〜８０℃の温度に加熱し、少なくとも１時間撹拌した。５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−オキシドが最初の値の５％未満で存在したら、混合物のＨＰＬＣアッセイは、反応が完了したことを示した。
【００８０】
完了時に、混合物を５０℃未満に冷却し、ＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で少なくとも１時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃ（４０．０ｍｌ）で置き換えることによって除去し、体積３０ｍｌに濃縮した。この濃縮物にトルエン（２０．０ｍｌ）を添加し、溶液を２時間にわたり−１０℃に冷却した。結晶固体を濾過し、冷却トルエンで洗浄し、真空下、３５℃で終夜乾燥して生成物１０．１ｇ（６３％）を得た。ＭＰ ８９℃〜９２℃。
【００８１】
【化２６】
ステップＩＩ
【００８２】
【化２７】
ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）中の化合物３６（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のスラリーを、２０％の炭酸カリウム溶液（２０ｍｌ）で処理して、１時間室温で撹拌した。各層を分離し、有機層を水で洗浄した。こうして得た溶液を、体積約１０ｍＬに濃縮し、ヘプタン２０ｍＬを４５〜５０℃で添加した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、追加のヘプタン２０ｍＬを入れた。反応物を２０〜２５℃で２時間撹拌し、濾過した。生成物を、真空下、１５〜２５℃で終夜乾燥して、生成物５．０ｇ（８０％）を得た。
【００８３】
【化２８】
本発明の先の説明は例示的なものであり、限定的なものではないことが意図される。本明細書に記載の実施形態における様々な変更形態または改変形態を当業者は思いつくことができる。本発明の範囲または精神から逸脱することなく、これらの変更形態を加えることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１２−１９７３０７（Ｐ２０１２−１９７３０７Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１３７９２５（Ｐ２０１２−１３７９２５）
【出願日】平成２４年６月１９日（２０１２．６．１９）
【分割の表示】特願２００９−５１８２９８（Ｐ２００９−５１８２９８）の分割
【原出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３７９２５（Ｐ２０１２−１３７９２５）
【出願日】平成２４年６月１９日（２０１２．６．１９）
【分割の表示】特願２００９−５１８２９８（Ｐ２００９−５１８２９８）の分割
【原出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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