ピペリジニルピペリジンタキキニン受容体アンタゴニスト
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、タキキニン、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用な、特定のピペリジン化合物に関する。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含有する医薬組成物、及び嘔吐、尿失禁、うつ病及び不安を含む、特定の疾患の治療における、該化合物及びそれらの組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する、自然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、血管外の平滑筋組織における、それらの迅速な収縮作用のためにそのように名付けられている。タキキニンは、保存されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰに加え、公知のほ乳類タキキニンには、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。最新の命名法は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢについての受容体を、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）として命名する。タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴づけられる、中枢神経系の障害、痛覚及び痛み、胃腸病、膀胱機能の障害及び呼吸器疾患を含む臨床状態の治療に有用である。上述された種々の障害及び疾患を更に効果的に治療するために、サブスタンスＰ及び他のタキキニンペプチドの受容体についてのアンタゴニストを提供する試みがなされてきた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用な、特定のアミノラクタム化合物に関する。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含む医薬組成物、及び嘔吐、尿失禁、うつ病及び不安を含む、特定の疾患の治療における、これらの化合物及び製剤の使用に関する。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中、Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）単結合、
（２）−ＣＯ−、及び
（３）−Ｃ１−６アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）ピロリジニル、
（２）ピペリジニル、
（３）ピペラジニル、及び
（４）モルホリニル
からなる群から選択され、それらはＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ（ここにおいてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（ｄ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｅ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｊ）フェニル、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）ハロ、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＲ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）から選択される｝、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル又はハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）イミダゾリル、
（Ｂ）イソオキサゾリル、
（Ｃ）オキサジアゾリル、
（Ｄ）オキサゾリル、
（Ｅ）ピラジニル、
（Ｆ）ピラゾリル、
（Ｇ）ピリダジニル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピリミジル、
（Ｊ）ピロリル、
（Ｋ）キノリル、
（Ｌ）テトラゾリル、及び
（Ｍ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環、
（ｑ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている、−シクロペンテノン、
（ｒ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている、−ＮＲ９−シクロペンテノン、
（ｓ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＳＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）−ＣＯＲ９、及び
（ｗ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される）で置換され；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４｛Ｒ１４は水素又はＣ１−６アルキルである｝、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、及び
（１７）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される、１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９、及び
（１０）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択される］で表される化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々のジアステレオマーに関する。
【０００６】
本発明の実施態様は、式Ｉａ：
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＸは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の実施態様は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ１は、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１２】
本発明の実施態様は、式Ｉｃ：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の実施態様は、式Ｉｄ：
【００１６】
【化５】
【００１７】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１８】
本発明の実施態様は、式Ｉｅ：
【００１９】
【化６】
【００２０】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の実施態様は、Ｑが
（１）水素、及び
（２）メチルからなる群から選択される化合物を含む。
この実施態様の範囲内で、本発明は、Ｑがメチルである化合物を含む。
【００２２】
本発明の実施態様は、Ｘが単結合である化合物を含む。
【００２３】
本発明の実施態様は、Ｒ１が
（１）ピロリジニル、及び
（２）ピペリジニルからなる群から選択され、それらがＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されている化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施態様は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル又はハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｃ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−シクロペンテノンから選択される化合物を含む。
【００２５】
この実施態様においては、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの２つが水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、独立して、
（ａ）置換されていないか、又はメチル若しくはブロモで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｂ）置換されていないか、又はメチルで置換されている−シクロペンテノン
から選択される化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施態様は、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−ＣＦ３
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２７】
この実施態様においては、本発明は、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合して３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル環を形成するフェニル環である化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施態様は、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−フルオロ
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２９】
この実施態様においては、本発明は、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合して４−フルオロフェニル環を形成するフェニル環である化合物を含む。
【００３０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書における実施例の主題の化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【００３１】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、それ故に、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。追加の不斉中心は、分子上の種々の置換基の種類に依存して存在し得る。このような各不斉中心は２種の光学異性体を独立的に生成するが、本発明は、混合物、及び純粋であるか、又は部分的に精製された化合物として混合物中に存在し得る全ての光学異性体及びジアステレオマーを含むことを意図する。本発明は、これらの化合物の、このような全ての異性体形態を含むことを意味する。式Ｉは、好ましい立体化学なしで化合物のクラスの構造を示す。それらのジアステレオマーの独立的な合成、又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示された方法の適切な修飾によって、当業界において知られているように達成される。それらの絶対立体化学は、必要に応じ公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性の生成物、又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望により、個々の鏡像異性体を分離するために、化合物のラセミ混合物を分離する。分離は、鏡像異性的に純粋な化合物に、化合物のラセミ混合物をカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離する等の、当業界において周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いて塩を形成する。次いで、加えられたキラル残基の切断によって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、また、当業界で周知である、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって直接分離することができる。また、化合物の、いずれの鏡像異性体も、当業界で周知の方法によって、光学的に純粋な出発物質、又は公知の立体配置の試薬を用いた、立体選択的合成によって得ることができる。
【００３２】
当業者によって認識されるように、本明細書で用いられる、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。同様に、Ｃ１−６アルキルにおけるＣ１−６は、直線又は枝分かれ配列において１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するような基を同定すると定義され、このようなＣ１−６アルキルは、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。独立的に置換基で置換されるように指定された基は、複数のこのような置換基で置換されてもよい。
【００３３】
「医薬として許容される塩」なる用語は、無機又は有機の塩基、及び無機又は有機の酸を含む、医薬として許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態における塩は、１以上の結晶構造で存在し得、また水和物の形態で存在し得る。医薬として許容される有機の非毒性塩基から由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機の酸を含む、医薬として許容される非毒性の酸から製造され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましくは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及び酒石酸である。本明細書で用いられるように、本発明の化合物への言及は、医薬として許容される塩をも含むことを意味することが理解されるだろう。
【００３４】
本発明の例示は、実施例及び明細書に開示された化合物の使用である。本発明における特定の化合物には、以下の実施例に開示された化合物、及びその医薬として許容される塩及び個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰの活性の存在によって特徴づけられる多種多様の臨床状態の予防及び治療に有用である。したがって、例えば、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰの活性は、種々の中枢神経系の疾患に関係する。このような疾患には、うつ病又は特に抑うつ的な疾患等の気分障害、例えば、単一発作性又は再発性の大うつ病性障害及び気分変調性障害、双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；広所恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広所恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、対人恐怖症等の特定の恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む、ストレス障害、及び広汎性不安障害等の不安障害；統合失調症及び他の精神異常、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、一時的精神異常、共用精神異常及び妄想又は幻覚を伴う精神異常；アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、及び他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭蓋骨損傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、又は複合病因によるもの等の、精神錯乱、認知症、及び健忘性及び他の認識力障害又は神経変性障害；神経安定薬誘発性パーキンソン症、神経安定薬性悪性症候群、神経安定薬誘発性急性ジストニア、神経安定薬誘発性急性アカシジア、神経安定薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬物誘発性起立性振戦等の薬物誘発性運動障害等の、パーキンソン病及び他の錐体外路系運動障害；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮痛剤、睡眠剤、及び抗不安薬の使用から発生する、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒精神錯乱、禁断精神錯乱、持続性痴呆、精神異常、気分障害、不安障害、性的機能不全及び睡眠障害である物質関連障害；てんかん；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬＳ、及び糖尿病及び化学療法誘発性神経障害、及びヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛及び他の神経痛等の、末梢神経疾患等の他の神経病理学的疾患等の脱髄疾患；及び脳梗塞、くも膜下出血又は脳性浮腫等の、急性又は慢性の脳血管性障害による脳血管疾患が含まれる。
【００３６】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、また、痛覚及び痛みに関与する。したがって、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節症、リウマチ様関節炎、筋骨格痛、特に外傷後の筋骨格痛、脊髄痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰痛、及び火傷等の軟部組織及び末梢性の障害；心臓痛、筋肉痛、眼痛、歯痛等の口腔顔面痛、腹痛、生理痛及び分娩痛等の婦人科疾患痛等の深部及び内臓痛；神経絞扼及び腕神経叢剥離等の末梢神経障害に関連する痛み、切断、末梢神経疾患、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷及びくも膜炎等の神経及び神経根損傷に関連する痛み；しばしば癌疼痛として言及される癌に関連する痛み；脊髄又は脳幹の創傷による中枢神経痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎；痛風及び傷跡の痛み等の痛みが支配する疾患及び健康状態の予防及び治療に有用である。
【００３７】
タキキニン、及び特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び気管支痙攣等の過剰粘液分泌と関連する、呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、そう痒症及び日焼け等の炎症性疾患；湿疹及び鼻炎等のアレルギー；ツタウルシによる発疹等の過敏症疾患；結膜炎、春季カタル等の眼疾患；増殖性硝子体網膜症等の細胞増殖に関連する眼状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、及び他の湿疹様皮膚炎等の皮膚疾患の治療に有用であり得る。タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、乳房腫瘍、神経節細胞芽細胞腫及び小細胞肺癌等の小細胞癌を含む腫瘍の治療に有用であり得る。
【００３８】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒物、ウイルス又は細菌感染、妊娠、乗り物酔い、眩暈症、めまい及びメニエル病等の前庭障害、手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変動、逆流性胃−食道疾患、胃酸過多、飲食物の過耽溺、酸性の腹部、胸焼け、又は逆流、偶発性、夜間性又は食事に誘発される胸焼け等の胸焼け、及び消化不良等によって誘発される急性及び遅延型又は予測的嘔吐を含む嘔吐等の、胃腸（ＧＩ）の炎症性障害及び疾患を含む胃腸（ＧＩ）病の治療に有用であり得る。
【００３９】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、ストレス関連身体疾患；肩腕症候群等の灼熱痛；移植組織の拒絶等の不利な免疫反応及び全身性エリテマトーデス等の免疫促進又は抑制に関連する疾患；サイトカイン化学療法から発生する血漿浸出、及び緊急及び頻繁な強い尿失禁を伴う過敏性膀胱の予防及び治療を含む、膀胱炎、膀胱排尿筋過反射、頻尿及び尿失禁等の膀胱機能の疾患；強皮症及び好酸球性肝蛭症等の線維化及び膠原病；狭心症、血管性頭痛、偏頭痛及びレイナルド病等の血管拡張及び血管攣縮性疾患によって引き起こされる血流障害；前述の健康状態のいずれかに起因するか、又は関連する痛み又は痛覚、特に偏頭痛における痛みの伝達を含む種々の健康状態の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、また、上記健康状態の組み合わせ、特に、術後痛及び術後悪心及び嘔吐の治療に価値がある。
【００４０】
本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線、毒物、前庭障害、妊娠、運動、手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変動によって誘発される急性、遅延型又は予測的嘔吐を含む嘔吐の予防又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、高濃度のシスプラチンを含む、中程度又は高度の催吐性の癌化学療法の初期及び反復過程に関連して起こる、急性及び遅延型悪心及び嘔吐の予防のための他の鎮吐薬と任意に組み合わせることが有用である。特に、本発明の化合物は、癌化学療法に通常に用いられる、抗腫瘍（細胞傷害）薬によって誘発される嘔吐、及び例えばロリプラム等の他の医薬によって誘発される嘔吐の治療に有用である。このような化学療法薬の具体例には、例えば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、及びニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジン等のアルキル化作用を有する他の化合物等のアルキル化剤；例えば、葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト等の代謝拮抗剤；例えば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体等の有糸分裂阻害剤；及び細胞傷害抗体が含まれる。化学療法薬の特定の具体例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｉｎ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編集，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１年）１７７−２０３頁、特に１８８頁に開示されている。一般に用いられる化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる［Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ＲｅｐｏｒｔｓにおけるＲ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、（１９８４年）６８（１），１６３−１７２］。本発明の更なる側面は、ほ乳類における、時間生物学的（概日リズム位相シフト）効果の達成、及び概日リズム障害の軽減のための本発明の化合物の使用を含む。更に、本発明は、ほ乳類における、光の位相シフトを遮断するための本発明の化合物の使用に関する。
【００４１】
更に、本発明は、ほ乳類における、睡眠の質の向上又は改善、並びに睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）の予防及び治療のための本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用に関する。特に、本発明は、睡眠の効率を向上し、睡眠の維持を増強することによる睡眠の質を向上又は改善する方法を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容される塩を投与することを含む、ほ乳類における、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）の予防又は治療方法を提供する。本発明は、精神障害（特に不安に関連）の結果として精神心理学的原因、薬物及びアルコールの使用及び乱用（特に退薬の段階）から発生する睡眠の開始及び維持の障害（不眠症）（ＤＩＭＳ）、幼児期発生ＤＩＭＳ、夜間性ミオクローヌス、線維筋痛、筋肉痛、睡眠時無呼吸症、及びレストレスレッグ、及び加齢において見られる非特異的ＲＥＭ障害等を含む睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療に有用である。
【００４２】
本発明の特に好ましい実施態様は、本発明の化合物をこのような治療を必要とする患者（ヒト又はペット）に投与することによる、嘔吐、尿失禁、うつ病又は不安の治療である。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物を薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類において、その受容体部位におけるサブスタンスＰの作用に拮抗するか、ニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬の製造方法に関する。更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類において、過剰のタキキニンと関連する生理障害を治療するための医薬の製造方法に関する。
【００４４】
本発明は、また、タキキニンを減少する量の、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰと関連する生理障害の治療又は予防方法を提供する。本明細書で用いられるように、「治療」又は「治療する」なる用語は、病状に苦しんでいるか、それらの臨床指標を示す患者（ヒト又は動物）において、記述された病状の症状、又は原因のいずれかを減少、改善又は除去するための本発明の化合物を投与することを意味する。「予防」又は「予防する」なる用語は、記述された病状を受けやすい患者（ヒト又は動物）において、上記病状の発生のリスク又は可能性を減少、改善又は除去するための本発明の化合物の投与を意味する。
【００４５】
本発明の化合物は、治療を必要とするほ乳類において、胃腸病、中枢神経系障害、炎症性疾患、痛み又は偏頭痛及び喘息を治療することにおいて、タキキニン、特にサブスタンスＰと拮抗するのに有用である。この活性は、以下のアッセイによって証明することができる。
【００４６】
（ＣＯＳにおける受容体発現）：ＣＯＳ中で一過性にクローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するため、ヒトＮＫ１Ｒに対するｃＤＮＡを、アンピシリン耐性遺伝子（ブルースクリプトＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃ ＩＩ部位に挿入することによりｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から由来する発現ベクターｐＣＤＭ９にクローニングした。１０００万個のＣＯＳ細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションは、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を用いて、２６０Ｖ及び９５０ｕＦにおいて、８００μｌのトランスフェクションバッファー（１３５ｍＭ ＮａＣｌ，１．２ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２，２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４，０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ グルコース，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）中でのエレクトロポレーションによって達成された。アッセイの前に、細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で、５％ＣＯ２中、３７℃にて３日間インキュベートした。
【００４７】
（ＣＨＯ中での安定な発現）：
クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するため、ｃＤＮＡを、ベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）中にサブクローニングした。ＣＨＯ細胞中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションは、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用いて、３００Ｖ及び９５０ｕＦにおいて、０．６２５ｍｇ／ｍｌのニシンの精液ＤＮＡを補充した、８００μｌのトランスフェクションバッファー中でのエレクトロポレーションによって達成された。トランスフェクトされた細胞を、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎児血清，１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン，２ｍＭグルタミン，１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ），９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ），０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）］中で、５％ＣＯ２中、３７℃にて、コロニーが見えるようになるまでインキュベートした。各コロニーを分離して増殖させた。薬物スクリーニング等の、後の応用のために、最大数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クローンを選択した。
【００４８】
（ＣＯＳ又はＣＨＯを用いたアッセイプロトコール）：ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞のいずれかで発現されるヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識のサブスタンスＰと競合する放射性標識リガンドとしての１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ、ＤＵ ＰＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）又はヒトＮＫ１Ｒと結合するための他のリガンドの使用に基づく。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層の細胞培養を、非酵素的溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）によって引き離し、２００μｌの細胞懸濁液が約１０，０００ｃｐｍ（約５０，０００〜２００，０００細胞）の特定の１２５Ｉ−ＳＰ結合となるように、適当な容量の結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｎＣｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍｌバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．０１ｍＭホスホラミドン）中に再懸濁した。結合アッセイ中に、２０μｌの１．５〜２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ、及び２０μｌの非標識サブスタンスＰ又は他の試験化合物を含む試験管に、２００μｌの細胞を加えた。試験管を、ゆっくり振盪しながら４℃又は室温で１時間インキュベートした。０．１％ポリエチレンイミンで予め湿潤させたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて、結合した放射能を結合していない放射能から分離した。フィルターを、３ｍｌの洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ Ｍｎｃｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３回洗浄し、放射能をガンマカウンターによって測定した。また、ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性を、ＩＰ３の分解産物であるイノシトール１リン酸の蓄積を測定することによって、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中で測定し得る。ＣＨＯ細胞を、ウェルあたり２５０，０００細胞になるように１２穴プレートに播種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベーションした後、細胞を、０．０２５μＣｉ／ｍｌの３Ｈ−ミオイノシトールで一晩のインキュベーションにより負荷させる。細胞外放射能を、リン酸緩衝食塩水で洗浄することによって除去する。ＬｉＣｌを、試験化合物と共に、又は試験化合物なしで、最終濃度が０．１ｍＭとなるようにウェルに加え、３７℃でインキュベーションを１５分間続ける。サブスタンスＰを最終濃度が０．３ｎＭとなるようにウェルに加え、ヒトＮＫ１Ｒを活性化させる。３７℃における３０分間のインキュベーションの後、培地を除去し、０．１Ｎ ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を１ｍｌのダウエックスＡＧ１Ｘ８イオン交換カラムにかける。カラムを０．１Ｎギ酸、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール１リン酸を、０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、ベータカウンターで定量した。特に、上記アッセイにおける、本発明の化合物の内因性のタキキニン受容体アンタゴニスト活性は、これらのアッセイによって証明することができる。
以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて、０．０５ｎＭ〜１０μＭの範囲の活性を有する。本発明の化合物の活性はＬｅｉら（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，２６１−２６２（１９９２年））によって開示されたアッセイによっても証明することができる。
【００４９】
更なる、又は他の実施態様によれば、本発明は、身体内のタキキニン又はサブスタンスＰの量を減少することが必要な患者に投与することができる組成物としての利用のための本発明の化合物を提供する。
【００５０】
本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を所定の量又は所定の割合で含む製品、並びに直接的又は間接的に、特定の量における特定の成分を組み合わせて生じる任意の製品を包含することを意図する。医薬組成物に関連するこの用語は、１以上の活性成分及び任意の不活性成分を含む担体を含む製品、並びに直接的又は間接的に、任意の２以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、又は１以上の成分の分離、又は他のタイプの反応又は１以上の成分の相互作用から生じる任意の製品を包含することを意図する。一般に、医薬組成物は、液体担体又は超微粒子担体又はその両方に、均一かつ密接に活性成分を導入し、次いで、必要であれば、製品を所望の剤形に成形することによって調製される。医薬組成物において、目的の活性化合物は、疾患の進行又は状態によって所望の効果を引き起こすのに十分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「医薬として許容される」に関しては、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、受容者にとって有害でないものでなければならないことを意味する。
【００５１】
経口用途を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造についての分野で公知の任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、薬学的な優雅さ及び味の良さを与えるために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の医薬として許容される賦形剤を含む混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤；コーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、崩壊、胃腸管における吸収を遅らせ、その結果、長期間にわたった持続性作用を供給するための公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口用途のための組成物は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体賦形剤と混合されている硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等の油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして存在することができる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤を含む混合物中に活性成分を含む。油性懸濁液は、適当な油中に活性成分を懸濁することによって製造される。水中油系エマルジョンも使用することができる。水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤を含む混合物における活性成分を提供する。
【００５２】
本発明の化合物の医薬組成物は、無菌水性注射剤、又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、直腸投与のための座剤の形態で投与されてもよい。局所用途のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁剤等を用いてもよい。本発明の化合物は、また、吸入による投与のために製剤化されてもよい。本発明の化合物は、また、当業界で公知の方法による経皮性パッチにより投与されてもよい。
【００５３】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位投与形態で存在してもよく、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって製造することができる。「単一投与形態」なる用語は、患者、又は患者に薬物を投与する人が、そこに含まれる完全な服用量を含む単一の容器又はパッケージを開けることができ、２以上の容器又はパッケージからの成分を一緒に混合する必要がないような、全ての活性及び不活性な成分が適当なシステム中で混合されている単回投与を意味する。単一投与形態の典型的な具体例は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤、注射のための単一投与バイアル、又は直腸投与のための座剤である。この単一投与形態のリストは、決して限定されることを意図せず、単に、薬学の分野における単一投与形態の典型的な具体例を示すのみである。本発明の化合物を含む組成物は、また、活性又は不活性成分、担体、賦形剤等である２以上の成分が、患者、又は患者に薬物を投与する人による現実の投与形態の準備のための使用説明書と共に提供されるキットとして存在してもよい。このようなキットは、それらの中に含まれる全ての必要な材料及び成分と共に提供されるか、又は、患者、又は患者に薬物を投与する人が独立して得なければならない、材料又は成分を使用又は製造するための使用説明書を含んでいてもよい。
【００５４】
「医薬として許容される」に関しては、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、受容者にとって有害でないものでなければならないことを意味する。
【００５５】
化合物の「投与」又は「投与する」なる用語は、錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液等の経口投与形態；ＩＶ、ＩＭ又はＩＰ等の注射剤形態；クリーム、ゼリー、散剤又はパッチ等の経皮形態；舌下投与形態；吸入用の散剤、スプレー、懸濁液等；及び肛門座剤を含むがこれらに限定されない、治療的に有用な形態で治療的に有効な量で個々の身体に導入することができる形態で治療を必要とする個人に、本発明化合物を供給することを意味すると理解されるべきである。「治療的に有効な量」なる用語は、適当な組成物中の、及び言及された病状を治療又は予防するための適当な投与形態中の、本発明の化合物の十分な量を意味する。
【００５６】
本発明の化合物は、本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害剤に対する補完性効果を有する他の物質と組み合わせて投与してもよい。したがって、嘔吐の予防又は治療において、本発明の化合物は、他の鎮吐薬、特にオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン及びザチセトロン等の５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、デキサメタゾン等のコルチコステロイド、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体アンタゴニストと共に用いられる。同様に、偏頭痛の予防又は治療のために、本発明の化合物は、エルゴタミン又は５ＨＴ１アゴニスト等の他の抗偏頭痛薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと共に用いられる。
【００５７】
うつ病又は不安の治療のために、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡｓ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びそれらの医薬として許容される塩等の、他の抗うつ薬又は抗不安薬と共に用いられると認められる。肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害等の摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物は、他の食欲低下薬と共に用いられる。痛み又は痛覚又は炎症性疾患の治療又は予防のために、本発明の化合物は、麻薬アゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤等のリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤等のインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤又は酸化窒素の合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制性抗炎症剤等の抗炎症剤又は鎮痛剤と共に用いられると認められる。
【００５８】
本明細書に開示されたいずれかの組み合わせを用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分が、合理的な期間内に患者に投与されることが認められる。化合物は、同一の医薬として許容される担体内にあってもよく、したがって同時に投与される。それらは、同時に摂取される、従来の経口投与形態等の別個の薬学的担体中にあってもよい。「組み合わせ」なる用語は、また、化合物が別個の投与形態で供給され、連続して投与されるケースも意味する。したがって、具体例として、１つの活性成分が錠剤として投与され、次いで、合理的な時間内に、第二の活性成分が、錠剤又は即溶性経口投与形態等のいずれかの経口投与形態として投与される。「即溶性経口製剤」に関しては、患者の舌の上に置かれた時に、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。「合理的な時間」に関しては、約１時間を超えない時間を意味する。すなわち、例えば、第一の活性成分が錠剤として供給された場合、１時間以内に、薬物の効果的な送達を与える、同じタイプの投与形態又は他の投与形態のいずれかで第二の活性成分が投与されるべきである。
【００５９】
本発明の化合物は、最適な薬学的効果を与える投与量で、治療を必要とする患者（人、及び犬、猫及び馬等のペットを含む動物）に投与される。任意の特定の応用に用いられるのに必要な投与量は、選択された特定の化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療される病状の性質、患者の年齢及び病状、同時に投与する薬物又は特定の食事と当業者に公知の他の要因によって、患者によって異なり、適切な投与量は、最終的には付き添いの医師の自由裁量による。
【００６０】
過剰のタキキニンに関連する病状の治療においては、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩の適切な投与量は、１日あたり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、特には約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇであり、例えば１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。投与量の範囲は、一般に、１日あたり患者につき、単一又は複数で投与される約０．５〜１０００ｍｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日あたり患者につき約０．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、更に好ましくは、１日あたり患者につき約０．５ｍｇ〜２００ｍｇであり、更に好ましくは、１日あたり患者につき約５ｍｇ〜５０ｍｇである。投与のための、本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩の特定の投与量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇを含む。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含有する、更に好ましくは約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する、又は０．５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分、又は１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含有する製剤中に供給される。過剰のタキキニンの治療又は予防のための特定の医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００６１】
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法は、以下の実施例において明らかにされる。いくつかのケースにおいて出発原料及び必要な中間体は市販されているか、又は文献の製法又は本明細書に示されるようにして製造することができる。全てのＮＭＲスペクトルは、δとして報告された化学シフトを用いて、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤのいずれかの中での４００又は５００ＭＨｚの磁界の強さにおける計測によって得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ解析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計を組み合わせ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣを用いて得られた。ＨＰＬＣ ＲＰカラムは５．５０分の実効時間で３．７５分を超える１０〜１００％勾配アセトニトリル／水（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｘｔｅｒｒａ ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０ｘ５０ｍｍカラムであった。ＵＶ監視は２１０ｎＭで実施された。保持時間（Ｒｔ）は、ＭＳデータに基づき、分で報告される。報告されたｍ／ｅ値は、同様に示されたように、１００％のイオンが親イオンでない時を除き、通常は親分子イオンである。指摘した２５×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｃｅｌカラムを用い、指摘した割合のイソプロパノール／ヘプタン混合溶媒を用い、９ｍＬ／分の溶出で分取用キラルＨＰＬＣが行われた。保持時間（Ｒｔ）は、２１０又は２５４ｎｍで記録したＵＶクロマトグラムに基づき、分で報告される。
【００６２】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン充填バルーンを備えた丸底フラスコに、５．０ｇ（２５．１ミリモル）のＮ−ＢＯＣ ４−ピペリドン、２．８９ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．１ミリモル）、０．０５６ｇの酢酸パラジウム（０．３０ミリモル）及び０．１８３ｇの２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．５ミリモル）を装填した。１５０ｍＬのＴＨＦを加え、次いで４−フルオロ−１−ブロモベンゼンを加えた。５回の排気／アルゴンサイクルの後、反応物を８０℃まで２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（水）溶液を用いてクエンチし、セライトのパッドでろ過し、該パッドを大量の酢酸エチルで洗浄した。相を分離した後、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル（１〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）；次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）ｐｐｍ
【００６３】
工程Ｂ： トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ由来の、４．６１ｇ（１５．７ミリモル）のケトンの、冷却した（−７８℃）２００ｍＬのジエチルエーテルの溶液に、１．０ＭのＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中）を加えた。反応物を、この温度で７時間撹拌し、反応を、Ｈ２Ｏ（０．７２ｍＬ），５Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１６ｍＬ）の連続的な添加によって停止した。混合物を、室温まで一晩加温した。次いで、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、大量のＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下に濃縮し、粗製の残留物をシリカゲル（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）で溶出）で精製し、より高極性のトランス−ジアステレオマー３．７１ｇを得た。また、粗製の残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、純粋なトランス−ジアステレオマーを得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｓ，９Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），４．００−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【００６４】
工程Ｃ： （１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドエート
窒素雰囲気下で、２５．８２ｇ（１００ミリモル）の（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの、２００ｍＬの乾燥ジエチルエーテル溶液を、氷／水浴中で冷却した。該反応フラスコに、きれいな３ｍＬ（２０ミリモル、０．２当量）のＤＢＵを加え、次いで、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ゆっくりと、１５ｍＬ（１５０ミリモル、１．５当量）のトリクロロアセトニトリルを１５分以上かけて滴下して加えた。反応物を、０℃で２時間撹拌し、この時間で反応物が深い黄色になった。冷浴（＜３５℃）を用いて減圧下に、揮発性成分を除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出する２個のバッチ中のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３インチ×１０インチのパッド）によって精製される、薄茶色の流動性液体を得た。生成物画分を一緒にし、溶媒を減圧下に除去し、薄い黄色のオイルとして標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．７４（ｄ，３Ｈ，６．５Ｈｚ），６．０７（ｑ，１Ｈ，６．５Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６５】
工程Ｄ： ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
９．０ｇの工程Ｂからのトランス−ラセミ化合物のアルコール（３０．０５ミリモル）の、シクロヘキサン−１，２，−ジクロロエタンの２：１混合物（３６０ｍＬ）の冷却した溶液（−５℃）に、２４．５３ｇの（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（６１．０ミリモル）、次いで、５４％のＨＢＦ４（０．５ｍＬ、ジエチルエーテル中）を加えた。１８時間後、追加の０．５ｍＬのＨＢＦ４を加え、次いで、反応物を−５℃に更に６時間維持し、この時間に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（１〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を用いた溶出）で精製した。これにより、所望のジアステレオマー、及びいくつかの出発原料のアルコールが提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），３．９０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ．Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６６】
工程Ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド
２．５ｇの、工程Ｃから得られたＮ−ＢＯＣ保護ピペリジン（４．６６ミリモル）の１０ｍＬ−ＥｔＯＡｃ溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中）の飽和溶液を加えた。溶液を、３時間静置し、この時間で揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の塩をジエチルエーテルによって高い純度に粉砕した。遊離塩基形態を得るため、ＨＣｌ塩をＤＣＭに懸濁し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した。水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルで精製し（１０％メタノール／ＤＣＭを用いて溶出）、標題の化合物（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）の遊離塩基形態を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１３，１３，１３Ｈｚ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６７】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，４’−ビピペリジン
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
実施例１の工程Ｅにおける中間体の遊離塩基形態（１００ｍｇ、０．２２９４ミリモル）を、４ｍＬのＴＨＦ中の５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７５２ミリモル）と一緒にし、次いで９１ｍｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．９６３ミリモル）を滴下して加えた。反応物を２４時間撹拌し、この時間で反応物を２ｍＬのメタノールで希釈し、１１ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。３０分後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて反応を停止させた。２０分後、水層をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルプレートで精製し、５％メタノール／ＤＣＭで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７ｈｚ），１．３６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０−１，７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６８】
工程Ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジニウムジクロライド
実施例２の工程Ａの中間体（２９ｍｇ）を、２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液を加えた。反応混合物を室温に３時間静置し、この時間で減圧下に揮発性成分を除去した。粗製の塩をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、得られた水層をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルプレートで精製し、９：１のＤＣＭ−メタノールで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９０−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，（Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋５１９
【００６９】
工程Ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，４’−ビピペリジン
実施例２の工程Ｂの中間体（１８ｍｇ、０．０３０５ミリモル）を５ｍＬのメタノールに溶解し、３１ｍｇのトリエチルアミン（０．３０４６ミリモル）で処理した。数分後、１１ｍｇの２−クロロピラジンを加え、反応物をシールド管中で８０℃にて２４時間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去し、粗製の残留物をシリカゲルプレートに直接のせ、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ，６，９Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋５９７
【００７０】
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジニウム−３−イルピペリジニウムジクロライド
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１の工程Ｅにおける中間体の遊離塩基形態（１２６ｍｇ、０．２８９７ミリモル）を、５ｍＬのＴＨＦ中の６７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（０．３６２２ミリモル）と一緒にし、実施例２の工程Ａに記載した一般のプロトコールに従い、１６５ｍｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５７９５ミリモル）を滴下して加えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，６，６Ｈｚ），３．４４−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋６０５
【００７１】
工程Ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジニウムジクロライド
実施例３の工程Ａの中間体を２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液を加えた。反応混合物を室温に３時間静置し、この時間で減圧下に揮発性成分を除去した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋５０５
【００７２】
実施例４
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジン
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
実施例１の工程Ｅの中間体の遊離塩基形態（６７ｍｇ、０．１５３７ミリモル）を、２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５５６ミリモル）と一緒にし、６０ｍｇのジイソプロピルエチルアミン（０．４６１０ミリモル）及び６５ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７３ミリモル）を連続的に加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて反応を停止させた。２０分後、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルプレートで精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。ＭＳ：（ＭＨ）＋６１９
【００７３】
工程Ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，３’−ビピペリジニウムジクロライド
実施例４の工程Ａの中間体を、実施例２の工程Ｂに記載した一般的な条件下でＨＣｌと反応させた。これは、標題の化合物を与えた。ＭＳ：（ＭＨ）＋５１９
【００７４】
工程Ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジン
実施例４の工程Ｂの中間体（１８ｍｇ、０．０３０５ミリモル）を２．５ｍＬのメタノールに溶解し、４６ｍｇのトリエチルアミン（０．４５６９ミリモル）で処理した。数分後、１８ｍｇの２−クロロピラジン（０．１５２３ミリモル）を加え、反応物をシールド管中で８０℃まで２４時間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去し、粗製の残留物をシリカゲルプレートに直接のせ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５６（ｍ３Ｈ），２．７６−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，３Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００７５】
表１
上述した実施例に記載したような適当な置換試薬を置換した以外は、上述した方法を用いて、表１の化合物を合成した。必須の出発原料は商業的に入手するか、文献に記載されているか、又は過度の実験なしで有機合成の分野における当業者によって容易に合成される。
【００７６】
【表１】
【００７７】
本発明がその特定の実施態様に関して記述・説明されるが、当業者は、方法及び手順のさまざまな適合、変化、修飾、置換、除去又は追加が本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、実施され得ると認識する。
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する、自然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、血管外の平滑筋組織における、それらの迅速な収縮作用のためにそのように名付けられている。タキキニンは、保存されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰに加え、公知のほ乳類タキキニンには、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。最新の命名法は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢについての受容体を、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）として命名する。タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴づけられる、中枢神経系の障害、痛覚及び痛み、胃腸病、膀胱機能の障害及び呼吸器疾患を含む臨床状態の治療に有用である。上述された種々の障害及び疾患を更に効果的に治療するために、サブスタンスＰ及び他のタキキニンペプチドの受容体についてのアンタゴニストを提供する試みがなされてきた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト、及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用な、特定のアミノラクタム化合物に関する。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含む医薬組成物、及び嘔吐、尿失禁、うつ病及び不安を含む、特定の疾患の治療における、これらの化合物及び製剤の使用に関する。
【０００３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
【０００５】
［式中、Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）単結合、
（２）−ＣＯ−、及び
（３）−Ｃ１−６アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）ピロリジニル、
（２）ピペリジニル、
（３）ピペラジニル、及び
（４）モルホリニル
からなる群から選択され、それらはＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ（ここにおいてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（ｄ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｅ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｊ）フェニル、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）ハロ、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＲ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）から選択される｝、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル又はハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）イミダゾリル、
（Ｂ）イソオキサゾリル、
（Ｃ）オキサジアゾリル、
（Ｄ）オキサゾリル、
（Ｅ）ピラジニル、
（Ｆ）ピラゾリル、
（Ｇ）ピリダジニル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピリミジル、
（Ｊ）ピロリル、
（Ｋ）キノリル、
（Ｌ）テトラゾリル、及び
（Ｍ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環、
（ｑ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている、−シクロペンテノン、
（ｒ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている、−ＮＲ９−シクロペンテノン、
（ｓ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＳＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）−ＣＯＲ９、及び
（ｗ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される）で置換され；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４｛Ｒ１４は水素又はＣ１−６アルキルである｝、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、及び
（１７）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される、１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９、及び
（１０）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択される］で表される化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々のジアステレオマーに関する。
【０００６】
本発明の実施態様は、式Ｉａ：
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＸは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の実施態様は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ１は、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１２】
本発明の実施態様は、式Ｉｃ：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の実施態様は、式Ｉｄ：
【００１６】
【化５】
【００１７】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１８】
本発明の実施態様は、式Ｉｅ：
【００１９】
【化６】
【００２０】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、本明細書で定義される）で表わされる化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の実施態様は、Ｑが
（１）水素、及び
（２）メチルからなる群から選択される化合物を含む。
この実施態様の範囲内で、本発明は、Ｑがメチルである化合物を含む。
【００２２】
本発明の実施態様は、Ｘが単結合である化合物を含む。
【００２３】
本発明の実施態様は、Ｒ１が
（１）ピロリジニル、及び
（２）ピペリジニルからなる群から選択され、それらがＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されている化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施態様は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル又はハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｃ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−シクロペンテノンから選択される化合物を含む。
【００２５】
この実施態様においては、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの２つが水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、独立して、
（ａ）置換されていないか、又はメチル若しくはブロモで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｂ）置換されていないか、又はメチルで置換されている−シクロペンテノン
から選択される化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施態様は、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−ＣＦ３
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２７】
この実施態様においては、本発明は、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合して３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル環を形成するフェニル環である化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施態様は、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−フルオロ
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２９】
この実施態様においては、本発明は、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合して４−フルオロフェニル環を形成するフェニル環である化合物を含む。
【００３０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書における実施例の主題の化合物、及びその医薬として許容される塩、及びその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【００３１】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、それ故に、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。追加の不斉中心は、分子上の種々の置換基の種類に依存して存在し得る。このような各不斉中心は２種の光学異性体を独立的に生成するが、本発明は、混合物、及び純粋であるか、又は部分的に精製された化合物として混合物中に存在し得る全ての光学異性体及びジアステレオマーを含むことを意図する。本発明は、これらの化合物の、このような全ての異性体形態を含むことを意味する。式Ｉは、好ましい立体化学なしで化合物のクラスの構造を示す。それらのジアステレオマーの独立的な合成、又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示された方法の適切な修飾によって、当業界において知られているように達成される。それらの絶対立体化学は、必要に応じ公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性の生成物、又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望により、個々の鏡像異性体を分離するために、化合物のラセミ混合物を分離する。分離は、鏡像異性的に純粋な化合物に、化合物のラセミ混合物をカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離する等の、当業界において周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いて塩を形成する。次いで、加えられたキラル残基の切断によって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、また、当業界で周知である、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって直接分離することができる。また、化合物の、いずれの鏡像異性体も、当業界で周知の方法によって、光学的に純粋な出発物質、又は公知の立体配置の試薬を用いた、立体選択的合成によって得ることができる。
【００３２】
当業者によって認識されるように、本明細書で用いられる、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。同様に、Ｃ１−６アルキルにおけるＣ１−６は、直線又は枝分かれ配列において１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するような基を同定すると定義され、このようなＣ１−６アルキルは、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。独立的に置換基で置換されるように指定された基は、複数のこのような置換基で置換されてもよい。
【００３３】
「医薬として許容される塩」なる用語は、無機又は有機の塩基、及び無機又は有機の酸を含む、医薬として許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態における塩は、１以上の結晶構造で存在し得、また水和物の形態で存在し得る。医薬として許容される有機の非毒性塩基から由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機の酸を含む、医薬として許容される非毒性の酸から製造され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましくは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及び酒石酸である。本明細書で用いられるように、本発明の化合物への言及は、医薬として許容される塩をも含むことを意味することが理解されるだろう。
【００３４】
本発明の例示は、実施例及び明細書に開示された化合物の使用である。本発明における特定の化合物には、以下の実施例に開示された化合物、及びその医薬として許容される塩及び個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰの活性の存在によって特徴づけられる多種多様の臨床状態の予防及び治療に有用である。したがって、例えば、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰの活性は、種々の中枢神経系の疾患に関係する。このような疾患には、うつ病又は特に抑うつ的な疾患等の気分障害、例えば、単一発作性又は再発性の大うつ病性障害及び気分変調性障害、双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；広所恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広所恐怖症、例えば、特定の動物恐怖症、対人恐怖症等の特定の恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む、ストレス障害、及び広汎性不安障害等の不安障害；統合失調症及び他の精神異常、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、一時的精神異常、共用精神異常及び妄想又は幻覚を伴う精神異常；アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、及び他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭蓋骨損傷、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、又は複合病因によるもの等の、精神錯乱、認知症、及び健忘性及び他の認識力障害又は神経変性障害；神経安定薬誘発性パーキンソン症、神経安定薬性悪性症候群、神経安定薬誘発性急性ジストニア、神経安定薬誘発性急性アカシジア、神経安定薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬物誘発性起立性振戦等の薬物誘発性運動障害等の、パーキンソン病及び他の錐体外路系運動障害；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮痛剤、睡眠剤、及び抗不安薬の使用から発生する、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒精神錯乱、禁断精神錯乱、持続性痴呆、精神異常、気分障害、不安障害、性的機能不全及び睡眠障害である物質関連障害；てんかん；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬＳ、及び糖尿病及び化学療法誘発性神経障害、及びヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛及び他の神経痛等の、末梢神経疾患等の他の神経病理学的疾患等の脱髄疾患；及び脳梗塞、くも膜下出血又は脳性浮腫等の、急性又は慢性の脳血管性障害による脳血管疾患が含まれる。
【００３６】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、また、痛覚及び痛みに関与する。したがって、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節症、リウマチ様関節炎、筋骨格痛、特に外傷後の筋骨格痛、脊髄痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰痛、及び火傷等の軟部組織及び末梢性の障害；心臓痛、筋肉痛、眼痛、歯痛等の口腔顔面痛、腹痛、生理痛及び分娩痛等の婦人科疾患痛等の深部及び内臓痛；神経絞扼及び腕神経叢剥離等の末梢神経障害に関連する痛み、切断、末梢神経疾患、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷及びくも膜炎等の神経及び神経根損傷に関連する痛み；しばしば癌疼痛として言及される癌に関連する痛み；脊髄又は脳幹の創傷による中枢神経痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎；痛風及び傷跡の痛み等の痛みが支配する疾患及び健康状態の予防及び治療に有用である。
【００３７】
タキキニン、及び特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び気管支痙攣等の過剰粘液分泌と関連する、呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、そう痒症及び日焼け等の炎症性疾患；湿疹及び鼻炎等のアレルギー；ツタウルシによる発疹等の過敏症疾患；結膜炎、春季カタル等の眼疾患；増殖性硝子体網膜症等の細胞増殖に関連する眼状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、及び他の湿疹様皮膚炎等の皮膚疾患の治療に有用であり得る。タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、乳房腫瘍、神経節細胞芽細胞腫及び小細胞肺癌等の小細胞癌を含む腫瘍の治療に有用であり得る。
【００３８】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒物、ウイルス又は細菌感染、妊娠、乗り物酔い、眩暈症、めまい及びメニエル病等の前庭障害、手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変動、逆流性胃−食道疾患、胃酸過多、飲食物の過耽溺、酸性の腹部、胸焼け、又は逆流、偶発性、夜間性又は食事に誘発される胸焼け等の胸焼け、及び消化不良等によって誘発される急性及び遅延型又は予測的嘔吐を含む嘔吐等の、胃腸（ＧＩ）の炎症性障害及び疾患を含む胃腸（ＧＩ）病の治療に有用であり得る。
【００３９】
タキキニン、特にサブスタンスＰアンタゴニストは、また、ストレス関連身体疾患；肩腕症候群等の灼熱痛；移植組織の拒絶等の不利な免疫反応及び全身性エリテマトーデス等の免疫促進又は抑制に関連する疾患；サイトカイン化学療法から発生する血漿浸出、及び緊急及び頻繁な強い尿失禁を伴う過敏性膀胱の予防及び治療を含む、膀胱炎、膀胱排尿筋過反射、頻尿及び尿失禁等の膀胱機能の疾患；強皮症及び好酸球性肝蛭症等の線維化及び膠原病；狭心症、血管性頭痛、偏頭痛及びレイナルド病等の血管拡張及び血管攣縮性疾患によって引き起こされる血流障害；前述の健康状態のいずれかに起因するか、又は関連する痛み又は痛覚、特に偏頭痛における痛みの伝達を含む種々の健康状態の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、また、上記健康状態の組み合わせ、特に、術後痛及び術後悪心及び嘔吐の治療に価値がある。
【００４０】
本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線、毒物、前庭障害、妊娠、運動、手術、偏頭痛、頭蓋内圧の変動によって誘発される急性、遅延型又は予測的嘔吐を含む嘔吐の予防又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、高濃度のシスプラチンを含む、中程度又は高度の催吐性の癌化学療法の初期及び反復過程に関連して起こる、急性及び遅延型悪心及び嘔吐の予防のための他の鎮吐薬と任意に組み合わせることが有用である。特に、本発明の化合物は、癌化学療法に通常に用いられる、抗腫瘍（細胞傷害）薬によって誘発される嘔吐、及び例えばロリプラム等の他の医薬によって誘発される嘔吐の治療に有用である。このような化学療法薬の具体例には、例えば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、及びニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジン等のアルキル化作用を有する他の化合物等のアルキル化剤；例えば、葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニスト等の代謝拮抗剤；例えば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体等の有糸分裂阻害剤；及び細胞傷害抗体が含まれる。化学療法薬の特定の具体例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｉｎ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編集，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１年）１７７−２０３頁、特に１８８頁に開示されている。一般に用いられる化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる［Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ＲｅｐｏｒｔｓにおけるＲ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、（１９８４年）６８（１），１６３−１７２］。本発明の更なる側面は、ほ乳類における、時間生物学的（概日リズム位相シフト）効果の達成、及び概日リズム障害の軽減のための本発明の化合物の使用を含む。更に、本発明は、ほ乳類における、光の位相シフトを遮断するための本発明の化合物の使用に関する。
【００４１】
更に、本発明は、ほ乳類における、睡眠の質の向上又は改善、並びに睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）の予防及び治療のための本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩の使用に関する。特に、本発明は、睡眠の効率を向上し、睡眠の維持を増強することによる睡眠の質を向上又は改善する方法を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容される塩を投与することを含む、ほ乳類における、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）の予防又は治療方法を提供する。本発明は、精神障害（特に不安に関連）の結果として精神心理学的原因、薬物及びアルコールの使用及び乱用（特に退薬の段階）から発生する睡眠の開始及び維持の障害（不眠症）（ＤＩＭＳ）、幼児期発生ＤＩＭＳ、夜間性ミオクローヌス、線維筋痛、筋肉痛、睡眠時無呼吸症、及びレストレスレッグ、及び加齢において見られる非特異的ＲＥＭ障害等を含む睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療に有用である。
【００４２】
本発明の特に好ましい実施態様は、本発明の化合物をこのような治療を必要とする患者（ヒト又はペット）に投与することによる、嘔吐、尿失禁、うつ病又は不安の治療である。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物を薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類において、その受容体部位におけるサブスタンスＰの作用に拮抗するか、ニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬の製造方法に関する。更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類において、過剰のタキキニンと関連する生理障害を治療するための医薬の製造方法に関する。
【００４４】
本発明は、また、タキキニンを減少する量の、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰと関連する生理障害の治療又は予防方法を提供する。本明細書で用いられるように、「治療」又は「治療する」なる用語は、病状に苦しんでいるか、それらの臨床指標を示す患者（ヒト又は動物）において、記述された病状の症状、又は原因のいずれかを減少、改善又は除去するための本発明の化合物を投与することを意味する。「予防」又は「予防する」なる用語は、記述された病状を受けやすい患者（ヒト又は動物）において、上記病状の発生のリスク又は可能性を減少、改善又は除去するための本発明の化合物の投与を意味する。
【００４５】
本発明の化合物は、治療を必要とするほ乳類において、胃腸病、中枢神経系障害、炎症性疾患、痛み又は偏頭痛及び喘息を治療することにおいて、タキキニン、特にサブスタンスＰと拮抗するのに有用である。この活性は、以下のアッセイによって証明することができる。
【００４６】
（ＣＯＳにおける受容体発現）：ＣＯＳ中で一過性にクローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するため、ヒトＮＫ１Ｒに対するｃＤＮＡを、アンピシリン耐性遺伝子（ブルースクリプトＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃ ＩＩ部位に挿入することによりｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から由来する発現ベクターｐＣＤＭ９にクローニングした。１０００万個のＣＯＳ細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションは、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を用いて、２６０Ｖ及び９５０ｕＦにおいて、８００μｌのトランスフェクションバッファー（１３５ｍＭ ＮａＣｌ，１．２ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２，２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４，０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭ グルコース，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）中でのエレクトロポレーションによって達成された。アッセイの前に、細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で、５％ＣＯ２中、３７℃にて３日間インキュベートした。
【００４７】
（ＣＨＯ中での安定な発現）：
クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するため、ｃＤＮＡを、ベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）中にサブクローニングした。ＣＨＯ細胞中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションは、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用いて、３００Ｖ及び９５０ｕＦにおいて、０．６２５ｍｇ／ｍｌのニシンの精液ＤＮＡを補充した、８００μｌのトランスフェクションバッファー中でのエレクトロポレーションによって達成された。トランスフェクトされた細胞を、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎児血清，１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン，２ｍＭグルタミン，１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ），９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ），０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）］中で、５％ＣＯ２中、３７℃にて、コロニーが見えるようになるまでインキュベートした。各コロニーを分離して増殖させた。薬物スクリーニング等の、後の応用のために、最大数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クローンを選択した。
【００４８】
（ＣＯＳ又はＣＨＯを用いたアッセイプロトコール）：ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞のいずれかで発現されるヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識のサブスタンスＰと競合する放射性標識リガンドとしての１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ、ＤＵ ＰＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）又はヒトＮＫ１Ｒと結合するための他のリガンドの使用に基づく。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層の細胞培養を、非酵素的溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）によって引き離し、２００μｌの細胞懸濁液が約１０，０００ｃｐｍ（約５０，０００〜２００，０００細胞）の特定の１２５Ｉ−ＳＰ結合となるように、適当な容量の結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ ＭｎＣｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍｌバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．０１ｍＭホスホラミドン）中に再懸濁した。結合アッセイ中に、２０μｌの１．５〜２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ、及び２０μｌの非標識サブスタンスＰ又は他の試験化合物を含む試験管に、２００μｌの細胞を加えた。試験管を、ゆっくり振盪しながら４℃又は室温で１時間インキュベートした。０．１％ポリエチレンイミンで予め湿潤させたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて、結合した放射能を結合していない放射能から分離した。フィルターを、３ｍｌの洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５，５ｍＭ Ｍｎｃｌ２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３回洗浄し、放射能をガンマカウンターによって測定した。また、ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性を、ＩＰ３の分解産物であるイノシトール１リン酸の蓄積を測定することによって、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中で測定し得る。ＣＨＯ細胞を、ウェルあたり２５０，０００細胞になるように１２穴プレートに播種する。ＣＨＯ培地で４日間インキュベーションした後、細胞を、０．０２５μＣｉ／ｍｌの３Ｈ−ミオイノシトールで一晩のインキュベーションにより負荷させる。細胞外放射能を、リン酸緩衝食塩水で洗浄することによって除去する。ＬｉＣｌを、試験化合物と共に、又は試験化合物なしで、最終濃度が０．１ｍＭとなるようにウェルに加え、３７℃でインキュベーションを１５分間続ける。サブスタンスＰを最終濃度が０．３ｎＭとなるようにウェルに加え、ヒトＮＫ１Ｒを活性化させる。３７℃における３０分間のインキュベーションの後、培地を除去し、０．１Ｎ ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を１ｍｌのダウエックスＡＧ１Ｘ８イオン交換カラムにかける。カラムを０．１Ｎギ酸、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトール１リン酸を、０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、ベータカウンターで定量した。特に、上記アッセイにおける、本発明の化合物の内因性のタキキニン受容体アンタゴニスト活性は、これらのアッセイによって証明することができる。
以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて、０．０５ｎＭ〜１０μＭの範囲の活性を有する。本発明の化合物の活性はＬｅｉら（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，２６１−２６２（１９９２年））によって開示されたアッセイによっても証明することができる。
【００４９】
更なる、又は他の実施態様によれば、本発明は、身体内のタキキニン又はサブスタンスＰの量を減少することが必要な患者に投与することができる組成物としての利用のための本発明の化合物を提供する。
【００５０】
本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を所定の量又は所定の割合で含む製品、並びに直接的又は間接的に、特定の量における特定の成分を組み合わせて生じる任意の製品を包含することを意図する。医薬組成物に関連するこの用語は、１以上の活性成分及び任意の不活性成分を含む担体を含む製品、並びに直接的又は間接的に、任意の２以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、又は１以上の成分の分離、又は他のタイプの反応又は１以上の成分の相互作用から生じる任意の製品を包含することを意図する。一般に、医薬組成物は、液体担体又は超微粒子担体又はその両方に、均一かつ密接に活性成分を導入し、次いで、必要であれば、製品を所望の剤形に成形することによって調製される。医薬組成物において、目的の活性化合物は、疾患の進行又は状態によって所望の効果を引き起こすのに十分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「医薬として許容される」に関しては、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、受容者にとって有害でないものでなければならないことを意味する。
【００５１】
経口用途を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造についての分野で公知の任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、薬学的な優雅さ及び味の良さを与えるために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の医薬として許容される賦形剤を含む混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤；コーンスターチ又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、崩壊、胃腸管における吸収を遅らせ、その結果、長期間にわたった持続性作用を供給するための公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口用途のための組成物は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体賦形剤と混合されている硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等の油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして存在することができる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤を含む混合物中に活性成分を含む。油性懸濁液は、適当な油中に活性成分を懸濁することによって製造される。水中油系エマルジョンも使用することができる。水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤を含む混合物における活性成分を提供する。
【００５２】
本発明の化合物の医薬組成物は、無菌水性注射剤、又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、直腸投与のための座剤の形態で投与されてもよい。局所用途のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁剤等を用いてもよい。本発明の化合物は、また、吸入による投与のために製剤化されてもよい。本発明の化合物は、また、当業界で公知の方法による経皮性パッチにより投与されてもよい。
【００５３】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位投与形態で存在してもよく、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって製造することができる。「単一投与形態」なる用語は、患者、又は患者に薬物を投与する人が、そこに含まれる完全な服用量を含む単一の容器又はパッケージを開けることができ、２以上の容器又はパッケージからの成分を一緒に混合する必要がないような、全ての活性及び不活性な成分が適当なシステム中で混合されている単回投与を意味する。単一投与形態の典型的な具体例は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤、注射のための単一投与バイアル、又は直腸投与のための座剤である。この単一投与形態のリストは、決して限定されることを意図せず、単に、薬学の分野における単一投与形態の典型的な具体例を示すのみである。本発明の化合物を含む組成物は、また、活性又は不活性成分、担体、賦形剤等である２以上の成分が、患者、又は患者に薬物を投与する人による現実の投与形態の準備のための使用説明書と共に提供されるキットとして存在してもよい。このようなキットは、それらの中に含まれる全ての必要な材料及び成分と共に提供されるか、又は、患者、又は患者に薬物を投与する人が独立して得なければならない、材料又は成分を使用又は製造するための使用説明書を含んでいてもよい。
【００５４】
「医薬として許容される」に関しては、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、受容者にとって有害でないものでなければならないことを意味する。
【００５５】
化合物の「投与」又は「投与する」なる用語は、錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液等の経口投与形態；ＩＶ、ＩＭ又はＩＰ等の注射剤形態；クリーム、ゼリー、散剤又はパッチ等の経皮形態；舌下投与形態；吸入用の散剤、スプレー、懸濁液等；及び肛門座剤を含むがこれらに限定されない、治療的に有用な形態で治療的に有効な量で個々の身体に導入することができる形態で治療を必要とする個人に、本発明化合物を供給することを意味すると理解されるべきである。「治療的に有効な量」なる用語は、適当な組成物中の、及び言及された病状を治療又は予防するための適当な投与形態中の、本発明の化合物の十分な量を意味する。
【００５６】
本発明の化合物は、本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害剤に対する補完性効果を有する他の物質と組み合わせて投与してもよい。したがって、嘔吐の予防又は治療において、本発明の化合物は、他の鎮吐薬、特にオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン及びザチセトロン等の５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、デキサメタゾン等のコルチコステロイド、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ受容体アンタゴニストと共に用いられる。同様に、偏頭痛の予防又は治療のために、本発明の化合物は、エルゴタミン又は５ＨＴ１アゴニスト等の他の抗偏頭痛薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと共に用いられる。
【００５７】
うつ病又は不安の治療のために、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡｓ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びそれらの医薬として許容される塩等の、他の抗うつ薬又は抗不安薬と共に用いられると認められる。肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害等の摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物は、他の食欲低下薬と共に用いられる。痛み又は痛覚又は炎症性疾患の治療又は予防のために、本発明の化合物は、麻薬アゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤等のリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤等のインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤又は酸化窒素の合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制性抗炎症剤等の抗炎症剤又は鎮痛剤と共に用いられると認められる。
【００５８】
本明細書に開示されたいずれかの組み合わせを用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分が、合理的な期間内に患者に投与されることが認められる。化合物は、同一の医薬として許容される担体内にあってもよく、したがって同時に投与される。それらは、同時に摂取される、従来の経口投与形態等の別個の薬学的担体中にあってもよい。「組み合わせ」なる用語は、また、化合物が別個の投与形態で供給され、連続して投与されるケースも意味する。したがって、具体例として、１つの活性成分が錠剤として投与され、次いで、合理的な時間内に、第二の活性成分が、錠剤又は即溶性経口投与形態等のいずれかの経口投与形態として投与される。「即溶性経口製剤」に関しては、患者の舌の上に置かれた時に、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。「合理的な時間」に関しては、約１時間を超えない時間を意味する。すなわち、例えば、第一の活性成分が錠剤として供給された場合、１時間以内に、薬物の効果的な送達を与える、同じタイプの投与形態又は他の投与形態のいずれかで第二の活性成分が投与されるべきである。
【００５９】
本発明の化合物は、最適な薬学的効果を与える投与量で、治療を必要とする患者（人、及び犬、猫及び馬等のペットを含む動物）に投与される。任意の特定の応用に用いられるのに必要な投与量は、選択された特定の化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療される病状の性質、患者の年齢及び病状、同時に投与する薬物又は特定の食事と当業者に公知の他の要因によって、患者によって異なり、適切な投与量は、最終的には付き添いの医師の自由裁量による。
【００６０】
過剰のタキキニンに関連する病状の治療においては、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩の適切な投与量は、１日あたり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、特には約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇであり、例えば１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。投与量の範囲は、一般に、１日あたり患者につき、単一又は複数で投与される約０．５〜１０００ｍｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日あたり患者につき約０．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、更に好ましくは、１日あたり患者につき約０．５ｍｇ〜２００ｍｇであり、更に好ましくは、１日あたり患者につき約５ｍｇ〜５０ｍｇである。投与のための、本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩の特定の投与量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇを含む。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含有する、更に好ましくは約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する、又は０．５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分、又は１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含有する製剤中に供給される。過剰のタキキニンの治療又は予防のための特定の医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００６１】
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法は、以下の実施例において明らかにされる。いくつかのケースにおいて出発原料及び必要な中間体は市販されているか、又は文献の製法又は本明細書に示されるようにして製造することができる。全てのＮＭＲスペクトルは、δとして報告された化学シフトを用いて、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤのいずれかの中での４００又は５００ＭＨｚの磁界の強さにおける計測によって得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ解析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計を組み合わせ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣを用いて得られた。ＨＰＬＣ ＲＰカラムは５．５０分の実効時間で３．７５分を超える１０〜１００％勾配アセトニトリル／水（いずれも０．０５％ＴＦＡを含む）で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｘｔｅｒｒａ ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０ｘ５０ｍｍカラムであった。ＵＶ監視は２１０ｎＭで実施された。保持時間（Ｒｔ）は、ＭＳデータに基づき、分で報告される。報告されたｍ／ｅ値は、同様に示されたように、１００％のイオンが親イオンでない時を除き、通常は親分子イオンである。指摘した２５×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｃｅｌカラムを用い、指摘した割合のイソプロパノール／ヘプタン混合溶媒を用い、９ｍＬ／分の溶出で分取用キラルＨＰＬＣが行われた。保持時間（Ｒｔ）は、２１０又は２５４ｎｍで記録したＵＶクロマトグラムに基づき、分で報告される。
【００６２】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴン充填バルーンを備えた丸底フラスコに、５．０ｇ（２５．１ミリモル）のＮ−ＢＯＣ ４−ピペリドン、２．８９ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．１ミリモル）、０．０５６ｇの酢酸パラジウム（０．３０ミリモル）及び０．１８３ｇの２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．５ミリモル）を装填した。１５０ｍＬのＴＨＦを加え、次いで４−フルオロ−１−ブロモベンゼンを加えた。５回の排気／アルゴンサイクルの後、反応物を８０℃まで２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（水）溶液を用いてクエンチし、セライトのパッドでろ過し、該パッドを大量の酢酸エチルで洗浄した。相を分離した後、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル（１〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）；次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）ｐｐｍ
【００６３】
工程Ｂ： トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
工程Ａ由来の、４．６１ｇ（１５．７ミリモル）のケトンの、冷却した（−７８℃）２００ｍＬのジエチルエーテルの溶液に、１．０ＭのＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中）を加えた。反応物を、この温度で７時間撹拌し、反応を、Ｈ２Ｏ（０．７２ｍＬ），５Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１６ｍＬ）の連続的な添加によって停止した。混合物を、室温まで一晩加温した。次いで、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、大量のＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下に濃縮し、粗製の残留物をシリカゲル（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）で溶出）で精製し、より高極性のトランス−ジアステレオマー３．７１ｇを得た。また、粗製の残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、純粋なトランス−ジアステレオマーを得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｓ，９Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），４．００−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【００６４】
工程Ｃ： （１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドエート
窒素雰囲気下で、２５．８２ｇ（１００ミリモル）の（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの、２００ｍＬの乾燥ジエチルエーテル溶液を、氷／水浴中で冷却した。該反応フラスコに、きれいな３ｍＬ（２０ミリモル、０．２当量）のＤＢＵを加え、次いで、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ゆっくりと、１５ｍＬ（１５０ミリモル、１．５当量）のトリクロロアセトニトリルを１５分以上かけて滴下して加えた。反応物を、０℃で２時間撹拌し、この時間で反応物が深い黄色になった。冷浴（＜３５℃）を用いて減圧下に、揮発性成分を除去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出する２個のバッチ中のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３インチ×１０インチのパッド）によって精製される、薄茶色の流動性液体を得た。生成物画分を一緒にし、溶媒を減圧下に除去し、薄い黄色のオイルとして標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．７４（ｄ，３Ｈ，６．５Ｈｚ），６．０７（ｑ，１Ｈ，６．５Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６５】
工程Ｄ： ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
９．０ｇの工程Ｂからのトランス−ラセミ化合物のアルコール（３０．０５ミリモル）の、シクロヘキサン−１，２，−ジクロロエタンの２：１混合物（３６０ｍＬ）の冷却した溶液（−５℃）に、２４．５３ｇの（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（６１．０ミリモル）、次いで、５４％のＨＢＦ４（０．５ｍＬ、ジエチルエーテル中）を加えた。１８時間後、追加の０．５ｍＬのＨＢＦ４を加え、次いで、反応物を−５℃に更に６時間維持し、この時間に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（１〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を用いた溶出）で精製した。これにより、所望のジアステレオマー、及びいくつかの出発原料のアルコールが提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），３．９０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ．Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６６】
工程Ｄ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジニウムクロライド
２．５ｇの、工程Ｃから得られたＮ−ＢＯＣ保護ピペリジン（４．６６ミリモル）の１０ｍＬ−ＥｔＯＡｃ溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中）の飽和溶液を加えた。溶液を、３時間静置し、この時間で揮発性成分を減圧下で除去した。粗製の塩をジエチルエーテルによって高い純度に粉砕した。遊離塩基形態を得るため、ＨＣｌ塩をＤＣＭに懸濁し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した。水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルで精製し（１０％メタノール／ＤＣＭを用いて溶出）、標題の化合物（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）の遊離塩基形態を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１３，１３，１３Ｈｚ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６７】
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，４’−ビピペリジン
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
実施例１の工程Ｅにおける中間体の遊離塩基形態（１００ｍｇ、０．２２９４ミリモル）を、４ｍＬのＴＨＦ中の５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７５２ミリモル）と一緒にし、次いで９１ｍｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．９６３ミリモル）を滴下して加えた。反応物を２４時間撹拌し、この時間で反応物を２ｍＬのメタノールで希釈し、１１ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。３０分後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて反応を停止させた。２０分後、水層をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下に濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルプレートで精製し、５％メタノール／ＤＣＭで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７ｈｚ），１．３６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０−１，７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００６８】
工程Ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジニウムジクロライド
実施例２の工程Ａの中間体（２９ｍｇ）を、２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液を加えた。反応混合物を室温に３時間静置し、この時間で減圧下に揮発性成分を除去した。粗製の塩をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、得られた水層をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルプレートで精製し、９：１のＤＣＭ−メタノールで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９０−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，（Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋５１９
【００６９】
工程Ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，４’−ビピペリジン
実施例２の工程Ｂの中間体（１８ｍｇ、０．０３０５ミリモル）を５ｍＬのメタノールに溶解し、３１ｍｇのトリエチルアミン（０．３０４６ミリモル）で処理した。数分後、１１ｍｇの２−クロロピラジンを加え、反応物をシールド管中で８０℃にて２４時間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去し、粗製の残留物をシリカゲルプレートに直接のせ、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ，６，９Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋５９７
【００７０】
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジニウム−３−イルピペリジニウムジクロライド
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１の工程Ｅにおける中間体の遊離塩基形態（１２６ｍｇ、０．２８９７ミリモル）を、５ｍＬのＴＨＦ中の６７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（０．３６２２ミリモル）と一緒にし、実施例２の工程Ａに記載した一般のプロトコールに従い、１６５ｍｇのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５７９５ミリモル）を滴下して加えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，６，６Ｈｚ），３．４４−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋６０５
【００７１】
工程Ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，４’−ビピペリジニウムジクロライド
実施例３の工程Ａの中間体を２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のＨＣｌのＥｔＯＡｃ飽和溶液を加えた。反応混合物を室温に３時間静置し、この時間で減圧下に揮発性成分を除去した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ＭＨ）＋５０５
【００７２】
実施例４
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジン
工程Ａ： ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，３’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
実施例１の工程Ｅの中間体の遊離塩基形態（６７ｍｇ、０．１５３７ミリモル）を、２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．１５５６ミリモル）と一緒にし、６０ｍｇのジイソプロピルエチルアミン（０．４６１０ミリモル）及び６５ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７３ミリモル）を連続的に加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて反応を停止させた。２０分後、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルプレートで精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。ＭＳ：（ＭＨ）＋６１９
【００７３】
工程Ｂ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，３’−ビピペリジニウムジクロライド
実施例４の工程Ａの中間体を、実施例２の工程Ｂに記載した一般的な条件下でＨＣｌと反応させた。これは、標題の化合物を与えた。ＭＳ：（ＭＨ）＋５１９
【００７４】
工程Ｃ： （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジン
実施例４の工程Ｂの中間体（１８ｍｇ、０．０３０５ミリモル）を２．５ｍＬのメタノールに溶解し、４６ｍｇのトリエチルアミン（０．４５６９ミリモル）で処理した。数分後、１８ｍｇの２−クロロピラジン（０．１５２３ミリモル）を加え、反応物をシールド管中で８０℃まで２４時間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去し、粗製の残留物をシリカゲルプレートに直接のせ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。これにより、標題の化合物が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５６（ｍ３Ｈ），２．７６−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，３Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００７５】
表１
上述した実施例に記載したような適当な置換試薬を置換した以外は、上述した方法を用いて、表１の化合物を合成した。必須の出発原料は商業的に入手するか、文献に記載されているか、又は過度の実験なしで有機合成の分野における当業者によって容易に合成される。
【００７６】
【表１】
【００７７】
本発明がその特定の実施態様に関して記述・説明されるが、当業者は、方法及び手順のさまざまな適合、変化、修飾、置換、除去又は追加が本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、実施され得ると認識する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）単結合、
（２）−ＣＯ−、及び
（３）−Ｃ１−６アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）ピロリジニル、
（２）ピペリジニル、
（３）ピペラジニル、及び
（４）モルホリニル
からなる群から選択され、それらはＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ（ここにおいてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（ｄ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｅ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｊ）フェニル、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）ハロ、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＲ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）から選択される｝、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）イミダゾリル、
（Ｂ）イソオキサゾリル、
（Ｃ）オキサジアゾリル、
（Ｄ）オキサゾリル、
（Ｅ）ピラジニル、
（Ｆ）ピラゾリル、
（Ｇ）ピリダジニル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピリミジル、
（Ｊ）ピロリル、
（Ｋ）キノリル、
（Ｌ）テトラゾリル、及び
（Ｍ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環、
（ｑ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−シクロペンテノン、
（ｒ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−ＮＲ９−シクロペンテノン、
（ｓ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＳＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）−ＣＯＲ９、及び
（ｗ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される）で置換され；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４｛ここにおいてＲ１４は水素又はＣ１−６アルキルである｝、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、及び
（１７）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される、１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９、及び
（１０）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択される］で表される化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
で表される、請求項１記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
で表される、請求項２記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
で表される、請求項３記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
で表される、請求項３記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
で表される、請求項３記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）ピロリジニル、及び
（２）ピペリジニルからなる群から選択され、それらがＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｃ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−シクロペンテノンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの２つが水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、独立して、
（ａ）置換されていないか、又はメチル若しくはブロモで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｂ）置換されていないか、又はメチルで置換されている−シクロペンテノン
から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−ＣＦ３
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−フルオロ
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，４’−ビピペリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジニウム−３−イルピペリジニウム；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジンからなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
不活性担体、及び請求項１記載の化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を、薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類においてサブスタンスＰの効果を、その受容体部位において拮抗するか、又はニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬を製造する方法。
【請求項１５】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を、薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類における過剰のタキキニンと関連する生理障害の治療のための医薬を製造する方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）Ｃ１−６アルキル−ＯＨ
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）単結合、
（２）−ＣＯ−、及び
（３）−Ｃ１−６アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）ピロリジニル、
（２）ピペリジニル、
（３）ピペラジニル、及び
（４）モルホリニル
からなる群から選択され、それらはＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃ（ここにおいてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（ｄ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｅ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｉ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｊ）フェニル、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）ハロ、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０｛ここでＲ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ、及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）から選択される｝、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）イミダゾリル、
（Ｂ）イソオキサゾリル、
（Ｃ）オキサジアゾリル、
（Ｄ）オキサゾリル、
（Ｅ）ピラジニル、
（Ｆ）ピラゾリル、
（Ｇ）ピリダジニル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピリミジル、
（Ｊ）ピロリル、
（Ｋ）キノリル、
（Ｌ）テトラゾリル、及び
（Ｍ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環、
（ｑ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−シクロペンテノン、
（ｒ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−ＮＲ９−シクロペンテノン、
（ｓ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＳＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）−ＣＯＲ９、及び
（ｗ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される）で置換され；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４｛ここにおいてＲ１４は水素又はＣ１−６アルキルである｝、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、及び
（１７）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択される、１又はそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル；
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ２、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｃ１−６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９、及び
（１０）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択される］で表される化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
で表される、請求項１記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
で表される、請求項２記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
で表される、請求項３記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
で表される、請求項３記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
で表される、請求項３記載の化合物、その医薬として許容される塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）ピロリジニル、及び
（２）ピペリジニルからなる群から選択され、それらがＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキル若しくはハロで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｃ）置換されていないか、又はＣ１−６アルキルで置換されている−シクロペンテノンから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの２つが水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、独立して、
（ａ）置換されていないか、又はメチル若しくはブロモで置換されている複素環であって、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択される複素環；
（ｂ）置換されていないか、又はメチルで置換されている−シクロペンテノン
から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−ＣＦ３
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、
（１）水素、及び
（２）−フルオロ
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，４’−ビピペリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジニウム−３−イルピペリジニウム；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジンからなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
不活性担体、及び請求項１記載の化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を、薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類においてサブスタンスＰの効果を、その受容体部位において拮抗するか、又はニューロキニン−１受容体を遮断するための医薬を製造する方法。
【請求項１５】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を、薬学的担体又は賦形剤と混合することを含む、ほ乳類における過剰のタキキニンと関連する生理障害の治療のための医薬を製造する方法。
【公表番号】特表２００８−５２０７１４（Ｐ２００８−５２０７１４Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３３０８（Ｐ２００７−５４３３０８）
【出願日】平成１７年１１月１８日（２００５．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１９６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５７９２１
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１８日（２００５．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１９６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５７９２１
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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