例えば、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体）拮抗作用等を有する下記一般式（Ｉ）（式中、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８ＣＨ_２−を表し、Ｒ^１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ^２は水素原子またはヒドロキシを表し、Ｒ^３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ^５は水素原子、ヒドロキシ等を表し、Ｒ^６は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、ｎおよびｋはそれぞれ独立して０から２の整数を表し、−−−−は単結合を表すか、Ｒ^４と一緒になって二重結合を表し、−−−−が単結合であるとき、Ｒ^４は水素原子、ヒドロキシ等を表す）で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体）拮抗作用等を有するピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であるが、神経細胞の変性や傷害を誘発する内在性興奮毒としての機能も有している。グルタミン酸はＮＭＤＡ受容体等のグルタミン酸受容体を介して細胞内へとシグナルを伝達する。しかし、脳内でグルタミン酸が過剰に放出されるとＮＭＤＡ受容体が過剰に反応し、神経細胞の変性や傷害による疾患（例えばてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等）等が引き起こされることが知られており、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する化合物は、これらの治療に有用であると考えられる［ドラッグ・デベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．）、１９８９年、第１７巻、ｐ．２９９、クリニカル・サイエンス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉ．）、１９８５年、第６８巻、ｐ．１１３］。
【０００３】
また、グルタミン酸はグルタミン酸受容体を介して疼痛（例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛等）で重要な役割を果たしており、特にＮＭＤＡ受容体が神経因性疼痛の進展やその持続に関与していることが知られている。例えばケタミン、デキストロメトロファン、ＣＰＰ（３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）プロピル−１−リン酸）等の非選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する化合物は、慢性疼痛、帯状疱疹後の痛み、脊髄傷害後の中枢痛や幻肢痛等の多くの神経因性疼痛の症状を緩和する［特許第３０８１３５号公報、ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９２年、第５１巻、Ｐ２４９−２５３、ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９５年、第６１巻、ｐ．２２１−２２８、インテンシブ・ケアー（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ）、１９９５年、第２３巻、ｐ．６２０−６２２、クリニカル・ニューロファーマコロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９５年、第１８巻、ｐ．３６０−３６８等］。しかし、これらの化合物は鎮痛活性を示す投与量で、例えばめまい、頭痛、幻覚、不快感、認識機能や運動機能の障害等の副作用を引き起こすため、あまり臨床で使用されていない。また、脳循環代謝改善剤として市販されているイフェンプロジルが、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体（ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体）に対する選択的拮抗作用（選択的ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗作用）を有することにより、これらの非選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗作用による副作用を改善した薬物として知られているが、イフェンプロジルはアドレナリンα_１受容体拮抗作用も有しているため、副作用として血圧低下を引き起こす（非特許文献１、非特許文献２参照）。つまり、副作用の少ないＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体の選択的拮抗剤（選択的ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗剤）の開発が望まれている。
【０００４】
また、イフェンプロジルおよびその類似化合物は鎮痛活性を有することが知られている（非特許文献３、非特許文献４参照）。
一方、４位に芳香環基を有するピペリジン誘導体としては、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用もしくは選択的ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有するアリールピペリジン誘導体およびアラルキルピペリジン誘導体が知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８参照）。
【特許文献１】国際公開第９１／１７１５６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９４／１０１６６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／９１２４１号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５７１０１６８号明細書
【特許文献５】特開２００２−３２２０９２号公報
【特許文献６】国際公開第９７／０７０９８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９０／１４０８７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９０／１４０８８号パンフレット
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、１９８８年、第２４７巻、ｐ．１２１１−１２２１
【非特許文献２】「モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９３年、第４４巻、ｐ．８５１−８５９
【非特許文献３】「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９７年、第１２２巻、ｐ．８０９−８１２
【非特許文献４】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９６年、第２９８巻、ｐ．５１−５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、例えばＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の（１）〜（３７）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】

【０００８】
｛式中、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−は
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８ＣＨ_２−（式中、Ｒ^８は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
を表し、
Ｒ^１は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
Ｒ^２は
水素原子または
ヒドロキシ
を表し、
Ｒ^３は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
Ｒ^５は
水素原子、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルコキシ
を表し、
Ｒ^６は
水素原子、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
Ｒ^７は
水素原子、
ハロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは
−（ＣＨ_２）_ｍＹ［式中、ｍは１から４の整数を表し、Ｙは−ＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはＲ^９とＲ^１０が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す］を表し、
ｎおよびｋはそれぞれ独立して０から２の整数を表し、
−−−−は単結合を表すか、Ｒ^４と一緒になって二重結合を表し、
−−−−が単結合であるとき、Ｒ^４は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表す｝
で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）一般式（ＩＡ）
【０００９】
【化２】

【００１０】
（式中、−−−−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｎおよびｋはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−である上記（１）または（２）記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である上記（１）または（２）記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−である上記（１）または（２）記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である上記（１）または（２）記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）−−−−が単結合である上記（１）〜（６）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）Ｒ^４がヒドロキシである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）Ｒ^４が水素原子またはヒドロキシである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）Ｒ^６が水素原子である上記（１）〜（９）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）Ｒ^６の結合位置がモルホリン環の３位であり、かつＲ^６がヒドロキシである上記（１）〜（９）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）Ｒ^２が水素原子またはヒドロキシである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）Ｒ^２がヒドロキシである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）Ｒ^３が水素原子または低級アルキルである上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）Ｒ^３が水素原子である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
（１６）ｎが０である上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）ｋが０である上記（１）〜（１６）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）Ｒ^５が水素原子である上記（１）〜（１７）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）Ｒ^７が水素原子である上記（１）〜（１８）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）ピペリジン誘導体がラセミ体である上記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）ピペリジン誘導体が光学活性体である上記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２３）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体）拮抗剤。
（２４）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体の選択的拮抗剤（選択的ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗剤）。
（２５）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患の治療剤。
（２６）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。
（２７）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
（２８）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体の阻害方法。
（２９）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体の選択的阻害方法。
（３０）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患の治療方法。
（３１）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療方法。
（３２）上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする神経因性疼痛の治療方法。
（３３）ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の製造のための上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３４）選択的ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の製造のための上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３５）ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患の治療剤の製造のための上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３６）疼痛治療剤の製造のための上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３７）神経因性疼痛治療剤の製造のための上記（１）〜（２１）のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、例えばＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、ピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患（例えばてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等の神経細胞の変性や傷害による疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛等の疼痛等）の治療剤等が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】絞扼性神経損傷ラットにおける化合物６によるアロデニアの改善効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は化合物６または溶媒投与後の経過時間（時間）を表す。
【図２】絞扼性神経損傷ラットにおける化合物１０によるアロデニアの改善効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は化合物１０または溶媒投与後の経過時間（時間）を表す。
【符号の説明】
【００１３】
図１
−●−：化合物６投与群（３ｍｇ／ｋｇ）
−▲−：化合物６投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）
−◆−：化合物６投与群（３０ｍｇ／ｋｇ）
−〇−：溶媒投与群
−□−：正常ラット群
図２
−●−：化合物１０投与群（０．３ｍｇ／ｋｇ）
−▲−：化合物１０投与群（１ｍｇ／ｋｇ）
−◆−：化合物１０投与群（３ｍｇ／ｋｇ）
−〇−：溶媒投与群
−□−：正常ラット群
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
【００１５】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
【００１６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキルがあげられ、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等があげられる。
複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
【００１７】
複素環アルキルの複素環基部分としては、芳香族複素環基および脂環式複素環基があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソオキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、オキソピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、ジベンゾフラニル等があげられる。
【００１８】
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子計含む５〜９員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オキサゾリニル、オキサジアゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾピラニル、ペルヒドロジアゼピニル、ペルヒドロジアゾシニル、ペルヒドロジアゾニニル等があげられる。
【００１９】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員、６員または７員の単環性複素環基、６員と６員とからなる縮合二環性複素環基等があげられ、具体的にはピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル等があげられる。
【００２０】
置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニルおよび置換低級アルコキシにおける置換基（Ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル等があげられる。
【００２１】
置換基（Ａ）で例示したハロゲンおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義であり、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
【００２２】
置換アラルキル、置換複素環アルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（Ｂ）としては、前記置換基（Ａ）で例示した基に加え、例えば低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等があげられる。
置換基（Ｂ）で例示した低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義であり、置換低級アルキルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン等があげられる。置換基（ａ）で例示したハロゲンは前記と同義である。
【００２３】
以下、一般式（Ｉ）および（ＩＡ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および（ＩＡ）という。他の式番号についても同じである。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の中には、例えば幾何異性体、光学異性体、互変異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００２４】
光学異性体としては、例えば鏡像異性体（エナンチオマー）、ジアステレオ異性体（ジアステレオマー）等の光学活性体、これらの混合物、ラセミ体等があげられる。具体的には化合物（Ｉ）または（ＩＡ）の−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−（式中、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ前記と同義である）における立体配置が、トレオまたはエリトロであるもの、（Ｓ^＊，Ｓ^＊）または（Ｓ^＊，Ｒ^＊）の相対配置を有するもの、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）の絶対配置を有するもの、これらの混合物等、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）のＲ^３が水素原子である場合の−ＣＨＲ^２−（式中、Ｒ^２は前記と同義である）における立体配置が、（Ｒ）または（Ｓ）であるもの、これらの混合物等があげられる。
【００２５】
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００２６】
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えばＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患の治療に用いることができる。ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患としては、例えばＮＭＤＡ受容体の機能亢進に由来する疾患であればいずれでもよいが、具体的にはてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等の神経細胞の変性や傷害による疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛等の疼痛等があげられる。
【００２７】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓＩｎｃ．）（１９９９年）］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
【００２８】
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
製造法１：
【００２９】
【化３】

【００３０】
［式中、−−−−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｎおよびｋはそれぞれ前記と同義であり、Ｘはハロゲン（該ハロゲンは前記と同義である）を表す］
［工程１］
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを溶媒中、化合物（ＩＩ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の塩基存在下、反応させることにより得ることができる。また、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）を溶媒中、過剰量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることによっても得ることができる。これらの反応は、必要に応じて水の存在下、またはヨウ化ナトリウムの存在下で行ってもよい。
【００３１】
反応は通常０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、１〜９６時間、好ましくは３〜５０時間行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が用いられる。中でもトリエチルアミンが好ましい。
【００３２】
溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等があげられ、それらは単独でまたは組み合わせて用いられる。中でもＤＭＦまたはＨＭＰＡが好ましい。
【００３３】
なお、化合物（ＩＩ）は、例えば特開昭５２−１１８４６５号公報、特表平６−５０４２９３号公報、特開昭５１−１１８７７０号公報、特開昭５６−１５６２６３号公報、特開平２−７２１７３号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。化合物（ＩＩＩ）は、例えば特開昭４８−５６６８７号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
［工程２］
化合物（Ｉ）のうちＲ^２がヒドロキシである化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＶ）を溶媒中、化合物（ＩＶ）に対して１〜１０当量の金属水素化物を用いて還元することにより得ることができる。
【００３４】
反応は通常０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、５分間〜４８時間、好ましくは５〜１０時間行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。
金属水素化物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等が用いられる。
【００３５】
また、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＶ）を溶媒中、水素雰囲気下、例えば触媒量のＰｄ触媒等の接触水素添加触媒を用いて還元することによっても得ることができる。
反応は通常０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは３０℃〜５０℃の間の温度で、１時間〜１週間、好ましくは１３〜２０時間行われる。この反応は、必要に応じて例えば塩酸、硫酸等の酸の存在下で行ってもよい。
【００３６】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸等が用いられる。
化合物（Ｉ）のうちＲ^２が水素原子である化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）または化合物（ＩＶ）を溶媒中、水素雰囲気下、例えば触媒量のＰｄ触媒等の接触水素添加触媒を用いて還元することにより得ることができる。この反応は、必要に応じて例えば塩酸、硫酸等の酸の存在下で行ってもよい。
【００３７】
また、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を例えばトリフルオロ酢酸等の酸性溶媒中、例えばトリエチルシラン等で還元することによっても得ることができる。
化合物（Ｉａ）からの反応は通常０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは３０℃〜５０℃の間の温度で、１時間〜１週間、好ましくは１３〜２０時間行われる。化合物（ＩＶ）からの反応は通常０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは３０℃〜５０℃の間の温度で、１時間〜２週間、好ましくは１３〜７２時間行われる。
【００３８】
接触水素添加触媒を用いた還元における溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。
化合物（Ｉ）のうちｎが１である化合物（Ｉｃ）は、例えば以下に示す製造法によっても得ることができる。
製造法２：
【００３９】
【化４】

【００４０】
（式中、−−−−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｋはそれぞれ前記と同義である）
［工程３］
化合物（ＩＶａ）は、化合物（Ｖ）を溶媒中、化合物（Ｖ）に対して１〜２当量の化合物（ＩＩＩ）と１〜５当量の例えばパラホルムアルデヒド等のホルムアルデヒドの前駆体またはホルマリン水溶液と、化合物（ＩＩ）に対して触媒量〜５当量の酸の存在下、反応させることにより得ることができる。この反応は、必要に応じて水の存在下で行ってもよい。
【００４１】
反応は通常０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等が用いられる。中でも塩酸が好ましい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ＤＭＦ等があげられ、それらは単独でまたは組み合わせて用いられる。中でもＤＭＦが好ましい。
【００４２】
化合物（Ｖ）は、例えば特開昭５１−１１５４８０号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。
［工程４］
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＶａ）から製造法１の工程２に記載の方法に準じて得ることができる。
【００４３】
化合物（Ｉ）の光学活性体は、上記製造法１または２で得られる化合物（Ｉ）のラセミ体またはエナンチオマー混合物を一般的な分離方法（光学分割）に付すことにより得ることができる（季刊化学総説６「光学異性体の分離」、日本化学会編、１９８９年）。光学分割としては、例えば光学活性な固定相を用いた高速液体クロマトグラフィーによる分離、優先晶析法、ジアステレオマー法等による結晶化による分離、酵素を用いた光学分割等があげられ、これらは必要に応じて組み合わせて行われる。
【００４４】
また、化合物（Ｉ）の光学活性体は、例えば酵素による不斉合成、不斉還元、不斉加水分解等のエナンチオ選択的またはジアステレオ選択的な不斉合成により得ることもできる（例えば季刊化学総説６「光学異性体の分離」、日本化学会編、１９８９年、ＷＯ９７／２０７８９等）。
例えば、化合物（Ｉａ）のうちＲ^３が水素原子である化合物（Ｉｄ）の光学活性体である（Ｒ）体および（Ｓ）体は、それぞれ以下に示す製造法によっても得ることができる。
製造法３：
【００４５】
【化５】

【００４６】
【化６】

【００４７】
（式中、−−−−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｋおよびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ａは例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の水酸基の保護基を表す）
［工程５］
化合物（ＩＩ）のうちＲ^３が水素原子である化合物（ＩＩａ）を、不活性溶媒中または無溶媒で、対応する不斉遷移金属錯体および水素供与体の存在下、塩基の存在下または非存在下、還元することにより目的とする化合物（ＶＩ）の（Ｒ）体および（Ｓ）体をそれぞれ選択的に得ることができる。
【００４８】
反応は、通常−５０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間行われる。
不斉遷移金属錯体としては、例えば
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
ヒドリド［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
ヒドリド［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
ヒドリド［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
ヒドリド［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（メシチレン）イリジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ｐ−シメン）イリジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メタンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
ヒドリド［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム、
ヒドリド［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム
等があげられる。
【００４９】
不斉遷移金属錯体は、市販で入手できる場合、市販品をそのまま、または精製して用いればよい。また、市販で入手できない場合、例えば特開平１１−３３５３８５号公報、国際公開第９７／２０７８９号パンフレット等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。不斉遷移金属錯体の使用量に特に制限はないが、通常化合物（ＩＩａ）に対して、遷移金属原子として０．００００１〜１．０当量、好ましくは０．００１〜０．２当量用いられる。
【００５０】
水素供与体としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、アミルアルコール、ベンジルアルコール等の水素原子をα位に有するアルコール類、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウム等のギ酸塩類、テトラヒドロナフタレン等の部分的に飽和炭素結合を有する不飽和炭化水素類、ヒドロキノン等があげられる。水素供与体の使用量に特に制限はないが、通常化合物（ＩＩａ）に対して０．５〜１００当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
【００５１】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等があげられる。塩基の使用量に特に制限はないが、通常遷移金属原子に対して０．５〜１００００当量、好ましくは１．０〜５００当量、より好ましくは１．０〜５０当量用いられる。
【００５２】
不活性溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非芳香族系有機溶剤、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、水等があげられ、それらは単独でまたは組み合わせて用いられる。
［工程６］
化合物（ＶＩＩ）の（Ｒ）体および（Ｓ）体は、それぞれ化合物（ＶＩ）の（Ｒ）体または（Ｓ）体を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、１．０〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量のＡ−Ｃｌ（式中、Ａは前記と同義である）と反応させることにより得ることができる。
【００５３】
反応は通常０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、１〜４８時間、好ましくは３〜１０時間行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等があげられる。塩基の使用量に特に制限はないが、通常化合物（ＶＩ）の（Ｒ）体または（Ｓ）体に対して１．０〜５０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
【００５４】
不活性溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非芳香族系有機溶剤、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、水等があげられ、それらは単独でまたは組み合わせて用いられる。
［工程７］
化合物（ＶＩＩＩ）の（Ｒ）体および（Ｓ）体は、それぞれ化合物（ＶＩＩ）の（Ｒ）体または（Ｓ）体から製造法１の工程１に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程８］
化合物（Ｉｄ）の（Ｒ）体および（Ｓ）体は、それぞれ化合物（ＶＩＩＩ）の（Ｒ）体または（Ｓ）体を、不活性溶媒中、酸またはテトラブチルアンモニルムフロリド（ＴＢＡＦ）で処理することにより得ることができる。また、この反応は必要に応じてモレキュラーシーブスの存在下で行われる。
【００５５】
反応は、通常−１０℃から用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間、好ましくは１５分間〜２４時間行われる。
不活性溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はないが、例えばジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、水等があげられ、それらは単独でまたは組み合わせて用いられる。
【００５６】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等の酸性の水溶液等があげられる。酸またはＴＢＡＦの使用量に特に制限はないが、通常化合物（ＶＩＩＩ）の（Ｒ）体または（Ｓ）体に対して１．０〜５０当量、好ましくは１．０〜１０当量用いられる。
また、化合物（Ｉｄ）の（Ｒ）体および（Ｓ）体は、それぞれ以下に示す製造法によっても得ることができる。
製造法４：
【００５７】
【化７】

【００５８】
（式中、−−−−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｎおよびｋはそれぞれ前記と同義である）
［工程９］
化合物（Ｉｄ）の（Ｒ）体および（Ｓ）体は、製造法１の工程１で得られる化合物（ＩＶ）のうちＲ^３が水素原子である化合物（ＩＶａ）から、製造法３の工程５に記載の方法に準じて得ることができる。
【００５９】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）または（ＩＡ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
【００６０】
また、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表５に示す。なお、基の前に表示した数字は置換位置を示す。
【００６１】
【表１】

【００６２】
【表２】

【００６３】
【表３】

【００６４】
表３における化合物３０および３１の−ＣＨＯＨ−ＣＨＣＨ_３−における立体配置はトレオであり、化合物２６と２７、化合物２８と２９、化合物３０と３１および化合物３２と３３は、それぞれエンチオマーの関係にある。
【００６５】
【表４】

【００６６】
【表５】

【００６７】
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ラットＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニット拮抗作用
ＳＤ系雄性ラットの前脳膜標品（終濃度２５０μｇ・ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）、［^３Ｈ］−イフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）［ヘペス緩衝液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、１００μｍｏｌ／Ｌトリフルオロペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）（ｐＨ＝７．４））で終濃度４ｎｍｏｌ／Ｌに希釈］および試験化合物（ヘペス緩衝液でそれぞれ終濃度０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１μｍｏｌ／Ｌに希釈）を混合し、遮光下２５℃で９０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ、Ｍ−２４）を用いて、上記でインキュベートした膜をＧ／Ｆ−Ｂフィルターに回収し、反応を停止させた。さらに得られた謨をヘペス緩衝液で３回洗浄した後、フィルターの放射活性を測定した（Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ６５００）。試験化合物のＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニット拮抗作用は、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットへの［^３Ｈ］ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの結合を阻害する率として、以下の式により算出した。その結果を、ＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニットへの［^３Ｈ］ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０値）として、表６に示す。
【００６８】
【数１】

【００６９】
非特異的結合量：１０μｍｏｌ／Ｌ ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ存在下での［^３Ｈ］ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの結合量
総結合量：試験化合物非存在下での［^３Ｈ］ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの結合量
試験化合物存在下での結合量：各濃度での試験化合物存在下での［^３Ｈ］ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの結合量
【００７０】
【表６】

【００７１】
表６に示すように、化合物（Ｉ）はラットＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットへの［^３Ｈ］ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌの結合を阻害した。このことから、化合物（Ｉ）はＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブユニット拮抗作用を有することが示された。
以上のことから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患（例えばてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等の神経細胞の変性や傷害による疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛等の疼痛等）の治療剤として有用であると考えられる。
試験例２：絞扼性神経損傷ラットにおける化合物の神経因性疼痛抑制作用
試験は、Ｔ．Ｍｏｓｃｏｎｉ、Ｌ．Ｋｒｕｇｅｒらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９６年、第６４巻、ｐ．３７−５７］を改良したＧ．Ｍ．Ｐｉｔｃｈｅｒらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９９年、第８３巻、ｐ．３７−４６］に準じて行った。
【００７２】
雄性ＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）を用い、ペントバルビタール麻酔下で、坐骨神経を剥離し、剥離部分に長さ２ｍｍのＰＥ−６０ポリエチレンチューブ（商品名：Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ、サイズ：ＰＥ−６０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）を覆い被せ、絞扼性神経損傷ラットを作製した。作製後１４〜２１日目に以下の試験を実施した。なお下記の方法により痛覚閾値（ｇ）を算出し、５０％痛覚閾値が４ｇ未満を示すラット（絞扼性神経損傷ラット）を、１群６匹で試験に用いた。
【００７３】
絞扼性神経損傷ラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奥行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後、試験化合物の投与前（０時間とする）、投与の１時間後、３時間後および５時間後にそれぞれ痛覚閾値（ｇ）を測定した。
試験化合物は０．５％メチルセルロース（０．５％ＭＣ）水溶液に懸濁させて、絞扼性神経損傷ラットに５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した（試験化合物投与群）。別途、絞扼性神経損傷ラットに、それぞれ０．５％ＭＣ水溶液のみを５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した（溶媒投与群）。
【００７４】
神経因性疼痛で特徴的に認められるアロデニアの測定には、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔ（商品名：ｔｏｕｃｈ ｔｅｓｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｅｖａｌｕａｔｏｒ、型番：ｍｏｄｅｌ ５８０１１）を用い、結果を痛覚閾値（ｇ）として示した。痛覚閾値（ｇ）はＷ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎのｕｐ ｄｏｗｎ法［アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、１９８０年、第２０巻、ｐ．４４１−４６２］にて算出した。その結果を図１および図２に示す。
【００７５】
なお、正常ラットの痛覚閾値は１２ｇ前後であり、絞扼性神経損傷ラットではアロデニアと認められる痛覚閾値（ｇ）の低下が確認された。
上記の結果、以下のことが判明した。
溶媒のみを反復投与した溶媒投与群では、アロデニアと認められる痛覚閾値（ｇ）の大きな低下が確認された。一方、化合物６または１０を経口投与した試験化合物投与群（５および１０ｍｇ／ｋｇ）において、溶媒投与群と比較して、絞扼性神経損傷ラットで認められる痛覚閾値が大きく増加した。つまり、化合物６または１０の投与によりアロデニアが著しく改善された。
【００７６】
以上のことから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が、神経因性疼痛の治療に有効であることが示された。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
【００７７】
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それらの医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００７８】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
【００７９】
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人１人当たり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００８０】
以下に、実施例および参考例によって本発明の様態を説明する。
【実施例１】
【００８１】
（±）−トレオ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物１）および
（±）−エリトロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物２）
工程１：
参考例１で得られる６−（２−ブロモプロピオニル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（５．００ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（３．２０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４５ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．４３ｇ）を黄色油状物として得た。
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（４９４ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、化合物１（１７６ｍｇ，３５．５％）および化合物２（２１０ｍｇ，４２．４％）をそれぞれ得た。
化合物１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．３７（５Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
化合物２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６６−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．８７（４Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例２】
【００８２】
（±）−トレオ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］ブチル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物３）および
（±）−エリトロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］ブチル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物４）
実施例１に記載の方法と同様にして、参考例２で得られる６−（２−ブロモブチリル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンから、化合物３と化合物４の粗生成物の混合物を得た。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１５／１）により精製し、化合物３（５％）と化合物４（１％）をそれぞれ得た。
化合物３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０１−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．７４−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例３】
【００８３】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物５）
実施例１に記載の方法と同様にして、参考例１に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンと４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンから、化合物５の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、さらにエタノールから結晶化することにより化合物５（９．４４％）を得た。
化合物５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．６９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例４】
【００８４】
（±）−トレオ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物６）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（２−ブロモプロピオニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（２．６０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。水層に析出した結晶を濾取し、水で洗浄して６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．３５ｇ）を得た。また、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、さらにメタノールから結晶化することにより６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０１ｇ）を得た。
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（２６ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４９７ｍｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、化合物６（４９２ｍｇ）を得た。また濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２５／１）により精製し、化合物６（１７２ｍｇ）および副生成物として化合物７（１２６ｍｇ）をそれぞれ得た。
化合物６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７２−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．７０（６Ｈ，ｍ，），２．８０−２．９７（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．１Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５】
【００８５】
（±）−エリトロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物７）
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．６７ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。冷却下で得られた溶液にＨＣｌ（６．９１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を添加し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２５／１〜クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン混合物＝４／１／０．１）により精製し、化合物７（１．１２ｇ）を得た。
化合物７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６８−３．０１（７Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ）．
【実施例６】
【００８６】
（±）−トレオ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］ブチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物８）および
（±）−エリトロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］ブチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物９）
実施例４に記載の方法と同様にして、特表平６−５０４２９３号公報または特開昭５１−１１８７７０号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（２−ブロモブチリル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンから、化合物８と化合物９の粗生成物の混合物を得た。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１５／１）により精製し、化合物８（４６．６％）および化合物９（２４．１％）をそれぞれ得た。
化合物８
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１２−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．６７−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ）．
化合物９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（Ｈ，ｍ），２．５６−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９８（４Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１４（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ）．
【実施例７】
【００８７】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０）
実施例４に記載の方法と同様にして、特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンから、化合物１０の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、さらに酢酸エチルから結晶化することにより化合物１０（４７．１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．７Ｈｚ），２．３２−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５７−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．７Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例８】
【００８８】
６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１１）
実施例４に記載の方法と同様にして、特表平６−５０４２９３号公報または特開昭５１−１１８７７０号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（３−クロロプロピオニル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンから、化合物１１の粗生成物を得た。粗生成物をメタノールから結晶化することにより化合物１１（７２．５％）を得た。
化合物１１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．６４−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．３Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例９】
【００８９】
（±）−トレオ−６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１２）および
（±）−エリトロ−６−｛１−ヒドロキシ−３−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］−２−メチルプロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物１３）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−プロピオニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０９ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（６０５ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（９９ｍｇ）、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０μＬ）およびエタノール（１．５ｍＬ）の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１）により精製し、６−｛３−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］−２−メチルプロピオニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６３０ｍｇ，５２．８％）をアモルファス粉末として得た。
工程２：
工程１で得られた６−｛３−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］−２−メチルプロピオニル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６３０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１）により精製し、ジアステレオ混合物を油状物として得た。得られた混合物をメタノールから結晶化し、得られた結晶を濾取することにより、化合物１２の粗結晶（１２６．５ｍｇ，化合物１３の含有率：３５．９％）を得た。また濾液を濃縮して得られた残渣にメタノールを加えて、結晶化し、化合物１３の粗結晶（１０７ｍｇ，化合物１２の含有率：２０．６％）を得た。さらにそれぞれの粗結晶をエタノールから再結晶化することにより、化合物１２（１８．７ｍｇ）および化合物１３（２７．１ｍｇ）をそれぞれ得た。
化合物１２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７４−２．０３（５Ｈ，ｍ），２．２２−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９１（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物１３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４９（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２７（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．６Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例１０】
【００９０】
（±）−トレオ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（化合物１４）および
（±）エリトロ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（化合物１５）
工程１：
特開昭５２−１１８４６５号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（２−ブロモプロピオニル）インドール−２（３Ｈ）−オン（１８．３ｇ，６８．１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１２．９ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４ｍＬ，７４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（１７．３ｇ，６８．６％）を黄色アモルファス粉末として得た。
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（１．０１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（２６ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４９７ｍｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、化合物１４（４５６ｍｇ）を得た。さらに濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１〜４／１）により精製し、化合物１４（１０６ｍｇ，化合物１４の総収量；５６２ｍｇ，５５．３％）および化合物１５（１２６ｍｇ，１２．４％）をそれぞれ得た。
化合物１４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
化合物１５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．６８−３．００（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．６Ｈｚ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
【実施例１１】
【００９１】
５−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（化合物１６）
実施例１０に記載の方法と同様にして、特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）インドール−２（３Ｈ）−オンおよび４−ヒドロキシ４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンから、化合物１１の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、さらに酢酸エチルから結晶化することにより化合物１６（４４．３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７１−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．５９−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒ）．
【実施例１２】
【００９２】
（±）−トレオ−７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（化合物１７）および
（±）−エリトロ−７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（化合物１８）
工程１：
特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる７−（２−クロロプロピオニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（７５５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（５４９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ，６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（１．１０ｇ，８９．０％）をアモルファス粉末として得た。
工程２：
工程１で得られた７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（８００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。析出した白色結晶（５４４ｍｇ）を濾取した。また濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣と上記で得られた結晶を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝５／１）により精製し、化合物１７（３９１ｍｇ，４８．７％）および化合物１８（９５ｍｇ，１１．８％）をそれぞれ得た。
化合物１７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
化合物１８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．９２（７Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．０Ｈｚ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例１３】
【００９３】
（±）−トレオ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物１９）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる５−（２−ブロモプロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２６９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣にメタノールを加えて、再度減圧下で濃縮した得られた残渣に飽和重曹水を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水で洗浄し、乾燥することにより５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの粗結晶（３６５ｍｇ，９８．４％）を得た。
工程２：
工程１で得られた５−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３００ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取した。また濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて析出した結晶を濾取した。それぞれで得られた結晶を合わせて、メタノールから再結晶化することにより化合物１９（９４．２ｍｇ，３１．２％）を得た。
化合物１９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．０Ｈｚ），１０．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例１４】
【００９４】
（±）−トレオ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物２０）および
（±）−エリトロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物２１）
工程１：
参考例３で得られた６−（２−クロロプロピオニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２．４６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（２．００ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝４０／１）により精製し、６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（９０６ｍｇ，２２．３％）を得た。
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４５７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、化合物２０（１５６ｍｇ，３４％）および化合物２１（２９ｍｇ，６．３％）をそれぞれ得た。
化合物２０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９７−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８３（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．１４（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．１Ｈｚ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
化合物２１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．３７（５Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【実施例１５】
【００９５】
（±）−トレオ−７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２２）および
（±）−エリトロ−７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２３）
工程１：
参考例４で得られた７−（２−ブロモプロピオニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（２．０ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．２２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝５０／１）により精製し、７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（２．４７ｇ，９２．１％）を得た。
工程２：
（Ａ法）工程１で得られた７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（１．２２ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（５８５ｍｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、化合物２２（３６５ｍｇ，２９．８％）および化合物２３（３８ｍｇ，３．１％）をそれぞれ得た。
（Ｂ法）化合物２２および化合物２３は下記の方法によっても得られた。
【００９６】
工程１で得られた７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（１．２３ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。冷却下で得られた溶液にＨＣｌ（３．０６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を添加し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（６０６ｍｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１）により精製し、化合物２２（２３２ｍｇ，１８．８％）および化合物２３（１１３ｍｇ，９．２％）をそれぞれ得た。
化合物２２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物２３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３７−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（２Ｈ，ｍ）．
【実施例１６】
【００９７】
（±）−トレオ−７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２４）および
（±）−エリトロ−７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２５）
工程１：
参考例５で得られた７−（２−ブロモプロピオニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．０ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ，７．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝５０／１）により精製し、７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．８３ｇ）を得た。
工程２：
（Ａ法）工程１で得られた７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４０ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水およびメタノールで順次洗浄することにより化合物２４（３２４ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１）により精製し、化合物２４（４９１ｍｇ）および化合物２５（２４ｍｇ）をそれぞれ得た。
（Ｂ法）工程１で得られた７−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピオニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．３０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。冷却下で得られた溶液にＨＣｌのメタノール溶液を添加し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（２００ｍＬ）に溶解した後、撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１）により精製し、化合物２４（１５４ｍｇ，１１．９％）および化合物２５（３２５ｍｇ，２５．０％）をそれぞれ得た。
化合物２４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．９０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３−６．９３（３Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物２５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．８４（５Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７９−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【実施例１７】
【００９８】
７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（化合物３２：化合物３３のエナンチオマー）
工程１：
特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる７−（クロロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（２．０ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍＬ）に懸濁し、ギ酸（１．２ｍＬ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）およびクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＣｐＲｈＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］：１０７ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に通塔し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、さらにエタノールから再結晶化することにより、７−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの片方のエナンチオマー（１．１１ｇ，５５．１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
２．０３−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．０Ｈｚ），４．６７−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｓ）．
工程２：
工程１で得られた７−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１．０７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９１２ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１４ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル混合物＝１／１）により精製し、７−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの片方のエナンチオマー（１．５４ｇ，９７．６％）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
工程３：
工程２で得られた７−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１．２４ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．６１ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７８６ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３２ｍＬ，５．２５ｍｏｌ）をＨＭＰＡ（８ｍＬ）に溶解し、１００℃で２日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、７−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの片方のエナンチオマー（１．２９ｇ，７３．７％）を薄茶色アモルファス粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．８４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．１Ｈｚ），２．４２−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（４Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．０Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．０Ｈｚ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
工程４：
工程３で得られた７−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（９１７ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温でＴＢＡＦ（５ｍＬ，１ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）を加え、２日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた残渣を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１５／１〜５／１）により精製し、酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、さらにエタノールから再結晶化することにより、化合物３２（３３５ｍｇ，４３．３％）を白色結晶として得た。
化合物３２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７５（４Ｈ，ｍ），４．６４−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例１８】
【００９９】
７−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（化合物３３：化合物３２のエナンチオマー）
工程１：
実施例１７の工程１と同様にして、ＣｐＲｈＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］の代わりにクロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン］（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＣｐＲｈＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］）を用いて、７−（クロロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（２．０ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）から、７−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの片方のエナンチオマー（１．１２ｇ，５５．６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
２．０３−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．０Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．０Ｈｚ），４．６７−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｓ）．
工程２：
実施例１７の工程２と同様にして、工程１で得られた７−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１．０７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）から、７−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの片方のエナンチオマー（１．５６ｇ，９８．８％）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
工程３：
実施例１７の工程３と同様にして、工程２で得られた７−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１．２４ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．６１ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）から、７−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの片方のエナンチオマー（１．３３ｇ，７６．０％）を薄茶色アモルファス粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．８４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．１Ｈｚ），２．４２−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（４Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．０Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．０Ｈｚ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
工程４：
工程３で得られた７−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１．００ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温でＴＢＡＦ（５ｍＬ，１ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）を加え、２日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた残渣を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１〜５／１）により精製し、酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、さらにエタノールから再結晶化することにより、化合物３３（１２９ｍｇ，１６．７％）を白色結晶として得た。
化合物３３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７５（４Ｈ，ｍ），４．６４−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７に記載の方法と同様にして、不斉遷移金属錯体等の条件を、適宜変更することにより、化合物２６および化合物２７をそれぞれ粗精製物として得た。
【実施例１９】
【０１００】
（−）−５−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（化合物２６：化合物２７のエナンチオマー）
化合物２６の粗精製物を、さらにエタノール（４０ｍＬ）から再結晶化することにより、化合物２６（３７７ｍｇ，６３％）を白色結晶として得た。
化合物２６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝−１６．６°（ｃ ０．２１０，ジメチルスルホキシド）
【実施例２０】
【０１０１】
（＋）−５−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝インドール−２（３Ｈ）−オン（化合物２７：化合物２６のエナンチオマー）
化合物２７の粗精製物を、さらにエタノール（４０ｍＬ）から再結晶化することにより、化合物２７（３６３ｍｇ，６５％）を白色結晶として得た。
化合物２７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝＋１４．９°（ｃ ０．２２０，ジメチルスルホキシド）
【実施例２１】
【０１０２】
（−）−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２８：化合物２９のエナンチオマー）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．２５Ｌ）に懸濁し、ギ酸（１５．３ｍＬ）、トリエチルアミン（２５．６ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ）およびＣｐＲｈＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（９００ｍｇ）を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に通塔し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、（−）−６−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２４．２ｇ，９６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
２．３９−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１０．９Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．９Ｈｚ），４．６３−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝−３４．４°（ｃ ０．４０８，メタノール）
工程２：
実施例１７の工程２に記載の方法と同様にして、工程１で得られる（−）−６−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３１．８ｇ，１４１ｍｍｏｌ）から、（−）−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４３．０ｇ，８９．６％）を白色結晶として得た。
比旋光度［α］_Ｄ^２６＝−５９．６°（ｃ ０．４６５，クロロホルム）
工程３：
工程２で得られた（−）−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６．６ｇ，７８．３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（３５．９ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１７．６ｇ，０．１１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．４ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（１５７ｍＬ）に溶解し、１００℃で２日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール混合物＝４０／１）により精製し、さらにジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、（−）−６−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５．０ｇ，６５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．１Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），１０．０（１Ｈ，ｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝−２４．５°（ｃ ０．４９２，メタノール）
工程４：
４Åモレキュラーシーブス（水分指示薬入り、ナカライ）であらかじめ乾燥させておいたＴＢＡＦ（２０ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）に、モレキュラーシーブス（０．５ｇ）を加えてアルゴン雰囲気下で撹拌し、工程３で得られた（−）−６−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９１７ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて濾過した。得られた濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、さらにメタノールから結晶化することにより化合物２８（５２７ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
化合物２８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．８５−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．６３−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５８−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．７Ｈｚ），１０．０（１Ｈ，ｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝−２４．７°（ｃ ０．５３５，メタノール）
【実施例２２】
【０１０３】
（＋）−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物２９：化合物２８のエナンチオマー）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２２ｇ，９８．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０Ｌ）に懸濁し、ギ酸（１３．５ｍＬ，３５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．４ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）およびＣｐＲｈＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（６２８ｍｇ）を加えて、アルゴン気流下、室温で１４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）に通塔し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテル（５００ｍＬ）でトリチュレーションし、さらにイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）から結晶化を行った。得られた結晶をさらにイソプロピルアルコール（３６０ｍＬ）から再結晶し、（＋）−６−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．３ｇ，７６％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５８−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２６＝＋３３．２°（ｃ ０．３５０，メタノール）
工程２：
実施例２１の工程２に記載の方法と同様にして、工程１で得られた（＋）−６−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．２ｇ，６７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、イミダゾール（１３．８ｇ，２０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７．２ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣を結晶化させた後、ヘキサンでトリチュレーションすることにより、（＋）−６−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．９ｇ，６９％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４８−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２２＝＋５４．９°（ｃ ０．３８０，メタノール）
工程３
工程２で得られる（＋）−６−［（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｇ，８８．３ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（１７７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．４ｍＬ，０．１３２ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９．８ｇ，０．１３２ｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（４０．５ｇ，０．２２１ｍｏｌ）を加えて、アルゴン気流下、１００℃で４８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１〜１０／１）により精製し、さらにエーテルでトリチュレーションすることにより、（＋）−６−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２７．７ｇ，６４％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ），２．５５−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．７７−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝＋２１．６°（ｃ ０．３３５，メタノール）
工程４：
工程３で得られる（＋）−６−｛１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５６．５ｇ，０．１１６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５８０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２９０ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液，モレキュラーシーブで乾燥）を加えて、アルゴン気流下、室温で４８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール混合物＝５／１）により精製し、さらにエタノール（６００ｍＬ）から結晶化することにより、化合物２９（２９．２ｇ，６８％）を白色結晶として得た。
化合物２９
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
比旋光度［α］_Ｄ^２６＝＋２１．０°（ｃ ０．３２０，メタノール）
【実施例２３】
【０１０４】
（−）−トレオ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３０）および
（＋）−トレオ−６−｛−１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］プロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３１）
工程１：
実施例４で得られる化合物６（２．０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）および塩化第一銅（５１２ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌した。反応液に（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルイソシアナート（０．８ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）を加えて、５５℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１）により精製し、（±）−トレオ−６−｛１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノカルボニルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジル］プロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．４８ｇ，４．３８ｍｍｏｌ，８４．５％）を黄色アモルファス粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
０．５２−０．９５（３Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），１．６２−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．４６−３．１０（９Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７５−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．３９（８Ｈ，ｍ）．
工程２：
工程１で得られた（±）−トレオ−６−｛１−（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミノカルボニルオキシ）−２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジル］プロピル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を分取用高速液体クロマトグラフィーのカラム［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（２０×２５０ｍｍ，ＧＬ−Ｓｃｉｅｎｃｅ）］を用いて分取精製した（溶出：メタノール／０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液混合物＝５３／４７、流速２０ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。それぞれの分取した溶液からメタノールを減圧下で留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。それぞれの有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。分取において先に溶出された成分（残渣Ａ：２４８ｍｇ，３５．３％）および後から溶出された成分（残渣Ｂ：２７３ｍｇ，３９．０％）をそれぞれ無色アモルファス粉末として得た。
工程３：
工程２で得られた残渣Ａ（２０８ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン（２５５μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）およびトリクロロシラン（１８５μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）に通塔し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、化合物３１（８２．１ｍｇ，５７．９％）を白色結晶として得た。
化合物３１
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝＋４６．４°（ｃ ０．７００，メタノール）
工程４：
工程３に記載の方法と同様にして、工程２で得られた残渣Ｂ（２２２ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）から、化合物３０（８６．９ｍｇ，５４．２％）を白色結晶として得た。
化合物３０
比旋光度［α］_Ｄ^２５＝−５８．３°（ｃ ０．５３０，メタノール）
【実施例２４】
【０１０５】
６−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−１−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３４）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン（４８７ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４３μＬ，２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノールで洗浄し、６−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３３０ｍｇ，３６．４％）を薄黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．６８−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１０／１〜３／１）により精製し、化合物３４（２２９ｍｇ，７５．９％）を白色結晶として得た。
化合物３４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５７（６Ｈ，ｍ），２．６３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５７−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２５】
【０１０６】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３５）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、参考例８で得られた４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン（４４１ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４３μＬ，２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノールで洗浄し、６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３３６ｍｇ，３９．０％）を茶色油状物として得た。
工程２：
工程１で得られる６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４９８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝１５／１〜５／１）により精製し、化合物３５（２２３ｍｇ，４４．４％）を薄黄色結晶として得た。
化合物３５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２６】
【０１０７】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３６）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５９ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、参考例７で得られた４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェンー２−イル）ピペリジン（０．６４ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５２μＬ，３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２５／１）により精製し、６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４５３ｍｇ，４４．６％）を薄黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７０−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、化合物３６（１５９ｍｇ，８３％）を得た。
化合物３６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．５２（６Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５６−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２７】
【０１０８】
６−｛２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３７）
参考例９で得られた６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン（４１６ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、さらに酢酸エチルから結晶化することにより、化合物３７（１４５ｍｇ，１９．４％）を白色結晶として得た。
化合物３７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，１２．４Ｈｚ，），２．３３−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．５９−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．００−７．０３（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２８】
【０１０９】
６−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３８）
４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（５００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、参考例９で得られた６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４３７ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１）により精製し、さらに酢酸エチルから結晶化することにより、化合物３８（４８８ｍｇ，５７．５％）を白色結晶として得た。
化合物３８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．５９−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２９】
【０１１０】
６−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物３９）
実施例２８で得られた化合物３８（３００ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下でトリエチルシラン（５３７μＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を加えて、しばらく氷冷下で撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、化合物３９（２３９ｍｇ，８３．３％）を得た。
化合物３９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．５４−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３０】
【０１１１】
６−｛２−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４０）
参考例９で得られた６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０６ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）、参考例１３で得られたｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１８０ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｍｏｌ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３８μＬ，０．９９０ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（１．５ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で４．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、化合物４０（１６３ｍｇ，６０．４％）を薄黄色粉末として得た。
化合物４０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．５７−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７９−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．４Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．０２−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３１】
【０１１２】
６−｛２−［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４１）
工程１：
参考例９で得られた６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られたｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（２００ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｍｏｌ，０．７６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０６μＬ，０．７６３ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（１．５ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で８．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝４０／１）により精製し、６−｛２−［ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２８３ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．７０（１１Ｈ，ｍ），４．２１−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｓ）．
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えて、５０℃で３日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、析出した結晶を濾取し、化合物４１（１１２ｍｇ，４９．８％）を白色結晶として得た。
化合物４１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．２７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．９Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３２】
【０１１３】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４２）
工程１：
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８０．５ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、参考例１２で得られた４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（６０．３ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１μＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝５０／１）により精製し、６−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０．３ｍｇ，４７．３％）を得た。
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５７．３ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝４０／１）により精製し、化合物４２（３６．４ｍｇ，６３．０％）を得た。
化合物４２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３３】
【０１１４】
６−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４３）
参考例１０で得られる未精製の４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（６４０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、参考例９で得られた６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５５４ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６８ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、さらに酢酸エチルから結晶化することにより、化合物４３（１９２ｍｇ，１８．６％）を白色結晶として得た。
化合物４３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
２．３６−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．７６（６Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），６．０４−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３４】
【０１１５】
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４４）
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５４１ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）および参考例１０で得られる未精製の４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（４００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３３７μＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮して６−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。該取得物は精製せずに次の反応に使用した。
工程２：
工程１で得られた６−｛２−［４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）をエタノールに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよび水を加えて、析出した結晶を濾取した。メタノールで結晶を洗浄し、化合物４４（７０．０ｍｇ，３５．０％）を得た。
化合物４４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
２．３７−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，５．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１２−３．２１（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．０２−６．０８（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３５】
【０１１６】
６−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４５）
工程１：
実施例１７の工程１と同様にして、不斉遷移金属錯体としてＣｐＲｈＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］の代わりにＣｐＲｈＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓｄｐｅｎ］を用いて、６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから、６−［｛（１Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを白色結晶として得た。さらに実施例２２の工程２と同様にして、上記で得られた６−［｛（１Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから、６−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを白色結晶として得た。
工程２：
工程１で得られた６−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６７ｍｇ，０．７８６ｍｏｌ）、参考例１３で得られたｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（３５７ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６４ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（２ｍＬ）に懸濁し、１００℃で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝５０／１）により精製し、６−｛（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ジアステレオ混合物：３３７ｍｇ，４５．３％）を茶色アモルファス粉末として得た。
工程３：
工程２で得られた６−｛（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３１１ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、ＴＢＡＦ（１．６ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝４０／１）により精製し、化合物４５（ジアステレオ混合物：８０．７ｍｇ，３３．９％）を薄黄色アモルファス粉末として得た。
化合物４５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．５９−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．３１−２．６４（１０Ｈ，ｍ），２．７８−３．１６（８Ｈ，ｍ），３．３４−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．９６（４Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ），７．０５−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），１０．０（２Ｈ，ｓ）．
【実施例３６】
【０１１７】
６−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４６）
工程１：
実施例１７の工程１および工程２と同様にして、６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから、６−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを白色結晶として得た。
工程２：
実施例３５の工程１に記載の方法と同様にして、工程１で得られた６−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５１９ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）および参考例１３で得られたｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（０．７０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）から、６−｛（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ジアステレオ混合物：３２０ｍｇ，８３．６％）を茶色アモルファス粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
−０．１３（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．９９（３Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．５Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．１Ｈｚ）．
工程３：
工程２で得られた６−｛（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０６ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４．２ｍＬ）に懸濁し、ＴＢＡＦ（１．６ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、化合物４６（ジアステレオ混合物：１２８ｍｇ，５４．６％）を白色アモルファス粉末として得た。
化合物４６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．５９−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．３１−２．６４（１０Ｈ，ｍ），２．７８−３．１６（８Ｈ，ｍ），３．３４−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．９６（４Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ），７．０５−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ），１０．０（２Ｈ，ｓ）．
【実施例３７】
【０１１８】
６−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４７）および
６−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４８）
工程１：
実施例３５の工程２に記載の方法と同様にして、実施例３５の工程１で得られた６−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）および参考例１１で得られたｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（３８０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）から、６−｛（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを茶色アモルファス粉末として得た。
工程２：
実施例３６の工程３に記載の方法と同様にして、工程１で得られた６−｛（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから、化合物４７と化合物４８の混合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶をエタノールから再結晶化することにより、化合物４７（ジアステレオ混合物：６７．４ｍｇ，２６．７％、回収率６１．４％）を薄桃色結晶として、化合物４８（ジアステレオ混合物：２０．０ｍｇ，９．８％）を茶色アモルファス粉末としてそれぞれ得た。
化合物４７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７５−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．５６（１２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．００（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），９．９９（２Ｈ，ｓ）．
化合物４８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．６０−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４７（１０Ｈ，ｍ），２．５３−２．９２（１２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９６（２Ｈ，ｍ），５．３７−５．４２（２Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），９．９９（２Ｈ，ｓ）．
【実施例３８】
【０１１９】
６−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物４９）および
６−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（化合物５０）
工程１：
実施例３５の工程２に記載の方法と同様にして、実施例３６の工程１で得られた６−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および参考例１１で得られたｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（５９８ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）から、６−｛（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを茶色アモルファス粉末として得た。
工程２：
実施例３５の工程２に記載の方法と同様にして、工程１で得られた６−｛（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから、化合物４９と化合物５０の混合物の粗精製物を得た。得られた粗精製物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄することにより、化合物４９（ジアステレオ混合物：１１５．１ｍｇ，２７．９％）を赤茶色結晶として、化合物５０（ジアステレオ混合物：７４．２ｍｇ，１８．０％）を茶色結晶としてそれぞれ得た。
化合物４９
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７５−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．５６（１２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．００（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．０Ｈｚ），９．９９（２Ｈ，ｓ）．
化合物５０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．６０−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４７（１０Ｈ，ｍ），２．５３−２．９２（１２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９６（２Ｈ，ｍ），５．３７−５．４２（２Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），９．９９（２Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
［参考例１］
６−（２−ブロモプロピオニル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
塩化アルミニウム（７．２０ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）および２−ベンゾチアゾロン（３．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で攪拌しながら、α−ブロモプロピオニルブロマイド（４．２０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱還流下で７時間攪拌した後、反応液を氷水に注いだ。析出した白色結晶を濾取し、６−（２−ブロモプロピオニル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．１５ｇ，２０．３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例２］
６−（２−ブロモブチリル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
塩化アルミニウム（７．００ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）および２−ベンゾチアゾロン（２．５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で攪拌しながら、α−ブロモブチリルブロマイド（４．００ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱還流下で３７時間攪拌した後、反応液を氷水に注いだ。析出した白色結晶を濾取し、６−（２−ブロモブチリル）ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３．１３ｇ，６３．０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３−２．１９（２Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１２１】
［参考例３］
６−（２−クロロプロピオニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２−ベンゾオキサゾロン（１５．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）、α−クロロプロピオン酸（１７．０ｍＬ，１８５ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）を１３５℃で７．５時間攪拌した。反応液を氷水に注いだ後、飽和重曹水を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン混合物＝２／５）により精製し、６−（２−クロロプロピオニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１０．６ｇ，４２．８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例４］
７−（２−ブロモプロピオニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
塩化アルミニウム（７．３０ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）および２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（３．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁し、室温でα−ブロモプロピオニルブロマイド（３．８０ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱還流下で４時間攪拌した後、反応液を氷水に注いだ。析出した黄色結晶を濾取し、７−（２−ブロモプロピオニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（４．１０ｇ，７５．３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１２２】
［参考例５］
７−（２−ブロモプロピオニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
塩化アルミニウム（７．００ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）および２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．０ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁し、室温でα−ブロモプロピオニルブロマイド（４．２１ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱還流下で４時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加えて、析出した白色結晶を濾取し、７−（２−ブロモプロピオニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５．０４ｇ，８８．１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例６］
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
工程１：
２−ブロモ−５−クロロチオフェン（１２．０ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）および粒状マグネシウム（１．４８ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌した後、氷冷下で攪拌した。反応液に１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン（６．９５ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）加えて、さらに撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１８６ｍＬ）を加えて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（６．５４ｇ，３７．１％）を薄黄色結晶として得た。
工程２：
工程１で得られた４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（３．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．４ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．５０ｇ，６６．６％）を薄黄色結晶として得た。
【０１２３】
［参考例７］
４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン
工程１：
２−ブロモ−５−メチルチオフェン（４．５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）および粒状マグネシウム（６１７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で撹拌した後、氷冷下で攪拌した。反応液に１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．５ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）加えて、さらに撹拌した。反応液に少量ずつ水を加えて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣に水およびメタノールを加えて、析出した物質を濾取し、１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン（４．４９ｇ，６５．６％）を茶色油状物として得た。
工程２：
工程１で得られる１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン（４．９１ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．１０ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（６０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、４−ヒドロキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン（３．９６ｇ，１００％）を茶色油状液として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７１−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．０７−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
【０１２４】
［参考例８］
４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン
工程１：
参考例７の工程１に記載の方法と同様にして、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（４．５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）および１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン（３．５ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）から、１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン（２．６９ｇ，３９．３％）を薄黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
工程２：
工程１で得られた１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン（２．６９ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．２４ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）に溶解し、還流下で２１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン（１．５９ｇ，８０．７％）を薄黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，１２．５Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
【０１２５】
［参考例９］
６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
特表平６−５０４２９３号公報または特開平２−７２１７３号公報に記載の方法と同様にして得られる６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下でトリエチルシラン（１７．４ｍＬ，０．１０７ｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、６−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．９８ｇ，８８．８％）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例１０］
４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
特開昭４８−５６６８７号公報に記載の方法と同様にして得られる４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（３．０ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、室温で塩酸のメタノール溶液（３０ｍＬ）を加えて、５０〜６０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを茶色油状物として得た（副生成物として４−メトキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジンが含まれていた）。該取得物は精製せずに次の反応に使用した。
【０１２６】
［参考例１１］
ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン
工程１：
特開昭４８−５６６８７号に記載の方法と同様にして得られる１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（７．０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を塩酸のメタノール溶液に懸濁し、６０℃で４時間半撹拌した。氷冷下で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少量ずつ加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、１−エトキシカルボニル−４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（６．４９ｇ，９９．５％）を桃色油状物として得た。
工程２：
工程１で得られた１−エトキシカルボニル−４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（２．０ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．９７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で１％四酸化オスミウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、１−エトキシカルボニル−ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．４１ｇ，６１．６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ）．
工程３：
工程２で得られた１−エトキシカルボニル−ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．１ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパンに懸濁し、室温でパラトルエンスルホン酸・１水和物（２５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル混合物＝３／１）により精製し、１−エトキシカルボニル−ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．０ｇ，７９．３％）を無色油状液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１４．９Ｈｚ），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ）．
工程４：
工程３で得られた１−エトキシカルボニル−ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）に懸濁し、水酸化カリウム（９２０ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール混合物＝２０／１）により精製し、ｃｉｓ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（５９８ｍｇ，７７．８％）を無色油状液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．９，１３．９Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．９，１３．９Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１５．１Ｈｚ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，１５．１Ｈｚ），４．０３−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）．
【０１２７】
［参考例１２］
４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン
特開昭４８−５６６８７号に記載の方法と同様にして得られる４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（５００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下でトリエチルシラン（１．７５ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学 ＮＨ、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル混合物＝３／１〜クロロホルム／メタノール混合物＝３０／１）により精製し、４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（６０．３ｍｇ，１３．２％）を得た。
［参考例１３］
ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン
工程１：
アルゴン気流下、参考例１１の工程１で得られる１−エトキシカルボニル−４−（チオフェン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（２．３４ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁し、氷冷した。得られた懸濁液に１ｍｏｌ／Ｌボランテトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下でメタノール（１４０ｍＬ）、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ）および３０％過酸化水素水（１．６ｍＬ）を順次加えて、６５℃で２時間半撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル混合物＝３／１）により精製し、１−エトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．５０ｇ，５９．６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ）．
工程２：
工程１で得られた１−エトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（１．５０ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化カリウム（１．６５ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加えて、９５℃で終夜で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（０．７０ｇ，６５．１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：
１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１２．２Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．５，１２．５Ｈｚ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．０，１０．１Ｈｚ），６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．７Ｈｚ）．
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
本発明により、例えばＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗作用等を有するピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、ピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患（例えばてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等の神経細胞の変性や傷害による疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛等の疼痛等）の治療剤等が提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化８】

｛式中、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−は
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８ＣＨ_２−（式中、Ｒ^８は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
を表し、
Ｒ^１は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
Ｒ^２は
水素原子または
ヒドロキシ
を表し、
Ｒ^３は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
Ｒ^５は
水素原子、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルコキシ
を表し、
Ｒ^６は
水素原子、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
Ｒ^７は
水素原子、
ハロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは
−（ＣＨ_２）_ｍＹ［式中、ｍは１から４の整数を表し、Ｙは−ＮＲ^９Ｒ^１０（式中、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはＲ^９とＲ^１０が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す］を表し、
ｎおよびｋはそれぞれ独立して０から２の整数を表し、
−−−−は単結合を表すか、Ｒ^４と一緒になって二重結合を表し、
−−−−が単結合であるとき、Ｒ^４は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表す｝
で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）
【化９】

（式中、−−−−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ｎおよびｋはそれぞれ前記と同義である）で表されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−である請求項［１］または［２］記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−である請求項［１］または［２］記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−である請求項［１］または［２］記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である請求項［１］または［２］記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
−−−−が単結合である請求項［１］〜［６］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ^４がヒドロキシである請求項［１］〜［６］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ^４が水素原子またはヒドロキシである請求項［１］〜［６］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ^６が水素原子である請求項［１］〜［９］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ^６の結合位置がモルホリン環の３位であり、かつＲ^６がヒドロキシである請求項［１］〜［９］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ^２が水素原子またはヒドロキシである請求項［１］〜［１１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ^２がヒドロキシである請求項［１］〜［１１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ^３が水素原子または低級アルキルである請求項［１］〜［１３］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ^３が水素原子である請求項［１］〜［１３］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
【請求項１６】
ｎが０である請求項［１］〜［１５］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｋが０である請求項［１］〜［１６］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ^５が水素原子である請求項［１］〜［１７］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ^７が水素原子である請求項［１］〜［１８］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
ピペリジン誘導体がラセミ体である請求項［１］〜［１９］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
ピペリジン誘導体が光学活性体である請求項［１］〜［１９］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２３】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体（ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体）拮抗剤。
【請求項２４】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体の選択的拮抗剤（選択的ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗剤）。
【請求項２５】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患の治療剤。
【請求項２６】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。
【請求項２７】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
【請求項２８】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体の阻害方法。
【請求項２９】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体の選択的阻害方法。
【請求項３０】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患の治療方法。
【請求項３１】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療方法。
【請求項３２】
請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする神経因性疼痛の治療方法。
【請求項３３】
ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の製造のための請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
選択的ＮＲ２Ｂ／ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の製造のための請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブユニットが関与する疾患の治療剤の製造のための請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
疼痛治療剤の製造のための請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
神経因性疼痛治療剤の製造のための請求項［１］〜［２１］のいずれかに記載のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

【図１】

【図２】

【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７７８２
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【発行日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１２１１８（Ｐ２００６−５１２１１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００６８５９
【国際出願日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】